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H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.)
PathologieKnochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus
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www.springer.com/series/10789
Herausgegeben vonG. Klöppel · H. H. Kreipe · W. Remmele
PathologieBegründet von W. RemmeleDritte Auflage
Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus
BandherausgeberH. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe
ISBN 978-3-540-85183-7 ISBN 978-3-540-85184-4 (eBook)https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.
SpringerUrsprünglich erschienen in 7 Bänden© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht aus-drücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.
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Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen.
Umschlaggestaltung: deblik, Berlin
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Werkherausgeber
Prof. em. Dr. Günter KlöppelInstitut für PathologieKonsultationszentrum für Pankreas- und endokrine TumoreTechnische Universität MünchenMü[email protected]
Prof. Dr. Hans H. KreipeInstitut für PathologieMedizinische Hochschule [email protected]
Prof. Dr. Wolfgang Remmeleehem. Direktor des Instituts für Pathologie Kliniken der [email protected]
Bandherausgeber
Prof. Dr. Hans Konrad Müller-HermelinkPathologisches InstitutUniversität WürzburgWü[email protected]
Prof. Dr. Hans H. KreipeInstitut für PathologieMedizinische Hochschule [email protected]
Der vorliegende Band ist mehr als 30 Jahre nach Erschei-nen der 1. Auflage der „Pathologie“ ein völlig neu ge-stalteter Ansatz, das große Gebiet der Hämatopathologie umfassend zu behandeln. In den Zeiten des Umbruchs von der etablierten Kiel-Klassifikation zu den darauf-folgenden WHO-Klassifikationen war es in der Mitte der 90er-Jahre des letzten Jahrhunderts nicht möglich gewesen, bei Erscheinen der 2. Auflage die Pathologie der Hämatopoiese und des lymphatischen Systems in allen Facetten darzustellen. So war es, nachdem Kontro-versen unter neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen sich klären und auflösen ließen, für die 3. Auflage eine Chance und ein Auftrag, das gesamte Gebiet wissen-schaftlich und diagnostisch aktuell zu erfassen.
Hierfür mussten die Grenzen der traditionellen Or-ganpathologie als grundsätzliches Ordnungsprinzip in mehrfacher Hinsicht überschritten werden. Einerseits betrifft die diagnostische Hämatopathologie nicht nur die anatomischen Bildungs- und Reaktionsorte des hä-matopoetischen und lymphatischen Systems, sondern alle Organe und Gewebe, in denen hämatoonkologische Erkrankungen und ihre Vorläuferläsionen als organde-finierte Primärmanifestationen auftreten und von gene-ralisierten Spätstadien abzugrenzen sind. Andererseits machen gemeinsame ätiologische Faktoren, wie Im-mundefekte und besondere Verläufe viraler Infektionen und deren gewebliche Manifestationen, eine stärker or-ganübergreifende Darstellung der Pathologie notwendig als dies üblicherweise bei Texten, die sich ganz an der Organpathologie orientieren, erfolgt. Diesen Gesichts-punkten wurde dadurch Rechnung getragen, dass neben den zentral behandelten Veränderungen der Ursprungs-organe des hämatopoietischen und lymphatischen Sys-tems die meist weniger zentral gesehenen Erkrankungen der Gewebe des mukosaassoziierten Immunsystems sowie ferner alle speziellen hämatopathologischen Or-ganmanifestationen kapitelweise aufgenommen und in aktueller Form dargestellt wurden.
In den letzten zwei Jahrzehnten wurde die hämato-pathologische Diagnostik durch die Einführung neuer morphologisch basierter Techniken, wie der Immun-histochemie, der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) sowie der molekularpathologisch-bioche-
mischen Gewebeanalytik, revolutioniert. Die Hämato-pathologie wurde so der Wegbereiter für die heute allgemeine Entwicklung in der Pathologie, Grund-lagenforschung, genetisch-biologische Konzepte der Krebsentstehung und neue Techniken miteinander zu vereinen. Damit wird eine therapeutisch relevante und individuelle Diagnostik realisiert, in der es darauf an-kommt, morphologische, immunphänotypische, gene-tische und klinische Befunde miteinander abzustim-men. Dieser Prozess ist nicht abgeschlossen und muss als evolutionäres Konzept und kontinuierliche Ver-pflichtung verstanden werden. In diesem Sinne wurden die einzelnen Komponenten der Diagnostik für alle neoplastischen Krankheiten gegliedert aufgeführt und mit den wichtigsten Fakten zur Pathogenese und Prog-nose verbunden. Grundsätzliche Technologien für die Gewebeaufarbeitung und -analytik wurden aufgenom-men, stellen aber lediglich eine Minimalanforderung derzeit national und international empfohlener und bewährter Verfahren dar.
Von grosser Bedeutung für die pathologische Beur-teilung ist die Kenntnis des klinischen Befunds, da jede Diagnose einer Entität implizit eine Vorstellung über die Klinik und den Krankheitsverlauf enthält, um sie mit der realen Situation des Einzelpatienten zu korrelieren. Auch für den Kliniker sind genügende Grundkenntnisse zum pathologischen Entscheidungsprozess relevant und zu fordern, damit bei Inkongruenzen im Einzel-fall im Tumorboard Hämatoonkologen und Pathologen gemeinsam die richtige Entscheidung treffen können und die für den Patienten optimale Therapieempfehlung festlegen. Dieses Buch richtet sich daher sowohl an Pathologen als auch an Kliniker mit dem Versuch, die Grundlagen für diese verantwortliche Interaktion zu de-finieren.
Dieser Band enthält in seinen 40 Kapiteln, grundsätz-lich der Organisation des Gesamtwerks verpflichtet, eine nach Organen bzw. Organsystemen gegliederte Dar-stellung der Krankheitsentitäten. Inhaltliche Schwer-punkte betreffen die reaktiv entzündlichen, infektiösen und immunologischen Erkrankungen, die tumorartigen und die malignen hämatologischen Erkrankungen des myeloischen, lymphatischen, histiozytären und von den
Vorwort der Band- und Werkherausgeber
sen, mag für den Leser das Fehlen langer und im Detail dann doch veralteter Literaturlisten ersetzen.
Bezüglich der Ausstattung des Bandes mit Abbildun-gen sind wir dem Springer Verlag dankbar, dass keine Einschränkungen gemacht wurden. So stand es allen Autoren offen, ihre besten und aussagekräftigsten Ab-bildungen sowie die Darstellung wichtiger molekular-pathologischer Befunde in die Gestaltung der Artikel aufzunehmen.
Dieser Band hat eine lange Entstehungsgeschichte, ist jedoch letztlich das Ergebnis eines vor 4 Jahren kon-zipierten inhaltlichen Neuanfangs. Dass es gelungen ist, alle Kapitel rechtzeitig fertigzustellen, beruht auf der großen Disziplin und dem immensen Einsatz aller Autoren. Hierfür und für das Engagement sowie die Be-geisterung, mit der sich alle an dieses Werk machten, sagen die Band- und Werkherausgeber herzlichen Dank. Mit besonderer Anerkennung und großer Dankbarkeit würdigen wir den Einsatz, die Hilfsbereitschaft und professionelle Großzügigkeit sowie die Kompetenz, mit der Frau Martha Berg, Frau Silvia Feuchter und Frau Gabriele Schröder die Entstehung begleitet haben.
Die Band- und Werkherausgeber, zusammen mit allen Autorinnen und Autoren hoffen, dass dieses in seiner Vollständigkeit einmalige Werk gelungen ist und einen festen Platz für die tägliche Diagnostik und Diffe-renzialdiagnostik erhält.
Würzburg H. K. Müller-HermelinkHannover H. H. KreipeWiesbaden W. RemmeleMünchen G. Klöppel
dendritischen Zellen abgeleiteten Systems und die nicht-hämatologischen Erkrankungen der behandelten häma-tologischen Organe (Knochenmark, Milz, Lymphkno-ten, extranodales lymphatisches System und Thymus). Durch die janusartige Bivalenz vieler lymphatischer Infiltrate entweder als Manifestation einer systemischen Grundkrankheit oder eines lokalen Prozesses lässt sich eine gewisse Redundanz nicht vermeiden und ist auch erwünscht. Dennoch wurde auch der in der neuen WHO-Klassifikation festgelegten Systematik Rechnung getragen: Alle myeloproliferativen Erkrankungen und Plasmozytome wurden beim Knochenmark behandelt, die Systematik der malignen Lymphome findet sich im Lymphknotenkapitel, im Thymuskapitel findet sich eine Gesamtdarstellung der epithelialen Thymustumoren, während in den Kapiteln zur Milz, zu den übrigen extra-nodalen Organen und auch zum Thymus die für den je-weiligen Ort spezifischen lymphoproliferativen Erkran-kungen und deren Differenzialdiagnose abgehandelt werden. Den EBV-assoziierten Erkrankungen wurde wegen der besonderen Bedeutung und der Vielfalt der morphologischen Manifestationen ein besonderes Kapi-tel zugewiesen.
Die Darstellung der vielen neuen oder neu definierten Krankheitsentitäten umfassend literaturmäßig abzubil-den, ist nicht möglich. Die zitierte Literatur wurde daher auf die wichtigsten Originalarbeiten und weiterführende Übersichten aus den letzten Jahren beschränkt, wobei sich darin auch eine Fokussierung der persönlichen Er-fahrungen und Schwerpunkte der jeweiligen Autoren wiederspiegelt. Die Möglichkeit über PubMed rasch und aktuell die Literatur zu fast jeder Fragestellung zu erfas-
VI Vorwort der Band- und Werkherausgeber
Der vorliegende Band „Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus“ ist mehr als 30 Jahre nach Erschei-nen der 1. Auflage inhaltlich und strukturell völlig neu gestaltet worden. Er enthält nicht nur die diagnostische Hämatopathologie der anatomischen Bildungs- und Re-aktionsorte des hämatopoetischen und lymphatischen Systems, sondern berücksichtigt auch alle Organe mit speziellen hämatopathologischen Erkrankungen wie bei-spielsweise die Lymphome in den Geweben des Mukosa- assoziierten Immunsystems. Eine Betonung erfährt auch die Darstellung von Erkrankungen, die auf organüber-
greifenden gemeinsamen Faktoren beruhen, z. B. der Infektionen. Schließlich werden beim Thymus auch alle epithelialen Tumoren und nichtlymphatischen Erkran-kungen diskutiert.
Dieses Buch richtet sich an Pathologen und Kliniker mit dem Versuch, die diagnostischen Grundlagen eines zielgerichteten therapeutischen Vorgehens für die reale Situation des Einzelpatienten zu definieren. Die Heraus-geber hoffen, dass der vorliegende Band diesem An-spruch gerecht wird.
Infotext
Hans Konrad Müller-Hermelink, Prof. Dr. Dr. h.c., ist Facharzt für Pathologie und Seniorprofessor für Patho-logie der Universität Würzburg. Seine Ausbildung und der Beginn seiner wissenschaftlichen Karriere erfolgten am Institut für Pathologie der Universität Kiel unter Prof. Dr. Dres. h.c. K. Lennert. Von 1985 bis 2009 war er über 24 Jahre Direktor des Pathologischen Instituts der Universität Würzburg und entwickelte die Konsulta-tionszentren für Lymphknotenpathologie als Referenz-zentren für multizentrische klinische Therapiestudien und diagnostische Unterstützung für Pathologen im In- und Ausland. Seine wissenschaftlichen Arbeiten be-fassen sich mit der Klassifikation und Pathogenese von malignen Lymphomen und Thymustumoren, wobei er an der Entwicklung und internationalen Absicherung der WHO-Klassifikation dieser Tumoren wesentlichen Anteil hat. Nach seiner Emeritierung war er als „Wis-senschaftsdirektor“ der medizinischen Fakultäten der Universitäten Kiel und Lübeck tätig und führte als Se-niorprofessor für Pathologie seine diagnostischen und wissenschaftlichen Arbeiten fort. Hans Konrad Müller-Hermelink hat zahlreiche Preise und Ehrungen erfah-ren, ist Mitglied der Deutschen Akademie der Wissen-schaften Leopoldina und war lange Jahre Obmann der Sektion Pathologie und Rechtsmedizin sowie Sprecher der Klasse III der Akademie.
Hans H. Kreipe, Prof. Dr., ist Facharzt für Pathologie und Direktor des Instituts für Pathologie der Medizini-schen Hochschule Hannover. Bereits in seiner Habilita-tion im Kieler Institut zum Thema „Histopathologie und Molekulare Pathologie chronischer myeloproliferativer Erkrankungen“ beschäftigte er sich wissenschaftlich mit der Pathologie des Knochenmarks und leitet seit 1998 in Hannover ein Referenzzentrum für Knochenmark-diagnostik. Das Referenzzentrum betreut mehrere große klinische Studien insbesondere zu myeloproliferativen Neoplasien und myelodysplastischen Syndromen und bringt dabei seine morphologische und molekulare Expertise ein. Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten sind daraus hervorgegangen. Professor Kreipe ist Mit-glied der European Bone Marrow Working Group und war lange deren Präsident. Ferner ist er Co-Editor von wissenschaftlichen Journalen wie Annals of Hematology und Virchows Archiv.
Kurzbiografien der Band-Herausgeber
I Knochenmark
1 Untersuchungsmethoden des Knochenmarks und Physiologie der Blutbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3H. H. Kreipe
2 Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11H. H. Kreipe
3 Veränderungen des gesamten Knochenmarks und Stromas . . . . . . . . . . . . 33H. H. Kreipe
4 Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoese mit erhaltener Ausreifung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47H. H. Kreipe
5 Histiozytäre Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . 89H. H. Kreipe
6 Mastozytosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent
7 Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoese mit Ausreifungsverlust . . 115H. H. Kreipe
8 Lymphatische Neoplasien und ihre Manifestation im Knochenmark . . . . . . . 141H. H. Kreipe
9 Plasmazellneoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177F. Fend
10 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195H. H. Kreipe
11 Kindliche Knochenmarkerkrankungen . . 199S. Gattenlöhner
II Diagnostisches Vorgehen bei lymphatischen Gewebsveränderungen
12 Diagnostische Strategien, Immunhistochemie und molekulare Diagnostik lymphatischer Gewebe . . . . . 227G. Ott, J. Han J. M. van Krieken
III Milz
13 Funktionelle Anatomie, allgemeine Pathologie und Mitbeteiligung der Milz bei Erkrankungen anderer Organe . . . . . 237J. Diebold, T. Rüdiger, A. Marx, H. K. Müller-Hermelink
14 Reaktive, infektiöse und immunologisch bedingte Läsionen der Milz . . . . . . . . . . . . 299J. Diebold, T. Rüdiger, A.Marx, H. K. Müller-Hermelink
15 Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Milz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337J. Diebold, T. Rüdiger, A.Marx, H. K. Müller-Hermelink
Inhalt
IV Lymphknoten
16 Funktionelle Anatomie und Grundmuster reaktiver Lymphknotenveränderungen . . . . . . . . . . 379H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
17 Infektiöse Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . 413H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
18 Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien . . . . . . . . . . . . . . 459H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
19 Tumorartige Lymphadenopathien . . . . . 481H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
20 Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
21 Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
V Lymphknotentumoren und lymphoproliferative Erkrankungen
22 Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523G. Ott
23 Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601A. Rosenwald, M. Rudelius
24 Hodgkin-Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625S. Hartmann, M.-L. Hansmann
25 Periphere T- und NK-Zell Lymphome . . 651H. K. Müller-Hermelink, Q. Yang, E. Geissinger
26 Maligne Lymphome bei Kindern und Adoleszenten – Besonderheiten und Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . 703W. Klapper, I. Oschlies
27 Herpesvirus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . 717I. Anagnostopoulos, L. Quintanilla de Fend
28 Nichtlymphatische Tumoren des Lymphknotens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger
29 Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor . . . . . . . . 817C. Röcken
VI Extranodale Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen
30 Lymphoproliferative Erkrankungen der Mundhöhle und des Waldeyer Rachenrings . . . . . . . . 833K. Jöhrens
31 Lymphome des Zentralnervensystems . . 851M. Deckert
32 Lymphoproliferative Erkrankungen der Speicheldrüsen , okulären Adnexe und Tränendrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861S. Ihrler
33 Nasale Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871I. Anagnostopoulos
34 Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen der Lunge . . . . . . . . . . . . . . 881P. Möller, G. Ott
35 Lymphproliferative Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . . . . . . 891A. Chott
XII Inhalt
36 Lymphoproliferative Erkrankungen der Niere und ableitenden Harnwege . . . 929M. van den Brand, J. H. J. M. van Krieken
37 Lymphoproliferative Erkrankungen des weiblichen und männlichen Genitaltrakts sowie der Mamma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939M. van den Brand, J. H. J. M. van Krieken, H. H. Kreipe
38 Kutane lymphoproliferative und hämatopoietische Erkrankungen . . 963W. Kempf, E. Geissinger
VII Thymus und Mediastinum
39 Thymus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 993P. Ströbel, A. Marx
40 Maligne Lymphome des Thymus und des Mediastinums . . . . . . . . . . . . . . . 1083P. Möller
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083
Inhalt XIII
Band-Herausgeber
Prof. Dr. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-HermelinkPathologisches Institut der Universität WürzburgJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Prof. Dr. Hans H. KreipeInstitut für PathologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 130625 [email protected]
Autoren
Prof. Dr. Ioannis AnagnostopoulosInstitut für PathologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 [email protected]
Univ. Prof. Dr. Andreas ChottInstitut für Pathologie und MikrobiologieWilhelminenspital der Stadt Wien, Pavillon 31Montleartstraße 371160 Wien, Ö[email protected]
Prof. Dr. Martina DeckertInstitut für NeuropathologieUniversitätsklinikum KölnKerpener Str. 6250937 Kö[email protected]
Werk-Herausgeber
Prof. em. Dr. Günter KlöppelInstitut für PathologieTechnische Universität MünchenKlinikum rechts der IsarKonsultationszentrum für Pankreas- und endokrine TumorenIsmaninger Str. 2281675 Mü[email protected]
Prof. Dr. Hans H. KreipeInstitut für PathologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 130625 [email protected]
Prof. Dr. Wolfgang Remmeleehem. Direktor des Instituts für PathologieKliniken der LandeshauptstadtLudwig-Erhard-Str. 10065199 [email protected]
Herausgeber- und Autorenverzeichnis
Priv.-Doz. Dr. Korinna JöhrensInstitut für PathologieUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusSchubertstraße 1501307 [email protected]
Prof. Dr. Werner KempfKempf und PfaltzHistologische DiagnostikAffolternstr. 56 CH-8050 ZürichDermatologische KlinikUniversitätsspital ZürichCH-8091 Zü[email protected]
Prof. Dr. Wolfram KlapperSektion für HämatopathologieUniversitätsklinikum KielArnold-Heller-Str. 3, Haus 1424105 [email protected]
Prof. Dr. Hans H. KreipeInstitut für PathologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 130625 [email protected]
Prof. Dr. Alexander MarxInstitut für PathologieUniversitätsmedizin Mannheim der Universität HeidelbergTheodor-Kutzer-Ufer 1–368135 [email protected]
Prof. Dr. Peter MöllerInstitut für PathologieUniversitätsklinikum UlmAlbert-Einstein-Allee 2389070 [email protected]
Prof. Dr. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-HermelinkPathologisches Institut der Universität WürzburgJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Prof. Jacques Diebold16, Rue de la Glaçière75013 Paris, [email protected]
Prof. Dr. Falko FendInstitut für Pathologie und NeuropathologieEberhard-Karls-Universität TübingenLiebermeisterstr. 872076 Tü[email protected]
Prof. Dr. Stefan GattenlöhnerInstitut für PathologieUniversitätsklinikum Gießen und MarburgLanghansstr. 1035392 Gieß[email protected]
Prof. Dr. Eva GeissingerPathologisches Institut der UniversitätJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Prof. Dr. Dr. h.c. Martin-Leo HansmannDr. Senckenbergisches Institut für PathologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-UniversitätTheodor-Stern-Kai 760590 [email protected]
Prof. Dr. Sylvia HartmannDr. Senckenbergisches Institut für PathologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-UniversitätTheodor-Stern-Kai 760590 [email protected]
Prof. Dr. Hans-Peter HornyReferenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in MünchenPathologisches Institut der Universität MünchenLudwig-Maximilian-UniversitätThalkirchnerstr. 3680337 Mü[email protected]
Prof. Dr. Stephan IhrlerLabor für Dermatohistologie und OralpathologieBayerstr. 6980335 Mü[email protected]
XVI Herausgeber- und Autorenverzeichnis
Prof. Dr. Thomas RüdigerInstitut für Pathologie Städt. Klinikum KarlsruheMoltkestr. 9076133 [email protected]
Prof. Dr. Karl SotlarReferenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in SalzburgUniversitätsinstitut für Pathologie der PMUUniklinikum Salzburg, LandeskrankenhausMüllner Hauptstr. 485020 Salzburg, Ö[email protected]
Prof. Dr. Philipp StröbelInstitut für PathologieUniversitätsmedizin GöttingenRobert-Koch-Str. 4037075 Gö[email protected]
Prof. Dr. Peter ValentReferenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in WienMedizinische Universität WienKlinik I für Innere MedizinAbteilung für Hämatologie und HämostaseologieWähringer Gürtel 18–201090 Wien, Ö[email protected]
Dr. Michiel van den BrandRadboud University Medical CenterDepartment of PathologyGeert Grooteplein Zuid 106525 GA Nijmegen, [email protected]
Prof. Dr. J. Han J.M. van KriekenRadboud University Medical CenterDepartment of PathologyGeert Grooteplein Zuid 106525 GA Nijmegen, [email protected]
Dr. Qunpei YangPathologisches Institut der Universität WürzburgJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Priv.-Doz. Dr. Ilske OschliesSektion für HämatopathologieUniversitätsklinikum KielArnold-Heller-Str. 3, Haus 1424105 [email protected]
Prof. Dr. German OttInstitut für Klinische PathologieRobert-Bosch-KrankenhausAuerbachstr. 11070376 [email protected]
Prof. Dr. Leticia Quintanilla de FendInstitut für Pathologie und NeuropathologieAbteilung Allgemeine PathologieEberhard-Karls-Universität TübingenLiebermeisterstr. 872076 Tü[email protected]
Prof. Dr. Andreas ReiterReferenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in MannheimIII. Medizinische Klinik, Hämatologie und OnkologieUniversitätsmedizin MannheimTheodor-Kutzer-Ufer 1–368167 [email protected]
Prof. Dr. Christoph RöckenInstitut für Pathologie Universitätsklinikum Schleswig-HolsteinChristian-Albrechts-Universität KielArnold-Heller-Str. 3/1424105 [email protected]
Prof. Dr. Andreas RosenwaldPathologisches Institut der Universität WürzburgJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Prof. Dr. Martina RudeliusPathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität MünchenThalkirchner Str. 3680337 München
Herausgeber- und Autorenverzeichnis XVII
AA AA-Amyloid ABC Aktivierter B-Zellen-Typ (des DLBCL) AC Atypisches Karzinoid AChR Acetylcholin-Rezeptor ADA Adenosin-Deaminase AFIP Armed Forces Institute of Pathology AIDS Aquired immune deficiency syndrome AILT Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
(auch AILD, AITL) AIN Autoimmune Neutropenie AIRE Autoimmunes Regulatorgen AL Leichtkettenamyloid ALCL Anaplastisch-großzelliges Lymphom ALK Anaplastic lymphoma kinase ALL Akute lymphatische Leukämie ALPS Autoimmunes lymphoproliferatives
Syndrom AML Akute myeloische Leukämie ANCA Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies APC Antigenpräsentierzellen APMF Akute Panmyelose mit Myelofibrose APECED Autoimmune Polyendrokrinopathie mit
Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie ART Antiretrovirale Therapie ASM Aggressive systemische Mastozytose AT Ataxia teleangiectasia ATLL Adulte T-Zellen-Leukämie/-Lymphom ATRA Retinoläure (All-Trans Retinoic Acid)
BCG Bacillus Calmette-Guèrin BCR-ABL Reziproke ABL-BCR-Genfusion
(Philadelphia-Chromosom) BNPDV Blastäre Neoplasie plasmozytoider
dendritischer Vorläuferzellen BRCA Breast-Cancer-Gen BZR B-Zell-Rezeptor (auch BCR)
CALLA Common ALL-Antigen CAT Kongenitale amegakaryozytäre
Thrombozytopenie CD Cluster definition of differentiation CDA Kongenitale dyserythropoietische Anämie CEL Chronische Eosinophilenleukämie
CGD Chronische kindliche Granulomatose CHIP Klonale Hämatopoiese mit unbestimmtem
Potenzial cHL Klassisches Hodgkin-Lymphom CHS Chediak-Higashi-Syndrom CLL Chronische lymphatische Leukämie CMPE Chronische myeloproliferative Erkrankun-
gen (auch CME) CML Chronische myeloische Leukämie CMV Zytomegalievirus (auch ZMV) CMML Chronische myelomonozytäre Leukämie CNL Chronische Neutrophilenleukämie CSF Koloniestimulierender Faktor CSF Liquor cerebrospinalis CSR Class switch recombination (Immun-
globulingene) CT Computertomografie CTCL Kutane T-Zell-Lymphome CUP Karzinom mit unbekanntem Primärtumor CVID Common variable immunodeficiency
DBA Diamond-Blackfan-Anämie DC Dyskeratosis congenita DLBCL Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
(auch DGZBL) DNA Desoxyribonukleinsäure
EATZL Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom EBV Epstein-Barr-Virus EBER Ebstein-Barr encoding small RNA EBNA Ebstein-Barr nuclear antigen EDTA Ethylen-Di-Amin-Tetraacetat EMA Epitheliales Membranantigen EMP Extramedulläres Plasmozytom ET Essenzielle Thrombozythämie
FA Fanconi-Anämie FAB Französisch-Amerikanisch-Britische
Klassifikation FACS Fluorescence activated cell sorting FDC Follikuläre dendritische Zellen (auch FDZ) FFPE Formalinfixiertes, Paraffin-eingebettetes
Gewebe
Abkürzungsverzeichnis
ITIM Immunglobulin-ähnliches Tyrosin-inhibi-torisches Motiv
ISS Internationales Staging-System ITP Immunologische thrombozytopenische
Purpura
JAK Janus-Kinase JMML Juvenile myelomonozytäre Leukämie
KIR Killer-inhibitorische Rezeptoren KM Knochenmark KZT Keimzelltumoren
LA Lymphadenopathie LAD Leukozytenadhäsionsstörung LANA Late nuclear antigen (des HHV8) LBL Lymphoblastisches Lymphom LCA Leucocyte-common antigen LDH Laktatdehydrogenase LEL Lymphoepitheliale Läsion LESA Lymphoepitheliale Sialadenitis LELC Lymphoepithelioma-like carcinoma LFH Lymphofollikuläre Hyperplasie LGL Large granular lymphocyte LLL Lymphoma-like lesion LLMPP Lymphoma Leukemia Molecular Profiling
Project LMP Latentes Membranprotein (des EBV) LOMG Late onset Myasthenia gravis LP Lymphocyte predominant Zelle
(Tumorzelle des NLPHL) LPS Lipopolysaccharid LPL Lymphplasmozytisches Lymphom lyGr Lymphomatoide Granulomatose LyP Lymphomatoide Papulose
MAIT Mukosaassoziierte intestinale T-Zellen MALT Mucosa-associated lymphoid tissue MAS Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom MBL Monoklonale B-Zell-Lymphozytose MCH Mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt
(auch HBE) MCL Mantelzellenlymphom MCL Mastzellenleukämie MCN Muzinöse zystische Neoplasie (Pankreas) MCS Mastzellensarkom MCV Mittleres korpuskuläres Volumen MDS Myelodysplastisches Syndrom MDS/MPN Myelodysplastisch-myeloproliferative
Neoplasie MEN Multiple endokrine Neoplasie MF Mycosis fungoides MG Myasthenia gravis MGUS Monoklonale Gammopathie unklarer
Signifikanz MHC Major histocompatibility complex
FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung FL Follikuläres Lymphom FCL Primäres kutanes Keimzentrumszellen-
lymphom FLIS Follikuläres In-situ-Lymphom FTL Follikuläres T-Zell-Lymphom
GS Griscelli-Syndrom GCB Keimzentrumstyp (des DLBCL) GEP Genexpressionsprofilierung GPOH Gesellschaft für pädiatrische Onkologie
und Hämatologie GSS Granulomatous slack skin (elastolytisches
T-Zell-Lymphom)
Hb Hämoglobin HCL Haarzellenleukämie (auch HZL) HE Hämatoxylin-Eosin-Färbung HELLP Präeklampsie (Hämolyse, erhöhte
Leberwerte, Thrombozytopenie) HHV Humanes Herpesvirus HIV Humanes Immundefizienzvirus Hkt Hämatokrit HLH Hämophagozytische Lymphohistiozytose
(auch HPS) HNPCC Heriditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom H.p. Helicobacter pylori HPS Hämophagozytisches Syndrom HRS Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen HSCT Hämatopoietische Stammzellentrans-
plantation HSTL Hepatosplenisches Lymphom HSV Herpes-simplex-Virus HUS Hämolytisch urämisches Syndrom
ICDO International Classification of Diseases for Oncology
IGHV Variabler Anteil der Immunglobulin-Schwerkettengene
IH Immunhistologie IgG4 RSD IgG4-related sclerotic disease IL Interleukin IPI Internationaler Prognostischer Index IPSID Immunoproliferative small intestinal
disease IPSS International Prognostic Scoring System IPEX Immune Dysregulation, Polyendokrino-
pathie, Enteropathie, X-chromosomal vererbt
IRIS Immune reconstitution inflammatory syndrome
ISFN In-situ-follikuläre Neoplasie ISM Indolente systemische Mastozytose ITAM Immunglobulin-ähnliches Tyrosin-
Aktivierungsmotiv
XX Abkürzungsverzeichnis
RA Refraktäre Anämie RAEB Refraktäre Anämie mit Exzess von
Blasten RARA Retinolsäure-Rezeptorgen RARS Refraktäre Anämie mit Ringsideroblas-
ten RCC Refraktäre Zytopenie des Kindesalters
SANT Splenische angiomatoide noduläre Transformation
SCID Severe combined immunodeficiency SCN Schwere kongenitale Neutropenie SDS Shwachman-Diamond-Syndrom SES Sezary-Syndrom SHM Somatische Hypermutation
(Immuglobulingene) SLL Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom SMA Smooth muscle actin (glattmuskuläres
Aktin) SM Systemische Mastozytose SMZL Splenisches Marginalzonenlymphom SM- AHNMD Systemische Mastozytose mit assoziier-
ter klonaler Nicht-Mastzellen-Neoplasie (oder SM-AHN)
SPTCL Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom
SSM Smoldering systemische Mastozytose SSW Schwangerschaftswoche STF Solitary fibrous tumor
TAFRO Thrombozytopenie, Aszites, Pleuraer-güsse, Anämie, Myelofibrose, Nierenver-sagen, Organomegalie
TAR Thrombozytopenie mit Radiusaplasie TC Typisches Karzinoid TCHRBL T-Zellen- und Histiozyten-reiches
B-Zell-Lymphom TdT Terminale Desoxynucleotydiltransferase TEC Thymus-Epithelzellen TGF Transforming growth factor T-LGL T-Zell-Leukämie der großen granulier-
ten T-Zellen TLR Toll-like Rezeptoren TNF Tumornekrosefaktor TNM Tumor-, Lymphknoten-, Metastasen-
Klassifikation TPL T-Prolymphozyten-Leukämie TRAJ J-Gen der α-Kette des T-Zell-Rezeptor TRAV Variabler Teil des T-Zell-Rezeptor
α-Ketten-Gens TSCC Plattenepithelkarzinom des Thymus TTP Thrombotische thrombozytopenische
Purpura TZR T-Zell-Rezeptor
MM Multiples Myelom (auch PZM – Plasma-zellenmyelom)
MML Myelomastozytäre Leukämie MNT Mikronoduläres Thymom MPT Metaplastisches Thymom MPNST Maligner peripherer Nervenscheidentumor MOTT Mycobacteria other than M. tuberculosis MPN Myeloproliferative Neoplasie (auch MPS) MRD Minimal residual disease MRI Magnetic resonance imaging (auch MRT) MZL Marginalzonenlymphom (auch MZoL)
NEC Neuroendokrines Karzinom – schlecht differenzierte NEN
NEN Neuroendokrine Neoplasie NET Neuroendokriner Tumor – gut differen-
zierte NEN NGS Next-generation-Sequenzierung NHL Non-Hodgkin-Lymphom NK Natürliche Killer-(Zellen) NK-CLP Chronische Lymphoproliferation der
NK-Zellen NLPHL Noduläres Lymphozyten-prädominantes
Hodgkin-Lymphom NMZL Nodales Marginalzonenlymphom NOS Not otherwise specified (nicht weiter
spezifiziert) NTM Non-tuberculous mycobacteria
PAS Periodic-acid-Schiff-Färbung PAL Pyothorax-assoziiertes Lymphom PALS Periarterioläre Lymphozytenscheiden PAMP Pathogen activated molecular pattern PBL Plasmoblastisches Lymphom PCNSL Primäres Lymphom des Zentralnerven-
systems PDGF Platelet-derived growth factor PID Primäre Immundefekterkrankungen PLL Prolymphozytenleukämie PLEVA Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta PMBL Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom PMF Primäre Myelofibrose PML Akute Promyelozytenleukämie PNH Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie POEMS Polyneuropathie, Organomegalie, End-
rokrinopathie, M-Gradient, Hautver-änderungen
PR Pagetoide Retikulose PTGC Progressive Keimzentrumstransformation PTLD Posttransplantatlymphoproliferative
Erkrankung PTCL Peripheres T-Zell-Lymphom PV Polycythaemia vera PVR Perivaskuläre Räume PZL Plasmazellenleukämie PZM Plasmazellmyelom
Abkürzungsverzeichnis XXI
UICC Union Internationale contre le Cancer UP Urticaria pigmentosa
VZV Varizella-Zoster-Virus
WAS Wiskott-Aldrich-Syndrom WHO World Health Organization
XLP X-chromosomal gebundenes lymphoproliferatives Syndrom
YST Dottersacktumor
ZN Ziehl-Neelsen-Färbung ZNS Zentralnervensystem
XXII Abkürzungsverzeichnis
II Knochenmark
1 Untersuchungsmethoden des Knochenmarks und Physiologie der Blutbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3H. H. Kreipe
2 Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11H. H. Kreipe
3 Veränderungen des gesamten Knochenmarks und Stromas . . . . . . . . . . . . 33H. H. Kreipe
4 Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoese mit erhaltener Ausreifung . . 47H. H. Kreipe
5 Histiozytäre Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . 89H. H. Kreipe
6 Mastozytosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent
7 Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoese mit Ausreifungsverlust . . . 115H. H. Kreipe
8 Lymphatische Neoplasien und ihre Manifestation im Knochenmark . . . . . . . . 141H. H. Kreipe
9 Plasmazellneoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177F. Fend
10 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195H. H. Kreipe
11 Kindliche Knochenmarkerkrankungen . . 199S. Gattenlöhner
Für die Überlassung von ausstrichzytologischen Bildern danken die Bandherausgeber Herrn Dr. med. Florian Länger, Medizinische Hochschule Hannover
Kapitel 1
11 Untersuchungsmethoden des Knochenmarks und Physiologie der Blutbildung
Inhalt
Untersuchungsmethoden von Blut und Knochenmark . . . . 4
Das normale Knochenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Mikroskopische Anatomie des normalen Knochenmarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Normalwerte des peripheren Blutes . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
H. H. Kreipe
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus,
https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_1
4 H. H. Kreipe
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Untersuchungsmethoden von Blut und Knochenmark
Die Diagnostik von Erkrankungen der blutbildenden Zellen erfordert in der Regel eine kombinierte An-wendung verschiedener Untersuchungsmethoden. Das häufigste und unverzichtbare Untersuchungsverfahren ist die Ausstrichzytologie von Blut und Knochenmark. Mindestens vier Knochenmarkausstriche sollten vor-liegen (2-mal Übersichtsfärbung, 1-mal Eisenfärbung, 1-mal für optionale Färbungen (Tab. 1.1). Diese sollten mehrere Markbröckel enthalten. Zytologische Präparate können auch von Stanzbiopsien gewonnen werden (sog. Abrollpräparate), sind jedoch weniger aussagefähig. Die Ausstriche sollten sofort nach Entnahme angefertigt und ausschließlich durch Lufttrocknung fixiert werden [9]. Die Übersichtsfärbung der Wahl stellt die Pappen-heimfärbung dar (s. Tab. 1.1).
Neben der Zytologie des Knochenmarks bildet die Histologie das zweithäufigste Untersuchungsverfahren. In der Regel genügt es für die Diagnostik hämatologischer Erkrankungen, wenn eine Lokalisation untersucht wird. Nur bei sekundärem und herdförmigem, z. B. metastati-schem Befall des Knochenmarks kann es indiziert sein, an mehr als einer Stelle Mark zu entnehmen. Den idealen Entnahmeort bildet die Spina iliaca posterior superior; eine Punktion des Sternums sollte wegen der möglichen Komplikationen nur noch in Ausnahmefällen erfolgen. Am gebräuchlichsten sind Jamshidi-Punktionsnadeln, die bis 4 cm lange Knochenmarkbiopsien ermöglichen. Für ausreichende Repräsentativität ist eine Mindestbiop-sielänge von 1 cm zu fordern [1, 2, 5]. Falls mit derselben Punktion Ausstrichmaterial gewonnen werden soll, sollte zuerst die Biopsie erfolgen, um Artefakte zu vermeiden.
Nach Gewinnung des Stanzzylinders sollte umge-hend die Fixierung im 10fachen Volumenüberschuss beginnen. Die Immersionsfixierung nimmt bei Hart-substanzen generell mehr Zeit in Anspruch, so dass eine Mindestfixierungszeit von 24 h nicht unterschritten werden sollte, 48–72 h sind als optimal anzusehen. Als Fixanzien sind Alkohol, Formaldehyd und Alkohol-Formaldehyd-Gemische in Gebrauch. In Anlehnung an ein Formaldehyd-Alkohol-Gemisch, das von Burkhardt (1966) inauguriert wurde, besteht die „Hannoversche Lösung“ aus 33,3 % Formalin, 64 % Methanol und 2,66 % Phosphatpuffer mit 6,65 g Glukose und einem pH von 7,4 [10].
Um die Knochenkomponente schneidbar zu machen, müssen die eingelagerten Mineralsalze, d. h. Kalzium-salze, aus der Hartsubstanz herausgelöst werden. Dazu können Säuren oder Komplexbildner verwandt werden.
Säuren haben den Nachteil, dass sie Gewebe zum Quellen bringen und erhebliche morphologische Arte-fakte hervorrufen können und auch die Immunhis-tochemie beeinträchtigen [6, 12]. Zusätzlich führen sie
Tab. 1.1 Färbungen an zytologischen Präparaten von Blut und Kno-chenmark
Färbung Darstellung Pathologische Befunde
Pappenheim-Färbung
Panoptische Rou-tinefärbung aller Zellreihen
Kern- und Zyto-plasmaanomalien, Reifungsstörungen
Berliner-Blau-Eisenfärbung
Makrophagen mit Speichereisen, Sideroblasten, Siderozyten
Vermehrung, Fehlen von Siderophagen, Ringsideroblasten
PAS Granulopoiese ab Myelozyt, Megakaryozyten
Positive Erythroblas-ten bei Erythroleu-kämien, verminderte megakaryozytäre Färbung bei Morbus Werlhoff
Peroxidase Granulopoiese außer Myelo-blasten
Positiv in akuten myeloischen Leukämien
Saure Esterase Monozyten, Makrophagen, Erythroblasten, Megakaryozyten
Positiv in akuten Monoblasten-Leukämien
Chlorace-tatesterase
Granulopoiese außer Myeloblas-ten, Mastzellen
Positiv in akuten myeloischen Leukämien
zu einer Degradation der Nukleinsäuren, so dass mo-lekularpathologische Verfahren nicht mehr angewandt werden können [8]. Ihr Vorteil liegt in der höheren Ge-schwindigkeit der Entkalkung. Während Salpetersäure und Trichloressigsäure wegen der eingeschränkten Morphologie nicht gebräuchlich sind, werden gelegent-lich und in bestimmten Ländern die folgenden Säuren angewandt:– Pikrinsäure hat eine entkalkende und fixierende Wir-
kung (in Bouin-Lösung mit Formaldehyd und Eis-essig gemischt),
– Ameisensäure mit Ethanol oder Formalin gemischt.
Aus den oben genannten Gründen sind Komplexbildner für die Entkalkung von Knochenmark vorzuziehen. Zu nennen sind hier:– Ethylen-Diamin-Tetra-Acetat (EDTA): stellt eine be-
sonders schonende Entkalkungsmethode dar.– Gebrauchsfertige Lösungen mit Komplexbildnern
und weiteren unbekannten Zusätzen verschiedener kommerzieller Anbieter (z. B. New Decalc oder RDO, Mol-Decal).
Kapitel 1 5Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung
Insbesondere die Entkalkung mit Komplexbildnern ist zeitaufwändig und kann bei einer Beckenkamm-biopsie 48–72 h betragen. Zur Beschleunigung können Wärmezufuhr durch Inkubator oder Mikrowelle, ein Rührwerk oder eine Ultraschallbehandlung eingesetzt werden. Auch eine elektrolytische Entkalkung ist mög-lich. Nach dem Entkalken muss die Lösung gründlich ausgewaschen werden, da anderweitig Quellartefakte resultieren [10, 11].
Eine früher sehr gebräuchliche Methode, die die Ent-kalkung entbehrlich macht, ist die Einbettung in Kunst-harzen, wobei verschiedene Produkte im Angebot sind. Knochen und umgebendes Weichgewebe haben dann eine annähernd gleich harte Konsistenz und können ohne Rissartefakte mit geeigneten Rotationsmikroto-men geschnitten werden. Insbesondere Knochenver-änderungen und zytologische Details bleiben durch die Kunststoffeinbettung besser erhalten. Ein gravierender Nachteil ist die sehr eingeschränkte Möglichkeit zur Im-munhistochemie. DNA kann prinzipiell noch extrahiert werden, allerdings ist die Ausbeute deutlich geringer als bei Paraffineinbettung [6, 12].
Das normale Knochenmark
Hämatopoiese
Alle Zellen der Blutbildung einschließlich des lympha-tischen Systems werden von hämatopoetischen Stamm-zellen gebildet (s. Abb. 1.1). Deren Zahl ist begrenzt; Schätzungen gehen von etwa 300 produktionsaktiven Stammzellen beim Erwachsenen aus [4]. Histo- oder zytomorphologisch sind sie nicht fassbar, sondern nur aufgrund ihrer Oberflächenmarker in der Durchfluss-zytometrie zu charakterisieren. Durch asymmetrische Teilung erhalten sie das Reservoir an pluripotenten Stammzellen und erzeugen gleichzeitig Vorläuferzellen für alle Zellen der Hämatopoiese [3, 7].
Beim Erwachsenen finden sich Stammzellen in der hämatopoetischen Nische, die sich im Knochenmark der Wirbelsäule und des Beckens befindet. Beim Kind werden auch die langen Röhrenknochen besiedelt. Wäh-rend der Embryogenese proliferieren die hämatopoeti-schen Stammzellen zunächst im Dottersack, während der frühen Gestation im Dorsalbereich der Aorta, später in Leber und Milz und erst gegen Ende der Gestation wird das Knochenmark besiedelt [4].
Stammzellen
Progenitor-zellen
CFU-S
CFU-mixCFU-GM CFU-b/M/E
CFU-M CFU-G CFU-ECFU-b CFU-MK
Vorläufer-zellen
Monoblast
Promonozyt
Monozyt
Myeloblast
Promyelozyt
MyelozytNeutrophil Eosinophil Basophil
GranulozytenNeutrophile Eosinophile Basophile
Megakaryoblast
Megakaryozyt
Thrombozyt
Proerythroblast
Makroblast
Erythrozyt
Abb. 1.1 Schema der Differenzierung und Reifung von Zellen in der Hämatopoiese aus unreifen Stammzellen über determinierte
Progenitorzellen bis hin zu reifen Endzellen und die diesen Vorgang steuernden Wachstumsfaktoren
6 H. H. Kreipe
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10111213141516171819202122232425262728
Bei der Hämatopoiese handelt es sich um einen le-benslang anhaltenden Bildungsprozess. Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen sind wachstumsfaktorabhängig (Ery-thropoitin, Interleukin-3, koloniestimulierende Fak-toren wie G-CSF, GM-CSF, M-CSF, Thrombopoitin; Abb. 1.1 und 1.2) und können rasch einem gesteigerten Bedarf angepasst werden. Abgesehen von derartigen Anpassungsreaktionen bewegen sich die Bildungsraten in einem relativ engen Zielkorridor an Mengen von Endzellen, deren Konzentration im peripheren Blut mit geringer Schwankungsbreite konstant ist.
Der erste Schritt in jeder hämatologischen Diagnostik besteht darin, die peripheren Werte der verschiedenen Blutzellen zu bestimmen, aus denen sich die ersten und entscheidenden differenzialdiagnostischen Überlegun-gen ergeben. Für ein Verständnis der hämatologischen Fragestellung ist es daher wichtig, die Normalwerte zu kennen. Die wichtigsten hämatologischen Normwerte sind in Tab. 1.2 zusammengefasst.
Mikroskopische Anatomie des normalen Knochenmarks
Das normale Knochenmark besteht histologisch aus drei Komponenten:– Hämatopoiese,– Knochen mit Kortikalis und Periost sowie spongiö-
sem Knochengewebe,– Fettmark.
Der Flächenanteil der Hämatopoiese ist je nach Le-bensalter unterschiedlich und nimmt mit steigendem Lebensalter ab (Abb. 1.3). Als Faustregel für die grobe quantitative Abschätzung des zu erwartenden prozen-tualen Flächenanteils für die Hämatopoiese kann gelten:
100 – Lebensalter = % Flächenanteil der blutbildenden Zellen [1, 2].
Die verschiedenen Zellreihen beanspruchen unter-schiedliche Anteile an der Zellularität des normalen blutbildenden Knochenmarks [1, 2]. Den größten An-teil mit 50–70 % aller Zellen stellt die Granulopoiese.
CFU-S
CFU-mixLymphoiderProgenitor
Thymozyt
Myelo-poese CFU-E
Erythrozyt
CFU-M
Monozyt
CFU-GM
Eosinophiler
CFU-eo CFU-Mk
Thrombozyt
T-Zelle
Prä-B-Zelle B-Zelle
Stamm-zellen
IL-1, 3, 6, 11, KLTPO, G-CSF
IL-7
IL-1, 2, 4
IL- 2, 4, 6, 9, 12
IL- 3, 9, 11GM-CSF
IL- 3, 6, KL G(M)-CSF
CFU-G
Neutrophiler Basophiler
CFU-baso
IL- 3, (G)M-CSF
M-CSF
IL- 3, GM-CSF
G-CSF IL-5
IL- 1, 3, 5GM-CSF
IL- 3, 5 GM-CSF
IL-3 TPO EPO
IL- 3, 6, 11, KLGM-CSF, TPO
Granulozyt
Abb. 1.2 Wachstumsfaktoren und ihre linienspezifische Wirksamkeit in der Hämatopoiese
Kapitel 1 7Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung
Tab. 1.2 Wichtige hämatologische Normalwerte im peripheren Blut beim Erwachsenen und beim Kind
Zellreihe Zelle/Molekül Einheit Normwert (männlich) Normwert (weiblich) Besonderheiten beim Kind
Erythropoiesea Erythrozyten Zellen/µl 5,2 × 106 ± 0,7 × 106 4,6 × 106 ± 0,6 × 106
Retikulozyten %; Zellen/µl 2,25 ± 0,99; 18 – 158 × 103
2,25 ± 0,99; 18 – 158 × 103
Neugeborene bis 7 %
Hämoglobin g/dl 15,5 ± 2 14 ± 2 Neugeborene >14
MCV fl 90 ± 10 90 ± 10 Neugeborene >100
MCH pg 30 ± 4 30 ± 4 Neugeborene 34 ± 3
MCHC g/dl 34 ± 3 34 ± 3
Eisen µg/dl; µmol/L 27 – 138; 4,8 – 24,7 33 – 102; 5,9 – 18,3
Ferritin ng/ml 23 – 70 6 – 40 Neugeborene bis 500
Fe-Bindungs-kapazität
µg/dl; µmol/L 174 – 351; 31,1 – 62,8 194 – 372; 34,7 – 66,6
Serum Vitamin B12 pg/ml 200 – 1000 200 – 1000
Serum Folat ng/ml 2 – 10 2 – 10
Haptoglobin mg/dl 41 – 165 41 – 165 Neugeborene 0 – 45
Leukozytenb Zellen/µl 4,5 – 11,0 4,5 – 11,0 Neugeborene >11
Granulopoiese Neutrophile % 59 59
Neutrophile Zellen/µl 1,8 – 7,7 × 103 1,8 – 7,7 × 103
Eosinophile % 3 3
Eosinophile Zellen/µl 0,2 × 103 0,2 × 103
Basophile % 1 1
Basophile Zellen/µl 0,1 × 103 0,1 × 103
Monopoiese Monozyten % 4 4
Monozyten Zellen/µl 0,3 × 103 0,3 × 103
Lymphopoiese Lymphozyten % 35 35
Lymphozyten Zellen/µl 1,0 – 4,8 × 103 1,0 – 4,8 × 103 Im 1. Lebensjahr bis 10 × 103
Thrombopoiese Thrombozyten Zellen/µl 150 – 450 × 103 150 – 450 × 103
aAngegeben sind Mittelwerte ± 2 Standardabweichungen, entsprechend einem Bereich, der 95 % der Normalbevölkerung einschließt. bAngegeben sind Mittelwerte und Schwankungsbereiche
8 H. H. Kreipe
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10111213141516171819202122232425262728
Sie besteht zum überwiegenden Teil aus reifenden Zell-formen, Metamyelozyten (3–8 %), Myelozyten (2–5 %), stabkernigen (10–15 %) und neutrophilen Granulozy-ten (20–30 %) (Abb. 1.4). Die reiferen Zellformen sind in der Markraummitte anzutreffen. Promyelozyten (1–3 %) sind die größten Zellen dieser Differenzierungs-reihe und nehmen eine peritrabekuläre oder perivasale Lokalisation ein, finden sich also normalerweise nicht in der Markraummitte außerhalb der Nachbarschaft von Gefäßen. Promyelozyten sind 11,5–20 µm groß und besitzen eine rotviolette Granulation des Zytoplasmas, die in der Zellmitte in der Nachbarschaft des Zellkerns, wo sich der Golgi-Apparat befindet, fehlt. Der Kern ist oval und liegt exzentrisch mit einem Durchmesser von ca. 12 µm zumeist mit einer Einbuchtung in Nachbar-schaft des Golgi-Apparats. Myeloblasten finden sich eher in der Markraummitte und nicht unmittelbar peri-trabekulär. Im normalen Mark machen sie 1–2 % der Zellen aus und sind nur mit einer CD34- oder CD117-Immunhistochemie zu visualisieren. Die Zellen der Granulopoiese sind immunhistochemisch mit Anti-körpern gegen die Myeloperoxidase, CD33, partiell Ly-sozym markierbar und exprimieren die formalinresis-tente α-Naphtol-Chloracetatesterase. Die Expression der
Abb. 1.3 Im normalen Knochenmark stehen die Zellularität und das Fettgewebe in einem altersabhängigen Verhältnis, hier entspre-chend einem 40-jährigen Individuum. Die Erythropoiese, erkennbar an den dunkleren Zellkernen in der Giemsafärbung, bildet rundliche Kolonien in der Markraummitte aus und beansprucht einen Zellan-teil von etwa 30 %. Die peritrabekuläre Region wird normalerweise ausgespart, in ihrer Nachbarschaft (oberer Bildrand) finden sich die unreifen Zellen der Granulopoiese, die zur Markraummitte hin aus-reift. Megakaryozyten stellen den geringsten Anteil und liegen ver-einzelt in Markraummitte. Lymphozyten liegen vereinzelt und ohne Gruppenbildung zwischen den hämatopoetischen Zellen und sind im normalen Knochenmark erst immunhistochemisch sicher von den anderen Zellen zu differenzieren. Dabei stehen T-Zellen ganz im Vordergrund (Giemsa)
Differenzierungsantigene während der Granulopoiese ist in Abb. 1.5 dargestellt.
Eosinophile und basophile Granulozyten weisen gemeinsame Vorläuferzellen mit der neutrophilen Granulopoiese auf. Eosinophile Granulozyten und Vor-läuferzellen sind aufgrund der Größe und Dichte ihrer eosinophilen Granula in den Übersichtsfärbungen (HE, Giemsa) leicht zu erkennen. Sie machen weniger als 3 % der Knochenmarkzellen aus. Spezifische immunhisto-chemische Marker für eosinophile Granulozyten stehen nicht zur Verfügung. Bei den Basophilen und ihren Vor-läufern ist eine sichere Erkennung nur immunhistoche-misch oder am Ausstrich möglich; sie machen weniger als 1 % der Zellen aus.
Monozyten haben mit neutrophilen Granulozyten ebenfalls eine gemeinsame Vorläuferzelle, bevor sich diese Reihe auf Ebene des Monoblasten von den übri-gen myeloischen Zellen abzweigt. Histologisch weisen Promonozyten und Monozyten ein aufgelockertes Chromatin, häufig gefaltete Zellkerne und ein breiteres Zytoplasma auf. Enzymzytochemisch im Ausstrich sind sie durch die unspezifische Esterasereaktion darstell-bar. Immunhistochemisch markieren sie sich mit Anti-körpern gegen CD14, CD68, CD163 und Lysozym. Aus-gereifte, residente Knochenmarksmakrophagen, die u. a. für den Eisenstoffwechsel verantwortlich sind, reagieren ebenfalls mit diesen Markern. Dendritische Zellmarker (CD1a, CD21, CD123) werden von den Zellen dieser Reihe in der Regel nicht und wenn, dann nur durch ein-zelne Zellen exprimiert.
Mastzellen kommen einzeln liegend ohne Haufenbil-dung im normalen Knochenmark vor und besitzen eine rundlich-ovale, nicht spindelige Zellform mit ovalen Zellkernen. Sie sind immunhistochemisch durch CD117 und Tryptase darstellbar.
Zellen der Erythropoiese machen im Normalmark 20–30 % der Zellen aus. Sie sind in Nestern außerhalb
Abb. 1.4 Zellen der normalen Granulopoiese, bestehend aus Pro-myelozyten, Myelozyten, stabkernigen und reifen Granulozyten (Pappenheim)
Kapitel 1 9Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung
der peritrabekulären Bildungszone in der Nachbarschaft von den Sinus lokalisiert und aufgrund ihrer dunklen Kernfärbung leicht abzugrenzen. Immunhistochemisch können sie mit Antikörpern gegen CD71, Hämoglobin und Glykophorin C markiert werden. Zellen der ery-thropoetischen Reifungsreihe sind der Proerythroblast (Kerngröße 11,5–20 µm; 1–3 %), der basophile Normo-blast (Kerngröße 9–13 µm, 5–8 %), der polychromati-sche Erythroblast (Kerngröße 7–10 µm, 35–45 %) und der Normoblast (Kerngröße 4–8 µm, 35–45 %). Letzte-rer weist ein eosinrotes, ähnlich dem der Erythrozyten beschaffenes Zytoplasma auf, während das der anderen Reifungsstufen basophil erscheint.
Lymphatische Zellen kommen im normalen Kno-chenmark mit einem Anteil von bis zu 5 % der Zellen vor. Bei Kindern kann der Anteil höher liegen (40–50 %). Auf die bei Kindern besonders häufig anzutref-fenden Hämatogone wird unten eingegangen. Im Kno-chenmark des Erwachsenen überwiegen T-Zellen und nur wenige B-Zellen kommen vor, in der Regel diffus verteilt im Gewebe ohne Herd- oder Haufenbildung. Eine peritrabekuläre Lagerung von Lymphozyten gibt es unter normalen Umständen nicht.
Als Hämatogone werden B-lymphoblastische Vorläu-ferzellen im Knochenmark bezeichnet, die bei Kindern physiologischerweise und seltener auch bei Erwachsenen vorkommen können. Zumeist fallen sie nur aufgrund ih-res Immunphänotyps auf (positiv für TdT, CD10, CD19, CD20, CD34, CD38). Im Gegensatz zu lymphoblasti-
CFU-mix
CFU-GM
Myelo-blast
Pro-myelozyt Myelozyt
Meta-myelozyt
Segment-kerniger
MHC II
CD11b
CD11c
CD13
CD15
CD33
CD34
Abb. 1.5 Expression von immunhisto- und zytochemischen Merkmalen während der Differenzierung und Reifung granulopoietischer Zellen
schen Lymphomen bilden sie keine geschlossenen Herde aus, liegen verstreut und einzeln und zeigen ein Reifungs-spektrum mit heterogener Expression der genannten immunhistochemischen Marker (Abb. 1.6 und 1.7). Hä-matogone treten vermehrt bei Immunthrombozytopenie, nach Chemotherapie und Knochenmarktransplantation,
Abb. 1.6 Im normalen Knochenmark, insbesondere bei Kindern kommen unreife lymphatische Zellen vor, die die Lymphoblasten-spezifische terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT) expri-mieren. Diese unreifen Zellen werden als Hämatogone bezeichnet (Immunhistochemie, TdT-Antikörper)
10 H. H. Kreipe
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Abb. 1.7 Die Hämatogone exprimieren zum Teil und nicht durch-gehend CD20 und CD10, während CD79a konstant nachweisbar ist (Immunhistochemie, Anti-CD79a)
bei viralen Infekten und kongenitalen Zytopenien, wie z. B. dem Costman-Syndrom, auf.
Normalwerte des peripheren Blutes
Für das Verständnis der klinischen Fragestellung, unter der Knochenmark zur morphologischen Beurteilung übersandt wird, ist eine Kenntnis der Normalwerte er-forderlich. Die wichtigsten Normalwerte zur Beurtei-lung des hämatologischen Status sind in Tab. 1.2 wieder-gegeben [3].
Literatur
1. Burkhardt R (1956) Die Myelotomie, eine neue Methode zur kombinierten cytologisch-histologischen Knochen-marksbiopsie. Blut 2:267
2. Burkhardt R (1966) Technische Verbesserungen und Anwendungsbereich der Histobiopsie von Knochen-mark und Knochen. Klein Wschr 44:326–334
3. Greer JP, Arber DA, Rodgers GM (2013) Wintrobe’s clinical hematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
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Kapitel 2
2
Reaktive und angeborene Störungen der Granulopoese und Monopoese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Granulozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Granulozytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Eosinophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Basophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Monozytose und Monozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Nichtneoplastische Störungen der Thrombopoese . . . . . . . 27
Thrombozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Thrombozytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2 Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen
Inhalt
Anämien und Erythrozytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Erythrozytenmorphologie bei Anämien . . . . . . . . . . . . . 12
Eisenmangelanämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Anämie bei chronischen Erkrankungen (Entzündungs-, Infekt- oder Tumoranämie) . . . . . . . . . 14
Megaloblastäre Anämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Anämie bei Hämolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Anämien bei Bildungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Anämien bei Intoxikationen und Mangelerscheinungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Erythrozytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
H. H. Kreipe
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus,
https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_2
12 H. H. Kreipe
123456789
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Anämien und Erythrozytose
Definition
Als Anämien werden Zustände mit einem Mangel an Erythrozyten bezeichnet. Der Mangel ergibt sich aus der Abweichung von den in der Tab. 1.2 wiedergegebenen altersentsprechenden Normwerten. Dabei muss berück-sichtigt werden, dass bei den Hämoglobin- und Erythro-zytenwerten gewisse laborspezifische Abweichungen vorkommen. Die laborinternen Grenzwerte werden in der Regel mit dem Befund mitgeteilt.
Die Anämien können nach verschiedenen Gesichts-punkten klassifiziert werden, wie in Tab. 2.1 dargestellt. Dabei kann mit der Morphologie allein, sei es Histologie oder Zytologie, die Ursache der Anämie häufig nicht zugeordnet werden und klinische sowie Laborbefunde müssen mit dem morphologischen Bild integriert wer-den. Im Folgenden werden zunächst die erworbenen Anämien nach der Art der Entstehung und danach die angeborenen Anämien dargestellt.
Für die Klassifikation der Anämien sind die folgen-den Laborwerte relevant:– Hämoglobin (Hb; Mann: 13,5 g/dl bzw. 8,3 mmol/l;
Frau 12,0 g/dl bzw. 7,4 mmol/l)– Hämatokrit (Hkt; Mann: 40 %; Frau 37 %)– Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV; Hämatokrit
Vol%: Erythrozytenzahl pro μl; 85–98 fl)– Mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt (MCH, HbE;
Hämoglobin g/dL: Erythrozytzahl pro μl;28–34 pg)
Tab. 2.1 Klassifikation der Anämien
Angeboren Bildungsstörung Reifungsstörung Verkürztes Überleben
Mikrozytär Normozytär Makrozytär
Blackfan-Dia-mond-Syndrom
Erythropoitin-mangel
(renale Anämie)
Vitamin-B12-Mangel
Hämolyse durch Auto-antikörper
Eisenmangel Chronische Erkrankungen
Vitamin-B12-Mangel
Thalassämie Myelodysplasie Folatmangel Sichelzellanä-mie
Chronische Erkrankungen
Folatmangel
Heriditäre Sphärozytose
Aplastische Anämie
Eisenmangel Hereditäre Sphärozytose
Thalassämie Myelodys-plasie
Fanconi-Anämie
Verdrängung durch Neoplasien oder Fibrose
Hämoglobino-pathien (z. B. Thalassämie)
Mikroangio-pathien
Hämbiosyn-thesedefekte
Kongenitale sideroblastische Anämie
Paroxysmale noturnale Hämo-globinurie
Enzymdefekte Reine erythrozy-täre Aplasie
Mit Hilfe des MCV werden die Anämien in mikro-, normo- oder makrozytäre Anämien unterteilt. Der MCH bzw. HbE dient zur Unterscheidung von hypo-, normo- und hyperchromen Anämien. Der Quotient aus Hämoglobinwert und Hämatokrit (MCHC) spielt in der Anämiediagnostik keine Rolle.
Die Anämien können nach verschiedenen Gesichts-punkten klassifiziert werden, die in Tab. 2.1 wieder-gegeben sind (Angeboren, Bildungsstörung, Reifungs-störung, Lebensdauer oder Größe der Erythrozyten).
Erythrozytenmorphologie bei Anämien
Bei der Anämiediagnostik kommt der Erythrozyten-morphologie im Ausstrich eine wichtige Bedeutung zu. Dabei gilt es die folgenden Formabweichungen zu un-terscheiden [3, 19, 32]:– Akanthozyten: Stechapfelform, bei Pyruvatkinase-
mangel, aber auch artefiziell (Austrocknung),– Anisozytose: Größenheterogenität,– Anulozyten: große zentrale Aufhellung bei Hypo-
chromasie (Abb. 2.1),– Basophile Tüpfelung: gestörte Erythropoiese, z. B. bei
Bleiintoxikation, Thalassämie,– Dakryozyten: Tropfenform, insbesondere bei Kno-
chenmarkfibrosen,– Fragmentozyten: zerrissene Erythrozyten, z. B. beim
hämolytisch-urämischen Syndrom, thrombotisch-thrombozytopener Purpura, Herzklappenersatz,
