Hadronová radioterapie – Hadronová radioterapie – současná situace v Evropě a současná situace v Evropě a v ČRv ČR

Informace o konferenci HCPBM 2003 Informace o konferenci HCPBM 2003 a evropském programu ENLIGHTa evropském programu ENLIGHT

Pavel KundrátPavel KundrátFyzikální ústav AV ČRFyzikální ústav AV ČR

Nádorová onemocněníNádorová onemocnění

druhá hlavní příčina druhá hlavní příčina úmrtíúmrtí

v ČR ročně cca v ČR ročně cca 60000 nových 60000 nových případůpřípadů

vyléčit se daří cca vyléčit se daří cca 45% onemocnění45% onemocnění

chirurgiechirurgie radioterapieradioterapie chemoterapiechemoterapie

RadioterapieRadioterapie

lokální léčebná metoda, méně pokročilé lokální léčebná metoda, méně pokročilé nádory; paliativní léčbanádory; paliativní léčba

maximalizovat pravděpodobnost odstranění maximalizovat pravděpodobnost odstranění nádoru, minimalizovat pravděpodobnost nádoru, minimalizovat pravděpodobnost vzniku komplikacívzniku komplikací

dopravit do nádorového ložiska letální dávku, dopravit do nádorového ložiska letální dávku, nepřekročit toleranční dávku okolních tkánínepřekročit toleranční dávku okolních tkání

přizpůsobit oblast předávané dávky podle přizpůsobit oblast předávané dávky podle tvaru ložiskatvaru ložiska

frakcionacefrakcionace

Konvenční Konvenční radioterapieradioterapie fotony, elektrony fotony, elektrony

((6060Co, linac)Co, linac) exponenciálně exponenciálně

klesající hloubkové klesající hloubkové dávkydávky

ozařování z více políozařování z více polí

IMRTIMRT

nehomogenní nehomogenní intenzitní profilintenzitní profil

pokrytí cílové oblasti pokrytí cílové oblasti vysokou dávkouvysokou dávkou

rozložení zátěže rozložení zátěže okolních tkání na okolních tkání na větší oblastvětší oblast

eskalace dávkyeskalace dávky

Hadronová Hadronová radioterapieradioterapie

protony, ionty protony, ionty – Braggův pík– Braggův pík– nulová zátěž nulová zátěž

za doběhemza doběhem– malá zátěž malá zátěž

před píkempřed píkem– minimální minimální

boční rozptylboční rozptyl hloubka píku hloubka píku

↔ ↔ energie energie částicčástic

modulace modulace svazkusvazku

Fotony Protony

Modulace svazku:Modulace svazku:Pasivní rozptylPasivní rozptyl

Modulace svazku:Modulace svazku:Aktivní scanningAktivní scanning

Hadronová radioterapie vs. Hadronová radioterapie vs. IMRTIMRT

fotony - IMRT

protony – IMPT (aktivní scanning, 4 pole)

E.Pedroni, Europhysics News 31, 2000

cílová oblast: nosohltan + lymfatické uzliny (žlutě)

kritické orgány: mozkový kmen, příušní žlázy (červeně)

Radiobiologie – Radiobiologie – experimentální experimentální charakteristikycharakteristiky pravděpodobnost pravděpodobnost

odstranění odstranění nádoru (TCP), nádoru (TCP), pravděpodobnost pravděpodobnost vzniku komplikací vzniku komplikací (NTCP)(NTCP)

podíl přežívajících podíl přežívajících buněk (SF)buněk (SF)

lineární přenos lineární přenos energie (LET)energie (LET)

relativní relativní biologická biologická účinnost účinnost (RBE(RBEionion=D=Dxx/D/Dionion))

Radiobiologie – Radiobiologie – experimentální experimentální charakteristikycharakteristiky

lineární přenos lineární přenos energie (LET)energie (LET)

relativní biologická relativní biologická účinnost účinnost (RBE(RBEionion=D=Dxx/D/Dionion))

kyslíkový poměr kyslíkový poměr (OER=D(OER=Dhypoxichypoxic/D/Doxicoxic))

Radiobiologický Radiobiologický mechanismusmechanismus

fyzikální fázefyzikální fáze– přenos energie, přenos energie,

excitace, ionizace, excitace, ionizace, tvorba radikálůtvorba radikálů

chemická fázechemická fáze– difuse, difuse,

rekombinace, rekombinace, chemické reakce, chemické reakce, poškození DNApoškození DNA

biologická fázebiologická fáze– opravné procesy, opravné procesy,

buněčná odpověď, buněčná odpověď, apoptóza, nekróza; apoptóza, nekróza; orgán, organismusorgán, organismus

Lehké iontyLehké ionty

radiobiologieradiobiologie– vysoká ionizační hustota (LET)vysoká ionizační hustota (LET)– husté radikálové shlukyhusté radikálové shluky– komplexní poškození DNAkomplexní poškození DNA– vyšší biologická účinnost vyšší biologická účinnost

Braggův peakBraggův peak vyšší RBEvyšší RBE nepříznivý kyslíkový efekt nepříznivý kyslíkový efekt

potlačenpotlačen nižší počet frakcínižší počet frakcí

nádory v blízkosti kritických nádory v blízkosti kritických orgánůorgánů

hypoxické radioresistentní nádoryhypoxické radioresistentní nádory

on-line monitoring předávané on-line monitoring předávané dávky - PETdávky - PET

Technické požadavky Technické požadavky HTHT dosah ve tkánidosah ve tkáni

– nádory očínádory očí 2-3,5 cm2-3,5 cm– oblast hlavy a krkuoblast hlavy a krku 2-10 cm2-10 cm– uvnitř tělauvnitř těla 2-25 cm2-25 cm

potřebná maximální energiepotřebná maximální energie– protonyprotony 220-250 MeV220-250 MeV– iontyionty až 400 MeV/uaž 400 MeV/u

posun Braggova maxima (1-3 mm) posun Braggova maxima (1-3 mm) →→ kroky změny energie (0,5-1 MeV)kroky změny energie (0,5-1 MeV)

velikost ozařovacího polevelikost ozařovacího pole dávková rychlost dávková rychlost → tok částic→ tok částic urychlovačeurychlovače

– cyklotron (IBA, Accel)cyklotron (IBA, Accel)– synchrotron (PIMMS, PRAMES, Optivus)synchrotron (PIMMS, PRAMES, Optivus)

gantrygantry aktivní scanningaktivní scanning

CyklotronCyklotron

kompaktní (průměr kompaktní (průměr 6m)6m)

pouze protonypouze protony IBAIBA

– NPTC Boston, 2001NPTC Boston, 2001– 230 MeV230 MeV

fixní energie, nutnost fixní energie, nutnost brzdit částicebrzdit částice

zhoršené parametry zhoršené parametry svazkusvazku

pasivní modulacepasivní modulace

SynchrotronSynchrotron

větší prostorová větší prostorová náročnost náročnost (PIMMS:průměr 23m)(PIMMS:průměr 23m)

variabilní energievariabilní energie lepší kvalita svazkulepší kvalita svazku aktivní skeningaktivní skening protony (PRAMES, protony (PRAMES,

Optivus) i ionty Optivus) i ionty (PIMMS, HICAT)(PIMMS, HICAT)

PIMMS:PIMMS:– protony 60-250 MeVprotony 60-250 MeV– uhlík 120-400 MeV/uuhlík 120-400 MeV/u

evropské projektyevropské projekty

HT ve světěHT ve světě

Particle Therapy Co-Particle Therapy Co-Operative Group Operative Group (PTCOG)(PTCOG)

téměř 40000 pacientů téměř 40000 pacientů (protony + ionty)(protony + ionty)

cca 25 center, dalších cca 25 center, dalších 20 plánováno (USA, 20 plánováno (USA, Evropa, Japonsko)Evropa, Japonsko)

fyzikální centra fyzikální centra → → medicínská střediskamedicínská střediska

Loma Linda (USA) - Loma Linda (USA) - 1991, HIMAC Chiba 1991, HIMAC Chiba (Japonsko) - 1994(Japonsko) - 1994

Aktivity v rámci ČRAktivity v rámci ČR

interdisciplinární pracovní skupina „Využití interdisciplinární pracovní skupina „Využití ionizujících částic v lékařství a biologii“ionizujících částic v lékařství a biologii“– 1.LF UK, FZÚ, ÚJF AVČR, ÚJV1.LF UK, FZÚ, ÚJF AVČR, ÚJV

neutronová záchytová terapie (BNCT)neutronová záchytová terapie (BNCT)– klinické testy - ÚJV Řež , ÚJF AV ČR, Nemocnice Na klinické testy - ÚJV Řež , ÚJF AV ČR, Nemocnice Na

Homolce, Onkologická klinika 1.LF UK a VFNHomolce, Onkologická klinika 1.LF UK a VFN hadronová radioterapiehadronová radioterapie

– výzkumné zprávy, studievýzkumné zprávy, studie– PRAMES (1996-2000)PRAMES (1996-2000)– Onkologie 2000 – PIMMS (gantry)Onkologie 2000 – PIMMS (gantry)– studie „Onkologické centrum s hadronovou studie „Onkologické centrum s hadronovou

radioterapií“, FZÚ AVČR, květen 2002 radioterapií“, FZÚ AVČR, květen 2002 http://http://weber.fzu.cz/projekty/medicine/studie.pdfweber.fzu.cz/projekty/medicine/studie.pdf

– od r.2002 ENLIGHTod r.2002 ENLIGHT

ENLIGHTENLIGHT

EEuropean uropean NNetwork for etwork for LIGLIGht Ion ht Ion HHadron adron TTherapyherapy (grant EC, (grant EC, 2002-2005)2002-2005)

využití iontových svazků v radioterapii – fyzikálně technické využití iontových svazků v radioterapii – fyzikálně technické aspekty, indikace, výběr pacientů, ekonomické otázkyaspekty, indikace, výběr pacientů, ekonomické otázky– European Society for Therapeutic Radiology and Oncology European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO)(ESTRO)– European Organization for Nuclear Research (CERN)European Organization for Nuclear Research (CERN)– European Organisation for Research and Treatment of Cancer European Organisation for Research and Treatment of Cancer

(EORTC) (EORTC) – Gesellschaft für Schwerionenforschung GmbH, Darmstadt (GSI)Gesellschaft für Schwerionenforschung GmbH, Darmstadt (GSI)– German Cancer Research Center (DKFZ Heidelberg), German German Cancer Research Center (DKFZ Heidelberg), German

Heavy Ion Project (GHIP)Heavy Ion Project (GHIP)– Fondazione per Adroterapia Oncologica (TERA)Fondazione per Adroterapia Oncologica (TERA)– Karolinska InstitutetKarolinska Institutet– ETOILE Project, Université Claude Bernard Lyon 1 ETOILE Project, Université Claude Bernard Lyon 1 – Med-Austron, WienMed-Austron, Wien– FZR - Project Forschungszentrum RossendorfFZR - Project Forschungszentrum Rossendorf– Linköping UniversityLinköping University– Hospital Virgen de la MacarenaHospital Virgen de la Macarena– Charles University PrahaCharles University Praha

http://www.estro.be/estro/Index.html

ENLIGHTENLIGHT

grant EC, od 1.9.2002 (do 2005)grant EC, od 1.9.2002 (do 2005) Initial ENLIGHT Workshop, CERN, Ženeva 12.-Initial ENLIGHT Workshop, CERN, Ženeva 12.-

13.2.200213.2.2002– radiobiology, epidemiology and patient selection, radiobiology, epidemiology and patient selection,

accelerator technologyaccelerator technology Co-ordination meetings (WP leaders)Co-ordination meetings (WP leaders)

– Brusel, 19.-22.10.2002Brusel, 19.-22.10.2002– Stockholm, 23.-24.8.2003Stockholm, 23.-24.8.2003– Lyon, 4.-5.10.2003Lyon, 4.-5.10.2003

Plenary meetingsPlenary meetings– HCPBM Baden, 26.-29.9.2002HCPBM Baden, 26.-29.9.2002– HCPBM Lyon, HCPBM Lyon, 2.-5.10.2.-5.10.20032003

ENLIGHT – ENLIGHT – WorkpackagesWorkpackages

Epidemiology and patient selection Epidemiology and patient selection (R(R..PötterPötter; L.Petruželka, ; L.Petruželka, B.Konopásek, P.Mareš, J.VaňásekB.Konopásek, P.Mareš, J.Vaňásek))

Design and conduct of clinical trials Design and conduct of clinical trials (J(J..-J-J..Mazeron, AMazeron, A..ZurloZurlo; ; B.Konopásek, P.Mareš, J.VaňásekB.Konopásek, P.Mareš, J.Vaňásek))

Preparation, delivery and dosimetry of ion beams Preparation, delivery and dosimetry of ion beams ((A.A.Brahme)Brahme)– Preparation of Ion Beams Preparation of Ion Beams (Th(Th..HabererHaberer; Fr.Spurný, J.Štursa, ; Fr.Spurný, J.Štursa,

M.BěgusováM.Běgusová))

– Dosimetry of Ion Beams Dosimetry of Ion Beams (S(S..RossiRossi; K.Prokeš; K.Prokeš))

– Treatment Planning Treatment Planning (O(O..JäkelJäkel; Fr.Spurný, J.Štursa, M.Běgusová, ; Fr.Spurný, J.Štursa, M.Běgusová, T.Čechák, J.KlusoňT.Čechák, J.Klusoň))

– Accelerator Technology Accelerator Technology (H(H..-F-F.H.Hoffmann)offmann)

Radiation biology Radiation biology (A(A..WambersieWambersie; M.Lokajíček, L.Judas, P.Kundrát; M.Lokajíček, L.Judas, P.Kundrát)) In-situ monitoring with positron emission tomography In-situ monitoring with positron emission tomography

(W(W..Enghardt)Enghardt) Health-Economic Assessment Health-Economic Assessment (L(L..ÄÄ..LevinLevin; ; JJ..VaVaňáňásek, sek,

LL..PetruPetružželka, Belka, B..KonopKonopáásek, Psek, P..MareMarešš, K, K..ProkeProkešš))

9th Workshop on 9th Workshop on Heavy Charged Heavy Charged Particles in Biology Particles in Biology and Medicine and and Medicine and 3rd ENLIGHT 3rd ENLIGHT MeetingMeeting

Lyon, Francie, 2. – 5. Lyon, Francie, 2. – 5. října 2003října 2003

130 účastníků – 130 účastníků – fyzikové, biologové, fyzikové, biologové, lékaři, ekonomovélékaři, ekonomové

HCPBM Lyon 2003HCPBM Lyon 2003

HCPBM LyonHCPBM Lyon

programprogram– radiobiologieradiobiologie – experimenty, modely – experimenty, modely– související fyzikální a kosmický výzkumsouvisející fyzikální a kosmický výzkum– plánování léčby, pohyb orgánůplánování léčby, pohyb orgánů– technologie urychlovačů a gantry systémůtechnologie urychlovačů a gantry systémů– epidemiologické studieepidemiologické studie

MedAustron – studie 3 měsíceMedAustron – studie 3 měsíce ETOILE – jednodenní průzkumETOILE – jednodenní průzkum

– výsledky klinických zkoušek, ekonomické aspekty výsledky klinických zkoušek, ekonomické aspekty hadronové radioterapiehadronové radioterapie

– situace v jednotlivých centrechsituace v jednotlivých centrech– paralelní sekce – pracovní skupiny ENLIGHTparalelní sekce – pracovní skupiny ENLIGHT– shrnutí, koordinace dalšího programushrnutí, koordinace dalšího programu

              

Klinické indikaceKlinické indikace

epidemiologické studieepidemiologické studie– MedAustron – 3 měsíceMedAustron – 3 měsíce– ETOILE – jednodenní průzkumETOILE – jednodenní průzkum

              

výsledky výsledky klinických klinických zkoušekzkoušek

počty počty pacientů – pacientů – NěmeckoNěmecko

HICAT HeidelbergHICAT Heidelberg

Heavy Ion Cancer Therapy Heavy Ion Cancer Therapy CentreCentre

pp 48-220 MeV48-220 MeVHeHe 72-330 MeV/u72-330 MeV/uCC 88-430 MeV/u88-430 MeV/uOO 102-430 MeV/u102-430 MeV/u

linac: 5m, 7 MeV/ulinac: 5m, 7 MeV/u synchrotron, průměr 20msynchrotron, průměr 20m gantry 20m x 13m průměr gantry 20m x 13m průměr

(120t), aktivní scanning(120t), aktivní scanning financování zajištěno - 75 mil. €financování zajištěno - 75 mil. € preklinický provoz 2006, preklinický provoz 2006,

klinický od 2007klinický od 2007

Další evropská centraDalší evropská centra

TERA, ItálieTERA, Itálie– finální design, 50% prostředků zajištěnofinální design, 50% prostředků zajištěno

ETOILE LyonETOILE Lyon MedAustron, RakouskoMedAustron, Rakousko Karolinska, StockholmKarolinska, Stockholm technologie GSI technologie GSI → → SiemensSiemens

HCPBM Lyon – česká HCPBM Lyon – česká účastúčast FZÚ AVČR – M.Lokajíček, P.KundrátFZÚ AVČR – M.Lokajíček, P.Kundrát ÚJF AVČR – Fr.Spurný, M.BěgusováÚJF AVČR – Fr.Spurný, M.Běgusová 1.LF UK – L.Petruželka, P.Mareš, K.Prokeš1.LF UK – L.Petruželka, P.Mareš, K.Prokeš

radiobiologické modelyradiobiologické modely– „„To the mechanism of cell inactivation by light ions To the mechanism of cell inactivation by light ions

at different energy values“ (P. Kundrát, at different energy values“ (P. Kundrát, H. Hromčíková, M. Lokajíček – FZÚ AVČR)H. Hromčíková, M. Lokajíček – FZÚ AVČR)

– „„Modeling of chemical phase of radiobiological Modeling of chemical phase of radiobiological mechanism and oxygen effect“ (J. Barilla – UJEP mechanism and oxygen effect“ (J. Barilla – UJEP Ústí nad Labem, M. Lokajíček – FZÚ AVČR)Ústí nad Labem, M. Lokajíček – FZÚ AVČR)

dosimetriedosimetrie karcinom slinivkykarcinom slinivky

HCPBM Lyon 2003HCPBM Lyon 2003

Modeling of chemical phaseof radiobiological

mechanismand oxygen effect

J. Barilla1, M. Lokajíček2

1 Pedagogical University, Ústí n. Labem, Czech Republic

2 Institute of Physics, AVČR, Prague 8, Czech Republic

1. Introduction

Importance of oxygen effect in radiotherapy Oxygen fixation hypothesis (Alper and

Howard-Flander, 1956) Criticism of Ewing (1998)

twofold role of oxygen

2. Mathematical model of chemical phase

Physical phase: Formation of radical clusters in water medium

Chemical phase: recombination of radicals interaction of radicals with H2O, O2, a.s.o.

(eventually: formation of other radicals) diffusion of radical clusters formation of SSBs and DSBs in chromosomal DNA

Mathematical model (system of differential equations, etc.)

see: J. Barilla, M. Lokajíček: J. Theor. Biol. 207 (2000), 405 mainly Eqs. (20) - text attached to the poster

3. Comparison of model with experimental data Data: SSB and DSB formation in water solution

of DNAJ. Blok, H. Loman: Radiat. Res. 9 (1977), 165 irradiation by gamma radiation of Co-60; dose - 5 Gy different concentrations of O2 in N2 and N2O

Fitting: dependence of DSB numbers on oxygen concentration

Results: see attached graphs Two roles of oxygen:

absorption of H-radicals (at low oxygen concentrations)

increasing damage effect by HO2-radicals (at higher oxygen concentrations)

see: attached table

4. Concluding remarks

Model is now being further developed: other radiomodifiers included, too diffusion of radical clusters formed

around ion tracks

HCPBM LyonHCPBM Lyon

To the mechanism of cell inactivation by light ions at different energy values

P. Kundrát, H. Hromčíková, M. Lokajíček

Institute of Physics, Academy of Sciences

of the Czech Republic, Prague

Probabilistic two-stage model• 2 different phases of radiobiological mechanism

– Energy transfer events and formation of individual DNA damages– Biological reaction of a cell to cumulative damage

• An individual particle might form:

A. Irreparable damage … probability a()• Probability of no damage after k hits: qk

A = (1-a())k

B. Severe but reparable damage … probability b() • Combination of such damages may inactivate the cell, if not repaired correctly• Probability of successful repair … r(k,)• Survival probability qk

B = 1 – [1 – (1-b2())k(k-1)/2] . [1 – r(k,)]

• Cell survival probability – both phenomena: qk = qkA . qk

B

Inactivation probability: pk = 1 – qk

• Number k of particles traversing chromosomal system (energy transfer events)– Poisson distribution: Pk = exp(-hD) . (hD)k / k!

h...number of particles per unit dose

• Probability of cell survival: s(D)=1-∑kPkpk

Analysis of experimental data (1)

• Model functions used for a(), b(), r(k,): see poster– Flexible test functions with low number of free parameters

– Total 2 value: 24.0, 2|DF=0.97 (LQ model: 2=45.0, 2|DF=1.67)

• Irradiation of V79 cells by low-energy protons – data taken from Belli et al., Int J Radiat Biol 74 (1998), 501-509

Analysis of experimental data (2)

• Results:– Saturation of irreparable damage formation– Increasing probability of formation of reparable damage– Probability of successful repair decreasing with linear energy transfer and/or

number of traversing particles – increasing damage complexity

• Probability of irreparable damage formation, a()

• Severe but reparable damage formation probability, b()

• Probability of successful repair, r(k,)

• Increase of inactivation probability with number of traversing particles

Conclusion

• General two-stage model of cell inactivation– Systematic description of experimental data– Detailed structure of cell survival curves (important for fractionation)– Realistic model scheme – irreparable and reparable damages, characteristics of

repair processes

• Basis for microscopic modelling of radiobiological effect

• More precise and systematic experimental data needed to establish detailed characteristics of underlying mechanisms

• Future aims:– Systematic analyses of ion data, comparison with track-structure models– More detailed models for inactivation probabilities – mechanistic basis

(ionization, radical clusters, DNA damage formation, repair processes)

ShrnutíShrnutí využití lehkých iontůvyužití lehkých iontů

– Braggův pík, konformace, ostrý dávkový gradientBraggův pík, konformace, ostrý dávkový gradient– vyšší biologická účinnost (RBE)vyšší biologická účinnost (RBE)– nepříznivý kyslíkový efekt snížen (OER)nepříznivý kyslíkový efekt snížen (OER)– nižší počet frakcínižší počet frakcí– on-line monitoring – PETon-line monitoring – PET

– nádory v blízkosti kritických orgánů, hypoxické nádory v blízkosti kritických orgánů, hypoxické radioresistentní nádoryradioresistentní nádory

– úspěšnost léčby 45 úspěšnost léčby 45 → → 55%55%

technické požadavkytechnické požadavky– synchrotron PIMMSsynchrotron PIMMS– protony – uhlíkprotony – uhlík– gantry systémgantry systém– aktivní scanningaktivní scanning

ShrnutíShrnutí

ENLIGHTENLIGHT– fyzikálně technické aspektyfyzikálně technické aspekty– radiobiologie (experimenty, modely), radiobiologie (experimenty, modely),

volba optimálního iontu, plánování volba optimálního iontu, plánování léčbyléčby

– indikace, počty pacientů, klinické testyindikace, počty pacientů, klinické testy– evropská síť RT pracovišťevropská síť RT pracovišť

– kritické zhodnocení hadronové RT, kritické zhodnocení hadronové RT, rámec pro klinické využití rámec pro klinické využití