5/16/2018 Hapteno - Penicilina - slidepdf.com

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AlérgenosLos metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúancomo haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de suunión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo,preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estasproteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción dehipersensibilidad.[35]  [37] El intermediario antigénico de las penicilinas esel ácido peniciloil que se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 %de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido,conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de losagentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si unpaciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menosfrecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloilson productos que se forman in vivo y pueden también encontrarse enlas soluciones de penicilina preparadas para su administracióncomercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad.[35

Alergia a la penicilinaLas reacciones alérgicas a cualquiera de los antibióticos β-lactámicos pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estosagentes.[3]  Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de lapenicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno delos medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, tambiénlo será para los otros derivados de la penicilina, por razón de que todastienen un anillo β-lactámico.[68] [69] Sin embargo, hallazgos recientes hanmostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde lascefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes. [70]  [71] 

Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hayentre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primerageneración y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura delβ-lactámico común entre ellos.[72] En una revisión de historias clínicas,se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en lasmujeres que en los hombres.[73]

La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estasreacciones alérgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando seadministra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de unaexposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por ejemplo, al ingerir  leche o productos de animales tratados conpenicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la drogaal administrarla al individuo.[35]

La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan

anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestanreacciones al exponerse nuevamente a ella.[57] Quienes desarrollanreacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinasmuestran síntomas que varían ampliamente: anafilaxia, enfermedaddel sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema,urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.[35]

Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, sediseñaron para pacientes en los que se sospechan reaccionesalérgicas a la penicilina mediadas por  IgE y que se anticipa sutratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeresembarazadas con sífilis. Cerca del 25% de los pacientes conantecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutáneapositiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentesnegativos presenta una respuesta cutánea positiva. [57] Otras pruebas,como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas

sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un100%) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicasa la penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5%de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan alfármaco, la cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de laadministración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80% delos pacientes pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.[57

Los antibióticos b-lactámicos producen efectos característicossobre las bacterias, estos actúan sobre enzimas sintetizadoras dela pared celular de los microorganismos sensibles y provocan elengrosamiento de esta pared y su lisis posterior.7 Los metabolitos que se derivan de la molécula intacta de penicilinaactúan como haptenos a través de su unión de tipo covalente, con

las proteínas endógenas, preferentemente por ataques a losgrupos e-amino de la lisina de estas proteínas. El intermediarioantigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil (determinantemayor) que se forma al abrirse el anillo b-lactámico. El 95 % de ladroga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido,conjugado con un carrier  inmunogénico (poli-L-lisina), es uno delos agentes más usados en las pruebas cutáneas. Además hay

otros determinantes menores, que incluyen al benzilpeniciloato y laamina-benzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo ypueden también encontrarse en las soluciones de penicilinapreparadas para su administración.8-11 Los términos determinante mayor y menor se refieren a lafrecuencia con la que aparecen los anticuerpos frente a estoshaptenos y no a la intensidad de la reacción.

Reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas.CaracterísticasEste tipo de reacciones es el efecto adverso más común que

aparece con el uso de este antibiótico. Sus síntomas varíanampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica,enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis y otros, ypueden llegar a ocasionar la muerte.12 La mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad aparece enlos jóvenes y personas de mediana edad, no así en niños yancianos, lo que está relacionado con la capacidad de respuestadel sistema inmune; la vía de administración más frecuente con lacual aparecen estas reacciones es la endovenosa, y raramenteocurre cuando se administra por vía oral.13 Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial almedicamento o sus determinantes antigénicas, que puede ser ambiental u ocupacional. Por ejemplo: al ingerir leche o carne deanimales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por 

el contacto con la droga al administrarla. Se ha observado ademásque la posibilidad de experimentar reacciones adversas tiende adisminuir con el tiempo transcurrido desde la última exposición almedicamento.14,15 Las penicilinas y la dinámica de la respuesta inmuneLa respuesta inmune es el conjunto de fenómenos en virtud de loscuales el reconocimiento de un antígeno, da lugar a la producciónde moléculas o células capaces de unirse a él con la mismaespecificidad. Estos productos finales dan lugar a la reaccióninmune, detectables in vitro y capaz de producir  in vivo laeliminación acelerada del antígeno y efectos favorables operjudiciales, según los casos, para el individuo en que sedesarrolla.16 Ha sido posible obtener clones de células T específicas a laspenicilinas de individuos alérgicos a ella. Los clones aislados sonheterogéneos en relación con el fenotipo, a la restricción conrespecto al SPH y al patrón de citocinas liberadas después de laestimulación (tabla ).17 

Debido a su bajo peso molecular, muchos medicamentos sólopueden actuar como inmunógenos al unirse con macromoléculasde los tejidos, por ejemplo proteínas. Este complejo se denominaconjugado hapteno-proteína, y es capaz de inducir la formación de Ac específicos, pues el producto químico sencillo (no conjugado)no es capaz de inducir dicha síntesis (33). Se presentan en laTabla III los principales medicamentos que se han implicado enanemias hemolíticas mediadas por Ac. En la actualidad se hanclasificado estas anemias en cuatro grupos, según el mecanismode acción de la droga.

1. Mecanismo tipo hapteno (modelo estibofeno):El estibofeno es representativo de esta clase, aunque varia drogaspertenecen a este grupo, como quininas, quinidina, sulfonamidas,derivados de la sulfanilurea, de la fenacetina, PAS, y otras. Estasdrogas actúan uniéndose a una proteína plasmática, estimulandoasí el sistema inmune. Los Ac formados reaccionan contra elhapteno en el pIasma, y estos complejos antígeno-anticuerpos (Ac—Ag) se depositan sobre los eritrocitos. Dichos complejos activanel complemento tanto sobre el eritrocito como en el plasma.Mecanismo tipo hapteno (modelo penicilina):La penicilina es capaz de causar hemólisis inmune en pacienteslos que se les administra altas dosis por vía intravenosa. En estemecanismo la droga también actúa como hapteno, pero de unamanera diferente del estribofeno. Se une covalentemente a

algunas proteínas de la membrana del glóbulo rojo y entoncesadquiere la antigenicidad necesaria para que se sintetice IgGdirigidas contra los glóbulos rojos recubiertos de penicilina.En algunos casos puede participar la IgM; sin embargo este Accontra la penicilina

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