HEMATOPOEZ

(HEMAPOEZ)

Güher Saruhan- Direskeneli

İTF Fizyoloji AD

KAN HÜCRELERİ

ERİTROSİT LÖKOSİT TROMBOSİT

Oksijen taşıma Patojenlerden korunma Pıhtılaşmayı uyarma

Morfolojik sınıflama

GRANÜLOSİT AGRANÜLOSİT

Nötrofil Lenfosit

Eozinofil Monosit

Bazofil

MORFOLOJİK DEĞERLENDİRME

Boyanarak ışık mikroskobunda inceleme ile:

Romanovsky

(Metilen mavisi + Eozin)

Asidik yapıları boyar Bazik yapıları boyar

DNA Majör bazik protein

Uygulanan benzer yöntemler:

– Wright

– Giemsa

Eritrosit

Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü

HEMAPOETİK KÖK HÜCRE

PLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

Trombosit

Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit

B lenfosit T lenfosit

Megakaryosit

NK

TİMUS

MORFOLOJİ

Sitoplazma Granül yapısı Çekirdek Çap

GRANÜLOSİT

(POLİMORFONÜKLEER LÖKOSİT)

NÖTROFİL Geniş, pembe Mor, ince Parçalı 10-15mm Azurofilik 2-5 lob

ÇOMAK 1-2 (Genç hücre)

EOZİNOFİL Geniş, pembe Kırmızı, kaba Parçalı 10-15mm 2-3 lob

BAZOFİL Geniş, pembe Koyu mor, kaba Parçalı 10-15mm

2-3 lob

AGRANÜLOSİT

LENFOSİT Dar, mavi (-) Yuvarlak 7-18mm

MONOSİT Geniş, mavi (-) Nal,böbrek 12-20mm

PERİFERİK KAN LÖKOSİT FORMÜLÜ

% oranı Sayısı

mm3 = ml kanda

LÖKOSİT % 100 4000-10000

Nötrofil % 40-75 1600-7500 En sık

Eozinofil % 1-6 40-600

Bazofil <% 1 <40-100

Monosit % 2-10 80-1000 En büyük

Lenfosit % 20-45 800-4500 En küçük

LÖKOSİTOZ >10000 LÖKOPENİ <4000

HEMAPOEZ (HEMATOPOEZ)

Bir tip kök hücreden tüm farklı kan hücrelerinin gelişmesi sürecidir.

Kan hücreleri kısa ömürlü hücrelerdir:

– Sürekli yenilenirler : 108-109 lökosit/saat, 1010 eritrosit/saat

– Yenilenme hızları vücut gereksinimine göre düzenlenir:

• Periferik kanda sayıları gerekli sınırlar arasında tutulur

• Gereksinim artığında üretim artırılır:

– Homeostatik düzenlenme

– Strese yanıt

– İnfeksiyonda tüketim artışı

• Uyarı alanına göç

• Apoptozis

KAN HÜCRELERİNİN YAPIMI:

KEMİK İLİĞİNDE

Kemik

Trabeküler

bölge

Medüler

arter

Trabeküler

kemik

Sinüzoid

Santral

ven

KEMİK İLİĞİ

• hemapoetik kök hücreyi içerir

• hemapoetik kök hücreye çoğalma ve

farklılaşmada yapısal ve diğer yollarla destek

sağlar

• yapışma aracılığıyla mikroçevre özellikleri ile

farklılaşmayı yönlendirir

Kemik İliğinden Gelişen ve Kemik İliğinde

Bulunan Hücreler

İlik yağ

hücresi

Kemik ya da kıkırdak

Osteoblast

Osteosit

Stromal kök

hücre

Destekleyici stroma

Hematopoetik

kök hücre

KEMİK İLİĞİ STROMA HÜCRELERİ:

MİKROÇEVRE

Hematopoetik Kök Hücre dışı hücrelerce oluşturulur:

– Adventitial hücreler (CXCL12, SCF)

– Retiküler hücreler (CXCL12)

– Yağ dokusu hücreleri

• Büyüme faktörleri sağlar

• Hacim değişikliği ile üretime uyum sağlar

• Membran sentezi için gerekli lipidleri sağlar

– Osteoblast

– Makrofaj ve osteoklastlar

HEMOTOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ

Koloni stimüle edici faktör (GM-CSF vb.)

• Normal hematopoezde etkili

• Gereksinim artışına uyum etkileri

olur

• Hem olgun hem de öncül hücrelere

etkili olabilirler

• Sinerjistik etki gösterirler

• Çok yönlü (multipl) etki göstermekle

birlikte bir etki ön plandadır

SİTOKİNLER

(İNTERLÖKİN 1-40, TNF vb.)

• Özgül ve özgül olmayan uyarılarla

salgılanır

• İnflamatuar süreçlerde düzenleyici

rol alır

• Çeşitli hücreler üzerinde büyüme

faktörü etkisi gösterirler

• Sentezleri uyarı ile başlar ve hemen

salgılanır

• Bir çoğu bir çok hücre tipinde

yapılır

•Reseptörünü taşıyan hücre tiplerine etkili olurlar

•Protein yapılı hormon molekülleridir

ÇÖZÜNÜR ARACI MOLEKÜLLER

Kemokinler: CC, CXC, CX3C

HEMAPOETİK KÖK HÜCRE (HKH)

HKH kemik iliğinde “uykuda”dır (quiescent):

1. Bölünerek kendini yeniden üretme

özelliği (Mitotik) Self-renewal

2. Farklılaşarak olgun kan hücrelerine

dönüşebilme özelliği (Postmitotik)

• Pluripotent ya da omnipotent hücre

• Farklılaşmaya başlayan hücre

unipotent= commited= yönlenmiş

hücreye dönüşür (PROGENİTOR)

• Kemik iliğinde % 0.01-0.05,

periferik kanda da az sayıda bulunur

Miyeloblast

Promiyelosit

Miyelosit

KAN

HKH HKH

HKH Farklılaşmasının Düzenlenmesi

Kemik

OSTEOBLAST Hücre-hücre etkileşimi

Çözünür faktörlerin salgısı

Diğer aracı hücrelerin düzenleyici rolü

Çözünür faktörler

Aracı hücreler

Miyeloid öncülü

Lenfoid öncülü

HEMATOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ

• Koloni stimüle edici faktör:

(Colony Stimulating Factor) M-CSF MONOSİT

G-CSF NÖTROFİL

GM-CSF

• İnterlökinler: İL-3 HKH

İL-5 EOZİNOFİL

İL-6

İL-7 LENFOSİT

•Hematopoeze özgül faktörler:

Eritropoietin Eritrosit

Trombopoietin Trombosit

Çoğu kemik iliği dışındaki hücrelerden de kaynaklanır.

Eritrosit

TP

O IL-5

G-CSF

Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü

HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE

IL-5

IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6 PLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

IL-7 IL-2, IL-7

Trombosit Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit

B lenfosit T lenfosit

Megakaryosit

NK

IL-5 M-CSF

IL-12

ERİTROPOİETİN IL-3, GM-CSF

IL-7 IL-3, GM-CSF

İLTİHAP (İNFEKSİYON)

Endotel

Fibroblast

Lenfosit

Kemik iliği

Granülosit

Monosit/makrofaj

Aktif makrofaj

Guyton 2006

PERİFERİK KAN LÖKOSİT FORMÜLÜ

% oranı Sayısı

mm3=ml kanda

LÖKOSİT % 100 4000-10000

Nötrofil % 40-75 1600-7500

Nötrofillerin %50 si kapiler endotel üzerine “tutunmuş” durur:

MARJİNAL HAVUZ

NÖTROFİLİ NÖTROPENİ

İmmun (Bağışık) Yanıt:

İltihap?

Güher Saruhan- Direskeneli

İTF Fizyoloji AD

IL-5

Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü

HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE

IL-5

IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6 PLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

IL-7

IL-2, IL-4, IL-7

Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit

B lenfosit

T lenfosit

IL-15,IL-7

NK

IL-5 M-CSF

IL-12

IL-3, GM-CSF

G-CSF

İTME PERİFERE ÇEKİM

Patojenle ilgili

moleküller ve

sitokinler iter

İnfeksiyonda

yokedilen immun

hücrelerin

azalması çekim

oluşturur

HKH Farklılaşmasının İnflamasyona Uyumu

Promiyelosit

Azurofilik granül

Miyelosit Özgül granüller

Miyeloblast

KAN

Metamiyelosit Mitoz(-)

Çomak (Band şekli)

NÖTROFİL GELİŞİMİ

Miyeloblast Promiyelosit Miyelosit Metamiyelosit Band şekli Olgun Dolaşım Doku

Mitotik Postmitotik

7.5 gün 6.5 gün 6 –24 saat 1-2 gün

ETKİLİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ

1. G-CSF: Farklılaşma ve nötrofil işlevlerinde önemli

2. GM-CSF:

3. IL-3 Öncüllere etkili

4. KÖK HÜCRE FAKTÖRÜ

Nötrofil % 40-75 (1600-7500)

Nötrofillerin %50 si kapiler endotel üzerine “tutunmuş” durur:

MARJİNAL HAVUZ

NÖTROFİLİ NÖTROPENİ

KAN KEMİK İLİĞİ DAMAR DIŞI (DOKU)

DEPO OLGUN

LAŞMA

MİTO

TİK

MARJİNAL

DOLAŞAN

Akut:Stres, zehirleme

hipoksi, infeksiyon

Endotoksin, kortikosteroid

Akut:Stres

Kronik: İnfeksiyon

Tümör, inflamasyon

KML

Kİ deposu dolaşıma

Marjinal havuz boşalmış

Dokuya geçiş azalmış

Hücre çoğalması (ömrü uzamış ?)

Egzersiz,adrenalin

Kortikosteroid

ETKİLİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ

1. İL-5: Farklılaşma ve eozinofil işlevlerinde önemli

2. GM-CSF

3. İL-3

EOZİNOFİL GELİŞİMİ

Mitotik Postmitotik

Miyeloblast Promiyelosit Miyelosit Metamiyelosit Band şekli Olgun Dolaşım Doku

6.5 gün 2.5 gün 3-18 saat ???

1 : 100 9 gün

MAST HÜCRELERİNİN DAMARA YAKIN YERLEŞİMİ

Direkt etkileşim Fc-R aracılı etkileşim Kompleman-R aracılı etkileşim

Degranülasyon Degranülasyon

MAST HÜCRE AKTİVASYONU

Proteaz

Histamin TNF

Proteaz

Histamin

LTC4

IL-1

IL-6

TNF

LTC4

IL-1

IL-6

TNF

LTC4

IL-1

IL-6

TNF

Allerjen

Mekanik trauma Bakteri peptitleri

Allerjen Sitokin

Büyüme faktörleri

Prostaglandinler Lökotrienler

Fosfolipaz A2

Siklooksijenaz Lipoksijenaz

Mast Hücre Degranülasyonu

FC R (IgE)

Prostaglandin

Lökotrien

Allerjen

Histamin

Sitokinler

• Gastrointestinal doku:

– Hareket artışı

– Sıvı salgısı artışı

• Hava yolları

– Bronş çapının daralması

(Bronkokonstriksiyon)

– Müküs salgısı artışı

• Damarlarda

– Kan akımı artışı

(Vazodilatasyon)

– Geçirgenlik artışı (Ödem)

MAST HÜCRESİ EOZİNOFİL NÖTROFİL

Yaşam süresi Uzun Uzun Kısa

Dinamik Yerleşik Hareketli Hareketli

Kemotaksiyanıtı

Yok +++ECF, C5a,Kemokin

+++NCF, C5a,Kemokin

Degranülasyon +++ +++ +

Fagositoz Yok + +++

Litik özelliği Yok +++Bazik proteinO2 radikalleri

+++Lizozomal

enzimler, O2

radikalleriUyarıReseptörleri

İgEC3aC5a

İgEİgGC3b

İgGİgAC3b

Biyolojik rol Bekçi,Proinflam.

AntiparazitPro/antiinfla.

Antibakteriyel

MONOSİT GELİŞİMİ

Kemik iliği Periferik kan

Dalak Dokular Bağ

dokusu Karaciğer Akciğer MSS Kemik

MONONÜKLEER FAGOSİT SİSTEMİ

İLTİHAP GELİŞİMİ

Lokal kan akımı artar

VAZODİLATASYON

Endotel yapışkanlığı artar

Damar geçirgenliği artar

Damar dışına kaçış artar

Fibrinojen dokuda artar

Öldürme mekanizmaları

aktiflenir

Doku onarımı başlar

•Bölgeye lökosit göçü artar

KEMOTAKSİ

•Lökosit yapışması ve DİAPEDEZ-GÖÇ artar

•Lökosit ve mediyatörlerin dokuya geçişi kolaylaşır

İNFLAMASYON YANITI

•TRANSUDASYON ve EKSUDASYON

DOKU ÖDEMİ

•PIHTILAŞMA UYARILIR

•HÜCRE ÖLÜMÜ ve DOKU HASARI

•ANGİOGENEZ ve MEZENKİMAL HÜCRE ARTIŞI

TNF, İL-1

LPS

E/P-selektin

L selektin

YUVARLANMA

Endotel

Doku

makrofajları

YAPIŞMA

AGREGASYON

Gram- bakteri

İntegrin

etkileşimi İL-8

TNF, İL-1

FAGOSİTOZ

ÖLDÜRME

UYARI C5a, LTB4,f-MLP

LİPİD MEDİYATÖRLERİN ETKİSİ

Nötrofil Monosit Eozinofil

Çağrısı ve Aktivasyonu

Nötrofil Monosit Mast hücresi

Endotel hücresi Epitel hücresi Düz kas hücresi

Vazodilatasyon Mukus üretimi Bronkokonstriksiyon

LKB4 PGD2

İLTİHAP BULGULARI

commissioned by D.A.W. and drawn by P. Cull for the Medical Illustration Department at St Bartholomew's Medical College.

Lokal Sistemik Sistemik

İnflamasyonu Koruyucu etkiler Patolojik etkiler

İNFLAMASYONUN SİSTEMİK BULGULARI

Sedimentasyon artışı: C reaktif protein

Serum amiloid A proteini

Haptoglobin

Mannoz bağlayan lektin (MBL)

Fibrinojen

a1 Antitripsin

a2 Makroglobulin

Seruloplazmin

1. ATEŞ: İL-1, İL-6 ve TNF-a Hipotalamus

2. LÖKOSİTOZ: İL-1, İL-6, CSF ler Kemik iliği

3. AKUT FAZ YANITI: İL-1, İL-6, TNF-a Karaciğer

4. GLUKOKORTİKOİD SALINIMI: İL-1, İL-6 Hipofiz ve adrenal bez