HEMATOPOEZ VE YENİDOĞANDA BÖLÜM 1 TAM …...Kan yapımı gebeliğin yaklaşık 6. haftasında karaciğerde başlar ve 10. haftaya kadar karaciğer boyutları ve çekirdekli hücre

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği 483

ÖZETYenidoğan döneminde hematopoez bebeklik ve çocukluk döneminden farklılıklar gösterir. Bu dönemde hematopoezin gerçekleştiği yer, hematopoetik hücrelerin oluşum zamanı, fetüs ve yenidoğan döneminde kan hücrelerinin sayısı, şekilleri, yaşam süreleri ve kan değerleri farklılıklar gösterir. Yenidoğan döneminde ortaya çıkan kan hastalıklarının daha iyi anlaşılabilmesi ve bebeklerin daha iyi takibi için yenidoğan hematopoezinin ve bu dönemdeki kan sayımının bilinmesi önemlidir.

GİRİŞ

HEMATOPOEZ

Embriyo ve fetüsteki hematopoez mezoblastik, hepatik ve miyeloid olmak üzere üç döneme ayrılır. Hematopoez ilk olarak gebeliğin 14. gününde embriyonik vitellüs kesesinde (yolk sac) ortaya çıkar. Bu bölgedeki hematopoez yeni gelişen dolaşım sisteminin ihtiyacı olan eritrositleri üretir. Hematopoetik kök hücreler (HKH) gebeliğin yaklaşık 3. ve 4. haftalarında, ventral mezodermin aorta-gonad-mezonefroz (AGM) olarak anılan bölgesinde ortaya çıkar. Bu bölgeden köken alan HKH’lerin kan yoluyla göçerek, gebeliğin 6. haftasında hematopoetik bir organ haline gelen ve fetal gelişimin büyük kısmında hematopoetik hücre kaynağı olan karaciğere yerleştikleri düşünülmektedir (Şekil 1). HKH ler ve bazı hematopoetik öncül hücreler gebeliğin yaklaşık 6. haftasında plasenta ve kordon kanında da ortaya çıkarlar ve doğuma kadar burada kalırlar. Lenfoid öncül hücreler gebeliğin 7.-8. haftalarında başlıca T lenfosit gelişim yeri olan timüse göç ederler. Karaciğerde ve başka yerlerde üretilen kök hücreler 5. ayda baskın hematopoetik hücre kaynağı olan kemik iliğine giderler. Doğum yaklaştıkca, karaciğerdeki HKH’ler bölünmeye başlar ve dalağa, timüse oradan da kemik iliğine yerleşirler (1).

HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE

Farklılaşarak tüm kan hücrelerini oluşturabilen hücreler “pluripotent” hematopoetik kök hücrelerdir. Çoğunlukla kemik iliğinde uyku halinde bulunan, bölünüp çoğalabilen, farklılaşarak olgun kan hücrelerine ve hematopoetik olmayan hücrelere dönüşebilen hücrelerdir. HKH’ler periferik kanda 1/100000, kemik iliği hücreleri arasında ise 1/10000-15000 oranında bulunmaktadır. Çalışmalarda insan HKH’leri izole edilirken hücre yüzey belirleyicilerine odaklanılmıştır. Son yapılan araştırma sonuçlarına göre HKH’nin tek bir yüzey belirleyicisinin

Dr. Türkan Patıroğlu, Dr. Alper Özcan

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Kayseri, Türkiye

E-posta: [email protected]

Anahtar Sözcükler

Yenidoğan, hematopoez, tam kan sayımı

DOI: 10.4274/TurkPediatrHematolEducSer.2016.1.3.483.493

YENİDOĞAN DÖNEMİNDE HEMATOPOEZ VE YENİDOĞANDA

TAM KAN SAYIMI

BÖLÜ

M 1

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği484

YENİDOĞAN HEMATOLOJİSİ

olmadığı ve yüzey belirleyici topluluğu taşıdığı saptanmıştır. Tüm HKH’ler CD34 pozitiftir. HKH embriyonik gelişimin bir döneminde oluşur ve olgun HKH ler fetal karaciğerde üretilir ve kemik iliğinde bu üretim devam eder (2). Embriyonik dönemde oluşan HKH’ler, kemik iliği gelişip kök hücre fonksiyonları için gereken mikroçevreyi sağlayana kadar bu bölgeler arasında göç ederler. Doğumun gerçekleşmesiyle HKH’ler kemik iliğinde yerleşik olarak görevlerini yaşam boyu sürdürürler. HKH’lerin kendilerini yenilemeleri, farklılaşmaları, kemik iliğindeki mikroçevre ile kontrol edilir (3). Gebelik boyunca anne ile fetüs arasındaki bağlantıyı sağlayarak bebeğin besin ve oksijen gereksinimini karşılayan göbek kordonu HKH yönünden oldukça zengindir. Günümüzde göbek kordonu kanı tedavi amacıyla kullanılan bir kök hücre kaynağı haline gelmiştir. Kemik iliği ve periferik kan gibi dokularla karşılaştırıldığında kordon kanı, daha uzun telomeraz ve dolayısıyla yüksek proliferatif kapasiteye sahiptir ve başka canlılarla uyum gücü yüksek hücrelere sahip olduğu için diğer kök hücre kaynaklarına göre daha avantajlıdır (3,4).

ERİTROPOEZ

İnsan fetüsünde üretilen eritrositler esasen büyük bebekler ve çocuklardan farklıdır. Bu hücrelerin farklı membran yapıları, özgün metabolik profili, farklı hemoglobinleri, daha kısa yaşam süreleri vardır. Embriyoda hematopoez ilkel damarlardan gelişen hemojenik endotel/ hemanjioblast ile başlar. Hemanjioblastların endotel hücrelerinin ve tüm kan hücrelerinin

Şekil 1. A) Memelilerde eritropoezin gelişimi B) Hematopoez hiyerarşisi (2)MEP: Megakaryositik-eritroid progenitör, GMP: Kan hizmet birimlerinde iyi üretim uygulamaları


YENİDOĞAN DÖNEMİNDE HEMATOPOEZ VE YENİDOĞANDA TAM KAN SAYIMI

ortak “prekürsör” hücreleri olduğu gösterilmiştir. Embriyo tarafından üretilen ilk kan hücresi eritroid seri kan hücreleridir.

Normoblastik eritropoez, 6. gestasyonel haftada başlar ve 10. haftaya kadar gelişir. Normoblastik eritropoez dolaşan eritroid hücrelerin % 90’ını oluşturur. Normoblastik eritroid hücreler doğumdan sonra da benzer şekilde görülür ve çekirdeksiz eritroid hücreleri oluştururlar.

Kan yapımı gebeliğin yaklaşık 6. haftasında karaciğerde başlar ve 10. haftaya kadar karaciğer boyutları ve çekirdekli hücre sayısı önemli derecede artar. Gebeliğin 2. ve 5. aylarında karaciğer eritropoezin yapıldığı ana merkezdir ve postnatal 1. haftaya kadar sürer. Üçüncü aya kadar hematopoez dalak, timus ve lenf nodlarında da görülebilir (Şekil 2). Karaciğerin matürasyonuyla beraber hepatik parankim içindeki eritroid hücre sayısı artar ve kök hücre sayısı azalır ve kaybolur. Gelişmekte olan embriyoda iki farklı jenerasyondan eritroid seri hücreleri görülür. Birincisi daha ilkel olan ve hemoglobin (Hb) içeren fazla miktarda koloni oluşturabilen “burst-forming unit” (BFU-E) dir. BFU-E hematopoetik kök hücreden gelişir. Bu hücreler normalde sakin davranırken sitokinlerle uyarılınca önemli oranda çoğalma potansiyeli gösterirler. Özellikle KIT-ligand’ın ve IL-3’ün önemli ölçüde uyarıcı olduğu bilinmektedir. IL-3, GM-CSF, trombopoetin, KIT- ligand, IL-11 pozitif etkili iken TNF-α, TGF-β ve interferon-γ negatif yönde etki eder ve çoğalmalarını azaltır. Bu hücrelerin aynı zamanda kendini yenileme ve koloni oluşturma potansiyelleri vardır. İkincisi de “colony forming units-erythroid”dir (CFU-E). Çoğalma ve kendilerini yenileme potansiyelleri az olan bu hücrelerin eritropoetine hassasiyeti fazladır (5). BFU-E hücreleri olgunlaşıp CFU-e hücrelerine dönerken

Şekil 2. Gelişimsel hematopoezin evreleri ve globulin zincirinin gelişimi (8)Hb: Hemoglobin



eritroblastlara özgü yüzey proteinleri (Rh antijeni, glikoforin A) oluşmaya başlar. CFU-E öncül hücrelerinin eritropoetine bağımlılığı ve yüzeyinde eritropoetin reseptörlerini bulundurması önemlidir. Eritroid öncül hücreler aynı zamanda yüksek oranda transferrin reseptörleri de bulundururlar. Gebeliğin son 3 ayında hematopoezin ana merkezi kemik iliğidir ve kemik iliği hücreselliği, gebeliğin 30. haftasında en yüksek düzeye ulaşır (Şekil 3, 4) (1).

Göbek kordonu, kemik iliği progenitör hücrelerinden zengindir ve CFU-granülosit-eritroid-monosit-makrofaj (CFU-GEMM), BFU-E, CFU-granülosit-makrofaj (CFU-GM) gibi multipotansiyel hücre grupları içerir. CD34 (+) progenitör hücreler gebeliğin ikinci üç ayında en yüksek düzeydedir. Eritropoetin (EPO) reseptörü ise embriyogenezin daha ilk haftasında saptanan ve primitif eritroid öncüllerin olgunlaşmasına ve terminal olgun eritroid hücre oluşumuna katkı sağlayan önemli bir faktördür. JAK-2, EPO reseptörünün sitoplazmik tirozin kalıntılarını fosforile eder. Bu da STAT-5 adı verilen ve antiapopitotik gen olan Bcl-x’i

Şekil 3. Megakaryositik-eritroid hücreden eritrosit oluşumu (2)MEP: Megakaryositik-eritroid progenitör, BFU-E: Patlama oluşturan birim-eritroid, CFU-E: Koloni oluşturan birim-eritroid, BasoE: Bazofil eritroblast, PolyE: Polikromatofilik eritroblast, OthoE: Ortokromatik eritroblast, Retic: Retikülosit, RBC: Kırmızı kan hücresi

Şekil 4. Dolaşımdaki eritroid seri hücrelerinin ontogenezi (5)



düzenleyen molekülün artışına yol açar. Böylece primitif eritroid hücrelerin apopitoza gitmesi önlenmiş olmaktadır (6,7).

Fetal eritropoez sonucunda embriyonik, fetal ve erişkin hemoglobinler oluşur. Hemoglobin molekülü, globin kısmındaki polipeptid zincirlerinin amino asit sayıları ve dizilimleri bakımından farklılık göstermektedir. İnsanda Hb molekülünün globin kısmında 6 farklı polipeptid zinciri tanımlanmıştır. Bunlar, alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (Є) ve zeta (ζ) polipeptid zinciri olarak adlandırılmıştır. Alfa polipeptid zinciri 141 amino asitten, β, γ, δ, Є ve ζ polipeptid zincirleri ise 146’şar amino asitten oluşmaktadır. Erken dönemde embriyo kanı Gower-1, Gower-2 ve fetal Hb (HbF) benzeri hareketliliği olan Hb Portland içerir. Gebeliğin 4.-8. haftasındaki embriyolarda Gower hemoglobinleri hakimdir. Gebeliğin 3. ayında artık görülmezler ve 8. gebelik haftasından sonra hakim hemoglobin tipi HbF’tir. Gebeliğin 24. haftasında total hemoglobinin %90’ını HbF oluşturur. HbF doğum sonrası hızla azalır ve 6.-12. aylarda kaybolur. Hb Gower I; 2 ζ ve 2 Є, Hb Gower II; 2 α ve 2 Є, Hb Portland ise; 2 ζ ve 2γ polipeptid zincirinden oluşmaktadır. Hb F, fetusta ve yenidoğanda sentezlenen başlıca hemoglobindir ve 2α, 2γ polipeptid zincirinden oluşur. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde fetüste Hb F düzeyi giderek azalırken “adult Hb” (Hb A) artış göstermektedir. Yenidoğandaki Hb’nin yaklaşık %80’i Hb F, %20’si ise Hb A şeklindedir. Hb F, 6 aylık bebekte %5’in altındadır, 3-4 yaşlarında ise %1’in altına düşerek yetişkinlerdeki düzeye gelir (Şekil 2).

Hemoglobin sentez oranı ve kırmızı kan hücresi üretimi doğumdan sonraki kısa sürede dramatik olarak azalır. Kırmızı kan hücre üretimindeki ani düşme doku oksijenizasyonunda azalmayla beraber eritropoetin seviyelerini etkiler. Doğumda yüksek seviyede olan HbF, zamanla Hb A’ ya dönüşür. Diyabetik annelerin bebeklerinde, metabolik hastalığı veya kronik bronkopulmoner displazisi olan bebeklerde bu değişim gecikebilir. Prematüre bebeklerde eritrosit yaşam süresi term ve erişkin yaş gurubuna göre belirgin olarak kısadır. Yenidoğan eritrositleri erişkin eritrositlerine göre ozmotik lizise biraz daha dayanıklıdır. Yenidoğan eritrositleri daha geniş hacimli ve düşük Hb konsantrasyonuna sahiptir. Aynı zamanda yenidoğan retikülositleri de daha geniş hacimlidir. Prematürelerde makrositoz belirgindir ve gestasyonel yaşla beraber makrositoz zamanla azalır. Fetal eritrosit membranlarının erişkin eritrosit membranlarına göre geçirgenliği fazladır (2,7).

MİYELOPOEZ

Granülosit, monosit, makrofaj ve dentritik hücreler lökositlerin alt grubu olarak bilinir ve hepsine birden miyeloid hücre adı verilir. Bu hücreler kan ve lenf akımı ile sürekli dolaşımın içindedir ve çeşitli kemokinlerin etkisiyle enflamasyon ve doku hasarı olan bölgelere göçerler. Miyeloid hüceler dokularda kemokinlerin etkisiyle fagositoz, doku tamiri ve hemostazda da görev alırlar. Memelilerdeki embriyonik gelişim esnasında miyeloid hücrelerin oluşumu “yolk sac” kesesinden en son kemik iliğine kadar basamak basamak gerçekleşir. Bu gelişim esnasında erken monosit progenitör hücreler beyin, karaciğer, deri ve akciğerde kolonize olur ve kendilerini ömür boyunca buralarda muhafaza edecek şekilde organize ederler. Miyelopoez, insanlarda “yolk sac”da 3-4. gebelik haftasına kadar belli bir düzenle ortaya çıkar (9).

Monositler fetal dolaşımda kendini yenileyen HKH’lerin fetal karaciğere gelmesiyle ortaya çıkar. HKH, multipotent kök hücrelerden monosit/makrofaj ve dentritik hücre progenitörlerine doğru gelişir. Transkripsiyon faktörlerinden PU.1 monopoezin çeşitli



basamaklarında GATA-1, GATA-2 ve C/EBPa gibi kilit rol oynar. PU.1 monosit/makrofaj ve dentritik hücre progenitörlerinin ekspresyonunu artıran CD 115 reseptörünü ekprese ederek monositopoezin gelişiminde, proliferasyonunda önemli rol oynar. Embriyonik ve fetal monositlerin gelişimlerinde erişkin monositlerine kıyasla farklı gelişim basamakları kullandıkları düşünülmektedir. Antijen hazırlanması, işlenip T hücrelerine sunulması, mikroorganizmaların öldürülmesi ve tümör hücrelerinin yok edilmesinde etkindirler. Monositlerin farklı fenotipik ve fonksiyonel özelliklerine göre CD14 (+) CD16 (-) ve CD14 (+) CD16 (+) alt grupları bulunmaktadır. Konvansiyonel CD14 (+) CD16 (-) monositlerin aksine CD14 (+) CD16 (+) monositlerin yüksek oranda antijen sunumu ve proenflamatuvar sitokin salgılamaları nedeniyle proenflamatuvar özellik gösterdikleri saptanmıştır. Yenidoğanda bu hücrelerin fonksiyonları, düşük sitokin üretiminden dolayı yetersizdir. Yenidoğanda dolaşımdaki monosit sayısı erişkine eşit veya daha fazla iken doku makrofajı sayısı daha azdır. Doğumda monosit üretiminin normal fakat doku makrofajı sayısının düşük olması monositlerin enflamasyon alanına gecikmiş göçü ve preterm monositlerinde azalmış enflamatuvar sitokin üretimi, artmış piyojenik bakteri enfeksiyonlarının sık görülmesine neden olabilir. Konak savunmasında görevli çeşitli elemanların immatüritesi, fetal ve yenidoğan dönemindeki fizyolojik immün yetmezliğin temelini oluşturur (9,10).

Dendritik hücreler, immun sistemin önemli bir parçasıdır. Antijen sunan hücre görevini üstlenirler ve antijenlerin işlenip T hücrelerine sunumunda rol alırlar. Primer T hücresine bağımlı bağışıklık yanıtının oluşumunda en etkili hücrelerdir. Dendritik hücrelerin fagositik aktiviteleri yok veya çok düşüktür. MHC sınıf-I ve sınıf-II molekülü eksprese ederler. Dendritik hücrelerin gelişimi oldukça karışıktır. Kemik iliğinde makrofajlarla ortak prekürsörlerden (CD14, CD1a pozitif), GM-CSF ve IL-4 aracılığı ile veya CD34 (+) hücrelerden, GM-CSF ve TNF-α aracılığı ile gelişirler. Kemik iliğinde miyeloid ve lenfoid dendritik hücreler olarak bulunurlar. Lenfoid tipte periferde monositik fenotip (CD14, CD11c, CD13) gösterirler (9).

Granülositler nötrofil, eozinofil ve bazofil guruplarından oluşan tüm yaş guruplarında en bol bulunan kan hücreleridir. Granülopoez C/EBPa, PU.1 ve GATA-2 transkripsiyon faktörlerine bağlı olarak en erken gebeliğin 5. haftasında fetüs karaciğerinde ortaya çıkar.

Erişkin kemik iliğinde en çok üretilen hücre olan nötrofiller, enfeksiyon ve doku hasarı gibi nedenlerle kan akımında sürekli yenilenme içerisindedirler. Gebeliğin 3. üç ayına kadar az miktarda nötrofil fetüs kanında görülür. Fetal kanda olgun nötrofil sayısı çok az olmasına rağmen progenitör nötrofil dizinlerinin sayısı oldukça fazladır. Prekürsör hücrelerin diferansiyasyonunu ve matür nötrofillerin daha uzun süre yaşamasını sağlayan GM-CSF ve G-CSF üretimi fetal kanda düşüktür. Ancak doğumdan hemen önce nötrofillerin hızlı artışına katkıda bulunmak için G-CSF abartılı bir artış gösterir (11).

Eozinolopoez gestasyondan sonra en erken 6. haftada fetal karaciğerde gözlenir. Fetal karaciğer eozinofilleri klasik kök hücre belirleyicilerini (c-kit, CD34, Sca-1) henüz kaybetmelerine rağmen kendini yenileme kapasitesine sahiptir. IL-3,IL-5, GM-CSF sitokinleri eozinofillerin gelişmesinde özellikle önemlidir. Fetal kord kanı daha fazla progenitör hücre ve daha fazla eozinofil içerir ve erişkine göre daha fazla eozinofil yapma kapasitesine sahiptir. Fizyolojisi tam olarak anlaşılmasa da prematür bebeklerin doğumdan sonraki 1. haftada eozinofil sayısı yüksektir. Bazofiller kan dolaşımında en az görülen granülositik hücrelerdir.



Bazofiller, enflamasyonda ve alerjik reaksiyonlarda rol oynar. Histamin, proteaz, sitokinler, kemotaktik faktörlerin salınmasını sağlarlar (7,12).

Lenfositler farklı antijenik determinantlara klonal olarak çeşitlilik gösteren, antijen reseptörleri eksprese eden edinsel immün yanıtın hücreleridir. Lenfositlerin farklı fonksiyonları, yüzey reseptörleri ve sitokin salınımlarına göre farklı alt tipleri bulunmaktadır. B lenfositleri antikor üretiminden sorumludur ve olgunlaşmalarının erken evreleri kemik iliğinde gerçekleşmektedir. B lenfositlerin lenfoid dokulardaki farklı anatomik organizasyonlarına göre foliküler B hücreleri, marjinal zon B hücreleri ve B1 hücreleri gibi alt grupları bulunmaktadır. Hücresel immünitenin yapıtaşı olan T lenfositleri kemik iliğinden köken almakta ve timüste olgunlaşmaktadır. CD4 (+) (Th) yardımcı ve CD8 (+) sitotoksik T hücreleri (Tc) ve regülatör T hücreleri (Treg), αβ T hücre reseptör zincirlerini, γδ T hücreleri ise γδ zincirlerini eksprese etmektedir. B lenfositleri kemik iliğinde olgunlaşmasını takiben matürasyon aşamalarını tamamladığı lenf nodu ve dalak gibi sekonder lenfoid organlara göçerler. T lenfositleri timüste olgunlaşır, dolaşıma girer, sekonder lenfoid organlar ve dokulara giderler. Periferik lenfoid organlar lenf nodu, dalak, kütanöz immün sistem ve mukozal immün sistemden oluşur. T ve B lenfositler yüzey membranlarındaki reseptörler ile tanınırlar. Timüste pre-T hücreleri CD-2, CD-5, CD-7 taşırken, olgun T lenfositleri CD4 ve CD8 olmak üzere iki alt gruba ayrılır. Olgun T lenfositlerin %75’i helper (CD4) %25’i sitotoksik (CD8) T hücreleridir. T helper hücreler ise Th-1 ve Th-2 olarak sınıflandırılırlar. Th1 hücreler IL-2 ve IFN-γ salgılayarak sitotoksik T hücresi ve gecikmiş aşırı duyarlılık yanıtı gibi fonksiyonları güçlendirici işlevler görürler. Th2 ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 sentezleyerek B hücre yanıtlarını düzenler (13,14).

B lenfositler dolaşımdaki lenfositlerin %5-15’ini oluştururlar.Sentezledikleri immunglobulinler yüzey membranlarında bulunur ve bu moleküller antijenler için özgün reseptör görevi üstlenirler. B hücreleri MHC sınıf-II antijenleri aracılığı ile T lenfositlerle etkileşirler. B lenfositlerin belirteçleri olarak CD19, CD20, CD22 molekülleri kullanılmaktadır. Fetüste B lenfositler, kök hücrelerin ilk yapıldığı yer olan karaciğer ve dalakta gelişmeye başlar, kemik iliğinde olgunlaşmaya devam ederler. Yüzeylerinde IgM ve IgD bulunan hücreler olgun B lenfositlerdir. Daha sonra B lenfositler antijenik uyarı sonrası plazma hücrelerine dönüşür ve immünglobulinleri salgılar (14).

Yenidoğanda hümoral ve hücresel immünitenin yetersiz ve güçlü olmaması nedeniyle ciddi enfeksiyonların oranı oldukça fazladır. İmmün sistemi oluşturan tüm hücrelerde fonksiyonel kapasite azalmıştır. Yenidoğanda yetersiz polimorfonükleer lökosit ve monosit kemotaksisi, azalmış fagositoz ve hücre içi öldürme işlevi, kompleman ile ilgili eksiklikler, makrofajların antijeni tanıma, T lenfositlerine sunma işlevinde yetersizlik, azalmış antikor sentezi, düşük fibronektin ve adezyon molekülleri, yetersiz sitokin üretimi ile ilgili eksiklikler yenidoğanın özellikle bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılığını artıran faktörlerdir (15).

MEGAKARYOPOEZ

Kemik iliğinin en büyük hücresi olan megakaryositler insan kemik iliğindeki hücrelerin % 0.02-0.05’ ini oluşturur. Trombositler, insanda konsepsiyondan yaklaşık 6 hafta sonra görülür, fetal yaşamla beraber sayıları artar ve 3 ayın sonunda 150x109/L, gebeliğin 22. haftasında ise normal erişkin sayısına ulaşır. Fetal ve neonatal megakaryositler erişkin megakaryositlere göre daha küçük hacımlidir ve daha az trombosit üretirler. Aynı zamanda neonatal/fetal megakaryopoetik progenitör hücreler erişkin hücrelere göre daha hızlı stimüle olur ve daha



büyük koloniler yaparlar. Fetal/neonatal dönemde trombopoetin düzeyleri erişkin döneme göre daha yüksektir (16,17).

HKH, granülosit/makrofaj ve megakaryosit/eritroid öncüllere farklılaşır. Kemokin ve sitokinlerin etkisiyle megakaryosit/eritroid hücreler, erken megakaryosit kolonisi (BFU-Meg) veya olgun koloniler (CFU-Meg) yaparlar. BFU-Meg kolonilerinin megakaryosit üretim hızı CFU-Meg’e kıyasla çok fazladır. Megakaryositlerin zarında meydana gelen aşınma sonrası psödopodlar oluşur, zamanla tomurcuklanma oluşumu ile birlikte her bir megakaryosit 1000-3000 trombosit yapar. Megakaryositlerin çoğalmasında en önemli faktör trombopoetindir. Trombopoetin karaciğer, böbrek, dalak, ve kemik iliğinde sentezlenir. Megakaryosit ve trombosit sayısı artarsa düzeyi düşer. IL-3, IL-6 ve bazı trombopoetinle sinerjistik etkisi olan faktörler trombosit yapımında pozitif etkili iken, TGFβ, Platelet-F4, interferon β negatif etkilidir. CXCL-12 ve FGF-4 gibi kemokinlerin trombopoetinden bağımsız megakaryopoezi uyardığı bildirilmiştir. Yenidoğanların trombositleri ağsı ve daha küçük orandadır. Elektron mikroskobu ile incelendiğinde yenidoğan ve prematüre bebeklerin trombositlerinde daha az psödopod, azalmış glikojen depozitleri ve azalmış alfa granülleri bulunur (17,18).

YENİDOĞAN KAN SAYIMI

Güncel kan sayımında sadece kan hücrelerinin sayısı değil aynı zamanda büyüklüğü ve değişkenlikleri de tespit edilebilir. Kan hücrelerinin gestasyon yaşına göre normal değerleri için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda anormal durumu bulunan hastalar dışlanır. Örneğin, nötrofil sayısının normal değerlerinin bulunması için enfeksiyonu olan yenidoğanlarda, gebeliğe bağlı hipertansiyonu olan annelerin bebeklerinde, “small gestational age”, trisomi 13, 18 ya da 21 olan bebeklerde nötrofil sayısının yüksek veya düşük bulunabileceği düşünülmelidir (19-21). Ortalama eritrosit hacmı (MCV) ve ortalama eritrosit Hb’i (MCH) gestasyonel yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Ortalama eritrosit Hb konsantrasyonu (MCHC) değeri gestasyonel yaşla beraber değişmemektedir. Gebeliğin 22.-40. haftaları arasında hematokrit ve Hb değerleri artma eğilimindedir. Geç preterm ve term yenidoğanlarda (35-42 hafta) doğumdan sonraki erken dönemde Hb / hematokrit değerlerinde artış olur. Doğumdan sonraki bir ay içerisinde ise Hb seviyelerinde azalma görülür (21).

Çekirdekli eritrosit sayısı doğum rakımı, asfiksi, kord kanı Ph’ı ile ililşkilendirilememiştir. Doğum sonrası şiddetli intraventriküler kanama ve retinopati gelişen hastalarda çekirdekli eritrositlerin arttığı gösterilmiştir. Çekirdekli eritrositlerin artışı doğum sonrası ortaya çıkan sorunlara bağlanmıştır ve asfikside belirleyici olarak kullanılmaktadır.

Doğum sonrası ilerleyen haftalarla beraber (2.-3. haftalar ve 6.-7. haftalar) trombosit sayılarında artış görülür. Trombositopeni ve trombositoz için kullanılan klasik 150000-450000/mm3 sınırının gerçeği yansıtmadığı öngörülmektedir. Doğum öncesinde çok yorulan annelerin bebeklerinde nötrofil sayıları yüksektir. Gebeliğe bağlı hipertansiyon, bakteriyel enfeksiyonlarda , Trisomi 13, 18 ya da 21 olan bebeklerde de nötrofil sayısı yüksek olabilir. Eozinofil, monosit sayıları da 22.- 42. gebelik haftaları arasında hafta ilerledikçe artmaktadır. Doğumdan sonra eozinofillerde artış olmazken monosit sayısında hafif yükselme görülür (22). Kan sayımının gebelik yaşına göre durumunu, seyrini, normal değerlerini bilen yenidoğan hekimi kan sayımındaki olumsuzluklara göre hastasını daha iyi yönetebilir (Şekil 5 ve 6) (Tablo 1 ve 2).



Şekil 5. a) Gestasyon haftasına göre doğum anındaki hemoglobin konsantrasyonları, b) 35-42 haftada doğan yenidoğanların ilk 28 gündeki hemoglobin seviyeleri, c) Gestasyon haftasına göre yenidoğanların retikülosit sayıları, d) Gestasyon haftasına göre retikülosit oranları (23)

Şekil 6. a) Gestasyon haftasına göre eozinofil seviyeleri b) Gestasyon haftasına göre lenfosit değerleri (23)



KAYNAKLAR

1. Golub R, Cumano A. Embryonic hematopoiesis. Blood Cells Mol Dis 2013;51:226-231.

2. Nandakumar SK, Ulirsch JC, Sankaran VG. Advances in understanding erythropoiesis: Evolving perspectives. Br J Haematol 2016;173:206-218.

3. Akar AR, Arat M, Beksaç M. Türkiye Bilimler Akademisi Raporlar. Kök Hücre Biyolojisi ve Klinik Uygulamalar. Ankara, 2009.

4. Klimanskaya I, Rosenthal N, Lanza R. Derive and conquer: sourcing and differentiating Stem cells for therapeutic applications. Nat Rev Drug Discov 2008;7:131-142.

5. Dzierzak E, Philipsen S. Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;1;3-4.

Tablo 2. Matür ve prematür yenidoğan bebeklerde kan değerlerinin özellikleri (7)

(Matüre yenidoğan) (Prematüre yenidoğan)

Doğumda ortalama retikülosit sayısı %5’tir ve 7. günde %0,5’e düşer

Retikülosit oranı prematür yenidoğanda %10 civarında olup 1.-4. haftalar arasında %3’ün altına iner

Periferik kanda normoblast oranı %3’tür çoğunlukla üçüncü günden sonra saptanmaz

Normoblast oranı daha yüksektir (%6) ve 7. günden sonra periferik kanda görülmezler

Matüre yenidoğanlarda bikonkav disk görünümü %43 görülür. Matüre yenidoğanlarda sferosit oranı %14’e yaklaşır

Prematüre yenidoğanlarda bikonkav disk görünümü %40, çok değişken morfolojik bozukluklar %27 oranında görülür

Kan hacmi matür yenidoğanlarda ortalama 85 ml/kg’dır.

Anizositoz belirgindir

Kan hacmi prematüre yenidoğanlarda 89-105 ml/kg’dir

MCV değerleri yüksektir. MCV değerleri yüksektir.

MCV: Ortalama eritrosit hacmi

Tablo 1. Miadında doğan yenidoğan bebeklerde ilk 2 haftadaki normal hematolojik değerler (7)

Kord kanı

1. Gün 3. Gün 7. Gün 14. gün

Hb (g/dL) 16,8 18,4 17,8 17 16,8

Hct (%) 53,0 58,0 55,0 54,0 52,0

RBC (x106/mm3) 5,25 5,8 5,6 5,2 5,1

MCV (fL) 107,0 108,0 99,0 98,0 96,0

MCH (pg) 34,0 35,0 33,0 32,5 31,5

MCHC (g/dL) 31,7 32,5 33,0 33,0 33,0

Retikülosit (%) 3-7 3-7 1-3 0-1 0-1

Trombosit (1,000/mm3) 290,0 192,0 213,0 248,0 252,0

Hb: Hemoglobin, Hct: Hematokrit, RBC: Kırmızı kan hücreleri, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, MCH: Ortalama

alyuvar hemoglobini, MCHC: Eritrosit hemoglobin konsantrasyonu



6. Wisgrill L, Schüller S, Bammer M, Berger A, Pollak A, Radke TF, Kögler G, Spittler A, Helmer H, Husslein P. Hematopoietic stem cells in neonates: any differences between very preterm and term neonates? PLoS One 2014;9:106717.

7. Brugnara C, Orah S. Platt. The Neonatal Erythrocyte and Its Disorders. In: Nathan DG, Oski FA, Ginsburg D, Orkin SH, Look AT (eds). Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood. 7th. Philadelphia, Pa: Saunders, 2009.

8. Schecher AN. Hemoglobin research and the origin of molecular medicine. Blood 2008;112:3927-3938.

9. De Kleer I, Willems F, Lambrecht B, Goriely S. Ontogeny of myeloid cells. Front Immunol 2014;5:423.

10. Donckier V, Flamand V, Desalle F, Vanderhaeghen ML, de Veerman M, Thielemans K, Abramowicz D, Goldman M. IL-12 prevents neonatal induction of transplantation tolerance in mice. Eur J Immunol 1998;28:1426-1430.

11. Ohls RK, Li Y, Abdel-Mageed A, Buchanan G Jr, Mandell L, Christensen RD. Neutrophil Pool sizes and granulocyte colony-stimulating factor production in human mid-trimester fetuses. Pediatr Res 1995;37:806-811.

12. Diaz-Miron J, Miller J, Vogel AM. Neonatal hematology. Semin Pediatr Surg 2013;22:199-204.

13. Remington JS, Klein JO. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia, WB Saunders, 1995.

14. Chinen J, Finkelman F, Shearer WT. Advances in basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol 2006;118:489-495.

15. Weisman LE, Stoll BJ, Kueser TJ, Rubio TT, Frank CG, Heiman HS, Subramanian KN, Hankins CT, Cruess DF,Hemming VG, et al. Intravenous immune globulin prophylaxis of late-onset sepsis in premature neonates. J Pediatr 1994;125:922-930.

16. Liu ZJ, Sola-Visner M. Neonatal and adult megakaryopoiesis. Curr Opin Hematol 2011;18:330-337.

17. Sola-Visner M. Platelets in the neonatal period: developmental differences in platelet production, function, and hemostasis and the potential impact of therapies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:506-511.

18. Strauss T, Sidlik-Muskatel R, Kenet G. Developmental hemostasis: primary hemostasis And evaluation of platelet function in neonates. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16:301-304.

19. Christensen RD, Henry E, Jopling J, Wiedmeier SE. The CBC: reference ranges for neonates. Semin Perinatol 2009;33:3-11.

20. Schmutz N, Henry E, Jopling J, Christensen RD. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates: the Manroe and Mouzinho charts revisited. J Perinatol 2008;28:275-281.

21. Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE, Christensen RD. Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin concentration during the neonatal period: data from a multihospital health care system. Pediatrics 2009;123:333-337.

22. Christensen RD, Del Vecchio A, Henry E. Expected erythrocyte, platelet and neutrophil Values for term and preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(Suppl 5):77-79.

23. Henry E, Christensen RD. Reference intervals in neonatal hematology. Clin Perinatol 2015;42:483-497.


Dr. Aziz Polat

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Denizli, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Prematürite, anemi, eritropoetin, transfüzyon


ÖZETPrematüre doğan bebeklerde sıklıkla 4.-6. haftalarda anemi ortaya çıkar. Bu aneminin en önemli sebebi eritropoetin yapım azlığı ve bebeklerden tetkik için çok kan alınmasıdır. Prematüre anemisi sıklıkla semptomatik olduğu için tedavi gerektirir. Tedavide eritrosit transfüzyonu ve rekombinant eritropoetin kullanılmış olmasına rağmen son yıllarda gözlenen yan etkiler nedeniyle eritropoetin kullanımı azalmıştır. Prematüre bebeklerde transfüzyon endikasyonları yeniden oluşturulmaya çalışılmaktadır. Prematüre anemisini önlemek için doğumdan sonra göbek kordonunun geç klemplenmesi ve flebotominin azaltılması önerilmektedir.

GİRİŞOtuz yedi haftadan önce doğan bebeklere prematüre denir. Prematüre bebeklerde anemi çok sık görülmektedir. Prematüre anemisinin (PA) birçok sebep ve sonuçları vardır. PA mümkünse önlenmeli veya tedavi edilmeli ve bebeğin en az etkilenmesi sağlanmalıdır.

Patofizyoloji

Prematürelerde son trimestrde hematopoez hepatik fazdan medüller faza geçer. Ayrıca anneden bebeğe yoğun demir transportu olur. İntraüterin dönemde bebeklerde akciğerler kollabe olduğu için relatif hipoksik ortam vardır ve bebekte eritropoetin (Epo) düzeyi yüksektir. Epo yüksekliği bebekte hemoglobin ve hematokrit yüksekliğine yol açar. Doğumla birlikte akciğerlerin açılması ve oksijenin artmasıyla Epo yapımı azalır. Eritroid progenitörler %20 oranında azalır, eritropoez yavaşlar, hemoglobin, hematokrit düşmeye başlar. Doğumdan sonraki ilk 3 ayda hemoglobin ve hematokrit değerleri tüm yenidoğanlarda düşer (Tablo 1) (1).

Hemoglobindeki bu düşüş term infantlarda 10-12 haftaya kadar sürer, hemoglobin 10-12 gr, hematokrit %30 düzeyine iner. Çoğunlukla asemptomatiktir ve fizyolojik anemi olarak bilinir. Prematürelerde ise hemoglobindeki düşüş daha hızlı ve şiddetlidir. Dördüncü-6. haftalarda en düşük düzeye iner. 1,000 gr altındaki bebeklerde hematokrit %21, <1,500 gr bebeklerde %28’e kadar düşer. Bu anemiye prematüre anemisi denir. PA çoğu zaman semptomatik olduğu için fizyolojik kabul edilmez. Bebeklerde solukluk, taşikardi, letarji, apne, kilo alamama gibi semptomlar görülebilir.

PA tanısında 3 kriter vardır:

1) Bebeğin gestasyon yaşının <32 hafta olması

2) Aneminin şiddetine göre uygunsuz düşük retikülosit sayısı

3) Aneminin şiddetine göre uygunsuz düşük Epo düzeyi saptanmasıdır (2).

PREMATÜRE ANEMİSİBÖ

LÜM

2


PREMATÜRE ANEMİSİ

Prematüre anemisinin sebepleri multifaktöriyeldir. Bunlar Epo yapımındaki azalma, laboratuvar tetkikleri için kan almaya bağlı kayıplar, doğumda demir depolarının az olması ve alım azlığı nedeniyle demir ve diğer besinsel eksikliklerdir (3). İntrauterin dönemde eritropoez hepatik Epo tarafından regüle edilir. Renal Epo üretimine dönüş doğumdan sonra 3-4 ayı bulabilir. Hepatik Epo renal Epo’ya göre hipoksiye daha az duyarlıdır ve daha yavaş salınır. Epo düşüklüğünün tek sebebi yapım azlığı değildir. Aynı zamanda prematürelerde Epo klerensinin yüksek olması, hızlı dağılması ve hızlı elimine olması da katkıda bulunur (4). PA’ya katkıda bulunan bir diğer faktör eritrosit yaşam süresinin daha kısa (60-90 gün) olmasıdır.

Laboratuvar

Hemoglobin ve hematokrit düşüktür. PA’da retikülosit sayısının düşük olması major komponenttir. Düzeltilmiş retikülosit hesaplanmalıdır. Normalde prematürelerde düzeltilmiş retikülosit sayısı %3’ün üzerindedir. Ayrıca demir durumuna bakılabilir. Serum ferritin düzeyinin 40 ng/ml olması %5 persentili, 80 ng/ml olması %25 persentili gösterir (5). Zinc protoporfirin ölçümü de yapılabilir. Demir eksikliği varsa zinc protoporfirinde artış görülür.

Tedavi

Rekombinant Epo (rEpo) tedavisi:

PA’da azalmış veya yetersiz Epo yapımı vardır. Tedavide yerine koyma tedavisi olarak rekombinant Epo (rEpo) kullanılabilir. rEpo günlük intra venöz olarak veya haftada 3 kez subkutan yolla verilir. Ortalama 1 hafta içinde hematokritte yükselme başlar. rEpo 20 yılı aşkın sürede 3,000 den fazla yenidoğanda kullanılmıştır. İki günlükten başlayıp 35 haftalık olana kadar kullanılan çalışmalar vardır (2). Epo’nun prematürelerde klerensi ve dağılımı yüksek olduğu için dozu erişkinlere göre daha yüksektir. Dozu 200 Ü/kg/gün intravenöz (İV) ve 400 Ü/kg subkutan haftada 3 kezdir. Düşük doz (750 Ü/kg/hafta) veya yüksek doz (1,500 Ü/kg/hafta) karşılaştırmalarında transfüzyon ihtiyacını azaltmada fark bulunmamıştır (1). rEpo tedavisi verilen prematürelerde eritrosit transfüzyon sayısı ve volümünün azaldığı tespit edilmiştir. PA’yı önlemek için erken Epo verilmesi (8 günden önce) transfüzyon sayısını bir ve daha fazla azalttığını 16 çalışmanın değerlendirildiği 1,825 infantlık meta analiz göstermiştir (6). PA’yı tedavi etmek için geç Epo verilmesinin (8 günden sonra) transfüzyon sayı ve volümünde azalmaya yol açtığı 19 çalışmanın

Tablo 1. İlk bir yılda hemoglobindeki (g/dL) değişim (1)

Hafta Term bebek Prematüre (1,2-2,5 kg) Prematüre (<1,2 kg)

0 17,0 (14-20) 16,4 (13.5-19,0) 16,0 (13,0-18,0)

1 18,8 16,0 14,8

3 15,9 13,5 13,4

6 12,7 10,7 9,7

10 11,4 9,8 8,5

20 12,0 10,4 9,0

50 12,0 11,5 11,0

En düşük ortalama Hb 10,3 (9,5-11,0) 9,0 (8,0-10,0) 7,1 (6,5-9,0)

En düşük zaman 6-12 hafta 5-10 hafta 4-8 hafta

Hb: Hemoglobin



(912 infant) meta analizinde gösterilmiştir (7). Fakat rEpo tedavisi eritrosit transfüzyonunu tamamen elimine etmemekte ve donör maruziyetinden kurtarmamaktadır (2).

rEpo yanıtının iyi olması için yeterli protein, vitamin E ve demir alınması gereklidir. Oral demir 6-9 mg/kg/gün dozunda tedaviye eklenmelidir. Oral demir verilemezse İV demir verilebilir. rEpo’nun erişkinlerde rapor edilen yan etkilerinden polistemi, konvulziyon, inme, hipertansiyon, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, tümör büyümesi ve ölüm zamanını kısaltması gibi yan etkilerden hiçbiri yenidoğanlarda görülmemiştir. rEpo tedavisinin prematürelerde görülen tek yan etkisi erken kullanımda (<8 gün) prematürelik retinopatisi (ROP) riskini artırmasıdır. Bir Cochrane çalışmasında erken rEpo tedavi sonucu ROP riskinde artış saptanmıştır (6). rEpo tedavisinin bir vasküler proliferasyon bozukluğu olan ROP’u artırdığını gösteren başka çalışmalar da vardır (8,9). Bir retrospektif çalışmada da rEpo verilen pretermlerde kütanöz hemanjiomlarda artış görülmüştür (10). Epo aynı zamanda vasküler growth faktördür. rEpo’nun faydalı bir etkisi nöroprotektif etkisidir. Çok düşük doğum ağırlıklı prematürelerde serum pik Epo düzeyi>500 mU/ml olanlarda, daha düşük olanlara göre 18-22 aylık takiplerinde oldukça yüksek Bayley II MDI skoru elde edilmiştir (11,12). Darbepoetin bir Epo analoğudur, haftada bir subkutan 10 mcg/kg dozunda kullanılır. Fakat yenidoğanlarda fazla deneyim yoktur.

Prematüre Anemisinin Önlenmesi

Bunun için öncelikle bebeklerden kan alımı azaltılmalıdır. Prematürelerin kan volümü düşüktür. Ayrıca ilk günlerde tetkik için çok kan alınır. Yoğun bakımda yatan prematürelerden günlük alınan kan miktarı 0,8-3,1 ml/kg olarak hesaplanmıştır (13). Bebekte ilk yapılan tetkikler için kord kanını kullanmak, az kan ile çalışan kitler kullanmak, demir, vitamin B12, folat, vitamin E desteği vermek ve yeterli protein alımını sağlamak PA’yı önlemede önemlidir. Prematürelerde vitamin E düzeyi oldukça düşüktür. Vitamin E antioksidandır, eksikliğinde 6.-10. haftalarda hemolitik anemi oluşur. Bir Cochrane çalışmasında prematürelerde günlük 15 IU vitamin E verilmesiyle hemoglobinin arttığı gösterilmiştir (14).

PA’yı önlemek için önerilen bir işlem plasental transfüzyondur. Plasental transfüzyon doğum sırasında göbek kordonunun 30-60 saniye geç klemplenmesi veya kordonun 3-4 kez bebeğe doğru sıvazlanması (milking, stripping) yoluyla yapılır. Bu işlemin yenidoğanın kan volümünü artırdığı, hemodinamiğini düzelttiği, demir depolarını artırdığı, anemi oranını azalttığı ve kök hücre transferini artırdığı için antienflamatuvar, nörotropik ve nöroprotektif etkileri olduğu gösterilmiştir (15). Amerikan Kadın Doğum Uzmanları Birliği (ACOG) tüm prematüre infantlarda göbek kordonunun 30-60 sn geç klemplenmesini önermektedir (16). Rabe ve ark. (17) 24-36 haftalık doğan 738 bebekte yaptıkları çalışmada göbek kordonunun geç klemplenmesi sonucu daha az transfüzyon ihtiyacı olduğunu ve daha az intraventriküler kanama görüldüğünü gösterdiler. Otuz üç haftadan küçük 501 infantta yapılan bir meta analizde kordonu sağma işleminin de geç klempleme kadar etkili olduğu, ilaveten 36. haftada bebeğin oksijen ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir (15). Otuz iki haftadan küçük ortalama 28 haftalık 531 yenidoğanı kapsayan 12 çalışmanın meta analiz sonucuna göre göbek kordonunun geç klemplenmesi veya sağılması sonucu mortalitenin azaldığı, prognozun daha iyi olduğu, intraventriküler kanama riskinin azaldığı ve eritrosit transfüzyon insidansının azaldığı görüldü (18).



Transfüzyon

Prematüreler en sık transfüze edilen hasta grubudur. 1,500 gr altında doğan bebeklerin yaklaşık %80’i birden fazla kez transfüze edilmektedir. İlk haftadaki transfüzyonlar daha çok flebotomi sonucu kaybı yerine koymak için, daha sonrakiler ise PA semptomlarını tedavi etmek için yapılmaktadır. Jansen ve ark. (19) 24-28 haftalık, 28-30 haftalık ve 30-32 haftalık doğan bebeklerde transfüzyon oranlarını sırasıyla %94, %62 ve %35 olarak rapor etmiştir. Doğum ağırlığına göre ise <1,000 gr, 1,000-1,499 gr ve 1,500-1,999 gr olanlarda transfüzyon oranları sırasıyla %90, %58 ve %28 bulunmuştur. Fakat yenidoğanlarda halen optimal transfüzyon pratiği geliştirilememiştir.

Günümüzde yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde uygulanan restriktif (kısıtlı) ve liberal (serbest) transfüzyon stratejileri vardır. Washington Üniversitesi tarafından geliştirilen restriktif stratejide eritrosit süspansiyonu 15 ml/kg verilir. İlk 2 haftada yenidoğan klinik olarak stabil değilse hematokrit <%35’de, stabil ise Hct<%29 da transfüzyon yapılır. İki haftadan sonra yenidoğan klinik olarak stabil değilse hematokrit %29’un altında, stabil ise Hct %21 altında ise transfüzyon yapılması önerilmektedir. Strauss (20) tarafından tariflenen liberal transfüzyon stratejisinde Tablo 2’de belirtilen hematokrit düzeylerini sağlamak için transfüzyon yapılır.

Restriktif ve liberal strateji karşılaştırıldığında; restriktif strateji uygulandığında infant başına transfüzyon sayısı 3,3±2,9 adet, liberal stratejide ise 5,2±4,5 idi (21,22). Restriktif grupta hastaların %10-12’si, liberal grupta hastaların %85-95’i en az 1 transfüzyon aldı. Donör sayıları ve klinik gidişat bakımından 2 strateji arasında fark bulunmadı. Restriktif grupta apne daha fazla idi. Bell ve ark. (21) tek merkezde 103 infantta restriktif transfüzyon stratejisi sonrasında bebeklerde intraventriküler kanama ve periventriküler lökomalazide artış olduğunu öne sürmüştür. On merkezin katıldığı 451 infantlık prematüre bebeklerde transfüzyon çalışmasında ise restriktif strateji uygulanan infantlarda intraventriküler kanama, periventriküler lökomalazi veya ikisinin birlikteliği insidansında artış görülmemiştir (22). Bir retrospektif çalışmada liberal transfüzyon stratejisi sonucu yenidoğanlarda bronkopulmoner displazi, nekrotizan enterokolit, diüretik kullanımı ve ölümün daha fazla olduğu gösterilmiştir (23).

Strateji ne olursa olsun yenidoğanlara verilen kan ışınlanmalı, lökosit filtresi ile filtrelenmeli, sitomegalovirüs negatif olmalıdır. Eritrosit transfüzyonu 2-4 saatte yapılmalıdır. Eskiden 7 günden taze kan kullanılması tercih edilirdi. Fakat günümüzde büyük volümler kullanılmadıkça (>25 ml/kg) 35-42 güne kadar saklanabilen eritrosit süspansiyonları da herhangi bir risk olmadan kullanılmaktadır. Transfüzyon yan etkileri şunlardır: Volüm yüklenmesi, elektrolit ve kalsiyum dengesizliği, kandan bulaşan enfeksiyonlar, immünolojik reaksiyonlar (akut

Tablo 2. Liberal transfüzyon stratejisi

Hastalık İstenen hematokrit

Şiddetli kardiyopulmonel hastalıkta >%40 (%35-45)

Orta derecede kardiyopulmonel hastalıkta >%30

Majör cerrahide >%30

Semptomatik anemide >%25 (%20-25)

Asemptomatik anemide >%20 >%20



hemolitik reaksiyon, febril nonhemolitik reaksiyon, Graft-versus-host, transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı) ve demir yüklenmesidir.

Ülkemizde birçok merkezde kullanılan Türk Neonatoloji Derneği tarafından hazırlanan Kan Ürünleri Rehberi’ne (www.neonatology.org.tr) adresinden ulaşılabilir.

Sonuç olarak prematürelerde ilk haftalarda semptomatik anemi oluşma riski yüksektir. Bu anemiyi derinleştirecek flebotomiden kaçınmak, bebeklerin yeterli protein, demir, folat, vitamin E ve vitamin B12 almasını sağlamak, yalnızca gerekli durumlarda eritrosit transfüzyonu yapmak önemlidir.

KAYNAKLAR1. Matthews DC, Glader B. Erythrocyte disorders in infancy. In: Gleason CA, Devaskar SU (eds).

AveryeryeryAver of The Newborn 9th (ed). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2102:1018-1107.

2. Jull S. Erythropoiesis and the approach to anemia in premature infants. J Maternal Fetal Neonatal Med 2012;25(Suppl 5):97-99.

3. Strauss RG. Anemia of prematurity: pathophysiology and treatment. Blood Rev 2010;24:221-225.

4. Widness JA, Veng-Pedersen P, Peters C, Pereira LM, Schmidt RL, Lowe LS. Erythropoietin pharmacokinetics in premature infants: developmental, nonlinearity, and treatment effects. J Appl Physiol 1996;80:140-148.

5. Siddappa AM, Rao R, Long JD, Widness JA, Georgieff MK. The assessment of newborn iron stores at birth: a review of the literature and standards for ferritin concentrations. Neonatology 2007;92:73-82.

6. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/orlow birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD004863.

7. Aher SM, Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/orlow birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD004868.

8. Romagnoli C, Zecca E, Gallini F, Girlando P, Zuppa A. Do recombinant human erythropoietin and iron supplementation increase the risk of retinopathy of prematurity? Eur J Pediatr 2000;159:627-628.

9. Brown M, Baron AE, France EK, Hamman RF. Association between higher cumulative doses of recombinant erythropoietin and risk for retinopathy of prematurity. J AAPOS 2005;10:143-149.

10. Doege C, Pritsch M, Frühwald MC, Bauer J. An association between infantile haemangiomas and erythropoietin treatment in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonata Ed 2012;97:45-49.

11. Bishara N, Ohis RK. Current controversies in the management of the anemia of prematurity. Semin Perinatol 2009;33:29-34.

12. Fauchere JC, Koller BM, Tschopp A, Dame C, Ruegger C, Bucher HU; Swiss Erythropoietin Neuroprotection Trial Group. Safety of early high dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants. J Pediatr 2015;167:52-57.

13. Obladen M, Sachsenweger M, Stahnke M. Blood sampling in very low birth weight infants receiving different levels of intensive care. Eur J Pediatr 1988;147:399-404.

14. Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Vitamin E supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003665.

15. Soll RF, Tarnow-Mordi WO. Optimizing placental transfusion for preterm infants. Pediatrics 2015;136:177-179.



16. Committee on Obstetric Practice, American College of Obstetric ians and Gynecologists. Committee opinion no.543: timing of umbilical cord clamping after birth. Obstet Gynecol 2012;120:1522-1526.

17. Rabe H, Diaz-Rossello JL, Duley L, Dowswell T. Effect of timing of umbilical cord clamping and other strategies to influence placental transfusion at preterm birth on maternal and infant outcomes. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD003248.

18. Backes CH, Rivera BK, Haque U, Bridge JA, Smith CV, Hutchon DJ, Mercer JS. Placental transfusion strategies in very preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2014;124:47-56.

19. Jansen M, Brand A, von Lindern JS, Scherjon S, Walther FJ. Potential use of autologous umbilical cord blood red blood cells for early transfusion needs of premature infants. Transfusion 2006;46:1049-1056.

20. Strauss RG. Neonatal anemia: pathophysiology and treatment. Immunol Invest 1995;24:341-351.

21. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, Cress GA, Johnson KJ, Kromer IJ, Zimmerman MB. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants. Pediatrics 2005;115:1685-1691.

22. Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, Asztalos EV, Heddle N, Blajchman MA, Peliowski A, Rios A, LaCorte M, Connelly R, Barrington K, Roberts RS. The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr 2006;149:301-307.

23. Valieva OA, Strandjord TP, Mayock DE, Juul SE. Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study. J Pediatr 2009;155:331-337.


Dr. A. Emin Kürekçi

Lösante Hastanesi, Pediatrik Hematoloji Kliniği, Ankara, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Anemi, yenidoğan


ÖZETYenidoğan eritrositleri yaşamın diğer dönemlerinde görülen eritrositlerden temel olarak pek çok farklılıklar gösterir. Bunları eritrosit büyüklüğü, eritrosit şekilleri ve dağılımı, şekil değiştirebilme yeteneği, globin yapısı, oksijen taşıma yeteneği, membran özellikleri, hücre metabolizması ve yaşam süreleri olarak sıralamak mümkündür. Yenidoğan eritrositlerini erişkin eritrositlerinden ayıran başlıca farklılıklar, yenidoğana ait hematolojik parametreler ve yenidoğanda anemiye yaklaşım bu yazıda güncel literatür bilgileriyle verilmektedir.

GİRİŞYenidoğan eritrositleri yaşamın diğer dönemlerinde görülen eritrositlerden temel olarak pek çok farklılıklar gösterir. Bunları eritrosit büyüklüğü, eritrosit şekilleri ve dağılımı, şekil değiştirebilme yeteneği, globin yapısı, oksijen taşıma yeteneği, membran özellikleri, hücre metabolizması ve yaşam süreleri olarak sıralamak mümkündür. Yenidoğan eritrositlerini erişkin eritrositlerinden ayıran başlıca farklılıklar ve yenidoğana ait hematolojik parametreler Tablo 1 ve Tablo 2’de gösterilmiştir (1-7).

Doğumdan sonraki saatler içerisinde plasentadan gelen 50 ml’lik kan volümü ile hematokrit değeri %10 kadar yükselir. Bir haftada tekrar kordon kanı değerlerine ulaşır. Doğumda ortalama retikülosit sayısı %5’tir ve 7. günde %0,5’e düşer. Retikülosit sayısı yavaş yükselerek yaşamın 9. haftasında pik değerine ulaşır. Periferik kanda normoblast oranı %3’tür (500/μl). Çoğunlukla 3.-4. günden sonra saptanmaz (5. günden sonra görülmesi patolojiktir). Erişkin eritrositlerinin %78’i bikonkav disk, %18’i ise kase şeklinde iken matür yenidoğanlarda bikonkav disk görünümü %43 ve kase görünümü %40 oranında görülür (7). Prematür yenidoğanlarda ise periferik kanda retikülosit %10 civarındadır ve 1.-4. haftalar arasında %3’ün altına iner. Normoblast oranı ise daha yüksektir (%6-9; 1,500/μl). Yedi günden sonra periferik kanda görülmezler. Prematür yenidoğanlarda bikonkav disk görünümü %40, kase görünümü %30 ve çok değişken morfolojik bozukluklar %27 oranında görülür. Yukarıda sayılan parametreler yenidoğan anemik olmasa bile hipertansif anne yenidoğanlarında değişkenlik gösterebilir. Hipertansif anne yenidoğanlarının kordon kanı örneklerinde yaptığımız çalışmada hasta grubunun yenidoğanlarının kırmızı kan hücresi, hemoglobin (Hb), eritrosit dağılım genişliği (RDW), retikülosit ve normoblast sayısı, sferosit oranları ve HbF düzeylerinin sağlıklı anne yenidoğanlarına göre yüksek olduğunu saptadık (8). Bu bulgular yenidoğana ait parametreler değerlendirilirken anne sağlığının iyi sorgulanması gerektiğine işaret etmektedir.

TERM YENİDOĞANDA ANEMİYE YAKLAŞIM

BÖLÜ

M 3



Normal bir periferik yaymada sferosit ve poikilositler erişkinlerde %3’e kadar görülürken matür yenidoğanlarda bu oran %14’e yaklaşır. Sferositlerin görülme oranı iki alanda 1 taneden başlayarak her alanda 1 veya birden fazla olacak şekilde dağılım gösterebilir. Anizositoz da belirgindir (RDW %18’e kadar yükselebilir).

Otomatik tam kan sayım cihazlarının gelişimi ile Hb (g/dl), ortalama eritrosit hacmi (MCV) (fl), retikülosit sayısı (x103/μl), immatür retikülosit fraksiyonu (%; yüksek RNA içeriğine sahip immatür retikülositlerin tüm retikülositlere oranıdır ve kemik iliği eritropoietik aktivitesinin oldukça erken ve duyarlı bir göstergesidir), retikülosit hemoglobin içeriği (Ret-He (pg); kan örneğinin alınmasından hemen önceki günlerde Hb sentezi için yeterli demirin varlığı hakkında bilgi sağlar. Yeterli demir deposunun bulunmadığı durumlarda kemik iliğinde demir azlığına bağlı olarak retikülositlerin Hb içerikleri düşük olacaktır. Retikülositlerdeki Hb parametresi olarak Ret-He, retikülositler yaşlanarak dolaşımdan uzaklaştırılıncaya kadar aynı kalır) gibi parametreler yeni olarak bilgilerimize eklenmiştir. Çocuklar ve erişkinlerde bu parametrelere ait nomogramlar geliştirilmiştir. Yenidoğan ve yaşamın ilk 90 gününde bu parametrelere ilişkin referans aralıklar Christensen ve ark. (9) tarafından yayınlanmıştır.

Yenidoğan Anemisi

Yenidoğanda anemi hemoglobin veya hematokrit düzeyinin postnatal yaşa göre belirlenmiş ortalamadan -2 standart deviasyondan daha düşük olması durumunu ifade eden bir tanımdır. Üç ana neden ile meydana gelir (Tablo 3):

1. Kan kaybı

2. Hemoliz

3. Eritrosit üretiminde azalma

1. Kan Kaybı

Yaşamın ilk 24-72 saati içerisinde sarılık bulunmadan oluşmuş anemi genellikle kanamaya bağlıdır. Yenidoğanlarda kan kaybına bağlı şiddetli anemiler olguların %5-10’unu oluşturmaktadır. Fetomaternal kan kaybı olguların %8’inde 0,5-40 ml’lik bir kan hacminin anneye transfer olması ile karakterizedir. Bu fetal eritrositler yüksek HbF içerikleri nedeni ile güçlü fosfat tampon çözeltilerde erişkin eritrositlere göre asid denatürasyona daha dirençli olmaktadırlar. Bu nedenle Kleihauer-Betke testi ile anne kanında fetomaternal transfüzyonun miktarı gösterilebilmektedir. Anne ve yenidoğan arasında ABO uyuşmazlığı bulunduğunda anne kanına geçmiş olan fetal hücreler çabuk yıkılacağından Kleihauer-Betke tekniğinin uygulanması doğumdan sonraki ilk 2 saat içerisinde (en geç ilk 24 saat) gerçekleştirilmelidir.

Monokoryonik ikizden-ikize transfüzyonların %15’inde ciddi kayıp oluşabilmektedir. İki yenidoğan arasındaki Hb düzeyi farkı 5 g/dl’yi bulabilir (dizigotik ikizlerde 3,3 g/dl). Verici ikiz yenidoğan düşük ağırlıklı ve soluk iken alıcı olan daha iri ve polisitemiktir ve hiperviskozite sendromu, hiperbilirubinemi ve konjestif kalp yetmezliği bulgularını gösterebilir.

Yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırılan infantlarda laboratuvar testleri amacı ile tekrarlayan kan alımları yapıldığında iyatrojenik anemi gelişme riski yüksektir. Bu nedenle alınan kan miktarları kayıt altına alınarak izlenmelidir. Yenidoğanların birçoğu total kan hacimlerinin %20’sini kaybedinceye kadar semptomatik olmayabilirler. Bu orana ulaşıldığında yenidoğan hipovolemik şok bulguları gösterir.



Tabl

o 1.

Pre

mat

ür, m

atür

yen

idoğ

an v

e er

işki

nler

de e

ritro

sit

özel

likle

rinin

kar

şıla

ştırı

lmas

ı

Öze

llik

Prem

atür

yen

ido

ğan

Mat

ür y

enid

oğa

nEr

işki

n

Eritr

osit

büyü

klüğ

ü (fl

)15

0-18

010

8-12

0 (1

14)

80-9

5

Yaşa

m s

ürel

eri (

gün)

35-5

060

-90

(70)

120

Eritr

osit

şeki

lleri

ve d

ağılı

mı*

D

isko

sit

K

ase

(bow

l)

D

isko

sit-k

ase

Sf

eros

it

Ek

inos

it

A

kant

osit

D

acro

sit

K

erat

osit

Şi

zosi

t

K

nizo

sit

İm

mat

ür e

ritro

sit

39,5

(18

-57)

29,0

(13

-53)

3,0

(0-1

0)

0,0

(0-3

)

5,5

(1-2

3)

0,0

(0-2

)

1,0

(0-5

)

3,0

(0-7

)

2,0

(0-5

)

3,0

(0-1

1)

1,0

(0-6

)

43 (

18-6

2)

40 (

14-5

8)

2 (0

-5)

0 (0

-1)

1 (0

-4)

1 (0

-2)

1 (0

-3)

2 (0

-5)

0 (0

-2)

3 (0

-8)

0 (0

-2)

78 (

42-9

4)

18 (

4-50

)

2 (0

-4)

0 (0

-0)

0 (0

-3)

0 (0

-1)

0 (0

-1)

0 (0

-1)

0 (0

-1)

1 (0

-5)

0 (0

-0)

Eritr

osit

yüze

yind

e çu

kur

%50

%25

%2.

6

Şeki

l değ

iştir

ebilm

e ye

tene

ğiA

zA

zN

Glo

bin

yapı

sıH

bF %

70-9

0

Hb

A1

15-5

0

Hb

A2

bulu

nmaz

HbF

%50

-80

Hb

A1

15-5

0

Hb

A2

bulu

nmaz

HbF

<%

1

Hb

A1

%95

-97

Hb

A2

%1,

6-3,

5

Oks

ijen

taşı

ma

yete

neği

HbF

’nin

ATP

ve

2,3-

difo

sfog

liser

at il

e ili

şkis

i za

yıft

ır$

HbF

’nin

ATP

ve

2,3-

difo

sfog

liser

at il

e ili

şkis

i zay

ıftır

HbA

’nın

ATP

ve

2,3-

difo

sfog

liser

at il

e ili

şkis

i güç

lüdü

r



Tabl

o 1′

in d

evam

ı. Pr

emat

ür, m

atür

yen

idoğ

an v

e er

işki

nler

de e

ritro

sit

özel

likle

rinin

kar

şıla

ştırı

lmas

ı

Öze

llik

Prem

atür

yen

ido

ğan

Mat

ür y

enid

oğa

nEr

işki

n

Mem

bran

öze

llikl

eri

Fosf

olip

id v

e ko

lest

erol

içer

iği

daha

faz

laFo

sfol

ipid

ve

kole

ster

ol iç

eriğ

i dah

a fa

zla

N

Ozm

otik

fra

jilite

de a

zalm

a#O

zmot

ik f

rajil

itede

aza

lma

(yaş

amın

ilk

6 ha

ftas

ı)N

Siya

lik a

sit

içer

iği y

ükse

k (n

egat

if yü

zey

yükü

faz

la)&

M

embr

an k

olin

este

raz

düze

yi

düşü

k

Siya

lik a

sit

içer

iği y

ükse

k (n

egat

if yü

zey

yükü

faz

la)

N

ABO

, I, L

uthe

ran

ve X

gA

antij

enle

ri ço

k az

, Lew

is

antij

eni y

ok

Mem

bran

kol

ines

tera

z dü

zeyi

düş

ükN

i ant

ijeni

faz

laA

BO, I

, Lut

hera

n ve

XgA

ant

ijenl

eri a

z,

Lew

is a

ntije

ni y

okN

i ant

ijeni

faz

lai a

ntije

ni a

z/yo

k

Hüc

re m

etab

oliz

mas

ıAT

P yü

ksek

ATP

yüks

ekN

Glu

koz

tüke

timi f

azla

Glu

koz

tüke

timi f

azla

N

GSH

-Px,

met

hem

oglo

bin

redü

ktaz

ve

karb

onik

anh

idra

z dü

şük$

GSH

-Px,

met

hem

oglo

bin

redü

ktaz

ve

karb

onik

anh

idra

z dü

şük

N

*Zip

ursk

y A

, et

al. T

he e

ryth

rocy

te d

iffer

entia

l cou

nt in

new

born

infa

nts.

Am

J P

edia

tr H

emat

ol O

ncol

198

3;5:

45-5

1.$ B

u ne

denl

e H

bF’n

in o

ksije

ne a

ffini

tesi

çok

yük

sekt

ir (o

ksije

n di

sosi

asyo

n eğ

risin

de s

ola

kaym

a).

# Bu

nede

nle

yeni

doğa

nda

here

dite

r sf

eros

itoz

tanı

sı iç

in o

zmot

ik f

rajil

ite t

esti

kulla

nıld

ığın

da s

tand

art

eriş

kin

eğril

eri d

eğil

norm

atif

yeni

doğa

n oz

mot

ik f

rajil

ite e

ğris

i kul

lanı

lmal

ıdır.

&Bu

ned

enle

yen

idoğ

anla

rda

eriş

kinl

ere

göre

erit

rosi

t se

dim

enta

syon

hız

ı düş

üktü

r.§ B

u ne

denl

e ye

nido

ğan

eritr

ositl

eri m

ethe

mog

lobi

n ve

Hei

nz c

isim

leri

oluş

umun

a ne

den

olan

oks

idat

if ha

sara

dah

a du

yarlı

dırla

r.



Akut kan kaybına bağlı gelişen yenidoğan anemilerinde solukluk, taşikardi, taşipne, zayıf nabız, hipotansiyon ve şok bulgularından birkaçı veya tamamı bulunabilir. Kronik kan kaybına bağlı anemilerde ise tek bulgu solukluktur. Solukluk saptanan yenidoğanın ayırıcı tanısında kullanılabilecek parametreler Tablo 4’te gösterilmiştir (10). Her iki kan kaybında da doku içerisine veya vücut boşluğuna kanama olmadıkça sarılık görülmez ve kronik transplasental kanama dışında karaciğer ve dalakta büyüme saptanmaz. Laboratuvar bulgusu olarak akut kanamalarda başlangıçta oluşan vazokonstrüksiyona bağlı olarak anemi saptanamayabilirken kronik kan kaybı durumlarında normokrom normositer anemiden (9-12 g/dl) hipokrom mikrositer anemiye (5-7 g/dl) kadar değişen sonuçlar ile karşılaşılabilir. Direkt Antiglobulin testi (DAT) negatif, retikülosit artmış (akut kan kaybında 3-7 günden önce artış gözlenmez ve ancak 6-12. günler arasında %15 değerine ulaşır), periferik yaymada anizositoz, poikilositoz, polikromazi, fragmente eritrositler, nükleuslu eritrosit oranlarında artış ve fetomaternal kanamalarda ise anne kanında fetal hücreler saptanabilir. Granülositoz ve/veya trombositoz görülebilir.

2. Hemolitik Anemi

a. İmmün Hemolitik Anemi

Yenidoğanlarda immün aracılıklı eritrosit yıkımı, annenin eritrositlerinin taşıdığı yüzey antijenlerinden farklı antijenlere sahip fetal eritrositlerin annenin kan dolaşımına girmesi ile (fetomaternal kanama, amniyosentez, doğum sırasında vb.) meydana gelir ve yenidoğan döneminde görülen hemolitik anemilerin en sık sebebidir. Böyle bir durumda anne fetal eritrositlere karşı immünglobülin G (IgG) tipinde antikor üretir. Transplasental olarak fetüse aktarılan bu IgG tipindeki antikorlar fetüsün eritrositlerine bağlanır. Duyarlanmış eritrositler makrofajlar aracılığı ile ekstravasküler mesafede hemolize uğrarlar. Bu nedenle yenidoğanlarda

Tablo 2. Yenidoğana ait hematolojik parametreler

Prematüre yenidoğan

Matür yenidoğan

1 ay Erişkin (K)

Erişkin (E)

RBC (106/µl) GYG 4,7 (3,9)* 4,2 (3) 4,6 (4,1) 4,9 (4,5)

Hb (g/dl) GYG 16,5 (13,5) 14 (10,7) 14 (12) 15,5 (13,5)

Hct (%) GYG 51 (42) 43 (31) 41 (36) 47 (41)

MCV (fl) GYG 108 (98) 104 (85) 90 (80) 90 (80)

MCH (pg) GYG 34 (31) 34 (28) 30 (25) 30 (25)

MCHC (g/dl) GYG 33 (30) 33 (29) 34 (31) 34 (31)

RDW (%) GYG 11,5-15,9 11,5-15,9 11,5-14,5 11,5-14,5

Retikülosit (%) 6-12 4-7 (1,5) 0,8 (0,4) 1,0 (0,2) 1,0 (0,2)

Retikülosit (103/µl) 400-500 200-400 20-60 30-100 30-100

İRF (%) GYG 35-40 (30) 15-20 (5) 5-15 (5) 5-15 (5)

Ret-He (pg) - 33-35 (30) 31-33 (26) 31-33 (26) 31-33 (26)

GYG: Gestasyonel yaşa göre değerlendirilmelidir, İRF: İmmatür retikülosit fraksiyonu, Ret-He: Retikülosit hemoglobin

içeriği, RBC: Kırmızı kan hücreleri, Hb: Hemoglobin, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, MCHC: Hemoglobinin

alyuvarlardaki ortalama konsantrasyonu, RDW: Kırmızı kan hücreleri dağılım genişliği

*Parantez içerisindeki değerler -2 SD için verilen değerlerdir.



genellikle yaşamın ilk 24 saati içerisinde indirekt hiperbilirubinemi (>10-12 mg/dl) gelişir. Kan grubu uyuşmazlığına bağlı olarak gelişen yenidoğan immün hemolitik anemileri başlıca Rh (D), ABO, anti-c, Kell, Duffy, Lutheran, anti-C ve anti-E olarak sıralanabilir. Herhangi bir kan grubuna ait eritrosit yüzeyinde bulunan antijen sayısının ≥50 olması yenidoğan hemolitik hastalığının başlaması için yeterlidir (11).

Rh antijeni taşıyan (Rh D pozitif) fetal eritrositlerin ilk gebelikte fetomaternal hemoraji veya obstetrik girişimler nedeni ile Rh-negatif anne kanına geçmesi ile duyarlılaşma başlamaktadır. Annede sekonder immün yanıtın (özellikle IgG3 aracılıklı) gelişmesi için 0,1 ml’den az fetal kanın anneye geçmesi yeterlidir. 1 ml fetal kandaki D antijeni ile karşılaşan annede primer immün yanıt oranı %15 ve 250 ml fetal kan ile karşılaşması durumunda ise %70-90’dır. Bu nedenle Rh izoimmünizasyonu genellikle ilk gebelikte bulgu vermez. Annede bu karşılaşma esnasında gelişen 7S-IgG tipindeki antikorlar ikinci gebelikte transplasental geçiş ile birlikte fetüste hemolitik anemiye ve şiddetli hemolizin (Hb<4-5 g/dl altına indiğinde) bulunduğu olgularda hidrops fetalise neden olabilir. Yenidoğan döneminde ilk 24 saat içerisinde görülen sarılık ve anemi en çarpıcı fizik muayene bulgusudur.

Tablo 3. Yenidoğanda anemi nedenleri

1. Kan kaybı

a. Prenatal: Transplasental fetomaternal, intraplasental, retroplasental, ikiz-ikiz transfüzyon

b. Natal: Umblikal kordon anormallikleri (rüptür, hematom, anormal damarların rüptürü, vasa previa, kordonun uygun bağlanmaması); plasenta anormallikleri (plasenta previa (250 doğumda 1), abrupsiyo plasenta, plasentanın sezaryen esnasında kazaen insizyonu, plasental koryoanjiyoma); hemorajik diyatez (plazma faktör eksiklikleri, trombositopeni)

c. Postnatal: İnternal kanama (sefal hematom, intraserebral, intraventriküler, subgaleal, subdural, subaraknoid, intraabdominal, retroperitoneal kanamalar, dalak, karaciğer veya böbrek rüptürü, pulmoner hemoraji)

2. Hemolitik anemi

a. İmmün hemolitik anemi: İzoimmünhemolitik anemi (Rh, ABO, minor kan grubu uyuşmazlıkları), maternal otoimmün hastalıklar, SLE, otoimmün hemolitik anemi, ilaçlar

b. Eritrosit enzim anormallikleri: Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, piruvat kinaz eksikliği, 5’-nükleotidaz eksikliği vs.

c. Eritrosit membran bozuklukları (herediter): Sferositoz, eliptositoz, stomatositoz, piropoikilositoz, infantil piknositoz

d. Hemoglobin bozuklukları: Talasemi sendromları (a-, b-, g-talasemiler, gdb-talasemi), “unstable” hemoglobinler (Hb Köln, Hb Zürih, Hb Hasharon, HbF Poole, HbE)

e. Enfeksiyonlar: Bakteriyel (ör. E. coli, sifiliz) veya viral sepsis (sitomegalovirüs, herpes simplex, rubella, adenovirüs), toksoplazmozis

f. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: Herpes simplex, coxackie B, gram negatif sepsis, renal ven trombozu

g. Genetik geçişli metabolik bozukluklar: Galaktozemi, osteopetrozis

3. Eritrosit üretiminde azalma

a. Konjenital: Diamond-Blackfan anemisi, konjenital diseritropoetik anemi, Fanconi anemisi, Aase sendromu, Pearson sendromu, sideroblastik anemi, diskeratozis konjenita, lösemi

b. Akkiz: Viral enfeksiyonlar (parvovirüs B19, sitomegalovirüs, hepatit, HIV, rubella), bakteriyel enfeksiyonlar (E. coli vs. sepsisi), malarya, prematüre anemisi



Rh C hastalığı da potansiyel olarak şiddetli seyredebilir. Rh E hastalığı hafif anemi ve sarılık ile seyrederken geri kalan Rh grupları (e ve C) nadiren yenidoğanda hemolitik hastalığa neden olur. Rh uyuşmazlığına bağlı hemolitik aneminin ABO izoimmünizasyonu ile ayırıcı tanısında kullanılabilecek özellikler Tablo 5’te görülmektedir (12).

ABO uyuşmazlığına bağlı izoimmün hemolitik anemiler Rh hastalığına kıyas ile daha az şiddetli seyreden ve görece daha sık karşılaşılan bir durumdur. Bu durum fetüste A/B antijenlerinin eritrositten başka pek çok fetal hücrelerde de bulunması ve maternal izoagglutininlerin bu bölgelere de bağlanması ile açıklanabilir. O grubu kan taşıyan annelerin A veya B grubu kan taşıyan yenidoğanlarında görülür.

Sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit başta olmak üzere otoimmün hastalıkları bulunan anne yenidoğanlarında hemolitik anemi görülebilir. Neonatal lupus sendromunda annede bulunan otoantikorlar plasentayı geçerek immün aracılıklı hemolize neden olurlar. Bunun yanı sıra annenin otoimmün hemolitik anemisinin bulunması da yenidoğanda Coomb’s pozitif hemolitik anemiye yol açabilir.

b. Eritrosit Enzim Anormallikleri

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi pentoz fosfat yolağında yer alan ve eksikliğinde yeterince nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın üretilmemesine yol açan bir enzimdir.

Tablo 4. Doğumda solukluk saptanan yenidoğanda ayırıcı tanıÖzellik Asfiksi Akut kan

kaybıKronik kan kaybı

Hemolitik hastalık

Solunum Retraksiyon, siyanoz

Hızlı (çabasız) Hafif distresli (konjestif kalp yetmezliği yok ise)

Hızlı (konjestif kalp yetmezliği var ise)

Arteryel kan basıncı Artmış veya azalmış Artmış veya azalmış

Genellikle normal

Genellikle normal

Santral venöz basınç Normal veya artmış Düşük Normal veya artmış

Genellikle normal

Hepatosplenomegali Organlar akciğer tarafından aşağı itilmiş olabilir

Yok Konjestif kalp yetmezliği var ise yalnızca hepatomegali

Hepatosplenomegali

Sarılık Olabilir Kan kaybı dokuya oldu ise

Genellikle görülmez

Evet

Hemoglobin Normal Başlangıçta normal, 24 saatten sonra düşer

Doğumda düşük

Doğumda düşük

Ertrosit morfolojisi Normal Normal/makrositik

Hipokrom mikrositer olabilir

Hemolitik morfoloji bulunabilir

Diğer Oksijene yanıt verir Zayıf nabız - Direkt antiglobulin (Coomb’s) testi pozitif veya pozitif aile öyküsü



Böylece eritrosit içerisinde az miktarda redükte glutatyon bulunacağından serbest radikallerin eliminasyonu ve hidrojen peroksitin detoksifikasyonu yeterince gerçekleştirilemeyecektir. Sonuç, immün olmayan Heinz cisimli (intraselüler yıkılmış hemoglobin depozitleri) hemolizdir. Yenidoğanlarda genellikle sarılık/uzamış sarılık nedeni ile araştırılırken eritrosit içi G6PD enzim düzeyi ölçülerek tanı konur. Tam kan sayımında normositik anemi, periferik yaymada anizositoz, poikilositoz, polikromazi, hemoliz epizodu esnasında “blister” hücrelerin görülmesi, retikülositoz ve retikülositozun düzeldiği atak sonrası dönemde de ölçülen G6PD enzim düzeyinin düşük olması, indirekt hiperbilirubinemi, serum haptoglobin düzeyinde düşüklük ve Heinz cisimciği en önemli laboratuvar bulgularıdır.

Piruvat kinaz (PK) Embden-Meyerhof yolağında eritrosit içi anaerobik glikoliz ile ATP sentezinde rol oynayan enzimdir. Enzimin eksikliğinde hücrenin enerji gereksinimi yeterince sağlanamayacağından yaşam süresi kısalacaktır. Otozomal resesif geçer, ancak, dominant geçiş te bildirilmiştir. Homozigot olanlarda şiddetli hemoliz görülebilir. Sferositik olmayan hemolitik anemi, sarılık, splenomegali, makrositoz, ovalositoz, polikromazi, anizositoz, akantosit veya

Tablo 5. Rh ve ABO uyuşmazlığına bağlı yenidoğan immün hemolitik anemilerinde özellikler

Özellik Rh uyuşmazlığı ABO uyuşmazlığı

Klinik değerlendirme

Sıklık

İlk doğumda meydana gelme

Ölü doğum/hidrops

Solukluk

Sarılık

Hepatosplenomegali

Geç anemi insidansı

Nadir

%5

Nadir

Belirgin

Belirgin

Belirgin

Sık

Sık

%40-50

Nadir

Hafif

Hafif

Hafif

Çok nadir

Laboratuvar değerlendirme

Anne Kan Grubu

Yenidoğan Kan Grubu

Antikor Tipi

Direkt Antiglobulin Testi

İndirekt Antiglobulin Testi

Hemoglobin Düzeyi

Serum Bilirubin Düzeyi

Eritrosit Morfolojisi

Retikülosit

Rh-negatif

Rh-pozitif

İnkomplet (7S) (IgG1 ve/veya IgG3)

Pozitif

Pozitif

Çok Düşük

Belirgin artmış

Çok sayıda normoblastlar

Artmış

O

A veya B

İmmün (7S) (IgG2)

Genellikle pozitif

Genellikle pozitif

Orta derecede düşük

Artmış (değişken)

Sferositler

Artmış

Tedavi

Antenatal Tedavi İhtiyacı

“Exchange” Transfüzyon

Sıklık

Donör Kan Grubu

Evet

~2:3

Rh-negatif (mümkünse grup spesifik)

Hayır

~1:10

O grubu (Rh yenidoğanınki ile aynı olmalı)



piknositlere benzeyen ve çıkıntıları olan eritrositler ile karakterizedir. Etkilenmiş kişilerde eritrosit içi PK aktivitesinin normalin %5-40’ına düşmüş olması ile tanı konur. Piruvat kinaz geninin kodlayan bölgesinde 160 kadar mutasyon tanımlanmıştır. En sık “missense” mutasyonlar görülür. Bunlardan bir tanesi de (1623 G→C (Lys541Asn)) ülkemizden bildirilmiştir (13).

c. Eritrosit Membran Bozuklukları (Herediter)

Herediter sferositozda (HS), eritrosit iskeletini oluşturan proteinlerin eksikliği (en sık ankirin ve spektrin) veya disfonksiyonu sonucunda membran bozukluğu oluşmakta ve eritrosit yaşam süresi kısalmaktadır. Perinatal dönemde HS’nin klinik spektrumu hidrops fetalisli ağır yenidoğan anemisinden asemptomatik yenidoğana kadar değişen bir özellik gösterebilir (14). En önemli laboratuvar bulgusu tam kan sayımındaki hemoglobinin alyuvarlardaki ortalama konsantrasyonu (MCHC) yüksekliğidir (>36,5-37 g/dl). MCV düşüklüğü buna eşlik edebilir. MCHC/MCV oranı yenidoğan HS taramasında çok önemli bir belirteçtir. MCHC/MCV oranının >0,36 olduğu yenidoğanlarda HS olma olasılığı %97 sensitivite, >%99 spesifite ve >%99 negatif prediktif değere sahiptir (15). Sağlıklı yenidoğanlarda RDW zaten yüksek olacağından MCHC ve RDW yüksekliği uygulanabilir değildir, ancak, daha büyük çocuklarda kullanılabilir. Herediter sferositoz tanısını kesinleştirmek amacı ile akım sitometrik bir test olan eozin-5-maleimid (EMA) bağlanma testi veya ozmotik frajilite testi yapılabilir. Yenidoğan eritrositleri erişkin eritrositlerine göre sodyum klorürün düşük konsantrasyonlarına daha dirençlidirler. Bu nedenle HS bulunan yenidoğanlarda ozmotik frajilite normal bulunabilir. İnkübasyonlu ozmotik frajilite testi uygulanması ve yenidoğana özgü ozmotik frajilite test grafiğinin kullanılması tanı şansını artırır. Ancak, yine de yenidoğanın durumu iyi ise testin infant 6 aylık olduğunda yapılması önerilir (16).

İnfantil piknositoz eritrosit membranında morfolojik değişikliklere yol açan ekstrakorpüsküler bir ajanın neden olduğu bir durum olarak düşünülmektedir. Eritrositler spiküllü, küçük ve parçalanmış şekillerde görülürler. Ayrıntılı bilgi bulunmamaktadır. İnfant 4 aylık oluncaya kadar düzelir (17).

Herediter eliptositoz (HE) yenidoğanlarda nadiren bulgu verir. Ancak, hemolitik HE ve herediter piropoikilositozda fototerapi ve eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektiren ağır anemi ve hiperbilirubinemi görülebilir. Periferik yaymada eliptositoz, piknositoz ve parçalanmış eritrositler görülür (18). İnkubasyonlu ozmotik frajilite artmış ve MCV azalmıştır (25-75 fl). Hemolitik HE ve herediter piropoikilositozdaki hemoliz yaşamın ilk yılı içerisinde azalır ve tipik HE’ye dönüşür.

d. Hemoglobin Bozuklukları

Hemoglobin bozuklukları yenidoğanlarda nadiren anemi ile kendini gösterir. Doğumdan hemen sonra yenidoğandan alınan kan örneğinde yapılan analizde Bart’s Hb oranının >%25 olması HbH hastalığını gösterir (19). Tam tanı moleküler genetik test ile konur. 2 α-geninin delesyonu, yenidoğanda mikrositoz (MCV <95 fl) ve hafif anemi ile seyreden α-talasemi taşıyıcılığına yol açar. Yenidoğanda anemili veya anemisiz mikrositoz saptandığında HbH hastalığı, demir eksikliği ile birlikte kronik fetomaternal hemorajiye eklenmiş bir akut hemoraji ve α-talasemi taşıyıcılığı düşünülmelidir. Bir α gen delesyonu ise yenidoğanlarda sessizdir ve bulgu vermez. γ-Zincir sentezi bozuklukları son derecede nadirdir.



Beta globin üretimi yaşamın 4. ayında pik yaptığından bu gene ait bozukluklar (β-talasemi ve orak hücreli hastalık; Tablo 6) yenidoğanda anemiye neden olmazlar (20). Perinatal dönemde bulgu verebilen β-globin gen bozukluğu γδβ-talasemi ve εγδβ-talasemidir. γδβ-talasemi β-globin gen yığınının kodlayan bölgesinde veya promoterinde meydana gelen büyük bir delesyon sonucunda oluşmaktadır. Bu yenidoğanlarda hipokrom mikrositer hemolitik anemi ve çarpıcı normoblastozis en önemli bulgulardır (21). Zaman geçtikçe anemi düzelir ve eritrosit morfolojisi β-talasemi taşıyıcılığı bulgularına benzer. Shalev H ve ark. εγδβ-talasemisi bulunan bir ailede β-globin gen yığınında 1.78 Mb’lık yeni büyük bir delesyon tanımlamışlar ve tanı için “multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)” yönteminin kullanılmasının yararlı olacağını ifade etmişlerdir (22).

Hb Hasharon (α-gen mutasyonu) ve HbF Poole (γ-gen mutasyonu) konjenital Heinz cisimli hemolitik anemilerin yenidoğanlarda anemi ile seyreden önemli örneklerindendir. Yenidoğan sonrası dönemde erişkin Hb sentezi arttıkça anemi bulguları düzelir.

e. Enfeksiyonlar

Viral ve bakteriyel enfeksiyonlar hemolize veya eritrosit üretiminde bozulmaya yol açarak yenidoğanda anemiye neden olabilirler. Hemoliz, enfeksiyonun direkt etkisi nedeni ile olabileceği gibi yaygın damar içi pıhtılaşmaya (DİK) da bağlı olabilir.

Tablo 6. Yenidoğanda hemoglobin elektroforez örnekleri

FA Fetal Hb ve normal erişkin Hb; normal yenidoğan Hb elektroforezi örneği.

FAV HbF ve HbA bulunduğunu gösterir. Ayrıca, sık görülen Hb varyantları dışında anormal bir band bulunduğuna işaret eder.

FAS Fetal Hb, erişkin normal Hb A ve HbS selim seyirli orak hücre taşıyıcılığını gösterir.

FS Normal erişkin HbA’nın bulunmadığı HbF ve HbS varlığını dolayısı ile çocukluk çağında bulgu veren homozigot orak hücreli hastalık (S/S genotipi) veya Sb-talasemi varlığını gösterir.

FC Normal erişkin HbA’nın bulunmadığı HbC varlığını tanımlar. Çocukluk çağında hafif hematolojik bulgular ile seyreden klinik olarak önemli homozigot HbC genotipinin (C/C) varlığına işaret eder

FSC HbS ve HbC vardır. Bu heterozigot durum çocukluk çağında orak hücreli hastalık bulgularının gelişmesine yol açabilir.

FAC HbC ve normal erişkin HbA varlığını gösterir, HbC taşıyıcılığı ile uyumlu.

FSAA2 Klinik olarak önemli heterozigot HbS/b-talasemi varlığını gösterir. Orak hücreli hastalık bulguları ile seyreder.

FAA2 Klinik olarak selim seyreden heterozigot HbA/b-talasemi’yi gösterir.

F Erişkin normal Hb A’nın bulunmadığı HbF varlığını gösterir. HbA2’nin geç olarak gözükmesine işaret edebileceği gibi homozigot b-talasemi major veya homozigot herediter fetal HbF persistansını da düşündürür. Sonuç yalnızca HbF varlığını gösteriyor ise yeni bir kan numunesi ile test tekrarlanmalıdır.

FV HbF ve anormal bir Hb varyantını (V) gösterir.

AF Önceki bir kan transfüzyonunu gösterir. İnfant 4 aylık olduğunda elektroforez tekrarlanmalıdır.

Hemoglobin kısaltmaları oranı fazla olandan az olana doğru yazılmıştır; örneğin; FA HbF’nin HbA’dan daha

fazla olduğunu veya FAC Hb cinslerine göre çoktan aza doğru sırası ile HbF, HbA ve HbC’nin bulunduğunu

göstermektedir.



Şeki

l 1. Y

enid

oğan

ane

mis

inde

ayı

rıcı t

anı i

çin

akış

şem

ası



Şeki

l 2. B

ozul

muş

erit

rosi

t ür

etim

ine

bağl

ı yen

idoğ

an a

nem

isin

e ay

ırıcı

tan

ı içi

n ak

ış ş

emas

ı



f. Mikroanjiyopatik Hemolitik Anemi

Başta grup B streptokok ve Escherichia coli olmak üzere pek çok bakteri ve virüs yenidoğanda DİK bulunan ya da bulunmayan hemolitik anemiye neden olabilir. Bunun yanı sıra lokal tüketim koagülopatisi, trombositopeni, mikroanjiyopatik anemi ve hipofibrinojenemi ile seyereden bir vasküler malformasyon sendromu olarak Kasabach-Merritt sendromu, ağır aort koarktasyonu ve renal arter stenozu da yenidoğanda hemolitik anemiye neden olabilir.

3. Eritrosit Üretiminde Azalma

a. Konjenital

Diamond-Blackfan anemisi (DBA) yaşamın genellikle yenidoğan döneminde veya yaşamın ilk 6 ayında tanı alan konjenital saf eritroid hücre aplazisidir. Olguların 40-50’sinde konjenital anomaliler vardır (23). Yenidoğanların %30’unda büyüme geriliği vardır. Küçük veya büyük ribozomal subunitlerin anahtar bileşenlerindeki mutasyonlar hastalığı meydana getirir. Hastalık yenidoğan döneminde de görülebilen normokrom makrositer anemi, retikülositopeni, normal veya artmış trombosit sayısı ve kemik iliğinde eritroid öncül hücrelerde azalma ile karakterizedir. Her hastada olmasa da HbF, eritropoietin ve eritrosit adenozin deaminaz (olguların %84’ünde) düzeylerinde artış vardır.

Fanconi anemisi (FA) DNA tamir mekanizmalarındaki genetik bozukluklar nedeni ile oluşan bir hastalıktır. Bu yenidoğanlar düşük doğum ağırlığına sahiptirler. Başparmak veya radius yokluğu veya hipoplazisi (%35’inde), başparmakta sindaktili, anormal kaburgalar, café au lait lekeleri (%40’ında), hipopigmente lezyonlar, mikrosefali, küçük gözler, üçgen bir yüz, böbrek anomalileri, mikropenis, inmemiş testis, bikornuat uterus ve her iki cinste de hidronefroz veya hidroüreter bulunabilir. Kemik iliği yetmezliği yenidoğan dönemi dahil her yaşta görülebilir. Fanconi anemisi otozomal resesif geçiş gösterir. Yalnızca B alt grubu X’e bağlı resesif geçiş göstermektedir. Bugüne kadar 16 farklı gen tanımlanmıştır.

Shwachman-Diamond sendromu (SDS) kemik iliği ve ekzokrin pankreas yetmezliği ve iskelet anormallikleri karakterize otozomal resesif geçişli bir sendromdur. Yenidoğanlarda ağır anemi ve enfeksiyon en önemli bulgulardır. Yedinci kromozomda ilgili gende mutasyon vardır.

Pearson sendromu mitokondrial DNA delesyonları nedeni ile oluşan refrakter anemi, ekzokrin pankreas yetmezliği ve metabolik asidoz ile karakterize bir hastalıktır. Olguların %25’i yenidoğan döneminde ilk bulgusunu verir. Kemik iliğinde vakuollü myeloid ve eritroid öncül hücrelerin görülmesi, azalmış eritroblast ve artmış sideroblast oranlarının gösterilmesi, serum laktik asit düzeyinde ve laktat/piruvat oranında (>20) artış ve mitokondriyal DNA analizleri ile tanı konur.

Konjenital diseritropoietik anemi ilk bulgusunu yenidoğan döneminde gösterebilen inefektif eritropoez, megaloblastik anemi ve sekonder hemosideroz ile karakterizedir. Aase sendromu ise hipoplastik anemi ve trifalangeal baş parmak ile karakterize bir bozukluktur.

b. Akkiz

Viral bir ajan olarak parvovirüs B19 ile primer enfeksiyon geçiren anne fetüsünde anemi ve/veya hidrops fetalis meydana gelebilir. Parvovirüsün eritroid öncül hücreler yüzeyinde bulunan P antijenine afinitesi çok yüksektir. Enfekte olan eritrosit öncüllerinin proliferasyon ve maturasyonları durur ve retikülositopeni ile seyreden anemi ortaya çıkar. Yenidoğanda



parvovirüs IgM, anne/yenidoğan çiftinde ardışık parvovirüs IgG titresi artışı ve parvovirüs DNA’sının gösterilmesi ile tanı konur. Destekleyici tedavi ile izlenen anemi 10-14 gün içerisinde düzelir.

Yenidoğan anemisinde ayırıcı tanı amacı ile kullanılabilecek algoritmalar Şekil 1 ve 2’de verilmiştir (24). Anamnez (anneye ait ayrıntılı öz- ve soygeçmiş, yenidoğana ait doğum esnası ve sonrası süreç), plasenta ve yenidoğanın fizik muayene bulguları titizlikle saptanmalıdır.

Temel laboratuvar değerlendirme, tam kan sayımı, periferik yaymanın değerlendirilmesi, retikülosit sayımı, kan grubu tayini, DAT ve serum bilirubin düzeyinin ölçülmesi ile yapılır. Bu analiz sonuçlarına göre ayırıcı tanıya gidilir. Gerektiğinde Hb elektroforezi ve Kleihauer-Betke testi (özellikle normokrom normositer hemolitik olmayan anemisi bulunan ve DAT negatif olan yenidoğanlarda) uygulanır. Böyle durumlarda tanı konamamış olur ise kranyal ve batın US yapılarak gizli kanamalar araştırılmalıdır.

Perinatal hemorajik şok acil olarak tedavi edilmelidir. Bu amaç ile O Rh-negatif eritrosit süspansiyonu elde edilinceye kadar 10-20 ml/kg serum fizyolojik hızlıca infüze edilmelidir. Daha sonra, hazırlanmış olan anne kanı ile de çapraz karşılaştırması yapılmış eritrosit süspansiyonu aynı miktarda transfüze edilmelidir. Acil olmayan transfüzyonlar için O Rh uyumlu veya grup spesifik Rh uyumlu kan kullanılmalıdır (25). Anemi ve hipoksisi ağır olan yenidoğanlara ise çapraz karşılaştırma yapmaksızın O Rh-negatif eritrositler verilebilir. Kronik kan kaybına bağlı asemptomatik yenidoğan anemilerinde ise olgular ferröz sülfat 6 mg/kg/gün dozunda 3 eşit doza bölerek 3 ay süre ile tedavi edilmelidir. Klinik olarak sıkıntılı olanlarda ise eritrosit süspansiyonu transfüzyonu uygulanmalıdır. Ağır anemisi olanlar kalp yetmezliği riski taşıdıklarından transfüzyon 2 ml/kg/saat hızında yavaş infüzyonla verilmelidir.

Hiperkalemi riskine karşı eritrositlerin taze olmasına özen gösterilmelidir. Özellikle salin, adenin, glukoz ve mannitol (SAG-M) ile hazırlanan süspansiyon içerisinde rafta beklediği her gün için 1 mmol/l gün miktarında potasyum ortaya çıkar. Bu da masif transfüzyon uygulamalarında hiperkalemiye neden olabilir. Diğer bir sorun da pıhtılaşma faktörlerinin bu infüzyonlar esnasında dilüsyona uğramasıdır. Gerektikçe taze donmuş plazma infüzyonu da yapılmalıdır. Bazı yenidoğanlarda düşük Hb düzeylerine rağmen anemi semptomları bulunmazken aynı veya daha yüksek Hb düzeylerine sahip olanlarda semptomların görülmesi yalnızca Hb düzeyine bakarak transfüzyon gereksiniminin belirlenmesinin doğru olmayacağı düşüncesini ortaya çıkarmıştır. Serum laktik asit düzeyi, fraksiyone oksijen ekstraksiyonu ve bu amaçla yakın kızılötesi spektroskopisi kullanılması gibi teknolojik yaklaşımlara rağmen anemik yenidoğanın gerçek transfüzyon gereksinimini belirlemede halen standart bir yöntem geliştirilememiştir. Ancak, yenidoğanın eritrosit kütlesini artırmak amacı ile göbek kordonunun geç klemplenmesi önerilebilir (26). Bu durumda, özellikle sezaryen ile yapılan doğumlarda teknik sorunlar ile karşılaşılması kaçınılmaz olmaktadır (yenidoğan plasentadan 20-30 cm yüksekte olması nedeni ile yer çekiminden yararlanamama). Doğum uzmanının göbek kordonunu 10 saniye kadar sağması bu sorunu çözebilir (27).

Beal RW 1976 yılında “Kan transfüzyonu evlilik gibidir; hafife alınarak, iyice düşünmeden, sebepsiz yere veya kesinlikle gerekenden fazla yapılmamalıdır” diyerek kan transfüzyonu uygulamasının risklerine dikkat çekmiştir (28). Günümüzde yenidoğanın kilo alımında duraklama, solunum düzensizlikleri (apne dahil) ve hemodinamik bozulmalar (özellikle taşikardi) gibi klinik faktörler transfüzyon kararını etkilemektedir. Klinisyenler, bu semptom ve bulgularla birlikte



etkinlik ve güvenlik konularını da düşünmelidirler. Özellikle çoklu transfüzyon alması beklenen yenidoğanlarda transfüzyonun tek donörden alınan kan ile uygulanması kuvvetle önerilmektedir.

KAYNAKLAR1. Gallagher PG. The Neonatal Erythrocyte and Its Disorders. In: Nathan and Oski’s Pediatric Hematology

of Infancy and Childhood. Eds Ch 2 2009:52-84.

2. Steiner LA ve Gallagher PG. Erythrocyte disorders in the perinatal period. Semin Perinatol 2007;31:254-261.

3. Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood. Principles and Practices of Hematology. Lippincott, Philadelphia PA, USA, 2003.

4. Forestier F, Daffos F, Catherine N, Renard M, Anderux JP. Developmental hematopoiesis in normal human fetal blood. Blood 1991;77:2360-2363.

5. Proytcheva MA. Issues in neonatal cellular analysis. Am J Clin Pathol 2009;131:560-573.

6. Christensen RD. Hematologic Problems of the Neonate. Philadelphia, PA, WB Saunders, 2000.

7. Zipursky A, Brown E, Palko J, Brown EJ. The erythrocyte differential count in newborn infants. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:45-51.

8. Bolat A, Gursel O, Kurekci E, Atay A, Ozcan O. Blood parameters changes in cord blood of newborns of hypertensive mothers. Eur J Pediatr 2013;172:1501-1509.

9. Christensen RD, Henry E, Bennett ST, Yaish HM. Reference intervals for reticulocyte parameters of infants during their first 90 days after birth. J Perinatol 2016;36:61-66.

10. Oski F. Hematology: The erythrocyte and its disorders. In: Nathan DA, Oski FA (eds). Hematology of infancy and childhood, 4th (ed). Philadelphia, PA, USA WB Saunders, 1993:3.

11. Moise KJ. Hemolytic disease of the fetus and newborn. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD (eds). Maternal-Fetal Medicine Principles and Practices. 6th( ed). Philadelphia, PA, USA Saunders, 2009:545.

12. Lanzkowsky P. Anemia during the neonatal period. Ch 2. In: Manual of Pediatric Hematology and Oncology 3rd (ed). Academic Press, San Diego CA, USA, 2000:13-32.

13. Unal S, Gumruk F. Molecular analyses of pyruvate kinase deficient Turkish patients from a single center. Pediatr Hematol Oncol 2015;32:354-361.

14. Christensen RD, Yaish HM, Gallagher PG. A pediatrician’s practical guide to diagnosing and treating hereditary spherocytosis in neonates. Pediatrics 2015;135:1107-1114.

15. Yaish HM, Christensen RD, Henry E, BaerVL, Bennett ST. A simple method ofscreening newborn infants for hereditary spherocytosis. J Applied Hematol 2013:135:27-32.

16. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King MJ; General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2004;126:455-474.

17. Patel S. Diagnosis and treatment of immune-mediated and non-immune-mediated hemolytic disease of the newborn. In: Hematology, Immunology and Infectious Disease: Neonatology Questions and Controversies. Ohls RK and Maheshwari A Eds. Ch 6. Saunders, Elsevier Inc. USA, 2012:75-88.

18. Bayhan T, Ünal Ş, Gümrük F. Hereditary elliptocytosis with pyropoikilocytosis. Turk J Haematol 2016;33:86-87.

19. Vichinsky EP. Clinical manifestations of α-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a011742.



20. Brunetti M, Cohen J. Hematology. In: The Harriet Lane Handbook International Edition. Robertson J and Shilkofsky N Eds, Ch13. Elsevier Mosby, Philadelphia, PA, USA, 2005:335-361.

21. Kan YW, Forget BG, Nathan DG. Gamma-beta thalassemia: a cause of hemolytic disease of the newborn. New Engl J Med 1972;286:129-134.

22. Shalev H, Landau D, Pissard S, Krasnov T, Kapelushnik J, Gilad O, Broides A, Dgany O, Tamary H. A novel epsilon gamma delta beta thalassemia presenting with pregnancy complications and severe neonatal anemia. Eur J Haematol 2013;90:127-133.

23. Khincha PP, Savage SA. Neonatal manifestations of inherited bone marrow failure syndromes. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:57-65.

24. Sills RH, Deters A. Anemia in the neonate and neonatal anemia due to impaired RBC production. In: Sills RH, Hochberg Z, Karger AG (eds). Practical Algorithms in Pediatric Hematology and Oncology. Basel, Switzerland, 2003:14-17

25. Whyte RK, Jefferies AL. Red blood cell transfusion in newborn infants. Paediatr Child Health 2014;19:213-217.

26. Luban NL. Management of anemia in the newborn. Early Hum Deve 2008;84:493-498.

27. Widness JA. Treatment and prevention of neonatal anemia. Neoreviews 2008;9:526-533.

28. Beal RW. The rational use of blood. Aust N Z J Surg 1976;46:309-313.


BÖLÜ

M 4

Dr. Şule Ünal

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Yenidoğan, fanconi anemisi, diamond-blackfan anemisi, diskeratozis konjenita


ÖZETKalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarında sıklıkla kemik iliği yetmezliğine eşlik eden dismorfik bulgular olabilmektedir ve kemik iliği yetmezlik bulguları çoğu kez yenidoğan döneminde değil daha sonraki yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Ancak yenidoğan döneminde de sitopenilerin geliştiği vakalar rapor edilmiştir. Bu hastaların tanınmasında eşlik edebilecek dismorfizm bulguları önemli olduğundan dikkatli bir muayene ve yüksek bir şüphe düzeyi doğru tanının daha erken konulmasında yararlı olacaktır. Yenidoğan döneminde dikkatli bir aile öyküsü sorgulaması hastaların erken tanı almasına yardımcı olabilir. Erken tanı alan olgularda hem uygun tıbbi izlem fırsatı hastalara daha erken sunulabilecek, hem de aileye daha sonraki gebeliklerin planlanması açısından uygun bir genetik danışmanlık hizmeti verilebilecektir.

GİRİŞKalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları en az bir seride sitopeniler, eşlik eden dismorfik bulgular ve kanser predispozisyonu ile karakterize bir grup hastalıktır. Bu hastalıkların çoğunda hematolojik bulgular daha ileri yaşlarda ortaya çıkarken, konjenital amegakaryositik trombositopeni (CAMT), trombositopeni-radius yokluğu (TAR) sendromu ya da ağır konjenital nötropenide hematolojik bulgular yenidoğan döneminde de mevcuttur. Öte yandan Fanconi anemisi ve diskeratozis konjenitalı olgularda kemik iliği yetmezliği bulguları nadiren yenidoğan döneminde başlar (1).

Yenidoğan döneminde kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinden biri ile ilgili şüphe olan hastaların dikkatli bir aile öyküsünün alınması, aile öyküsünde kanser, pulmoner fibrozis, tipik dismorfik anomalilerin sorgulanması önemlidir. Hastaların detaylı fizik incelemesi yapılmalı, tam kan sayımı, periferik yayma incelemesi istenmelidir. Yenidoğan dönemi sonrasında önemli işaretler olan ortalama alyuvar hacmi (MCV) ya da HbF yükseklikleri yenidoğan döneminde zaten yüksek olmaları nedeniyle çok fazla tanısal yarara sahip değildir. Özellikle düşük retikülosit sayısı ya da düşük immatür platelet fraksiyonu, sırasıyla Diamond-Blackfan anemisi ya da CAMT açısından anlamlı laboratuvar testleri olabilir.

Fanconi Anemisi

Fanconi anemisi, sıklıkla otozomal resesif ya da nadiren X’e bağlı kalıtılan (FANCB), kromozomal instabilite ve DNA tamir mekanizması defektleri ile karakterize bir hastalıktır. Hastalıktan sorumlu olan 17 gen tanımlanmıştır. Sıklıkla dismorfik bulguların sayısı ve

YENİDOĞAN DÖNEMİNDE KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARI



ağırlığı arttıkça hematolojik bulguların ortaya çıkış süresi kısalmakta ve hematolojik bulgular ağırlaşmaktadır (2). Bu durum hematopoetik kök hücrelerin ve diğer somatik hücrelerin intrauterin hayatta maruz kaldığı aynı tehdide bağlı olabilir. Öte yandan özellikle aldehid dehidrogenez polimorizmlerine bakıldığında belli alellere sahip bireylerin hem ağır dismorfik bulgular, hem de ağır hematolojik bulgulara sahip olduğu görülmüştür (3).

Fanconi anemili hastaların yenidoğan döneminde hematolojik bulgularla başvurması nadirdir. Fanconi anemili hastaların yenidoğan döneminde tanı alabilmesinde en destekleyici bulgular sıklıkla dikkatli bir muayene sonrası yakalanabilecek dismorfik özellikler sayesinde olacaktır. Hastalarda olabilecek en sık konjenital anomaliler olguların %40’ında görülebilen boy kısalığı ve yine %40’ında görülebilen café-au-lait lekeleri, jeneralize hiperpigmentasyon ya da hipopigmente lekeler şeklindeki deri bulgularıdır. Düşük doğum ağırlığı Fanconi anemili hastalarda sık görülebilen bir bulgudur (4). Yenidoğan döneminde özellikle Fanconi anemisinden şüphelendirecek dismorfik bulgu VACTERL spekturumundaki dismorfik bulguların varlığıdır. VACTERL, Vertebral defektler, Anorektal malformasyonlar, kardiyak anormallikler, Trakeo-özafagial anormallikler, Renal defektler, Limb (uzuv) defektleri için oluşturulmuş bir akronimdir. VACTERL bulguları olan hastaların büyük çoğunluğunda Fanconi anemisi yoktur. Ancak Fanconi anemisi olan olguların takibinde değişiklikler olacağından özellikle renal ve/veya radial anormallikleri olup VACTERL’in diğer bileşenlerine sahip olan hastalar Fanconi anemisi açısından test edilmelidir. VACTERL olan bebeklerin %5-10 kadarının aslında Fanconi anemisi olduğu tahmin edilmektedir. Özellikle renal, radius ya da kardiak anomalisi olan VACTERL olgularının klasik VACTERL yerine Fanconi anemisi olabileceği akılda bulundurulmalıdır (5).

Radius anomalileri ile gidebilecek diğer sendromlar, Holt-Oram sendromu, TAR sendromu ve CHARGE sendromudur. Özellikle TAR sendromunda trombositopeni de olduğundan Fanconi anemisi ile ayırıcı tanı yapılması önemlidir. Ayırıcı tanıda TAR sendromu olan hastalarda başparmağın mevcut olması, ancak radius yokluğu olan Fanconi anemili hastalarda başparmağın da sıklıkla olmayışı bilgisinden yararlanılabilir (1).

Fanconi anemili hastalarda, radius dışı ekstremite anormallikleri de sık olarak görülebilir. Bunlar arasında başparmağın yokluğu, hipoplazisi, bifid, rudimenter ya da trifalangial oluşu, birinci metakarpal kemik yokluğu, kliniodaktili ya da polidaktili, kısa ya da displastik ulna, tenar eminenste düzleşme, mikrosefali, orta yüz hipoplazisi, üçgen yüz, mikrognati, Sprengel deformitesi, Klippel-Feil deformitesi, spina bifida, skolyoz, hemivertebra, gelişimsel kalça displazisi, sindaktili sayılabilir (6).

Fanconi anemili hastalarda bildirilen renal anomaliler at nalı böbrek, ektopik, pelvik böbrek, böbreklerin hipoplastik, displastik oluşu, böbreklerin yokluğu, hidronefroz ya da hidroüreterdir. Her iki cinsiyette hipogenitalya ve infertilite görülebilir. Erkeklerde inmemiş testis, hipospadias, mikropenis, testis yokluğu; kızlarda bikornüe uterus, küçük overler görülebilir (1).

Fanconi anemili hastalarda bildirilen kardiak anomaliler patent duktus arteriozus, atrial septal defekt, ventriküler septal defekt, koarktasyon, situs inversus ve trunkus arteriozustur. Asosiye gastrointestinal sistem anomalileri trakeoözafagial fistül, özofagus, duodenum, jejenum atrezileri, imperfore anus, annuler pankreas, malrotasyon olabilir. Santral sinir sitemi malformasyonları da Fanconi anemili hastalarda bunabilir. Bunlar arasında hipoplazik hipofiz, korpus kallozum yokluğu, serebellar hipoplazi ve hidrosefali sayılabilir (4,5).



Fanconi anemili hastaların %20’sinde hiçbir dismorfik bulgu olmadığı ve bu hastaların hematolojik bulgular geliştiğinde ya da kanser geliştirdikten sonra tanı aldıkları hatırda tutulmalıdır. Fanconi anemili hastalarda ortanca kemik iliği yetmezliği başlama yaşı 7 yaş olup, nadiren sitopenilerin yenidoğan döneminde de olduğu hastalar bildirilmiştir. Fanconi anemili hastaların %98’i 40 yaşına gelmeden kemik iliği yetmezliği bulguları geliştirir (1,2).

Fanconi anemisi tanısında alkilleyici ajanlarla (DEB ya da MMC) artmış kromozomal kırıklar olmasından yararlanılır. Ancak hastaların %10-30’unda somatik mozaisizm olabileceği ve bunun da lefositlerden çalışılan kan testlerinde negatif sonuçlara neden olabileceği, bu hastalarda deri fibroblastlarında testlerin tekrarlanması gerekebileceği akılda tutulmalıdır.

Diskeratozis Konjenita

Diskeratozis konjenita, deri bulguları, oral lökoplaki ve tırnak distrofilerinden oluşan mukokutanöz triada sahip bir hastalık olmakla birlikte deri bulguları yenidoğan döneminde mevcut değildir. Hastalığın yenidoğan dönemindeki bulguları arasında düşük doğum ağırlığı, uretral stenoz ya da özafagial stenoz sayılabilir. Hematolojik bulguların ortaya çıkması için yenidoğan ya da süt çocukluğu dönemi sıklıkla erken bir dönemdir (1).

Diskeratozis konjenitanın iki nadir varyantı olan Hoyeraal-Hreidarsson sendromu ve Revesz sendromu yenidoğan ya da süt çocukluğu döneminde bulgu verebilir. Hoyeraal-Hreidarsson sendromunda intraüterin büyüme geriliği, serebellar hipoplazi, gelişimsel gerilik, immün yetmezlik ve enteropati bulguları olabilir. Revesz sendromunda ise hastalarda intraüterin büyüme geriliği, intrakranial kalsifikasyonlar, bilateral eksudatif retinopati görülebilir (7).

Diskeratozis konjenitalı hastalarda takipte gelişebilecek diğer komplikasyonlar pulmoner fibrozis, siroz, avasküler nekroz, osteoporozdur. Ayrıca hastalık kanser predispozan hastalık grubundan olup baş-boyun, anogenital skuamöz hücreli kanserleri, MDS/lösemi riski topluma göre artmış izlenir (8).

Diskeratozis konjenita bir telomeropatidir ve otozomal resesif, X’e bağlı, otozomal dominant ya da de-novo mutasyonlar neticesinde olabilir. Hastalıktan sorumlu 11 gen tanımlanmıştır. Ancak bu 11 gen klasik fenotipteki hastaların ancak %70’indeki moleküler defekti açıklayabilmektedir. Şüphelenilen olgularda telomer uzunluğunun ölçülmesi oldukça sensitif ve spesifik bir tanısal testtir (1).

Diamond-Blackfan Anemisi

Saf eritroid aplazisi ismi de verilen Diamond-Blackfan anemisi bir ribozomopati olup otozomal dominant ya da de novo mutasyonlar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Nadir olarak x’e bağlı kalıtılan formu da vardır. Hastalık tipik olarak hayatın 2.-3. aylarında bulgu verir. Hastaların ancak dörtte biri yenidoğan döneminde anemik olabilir. Nadiren hidrops nedeniyle tanı alan olgular bildirilmiştir. Diamond-Blackfan anemisi tanısı alan bebeklerin doğum kiloları olguların %30’unda düşük olarak rapor edilmiştir (1).

Hastaların yaklaşık yarısında eşlik eden konjenital anomaliler olabilir. Özellikle kraniofasial anormallikler (hipertelorizm, burun kökü basıklığı, yüksek damak ya da yarık damak) sıktır. Başparmak anomalileri hastaların %20’sinde görülebilir. Başparmak anomalileri arasında klasik bir bulgu olan trifalangial başparmak varlığı tipiktir. Hastaların anemiye eşlik eden düşük retikülosit sayısı ve kemik iliği incelemesinde azalmış eritroid öncüllerinin varlığı



tanıyı destekler. Diamond Blackfan anemisi düşünülen hastalarda mutlaka parvovirus B19 enfeksiyonu benzer bir kliniğe neden olabileceğinden dışlanmalıdır. Tanıda diğer bir yararlı araç eritrosit adaneozin deaminaz (ADA) yüksekliğidir. Hastaların %25’inde sorumlu gen RPS19’dur. Hastalığın otozomal dominant, de novo ya da X’e bağlı kalıtılan (GATA1 geni mutasyonları) formları bildirilmiştir. Genotipik heterojenitesi olan hastalıkta sıklıkla bir genotip-fenotip ilişkisi bulunmamaktadır ve aynı ailede dahi farklı fenotipte hastalar karşımıza çıkabilmektedir. Öte yandan RPL5 ve RPL11 genlerindeki mutasyonların daha sıklıkla kraniofasial anormalliklerle gittiği bilinmektedir (9).

Az bir grup hastada sitopeni, anemiyle sınırlı kalmayıp, bisitopeni ya da pansitopeni şeklinde seyredebilmektedir. Diamond-Blackfan anemili hastalarda malignite riski topluma göre 5 kat artmıştır. Özellikle miyelodisplastik sendrom (MDS), kolon kanseri, osteosarkom, akut miyeloid lösemi (AML) daha sık olarak bildirilen kanser türleridir (10).

Hastaların %20’si steroid tedavisine yanıt verir. Steroid cevabı olmayan ve kronik transfüzyon gereksinimi olan hastalarda hematopoetik kök hücre nakli gerekebilir. Hastalarda prognozu etkileyen en önemli faktörlerden biri de, diğer transfüzyona bağımlı hastalıklara göre daha erken dönemde gelişen demir yüklenmesidir (1).

Shwachman-Diamond Sendromu

Shwachman-Diamond sendromu nadir bir otozomal resesif hastalık olup, konjenital anomaliler, egzokrin pankreas yetmezliği, kemik iliği yetmezliği, MDS ve lösemiye artmış yatkınlık ile karakterizedir. Hastaların %90’ında SBDS geninde mutasyon söz konusudur. SBDS geni ribozomal maturasyondan sorumlu bir proteini kodlar, aynı zamanda bu proteinin stromal mikroçevre ile ilintili fonksiyonları da bulunmaktadır (1).

Hastarda fenotipik heterojenite bulunmaktadır. Hatta aynı hastada zaman içinde fenotip farklılıklar görülebilmektedir. Egzokrin pankreas disfonksiyonu, malabzorpsiyon ya da statore ile bulgu verir. Hastalarda bu bulgu hayatın ilk birkaç ayı içinde başlayabilir. Büyüme geriliği de sendroma eşlik eden sık bir bulgudur. Shwachman Diamond sendromu olan hastalarda iskelet bulguları da izlenebilir. Bunlar arasında metafizial displaziler, metafizial genişleme ve dizostozis, osteopeni sayılabilir. Hastalarda intermitan ağır nötropeni en sık hematolojik bulgudur. Aralıklı olabilen ağır nötropeni nedeniyle hastalarda reküren enfeksiyonlar ve büyüme geriliği sık olarak izlenir. Öte yandan hastaların %20’sinde nötropeni daha sonra bisitopeni ya da pansitopeniye ilerleyebilir (11).

Klasik triad hastaların ancak yarısında bulunmaktadır. Bu nedenle Shwachman-Diamond tanısı koymak için şüphe düzeyi yüksek tutulmalıdır. Uzun dönemde en önemli komplikasyon yüksek MDS/AML geliştirme riskidir. Bu risk değişik serilerde değişmekle birlikte 30’lu yaşlarda riskin %36’lara kadar çıktığını bildiren seriler vardır. En sık izlenen eşlik edebilecek klonal anormallikler i(7q) ve del(20q)’dur (12).

Tedavide pankreas yetmezliğine yönelik olarak A, D, E ve K vitamini desteklerinin uygulanması, pankreatik enzim replasmanı yapılması ve nötropeniye yönelik olarak da G-CSF uygulamaları kullanılmaktadır. Bu grup hastada G-CSF uygulamasının MDS/AML riski üzerine etkisine dair güçlü bir kanıt rapor edilmemiştir. Hematopoetik kök hücre nakli özelikle birden fazla seride sitopenisi olan hastalarda ya da klonalite durumlarında uygulanabilir. Ancak bu hastalarda transplant ilişkili mortalite yüksek olarak rapor edilmektedir (1).



Trombositopeni-Radius Yokluğu

Hastalar trombositopeni ve radius yokluğuna rağmen başparmakların bulunması ile yenidoğan döneminde tanı alırlar. Olguların neredeyse tamamında radius yokluğu çift taraflıdır. Radius yokluğu ile başvuran olgularda başparmağın bulunması TAR sendromuna, başparmağın bulunmaması Fanconi anemisine işaret eder. TAR sendromunda trombositopeni sıklıkla doğuşta mevcuttur. Daha az bir kısmında ise doğumdan sonraki birkaç ay içinde gelişir. Süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde trombositopeni genellikle ağırdır, ancak zaman içinde biraz yükselebilir. Kemik iliği incelemelerinde hipoplastik megakaryositler izlenir. Hastalığa ulnar ya da humeral deformiteler, ventriküler septal defekt (VSD) ya da atrial septal defekt (ASD) eşlik edebilir. TAR sendromlu hastalarda inek sütü allerjisi sıklığı yüksektir. Yenidoğan döneminde geçici bir lökomoid reaksiyon izlenebilir. Uzun dönem izlemde lösemi geliştiren nadir olgular rapor edilmiştir (1).

TAR sendromunda hastalar, kromozom band 1q21.1’de delesyonu bir ebeveynden, RBM8A geninde tek nukleotidlik varyantı diğer ebeveynden ise kalıtırlar. Hastalık otozomal resesif kalıtım paterni gösterir (13).

Konjenital Amegakaryositik Trombositopeni

Hastaların %70’i yenidoğan döneminde trombositopeni ile tanı alırlar. Yenidoğanda trombositopeni yapan nadir nedenlerden biri konjenital amegakaryositik trombositopenidir (CAMT). Bu nedenle neonatal trombositopenili olgularda konjenital TORCH, sifiliz, varisella ya da neonatal alloimmün trombositopeni dışlanmalıdır. CAMT’lı olgularda trombositopeni ağırdır ve CAMT’lı olgularda tanıdan şüphelendirecek karakteristik bir fiziksel anomali bulunmamaktadır. Ancak valgus ve varus deformiteleri, vertebral anomaliler, yarık damak, optik atrofi, koloboma, VSD, ASD ya da yapısal renal anomalileri olan olgular bildirilmiştir. Hastaların çoğunda izlemde pansitopeni gelişir. Bir kısım hastada ise başlangıçta trombositopeni olmaksızın hastalar direkt pansitopeni ile prezente olurlar. Tanıda kemik iliği incelemesinde megakaryositlerin hiç olmayışı ya da çok nadir küçük megakaryositlerin görülmesinden yararlanılır. Pansitopenisi olan hastalarda kemik iliği selüleritesi azalmış olarak bulunabilir ancak sadece trombositopenisi olan olgularda kemik iliği selüleritesi normaldir. CAMT olgularında izlemde MDS ya da lösemi gelişen hastalar bildirilmiştir (14).

CAMT otozomal resesif kalıtılır ve hastaların çoğunda MPL geninde biallelik mutasyonlar mevcuttur. MPL geni trombopoetin reseptörünü kodlar. Hastalığa neden olan mutasyonlar Grup I ve Grup II olarak sınıflandırılmaktadır. Buna göre Grup I mutasyonlar, çerçeve kayması ya da “non-sense” mutasyonlar sonucunda daha ağır fenotipe neden olurken, Grup II mutasyonlar MPL genindeki “missense” mutasyonlar sonucunda daha hafif fenotipe neden olurlar. Nadir olarak CAMT, HOXA11 genindeki mutasyonlar sonucu da gelişebilir. HOXA11 geni megakaryositik diferansiasyonu regule eden bir proteini kodlar. HOXA11 mutasyonu olan CAMT’lı hastalarda tipik olarak radioulnar sinostoz da tabloya eşlik eder (1).

Ağır Konjenital Nötropeni

Ağır konjenital nötropeni ya da diğer adıyla Kostmann sendromunda hastalar yenidoğan dönemi ya da erken süt çocukluğu döneminde absolu nötrofil sayısının 0.5x109/L’nin altında



olmasına bağlı olarak gelişen reküren bakterial enfeksiyonlarla tanı alırlar. Hastalarda gelişebilecek enfeksiyonlar arasında deri enfeksiyonları, perianal ya da diğer bölgelerde abseler, pnömoni, follikülit, gingivit sayılabilir. Omfalit ağır konjenital nötropenili hastaların tipik bir yenidoğan dönemi bulgusu olarak karşımıza çıkar (1).

Olguların yarısında genetik defekt ELANE genindeki mutasyonlar sonucudur. Hastaların %15’inde ise ise HAX1 geninde mutasyon mevcuttur. HAX1 mutasyonuna sahip hastaların bir kısmında konvulsiyon ya da gelişimsel gerilik gibi nörolojik bulgular eşlik edebilir (15).

Diğer bir genetik defekt ise G6PC3 eksikliğidir. G6PC3 eksikliği olan olgularda intraüterin büyüme geriliği, doğum sonrası kilo alamama, bazen enflamatuvar barsak hastalığı benzeri bulgular eşlik edebilir. Hastalarda aralıklı trombositopeni de bulgulara eşlik edebilir. G6PC3 eksikliği olan olguların %77 sinde konjenital kalp defektleri bulunabilir. Olguların üçte ikisinde doğumda olmayan ancak zaman içinde gelişen cildin süperfisial venöz belirginliği dikkat çekicidir. Özellikle erkek bebeklerde ürogenital anomaliler sık olarak izlenir (%44). Bunlar arasında en sık anomali inmemiş testistir (16).

Ağır konjenital nötropenili olgularda tedavi ve profilakside G-CSF kullanılır. Hastalarda artmış MDS ve AML riski bulunmaktadır. Hastalığın tek küratif tedavisi hematopoetik kök hücre naklidir.

Sonuç olarak yenidoğanlarda görülebilecek bazı dismorfik bulgular kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarına işaret edebilir ve yenidoğanlardaki sitopeniler bu heterojen hastalık grubu açısından da uyarıcı olmalıdır.

KAYNAKLAR1. Khincha PP, Savage SA. Neonatal manifestations of inherited bone marrow failure syndromes. Semin

Fetal Neonatal Med 2016;21:57-65.

2. Schneider M, Chandler K, Tischkowitz M, Meyer S. Fanconi anaemia: genetics, molecular biology, and cancer – implications for clinical management in children and adults. Clin Genet 2015;88:13-24.

3. Duxin JP, Walter JC. What is the DNA repair defect underlying Fanconi anemia? Curr Opin Cell Biol 2015;37:49-60.

4. Smith AR, Wagner JE. Current clinical management of Fanconi anemia. Expert Rev Hematol 2012;5:513-22.

5. Alter BP, Giri N. Thinking of VACTERL-H? Rule out fanconi anemia according to PHENOS. Am J Med Genet A 2016.

6. Unal S, Gumruk F. Fanconi anemia patient with bilaterally hypoplastic scapula and unilateral winging associated with scoliosis and rib abnormality. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:616-617.

7. Yamaguchi H, Sakaguchi H, Yoshida K, Yabe M, Yabe H, Okuno Y, Muramatsu H, Takahashi Y, Yui S, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Inokuchi K, Ito E, Ogawa S, Kojima S. Clinical and genetic features of dyskeratosis congenita, cryptic dyskeratosis congenita, and Hoyeraal-Hreidarsson syndrome in Japan. Int J Hematol 2015;102:544-552.

8. Fernández García MS, Teruya-Feldstein J. The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita: a review. J Blood Med 2014;5:157-167.

9. Farrar JE, Dahl N. Untangling the phenotypic heterogeneity of Diamond Blackfan anemia.Semin Hematol 2011;48:124-135.

10. Ball S. Diamond blackfan anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:487-491.



11. Levin TL, Mäkitie O, Berdon WE, Lachman RS. Shwachman-Bodian-Diamond syndrome: metaphyseal chondrodysplasia in children with pancreatic insufficiency and neutropenia. Pediatr Radiol 2015;45:1066-1071.

12. Myers KC, Davies SM, Shimamura A. Clinical and molecular pathophysiology of Shwachman-Diamond syndrome: an update. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27:117-128.

13. Albers CA, Newbury-Ecob R, Ouwehand WH, Ghevaert C. New insights into the genetic basis of TAR (thrombocytopenia-absent radii) syndrome. Curr Opin Genet Dev 2013;23:316-323.

14. Ghauri RI, Naveed M, Mannan J. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenic purpura (CAMT). J Coll Physicians Surg Pak 2014;24:285-287.

15. Boztug K, Klein C. Genetics and pathophysiology of severe congenital neutropenia syndromes unrelated to neutrophil elastase. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27:43-60

16. Banka S, Newman WG. A clinical and molecular review of ubiquitous glucose-6-phosphatase deficiency caused by G6PC3 mutations. Orphanet J Rare Dis 2013;8:84.


BÖLÜ

M 5

ÖZETYenidoğan ve fetüsün hemolitik hastalığı, yenidoğan bebeklerin en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde Rh negatif kan grubu olan annelere ilk hamileliklerinde doğumu takiben anti-D immünglobülinin yapılması, daha sonraki doğumlarda yenidoğan bebeklerin Rh uyuşmazlığına bağlı hemolitik hastalıklarının gelişmesini büyük oranda önlemiştir. Günümüzde yenidoğan bebeklerde ABO kan grubu uyuşmazlığına bağlı yenidoğan hemolitik hastalığına daha sık rastlıyoruz. Yenidoğan bebeklerde Rh uyuşmazlığına bağlı hemolitik hastalık daha çok, az gelişmiş ülkelerin sağlık sorunu olmuştur. Rh negatif kan grubuna sahip olan annelerin hamileliğin 12. haftasından itibaren yakın takibe alınması, riskli fetüslere intraüterin kan transfüzyonu yapılması, annenin kanında fetal antikorlara bakılarak ve fetüsün ultrasonografik takibi ile fetüsa intrauterin erken müdahale edilmesi sonucu Rh izoimmünizasyonuna bağlı yenidoğan mortalite ve morbititesi büyük oranda azalmıştır. Ayrıca sarılıklı yenidoğan bebeklere erken dönemde exchange transfüzyonu, intravenöz immünglobulin tedavisi, fototerapi, hidrasyon uygulanarak sarılığa bağlı gelişebilecek riskler önlenmektedir. Uzun dönemde ise kan grubu uyuşmazlığına bağlı gelişen anemilerde demir tedavisi ve eritropoetin tedavisi önerilmektedir. Kan grubu uyuşmazlığından başka eritrosit enzim defektleri, eritrosit membran defekleri ve talasemi sendromları da yenidoğan bebekte sarılık nedeni olmaktadır.

GİRİŞYenidoğan ve fetüsün hemolitik hastalığı (YFHH), yıllar içerisinde kastettiği hastalık spekturumu değişen bir hastalık olmuştur. Otuz yıl önce YFHH denilince ilk akla gelen hastalık Rh kan grubu uyuşmazlığı iken, 1970’li yıllarda İngiltere’de Rh negatif kan grubu annelere ilk doğumlarını takiben anti-D immünglobülinin proflaktik olarak uygulanmasından sonra YFHH’nin görülme oranı %14’ten %0,1’e dramatik olarak azalmıştır (1). Günümüzde batı dünyasında YFHH’nin en sık nedeni ABO uyuşmazlığıdır.

Yenidoğan ve fetüsün hemolitik hastalığı kapsamında aşağıdaki hastalıkları düşünmeliyiz (2).

1. Rh-D hemolitik hastalığı (Rh-D HH),

2. ABO hemolitik hastalığı (ABO HH),

3. Eritrosit membran defektleri (herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter

piropoikilositoz),

Dr. Erol Erduran

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Trabzon, Türkiye


Anahtar Sözcükler

ABO uyuşmazlığı, Rh uyuşmazlığı, yenidoğan hemolitik hastalığı


FETÜS VE YENİDOĞANIN İMMÜN HEMOLİTİK HASTALIĞI



4. Eritrosit enzim defektleri (G-6-P dehidrogenaz ve piruvat kinaz eritrosit enzim defektleri),

5. Talasemi sendromları (homozigot α ve β talasemiler).

Bu yazıda YFHH başlığı altında ağırlıklı olarak Rh-D HH ve ABO HH’nin klinik, laboratuvar bulguları ve tedavisi tartışılacaktır. Bu her iki hastalıktan da fetüs ve yenidoğan bebeğin eritrosit yüzey antijenlerine karşı gelişen maternal kaynaklı antikorlar sorumludur. Bu antikorlar genellikle hamileliği takiben veya doğum sırasında oluşurlar ve plasentadan geçerek fetüsün eritrositlerinin parçalanmasına neden olurlar.

Rh-D Hemolitik Hastalığı

Anne Rh negatif, bebek Rh pozitif kan grubu antijenine sahip olduğu zaman genellikle de ilk doğumdan sonraki doğumlarda fetüs ve yenidoğan bebekte görülen hemolitik hastalıktır. Eğer anne kendi annesinin hamileliği esnasında duyarlanmışsa veya anneye yanlış kan transfüzyonu yapılmışsa ilk doğumlarda da Rh-D HH görülebilir. Günümüzde prenatal desteğin yeterli sağlanamadığı ve doğumu takiben Rh D immünglobülinin uygulanmasının kısıtlı olduğu gelişmekte olan ülkelerde hala oldukça sık görülmektedir. Rh pozitif anneden doğan bebeklerde de Rh kan grubu uyuşmazlığına bağlı hemolitik hastalık görülebilir. Anne ile bebek arasında D antijeni dışında, C, E ve c Rh antijenleri arasında uyuşmazlık varsa bebekte hemolitik anemi gelişir. Bunlardan özellikle anti-C ve anti-E alloantikorları YFHH’ye neden olur. Ayrıca Kell kan grubu (anti-K ve anti-k), Kidd kan grubu (anti-Jka ve anti-Jkb), Duffy kan grubu (anti-Fya), MNS ve S kan grubu antikorları da YFHH’ye neden olmaktadır. Şimdiye kadar P ve Lewis kan gruplarına karşı gelişen antikorlara bağlı YFHH tespit edilmemiştir.

Patogenez

Rh D-negatif kan grubuna sahip olan anne, babasından D antijenini alan Rh D-pozitif kan grubuna sahip bir çocuğa hamile kaldığı zaman; gerek doğum sırasında fetal-maternal hemoraji, gerek uzamış doğum travayı, gerekse de komplike doğumlarda bebekten anneye kan geçişi olur ve anne duyarlanır. Annenin duyarlanması hamileliğin çok erken döneminde özellikle prenatal kanama yada düşüklerde de meydana gelebilir. Ayrıca koriyonik villüs biyopsisi ve gebeliğin erken sonlandırılmasında da anne duyarlı hale gelebilir. Rh D antijeni en güçlü immünojendir ve 0,1-1 ml D pozitif kan antikor yapımını stimüle edebilir. Başlangıçta oluşan maternal anti-D antikorları IgM yapısındadır ve bu antikorlar plasentadan geçmez. Sonraki doğumlarda tekrarlayan Rh D antijeni ile karşılaşmalarda oluşan antikorlar IgG yapısındadır ve bu antikorlar plasentadan geçerek fetal sirkülasyona karışırlar, fetal eritrositlerin üzerinde bulunan Rh D antijenlerine yapışırlar ve antikorla kaplı fetal eritrositlerin dalak, karaciğer makrofajları tarafından fagosite edilmesine yada intravasküler alanda hemolize uğramasına neden olurlar (3).

Anne ile bebek arasında Rh ve ABO kan grubu uyuşmazlığı birlikte mevcut ise fetal eritrositlerin duyarlanma riski azdır. Çünkü maternal sirkülasyon içine giren fetal eritrositler annede bulunan anti-A ve anti-B maternal antikorlar tarafından hızla yıkılırlar, böylece D antijenine annenin maruz kalma oranı azalır.

ABO Hemolitik Hastalığı

ABO kan grubu antijenleri 100 yıl önce bulunmuş olmasına rağmen, tüm kan grupları içerisinde en immünojenik olmaları nedeni ile transfüzyon tıbbında hala çok önemli yerleri vardır. Rh IgG’nin rutin immünoproflaksi uygulamasına girmesinden beri ABO uyuşmazlığı batı



dünyasında en sık görülen YFHH’dir. ABO hemolitik hastalığı, O kan grubu anneden doğan A ve B kan grubuna sahip infantlarda görülür. Nadiren, ABO hemolitik hastalığı yüksek titre anti-B ile A2 kan grubuna sahip annelerin bebeklerinde de rapor edilmiştir (4). Anti-A’ya bağlı hemoliz anti-B’ye oranla daha sıktır. ABO uyuşmazlığına bağlı gelişen YFHH, Rh uyuşmazlığına bağlı gelişen YFHH’den daha az şiddetlidir. Bunun nedenlerinden birisi, fetal eritrositler erişkinler ile karşılaştırıldığında daha az ABO kan grup antijeni eksprese etmesidir. Diğer bir neden ise, ABO kan grup antijenleri eritrositler dışında değişik dokular tarafından eksprese edildiğinden, oluşan anti-A ve anti-B antijenleri eritrositler dışındaki diğer dokulara da bağlandığından eritrositlere bağlanma oranları düşmektedir, böylece hemolizin şiddeti azalmaktadır.

Patogenez

O kan grubuna sahip annenin serumunda doğal olarak anti-A ve anti-B antikorları vardır. Bu antikorlar IgG yapısında olup plasentadan geçerler. Annenin ilk hamileliğinde anti-A ve Anti-B antikorları plasentadan geçerek A ve B kan grubuna sahip fetüsün eritrositleri üzerinde bu antijenlere yapışır ve fetal eritrositlerin hemolizine neden olurlar. Rh D hemolitik hastalığını mükerrer hamileliklerde görülürken, ABO hemolitik hastalığı ilk hamilelikte görülür. ABO uyuşmazlığı tüm gebeliklerin %15’inde görülürken, ABO uyuşmazlığı olan hamileliklerin %4’ünde, tüm hamileliklerin %0,6’sında yenidoğan hemolitik hastalığı görülmektedir (5). ABO uyuşmazlığına bağlı YFHH, Rh uyuşmazlığına göre daha az şiddette hastalık bulgularına neden olur. ABO hemolitik hastalığında hidrops fötalis nadirdir, klinik olarak ciddi hemoliz sık değildir ve hemoliz bulgusu olan infantların %0,1’den azı kan değişimine gereksinim duyarlar (5,6). Anti-A’ya bağlı hemoliz, anti-B’ye oranla daha sık görülmektedir ve etkilenen yenidoğan bebeklerde direkt antiglobulin testi (DAT=Direkt Coombs testi) pozitiftir (2).

Klinik

Rh D-HH’de etkilenen yenidoğan bebekte, hafif veya kendini sınırlayan hemolitik hastalıktan yaşamı tehdit eden şiddetli anemiye (hidrops fetalis) kadar farklı klinik bulgular görülür. Doğumu takiben ilk 24 saat içerisinde Hb 12 g/dl altına düşmüş ise yenidoğan bebek için risk teşkil eder. Hiperbilirübinemi yaşamın ilk 24 saati içinde görülür. Anemiye bağlı infantta letarji, taşikardi gelişebilir. Hemolizin şiddetine bağlı olarak aneminin derecesi değişebilir. Hidrops fetaliste, deride ödem, asit, plevral ve/veya perikardiyal mayi görülür. Hidrops fetalis ile doğan bebekte acil transfüzyon gerektirecek şok ya da pre-şok tablosu olabilir.

ABO HH’de klinik bulgular daha hafiftir. A1 kan grubuna sahip yenidoğan bebekte hemoliz bulguları daha ağırdır, buna bağlı daha derin anemi görülür, bazı olgularda kompleman aktivasyonu görülebilir. Genellikle etkilenen bebekler doğumda asemptomatiktir, anemi görülmeyebilir veya hafif bir anemi gelişebilir. Yaşamın ilk 24 saati içersinde genellikle hiperbilirübinemi gelişir.

Bangladeş’te B Rh pozitif anne ile A1B Rh pozitif bebekte ciddi ABO uyuşmazlığına bağlı hemolitik hastalık tanımlanmıştır (7). Hindistan’da 2 Rh (+) kadının yeni doğan bebeğinde anti-C ve anti-E’ye bağlı şiddetli hemolitik anemi, Pakistan’da ise anti-K ya bağlı 2 hidrops fetalis olgusu bildirilmiştir (8,9).

Laboratuvar

Yenidoğan bebekte özellikle Rh uyuşmazlığı var ise anemi beklenen bir bulgudur. ABO uyuşmazlığında anemi genelde hafiftir yada yoktur. Hemolizin en önemli göstergelerinden birisi



retikülosit artışıdır. Periferik kan yaymasında makrositoz, polikromazi, ABO uyuşmazlığında sferositik eritrositler, RH uyuşmazlığında ise normablastlar görülür. Ağır hemoliz olan nadir ABO uyuşmazlığı olgularında da periferik yaymada normoblastlar görülebilir.

Tanı

YFHH tanı metodları antenatal ve postnatal dönemde farklıdır, bu nedenle ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Antenatal tanı: Antenatal tarama testleri ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde non-Rh D alloantikorlarının relatif oranlarının artışı, düzenli antenatal tarama protokollerinin uygulanmasına yol açmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde antenatal tarama testleri Rh D negatif kadınlarla sınırlandırılmıştır (10,11).

Antenatal tarama testleri, tüm hamile kadınlarda gebeliğin 12. haftasında tüm eritrosit antikor taraması şeklinde yapılmalıdır. Eğer klinik olarak önemli antikor tespit edilmiş ise 32. gebelik haftasına kadar aylık, doğuma kadar ise iki haftada bir antikor titresi bakılmalıdır. Eğer ilk antenatal incelemede (gebeliğin 12. haftasında) antikor tespit edilmedi ise 28-32. gebelik haftasında tarama testi tekrarlanmalıdır. Antikor taraması negatif ise daha sonra tarama testi yapmaya gerek yoktur (12).

Anti-D antikorunun yanı sıra, ABO uyuşmazlığı veya diğer alloantikorların bir çok Asya ülkesinde ciddi YFHH’ye neden olduğu rapor edilmiştir (13). Suudi Arabistan’da yapılan bir çalışmada ABO uyuşmazlığı olan infantların yaklaşık 1/3’ünün kan değişimine ya da intravenöz immünglobulin (İVİG) tedavisine gereksinim duyduğu rapor edilmiştir (14).

Moleküler tarama testleri: YFHH’de 2 klinik durum için moleküler analiz yapılmaktadır.

a) Hedeflenmiş antenatal anti-D profilaksi (TAADP: Targetted anenatal anti-D prophylaxis) gereksinimi olmayan Rh D negatif fetüs taşıyan Rh D negatif annenin tespiti

b) Alloimmünize annede ileri klinik girişim gereksinimi ve potansiyel fetal riski tespit etmek için paternal ve fetal Rh D testi Rh D kan grup sistemi moleküler olarak oldukça kompleksdir. Klinik olarak önemli Rh antijenleri C, c, E, e’dir ve bunlar eşleşmiş RHCE geni üzerinde kodlanmıştır. Rh kan grup sisteminin tüm antijenleri RHD ve RHCE genleri tarafından kodlanmıştır. RhD negatif Kafkas kökenliler, homozigot RHD gene delesyonuna sahiptir.

Rh D negatif kadınların %38-40’ı Rh D negatif fetüs taşırlar ve bu kadınlar gereksiz antenatal anti-D Ig tedavisi alırlar. Gebeliğin 1. trimesterinde maternal plazmadan fetal DNA ekstraksiyonu ile prenatal tanı, dolaşan hücresiz fetal DNA (cff-DNA=circulating cell-free fetal DNA) moleküler teknikler kullanılarak Rh D negatif gebe kadına antenatal anti-D profilaksisinin gereksiz yapılmasını engellemektedir. Geleneksel olarak fetal hücreler amniosentez, kordosentez, koriyon villüs biopsisi ve transvajinal lavaj ile servikal dokudan elde edilmektedir. Ancak bu tetkiklerin her birinin fetüs ve anne açısından riskleri mevcuttur.

Maternal kandan fetal DNA testi: Plasentadaki villöz trofoblastlar tarafından salınan dolaşan fetal DNA, maternal plazmada bulunur. Maternal plazmada, maternal DNA’nın birinci trimestirde %3,4’ü (%0,39-1,9), üçüncü trimestirde %6,2’si (%2,3-11,4) cff-DNA olarak mevcuttur ve cff-DNA en erken gebeliğin 4. haftasında tespit edilir. Gebeliğin 20. haftasında RHD genine spesifik RT-PCR ve RHD-spesifik primerler kullanılarak maternal plazmada cf-DNA tespit edilmektedir (15-18).



Laboratuvar Testleri

Maternal testler: Tercihen ilk trimesterde yapılan ilk prenatal visitte Rh ve ABO kan grubu tespiti yapılmalıdır. İndirek antiglobulin testi (İAT), klinik olarak önemli antikorları tespit için en uygun olan testtir. D pozitif hücrelere maruz kaldıktan 4 hafta sonra immün anti-D antikorları tespit edilebilir, antikor titresi 6. haftada pik yapar (19).

Klehauer-Betke testi: Maternal sirkülasyonda fetal hücreleri tespit etmek amacı ile kullanılır. Test doğumun 72. saati içinde yapılmalıdır.

İnfant testler: İlkönce, yenidoğan bebeğin ABO ve Rh kan gruplarına bakılmalıdır. YFHH’nin tanısı için en önemli serolojik test Ig G reagentli DAT’tır. DAT’ın pozitifliği fetal eritrositlerin duyarlandığını gösterir. Rh-D HH’de hastalığın klinik bulguları olmadan da DAT güçlü derecede pozitiftir. ABO HH’de ise DAT negatif veya zayıf pozitiftir. DAT, hemolizin şiddeti ile orantılı değildir.

Klinik takip ve tedavi: Özellikle RH-D HH’de klinik takip ve tedavi yapılmalıdır. Gelişmiş ülkelerde YFHH’ye neden olabilecek maternal antikorlar rutin olarak taranmaktadır. Maternal antikorlar eğer pozitif bulunmuş ise maternal antikor titreleri düzenli takip edilir, fetüste anemi gelişip gelişmediği tespit edilir, gerekirse fetüse intraüterin eritrosit süspansiyonu verilir. Antenatal dönemde uygulanan destek tedavileri ve maternal Rh duyarlılığının önlenmesi, YFHH’nin ciddi klinik bulguları ile doğan infantların sayısını oldukça azaltmaktadır.

A) Prenatal Dönem

Ultrasonografi: Ciddi anemi; doku hipoksisi, endotel hasarı ve kapiller permeabilitenin artışına neden olur. Bunun sonucunda barsaklardan protein kaybı ve karaciğerde protein sentezinde azalma, hipoproteinemi ve asit gelişir. Hemoliz ve fetal anemiye bağlı ekstrameduller hematopoez, hepatosplenomegali, umbilikal ve portal venöz başınç artışı gelişir. Nihayetinde, karaciğer fonksiyonları daha da bozulur, fetüste hipoproteinemi ve hidrops gelişir. Ultrasonografik olarak fetüste asit, plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon, saçlı deride ödem, deri altı ödemi ve polihidroamnios görülür. Bu bulgular gebelik yaşına göre normal değerin 6’dan daha fazla standart deviasyon altında hemoglobin değerinin bulgusudur ve acil intrauterin fetal kan transfüzyonu yapılmasını gerektirir.

Fetal Dopler ultrasonografi: Fetal hemodinamik değişikleri tespit etmede fetal dopler ultrasonografi (FDU) non-invaziv bir metoddur. Anemik fetüslerde, FDU hızlı hemodinamik değişimler orta serebral arterde (OSA) en iyi gözlemlenir. OSA’nın pik velositesi anemiyi en iyi gösteren parametredir. OSA’nın pik velositesinin ölçümü ile, Rh-D alloimmünizasyonunda artık anneden amniosentez ile bilirübin tayinlerinin yapılması tarihe karışmıştır.

İnvaziv yaklaşımlar: Anemik fetüslere intrauterin kan transfüzyonu, fetal tedavinin en büyük başarılarından birisidir. İlk zamanlar intraperitoneal uygulanan kan transfüzyonu yerini 1981 yılından sonra umbilical korddan intravasküler fetal kan transfüzyonuna bırakmıştır. Fetüsün umbilical kan örneklerinde hemoglobin seviyesi gestasyonel yaşa göre 2 g/dl’den daha az ise hafif, 2-7 g/dl ise eksik orta, 7g/dl’den fazla eksik ise ağır anemik olarak kabul edilir ve intrauterin kan transfüzyonu orta ve ciddi anemisi olan fetüslere yapılır. Transfüzyon 15 cm uzunluğunda 20 gauge kalınlığında iğne ile 1-10 ml/dk hızında verilir. Verilecek kan volumu transfüzyon öncesi fetal hemoglobin, dönor kan hemoglobini ve gebelik yaşı göz önünde bulundurularak hesaplanır. İki üç transfüzyondan sonra fetal kan yapımı baskılanır,



adult kan daha hakim duruma gelir. Otuz beşinci-otuz altıncı haftadan sonra transfüzyon yapılmamalıdır ve doğum 37. gebelik haftasında sonlandırılmalıdır.

B) Postnatal Dönem

Postnatal dönemde etkilenen infantlarda, eritrositlerin hemolizi sonucu anemi ve hiperbilirübinemi tedavi edilir.

Anemi: Etkilenen infantlarda erken ve geç dönemde anemi gelişir, her birinin de yönetimi ve tedavisi farklıdır. Erken başlangıçlı anemi 4-6. haftada alloimmün hemolize bağlı gelişir. Geç başlangıçlı anemi ise eritroid öncül hücrelerin immün destrüksiyonuna ve/veya eritropoezin supresyonuna bağlı gelişir. Tedavisinde demir desteği, eritrosit süspansiyonu transfüzyonu ve/veya rekombinan eritropoetin (rEpo) verilir.

a) Erken anemi: Doğumda aneminin şiddeti değişkendir. Yenidoğan bebeklere eğer antenatal destek ve tedavi verilmemişse, ciddi YFHH mobidite ve mortalitesi yüksek hidrops fetalis ile seyreder. Rh-D ve Kell uyuşmazlıkları olan infantlar hidrops fetalis riski taşırlar. Ciddi, yaşamı tehdit eden anemisi olan yenidoğan bebeklere doğum odasında O Rh D negatif eritrosit süspansiyonu ile transfüzyon yapılır. Doğum odasında etkilenen veya etkilenme riski olan bebekler dolaşım, solunum sistemleri çok dikkatli değerlendirilir; anemiye bağlı solukluk, taşikardi, takipne bulguları vardır. Respiratuar distres, hidrops fetalisli bebekte pulmoner hipoplazi veya pulmoner effüzyona bağlı gelişebilir. Plevral efüzyon veya asite bağlı respiratuvar distres gelişen bebeklere torasentez veya parasentez yapılır.

YFHH’den şüphelenilen ve bulguları olan tüm olguların kord kanından;

-Kan grubu ve DAT,

-Hematokrit, retikülosit sayımı ve serum bilirubin,

-Sonraki transfüzyon gereksinimleri için cross match

için kan örnekleri gönderilmelidir.

Etkilenen yenidoğan bebekte ağır anemi ve hiperbilirübinemi varsa, transfüzyon yerine exchange transfüzyonu tercih edilmelidir. Çünkü, exchange transfüzyonu ile hem anemi düzeltilmekte hem de antikorla kaplı yenidoğan eritrositleri yerine donör eritrositleri geleceğinden hemoliz azalır, eritrositlere bağlı olmayan maternal antikorların bir kısmı uzaklaştırılmış olur. Ciddi hidropik infantlarda, erken exchange transfüzyonu oksijenizasyonu da düzeltir.

İntravenöz immünglobülin (İVİG), özellikle ABO HH’de exchange transfüzyon ihtiyacını azaltır. Hafif ya da orta şiddette Rh-D HH’de da İVİG tedavisi oldukça etkilidir.

Eğer etkilenmiş yenidoğan bebekte ciddi anemi ve hiperbilirübinemi mevcutsa, exchange transfüzyonu yapılmalıdır. Exchange transfüzyonunda gecikme olacaksa, eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılır. Eğer yenidoğan bebekte hiperbilirübinemi ve anemiye bağlı semptomlar şiddetli değilse, eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılır.

b) Geç anemi: Doğumdan 1-3 hafta sonra görülen geç anemi, ABO HH, minör kan grubu uyuşmazlıklarında, Kell sistem uyuşmazlığı ve Rh-D HH’de görülür (20-22). Geç başlangıçlı anemi, eritroid progenitörlerin immünolojik olarak yıkımına ve/veya eritropoezin süpresyonuna bağlı gelişir (21,22).

Geç başlangıçlı aneminin tedavisi aşağıdaki şekilde yapılır.

a) Asemptomatik bebeklere 3-6 mg/kg/gün demir tedavisi verilir.



b) Semptomatik bebeklere eritrosit süspansiyonu transfüzyonu verilir.

c) rEpo veya onun daha uzun etkili analoğu darbopetin (Drp), transfüzyon ihtiyacını azaltmak için seçilmiş olgulara verilebilir. ABO, Rh veya Kell uyuşmazlığı olan progresif anemisi olan ancak transfüzyon verilecek kadar semptomatik olmayan bebeklere rEpo veya Drp verilir. rEpo, 400 IU/kg haftada 3 dozda 2 hafta; Drp, 4 mg/kg haftada bir 2 hafta verilir. Ayrıca bu bebekler 6 mg/kg/g demir tedavisi verilmelidir.

Hiperbilirübinemi: Hastaların günlük serum bilirubin seviyeleri takip edilir, oral hidrasyon verilir, gerekirse fototerapi uygulanır. Serum bilirubin düzeyleri hayatı tehdit eden düzeylere ulaştığında, hastalara intravenöz mayi desteği ve exchange transfüzyonu uygulanır. İVİG tedavisi, exchange transfüzyon gereksinimini azaltmak için faydalı olabilir.

Fototerapi: YFHH’de en sık uygulanan tedavi şeklidir. Etkisi, deri altındaki bilirubini solubl hale getirip safra yolları ile atılımını sağlar.

Hidrasyon: Fototerapi, bebeğin insensibl sıvı kaybını artırır bu nedenle fototerapi alan bebeklere hidrasyon uygulanır. Diğer taraftan da fototerapinin bilirubin yıkım ürünlerinin idrarla atılımını sağlar.

Exchange transfüzyonu: Ciddi anemi ve hiperbilirubinemiyi tedavi etmek amacı ile kullanılır. Eğer yeni doğan bebekte letarji, emmeme, keskin sesle ağlama gibi akut bilirubin ensefalopatisi (ABE) bulguları gelişmiş ise acil exchange transfüzyonu uygulanır. ABE’yi önlemek için YFHH’de exchange transfüzyonu uygulamak için optimal eşik bilinmemektedir. Kord kanı bilirübin değeri 4,5 mg/dl’nin üzerinde ise exchange transfüzyonu acilen uygulanmalıdır (15). Ayrıca serum bilirübin seviyesi saatte 0,5 mg/dl’den daha fazla bir artış gösteriyorsa ve bebeğin hemoglobin seviyesi ilk gün içersinde 12 g/dl ve altında ise exchange transfüzyon endikasyonu vardır.

İntravenöz immünglobülin tedavisi: Birçok çalışmada ABO ve Rh kan grubu uyuşmazlığında gelişen YFHH’de hiperbilirubinemi için exchange transfüzyon ihtiyacını azalttığı bildirilmiştir (23-25). İVİG, eritrosit yüzeyindeki antikor reseptörlerini bloke ederek hemolizi önlemektedir (26). Önerilen İVİG dozu, 0,5-1 g/kg 2 saatte infüzyon olarak verilmesi ve gerekirse 12-24 saat sonra tekrar edilmesidir.

Rh negatif annelere ilk doğumu takiben 72 saat içersinde anti-D Ig injeksiyonu yapılarak daha sonraki doğumlarda fetüsün etkilenmesini önlemek gereklidir. Gecikilen ya da anti-D Ig uygulanmayan annelerin sonraki hamileliğinde fetüs ve annenin daha önce belirtildiği gibi gebeliğin 12. haftasından itibaren çok yakından takip edilmelidir. YFHH denildiğinde ilk akla gelen ABO ve RH uyuşmazlığı sonucu gelişen hemolitik anemilerdir. Ayrıca eritrosit membran hastalıkları, eritrosit enzim eksiklikleri ve hemoglobinopatiler de yenidoğanda hemolitik hastalığa neden olurlar.

KAYNAKLAR1. Chavez GF, Mulinare J, Edmonds LD. Epidemiyology of Rh haemolytic disease of the newborn in the

United States. J Am Med Assoc 1991;265:3270-3274.

2. Murray NA, Robets IA. Hemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:83-88.

3. Dean L. Blood group and red cell antigens. National center for biotechnology information (NCBI). National Library of Medicine, National Institutes of Health Bethesda, 2005.



4. Jeon H,Calhoun B,Pothiawala M, Herchel M, Baron BW. Significant ABO hemolytic disease of the newborn in a group B infant with a group A2 mother. Immunohematology 2000;16;105-108.

5. McDonnel M, Hannam S, Devane SP. Hydrops fetalis due to ABO imcompatibility: Arc Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:220-225.

6. Mc Kenzie S: Anemia. In: SpitzerAR (ed). Intensive care of the fetüs and newborn. Second edition. Newyork, Elsevier Mosby,2005.

7. Haque KH, Rahman M. An unusual caseof ABO hemolytic disease of newborn. Bengladesh Med Res Counc Bull 2000;26:61-64.

8. Thakral B, Agrawal SK, Dhawan HK, Saluja K, Dutta S, Marwaha N. First report from India of haemolytic disease of the newborn by anti c and anti E in Rh (D) positive mothers. Haematology 2007;12:377-380.

9. Anwar M, Ali N, Hhattak MF, Raashid Y, Karamat KA. A case of comprehensive antenatal screening for blood group antibodies. J Pak Med Assoc 1999;49:246-248.

10. Koelewijn JM, Vrijkotte TG, van der Schoot CE, Bonsel GJ, de Haas M. Effect of screening of red cell antibodies, other than anti-D, to detect hemolytic disease of the foetus and newborn: a population study in the Netherlands. Transfusions 2008;48:941-952.

11. Filbey D, Hanson U, Wesstrom G. The prevalance of red cell antibodies in pregnancy correlated to the outcome in the newborn: a 12 year ftudy in central Sweeden. Acta Obstet Gynecol Scand 1995:74;687-692.

12. Thompson S, Eggington J, Dodd A, Qureshi R, Turner E. Late developing red cell antibodies in pregnancy. Transfusion Medicine 2003;13:8-9.

13. Nasseri F, Mamouri GA, Babaei H. Intravenous immunoglobulin in ABO and Rh hemolytic disease of newborn. Saudi Med J 2006;27:1827-1830.

14. Lucas GN. Neonatal jaundice due to ABO in compatability in Sri Lanka. Indian J Pediatr 1996;63:381-384.

15. Lo YM, Tein MS, Lau TK, Haines CJ, Leung TN, Poon PM, Wainscoat JS, Johnson PJ, Chang AM, Hjelm NM. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis. Am J Hum Gebet 1998;62:768-775.

16. Finning KM, Martin PG, Soothill PW, Avent ND. Prediction of fetal D status from maternal plasma:introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping service. Transfusion 2002;42:1079-1085.

17. Grootkerk-tax MG, Soussan AA, de Haas M, Maaskant-van Wijk PA, van der Schoot CE. Evaluation of prenatal of prenatal RHD typing strategies on cell-free fetal DNA from maternal plasma. Transfusion 2006;46:2142-2148.

18. Faas BH, Beuling EA, Christiaens CC, von dem Borne AE, van der Schhot CE. Detection of fetal RHD-specific sequences in maternal plasma. Lancet 1998;352:1196.

19. National Institute for clinical excellence. (NICE 2002) Prenancy routine anti D prophylaxis for pregnant women. Technical appraisal No 41 Available from: http://www.nice.org.uk/page.aspx=31679

20. Lakatos L, Csathy L, Nemes E. Bloodless treatment of Jehovah’s Witness infant with ABO hemolytic disease. J Perinatol 1999;19:530-533.

21. Arndt PA, Garratty G, Daniels G, Green CA, Wilkes AM, Hunt P, Do J, Glenn S, Peterson D. Late onset neonatal anaemia due to maternal anti-Ge:possible association with destruction of erythroid progenitors. Transfus Med 2005;15:125-128.



22. Dhodapkar KM, Blei F. Treatment of hemolytic disease of newborn caused by anti-Kellantibody with recombinant erythropoetin. J Oediatr Hematol Oncol 2001;23:69-72.

23. Gottstein R, Cooke RW. Systemic review of intravenous immunoglobulin in hemolytic disease of newborn. Arch dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:6-10.

24. Rübo J, Albrecht K, Lasch P, Laufkötter E, Leititis J, Marsan D, Niemeyer B, Roesler J, Roll C, Roth B, et al. High-dose İntravenous immune globülin therapy for hyperbilirubinemi caused by Rh hemolytic disease. J Pediatr 1992;121:93-95.

25. Dağoğlu T, Ovali F, samanci N, Bengisu. High-dose intraveous immunoglobulin therapy for rhesus haemolytic disease. J Int Med Res 1995;23:264-267.

26. Louis D, More K, Oberoi S, Shah PS. Intravenous immunglobulin in isoimmune haemolytic diaease of newborn: an update systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99:325-330.


BÖLÜ

M 6

Dr. Yeşim Aydınok

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematolojisi-

Onkolojisi Bilim Dalı, İzmir, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Eritrosit membran bozuklukları, eritrosit metabolik bozuklukları, alfa talasemi majör, infantil

piknositoz, T aktivasyon


ÖZET Yenidoğanda erken başlayan ve hızla artan indirekt hiperbilirubinemi genellikle neonatal hemolizin ilk belirtisidir. Retikulositoz, haptoglobin azalması, laktik dehidrogenaz artışı hemolizin diğer işaretleridir. İmmün nedenlerin annede indirekt antiglobülin test ve yenidoğanda direk antiglobulin test ile dışlanmasını izleyerek neonatal nonimmün hemoliz nedenlerine yönelinir. Nonimmün hemolizin ekstrensek/ekstrakorpuskuler nedenleri göz önüne alınmalıdır. Ancak özellikle intrensek/intrakorpuskuler bozuklukların ayırıcı tanısı bakımından gerekli tetkiklerin transfüzyon öncesi alınması önemlidir. Hemogram ve eritrosit indekslerinin değerlendirilmesi, periferik kan yaymasında eritrosit morfolojisinin incelenmesi, retikulosit sayımı, heinz body preperatı, aile öyküsü ve anne-baba hemogram ve periferik kan yaymalarının incelenmesi ilk basamak testlerdir. Bunu inkübasyonlu ozmotik frajilite testi, glukoz 6 fosfat dehidrogenaz ve pirüvat kinaz enzim düzeylerinin ölçümü ve HPLC ile hemoglobin analizi izler. Bu yaklaşımlar neonatal hemoliz ayırıcı tanısı bakımından çoğu zaman yeterli olabilmekteyse de, problemli neonatal hemoliz olgularının tanısı için yeni nesil dizi analizi paneller geliştirilmiştir. Yenidoğanın nonimmün hemolizinin hızlı ve doğru tanınması, hem yaşamının ilk günlerinde karşılaşabileceği sorunların doğru çözümü hem de yaşamının daha ileri dönemlerini etkileyebilecek kronik süreçlerin doğru yönetimi için önemlidir.

GİRİŞBir yenidoğanda, neonatal hemoliz ile seyreden nonimmün hastalıkları dikkate almayı gerektiren durumlar;

• Annede ante/postnatal antikor taramanın ve bebeğin Direkt Antiglobulin testinin (DAT) negatif olması

• RhD (anne RhD negatif/bebek RhD pozitif) veya ABO uygunsuzluğu (anne O grup/bebek A, B veya AB) bulunmaması

• Yaşamın ilk 48 saatinde başlayan ve hızla artan sarılık veya indirekt hiperbilirubinemi varlığı olarak tanımlanabilir (1,2).

Böyle bir yenidoğanda, eritrositlerin kalıtsal intrensek bozukluklarının ve ayrıca edinsel ekstrensek durumların ayırıcı tanıda dikkate alınması gerekir (Tablo 1). Eritrosit membran

NEONATAL HEMOLİZ İLE SEYREDEN NONİMMÜN HASTALIKLAR



bozuklukları, eritrosit metabolik bozuklukları ve hemoglobinopatiler gibi intrensek bozukluklar bakımından tanısal incelemelerin, transfüzyon öncesi alınan neonatal kan örneklerinde yapılması esansiyeldir. Transfüzyon sonrası çoğu olguda transfüze edilen eritrositler nedeniyle tanıya ulaşmak zor ve bazen olanaksız hale gelebilir.

Hemogram ve eritrosit indekslerinin değerlendirilmesi, periferik kan yaymasında eritrosit morfolojisinin incelenmesi, retikulosit sayımı, heinz body preperatı, aile öyküsü ve anne-baba hemogram ve periferik kan yaymalarının incelenmesi ilk basamak testlerdir. Bunu inkübasyonlu ozmotik frajilite testi, glukoz 6 fosfat dehidrogenaz ve pirüvat kinaz enzim düzeylerinin ölçümü ve HPLC ile hemoglobin analizi izler. Bu yaklaşımlar neonatal hemoliz ayırıcı tanısı bakımından çoğu zaman yeterli olabilmekteyse de, problemli neonatal hemoliz olgularının tanısı için yeni nesil dizi analizi paneller geliştirilmiştir (Tablo 2) (1,2).

Tablo 1. Neonatal hemoliz ile seyreden non-immün hastalıklar (1,2)

Eritrosit membran bozukluklarıHerediter sferositoz, herediter eliptositoz,

herediter propoikilositoz

Eritrosit metabolik bozuklukları Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği,

Pirüvat kinaz eksikliği, triozfosfat izomeraz eksikliği

Hemoglobinopatiler Alfa talasemi major

Mikroanjiyopatik hemolitik bozukluklarYaygın damar içi pıhtılaşma, enfeksiyonlar, T-aktivasyon, İnfantil piknositoz, Neonatal hemolitik üremik sendrom, dev hemanjiom

Tablo 2. Problemli nonimmün neonatal hemolizlerde, yeni nesil dizi analizi (2)Gen sembolü

Genin ismi İlgili hematolojik hastalık

SPTA1 Spektrin α Eliptositoz, sferositoz, propoikilositoz

SPTB Spektrin β Eliptositoz, sferositoz,

ANK1 Ankrin 1 Sferositoz

SLC4A1 Band 3 Sferositoz, stomatositoz, akantositoz, ovalositoz

EPB41 Band 4,1 Eliptositoz

EPB42 Band 4,2 Sferositoz

PIEZO1 Piezo tipi iyon kanal komponent1 Xerositoz

CYB5R3 Sitokrom b reduktaz 3 Methemoglobinemi Tip 1 ve 2

G6PD Glikoz 6P dehidrogenaz G6PD eksikliği

GPI Glikoz P izomeraz GPI eksikliği

GSR Glutatyon redüktaz GSR eksikliği

HK1 Hekzokinaz 1 Hemolitik anemi

NT5C3 Primidin 5’ nüleotidaz Hemolitik anemi

PGK1 Fosfogliserat kinaz 1 PGK1 eksikliği

PKLR Pirüvat kinaz (karaciğer/eritrosit) PKLR eksikliği

TPI1 Triosefosfat izomeraz 1 TPI1 eksikliği

GSS Glutatyon sentetaz GSS eksikliği

ADA Adenozin deaminaz ADA

AK1 Adenilat kinaz 1 AK1 eksikliği

PFKM Fosfofruktokinaz (kas) PFKM eksikliği



Eritrosit Metabolik Bozuklukları

Erken başlayan ve hızla artan indirekt hiperbilirubinemi varlığında bir eritosit membran bozukluğunu düşündüren ilk ipuçları aile öyküsü ve periferik kan yaymasının incelemesidir. Nitekim eritrosit membran bozuklukları periferik kan yaymasındaki karakteristik şekil bozuklukları ile hemen daima tanınabilmektedir.

Herediter Sferositoz

En sık eritrosit membran bozukluğudur. Genetik olarak heterojen bir bozukluktur. Eritrosit membran yapısındaki proteinlerdeki (alfa ve beta spektrin, ankrin-1, protein 4,2 ve band 3) değişik defekler sonucu eritrosit membran yüzey alanının kaybı gelişir ve eritrositler sfer şeklinde, hiperdens ve deformasyon kabiliyetleri azalmış bir yapı kazanır (Figür 1a). Hemolizin temel nedeni deforme olma kabiliyetlerini yitiren eritrositlerin dalakta yıkılmasıdır. Perinatal dönemde Herediter Sferositoz’un (HS) klinik spektrumu, hidrops fetalis ile karakterli şiddetli hemolitik anemiden asemptomatik yenidoğana kadar değişkenlik gösterebilir. Bu geniş fenotipik çeşitlilik, hem etkilenen genler ve ilişkili mutasyonlar ve hem de beraberinde kalıtılan, örneğin, bilirubinin hepatositlere alınmasından sorumlu gen (SLC01B1) veya intrahepatik bilirubin konjugasyonundan sorumlu gendeki (UGT1A1) mutasyon veya polimorfizmlerdir (Tablo 3) (3).

HS’li yenidoğanların yaklaşık %65’te ebeveynlerden birinde HS vardır. Bu nedenle, anemi, sarılık, splenektomi veya safra kesesi taşı için aile öyküsü önemlidir. HS’nin daha büyük çocuklarda bilinen anemi, splenomegali ve sarılık triadı, yenidoğanda nadir olarak gözlenir. Buna karşın erken başlayan ve hızla artan sarılık en sık bulgudur. HS’li yenidoğanların yarıdan fazlası yaşamlarının ilk haftasında anemi geliştirmeyebilir ve splenomegali nadirdir. Periferik kan yaymasında sferositler vardır. Ancak ABO uygunsuz yenidoğanda da sferositler gözlenebilirken, HS’lu

Tablo 3. Herediter sferositoz ile ilişkili membran proteinleri (3)

Protein Gen Kromozom Olguların %’si Şiddeti Kalıtım

Ankrin-1 ANK1 8P11.2 40-50 hafif/orta OD

Band 3 SLC4A1 17Q21 20-35 hafif/orta OD

β-spektrin SPTB 14Q23-24,1 15-30 hafif/orta OD

α-spektrin SPTA-1 1Q22-23 <5 şiddetli OR

Protein 4,2 EPB42 15Q15-21 <5 hafif/orta OR

OD: Otozomal dominant, OR: Otozomal resesif

Figür 1. Herediter sferositoz (a) ve herediter eliptositoz (b) periferik kan yayması (Giemsa 100x)



yenidoğanların 1/3’nün periferik yaymasında sferosit gözlenmeyebilir. Yenidoğanın eritropoetik yanıtının yeterli olmayışı nedeniyle, retikulosit sayısı normal bulunabilir. Hemogramda, ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) HS’li olgularda tipik olarak 36,5 g/dl üzerinde bulunur. HS’de ortalama eritrosit volümü (MCV) normal yenidoğanlardan daha düşük olup, HS için MCHC/MCV oranının >0,36 olması daha duyarlı ve özgül bir parametre olarak kabul edilir (4,5). HS’li olgularda membran yüzey alanı azalmış eritrositler nedeniyle inkübasyonlu ozmotik frajilite testinde, eritrositler ozmotik lizise normal eritrositlerden daha yatkın bulunur. Ancak ABO uygunsuzluğu dahil sferositleri oluşturan herhangi bir nedene bağlı olarak ta ozmotik frajilite artabilir. HS’de, akım sitometresi temelli bir yöntem ile eosin-5-maleimide boyasının band 3 ve Rh ilişkili membran proteinlerine bağlanma özelliğinde azalma gösterilebilir. Ancak, bu test herediter propoikilositoz ve konjenital diseritropoetik anemi II olgularında da benzer sonuç vermektedir. Çoğu HS olgusunda gerek kalmasa da, aile öyküsü olmayan ve yukarıda söz edilen testlerle tanıya ulaşılamayan hastalarda, eritrosit membran proteinlerinin, sodyum dodesil sülfat-poliakrilamid jel elektroforez ile incelenmesi veya membran protein genlerinin moleküler analizi tanı koyduracaktır (1,3,6).

Yaşamın genellikle ilk haftasında hiperbilirubinemi, kernikterus riski oluşturabilecek kadar şiddetli olabilir. Hemoglobin düzeyinin yaşamın ilk haftasında a 10g/dl ve sonrasında <8,5 g/dl olduğu olgular transfüze edilir. Bazı bebekler ilk 2 ay içinde 1-2 kez transfüzyon gereği gösterseler de çok azı transfüzyona bağımlıdır. HS’lu bebekler, 500 ug/kg/gün veya 2,5 mg/hafta olacak şekilde folik asit suplementasyonu almalıdırlar (1).

Herediter Eliptositoz

Herediter eliptositoz (HE) daha kompleks bir eritrosit membran bozukluğudur. Spektrin, ankrin ve protein 4.1 genlerinde, HS’de görülenlerden farklı mutasyonların varlığı sonucu oluşur. Yaygın formu, otozomal dominant olarak kalıtım özelliği gösterir. HE heterozigotlarında periferik kan yaymasında eliptositler dışında, sarılık, anemi gibi bir klinik özellik yoktur. Folik asit süplemantasyonu gerekli değildir. Ancak HE’nin homozigot veya bileşik heterozigot formlarında şiddetli hemolitik anemi gelişir ki bu formun en sık karşılaşılanı herediter piropoikilositozdur (HPP) (1).

Herediter Propoikilositoz

HE için genetik mutasyonları homozigot olarak taşıyan klinik durum nadir de olsa, yenidoğan döneminde şiddetli ve transfüzyona bağımlı hemolitik anemi gelişimi ile önem kazanır. Periferik kan yaymasında fragmante eritrositler, mikrosferositler ve eliptositler gözlenir. Hemogramda anizositoz göstergesi olarak kırmızı kan hücreleri dağılım genişliği artmış ve MCV düşük (<60 fl) bulunur. Bazı formları ilk aylarda tekrarlayan transfüzyonlar sonrası transfüzyonsuz, folik asit süplementasyonu ile izlenebilirse de, şiddetli formlarında transfüzyon bağımlılığı devam eder. Bu olgularda uygun yaşa ulaşınca (>5 yaş) splenektomiye yanıt mükemmeldir (Figür 2) (1,7,8).

Eritrosit Enzim Eksiklikleri

Yenidoğan döneminde neonatal hemoliz nedeni başlıca eritrosit enzim eksiklikleri, G6PD ve pirüvat kinazdır (PK). Çoğu kez erken başlayan indirekt hiperbilirubinemi ile ortaya çıkarlar. Periferik kan yaymasında belirgin bir özellik olmayışı ve kalıtım paterni ile eritrosit membran bozukluklarından ayırt edilirler (1).



Glikoz-6-Fosfat Dehidrogenaz Enzim Eksikliği

Dünyadaki en yaygın 5 doğumsal defekt arasında ikisi hematolojik nedenlidir. Bunlardan biri hemoglobinopatiler, diğeri G6PD eksikliğidir. Tüm etnik gruplarda görülürse de Afrika’da %20 ve Akdeniz Bölgesinde %10 ile yüksek prevalanstadır.

Yenidoğanda, genellikle yaşamın ilk günü şiddetli sarılık vardır. Buna karşın anemi son derece nadirdir ve periferik kan yayması normaldir. Neden G6PD eksikliği olan bazı yenidoğanlarda sarılık olduğu bilinmemektedir. Ayrıca, sarılığın patogenezi de belli değildir. G6PD eksikliği olan yenidoğanların büyük çoğunluğunda hemoliz yoktur (1).

G6PD enzimi X’e bağlı bir gen (Xq28) tarafından kodlanır. X kromozomlarında G6PD eksik geni taşıyan erkekler hastadır. Kızlar, iki X kromozomu bulundurduklarından; normal, heterozigot veya homozigot olarak G6PD eksik geni bulunduranlar olmak üzere 3 ayrı fenotip gösterebilirler. Ayrıca, X inaktivasyonu ile heterozigot kadınlar da hasta olabilir ve geniş fenotipik çeşitlilik gösterebilirler.

Tanı için periferik kanda G6PD enzim düzey ölçümü yapılmalıdır. Biyokimyasal olarak G6PD eksik erkek yenidoğanlarda enzim düzeyi (Unite / gram Hb), sağlıklı grup ile kesin olarak ayrışabilmektedir. Sağlıklı bir kişide enzim aktivitesi >%50’dir. G6PD eksik erkeklerde enzim aktivitesi <%20’dir. Nitekim homozigot olarak her iki X kromozomu G6PD eksik geni taşıyan kızlar, erkek yenidoğanlara benzer enzim düzeylerine sahiptirler. Ancak heterozigot kızda, X inaktivasyon nedeniyle %50 altında bir enzim aktivitesi olabilir ve fenotipik olarak daha hafif de olsa hasta olabilirler (9).

G6PD eksikliğinde, şiddetli hiperbilirubinemi sık olduğundan bu olguların yakın monitorizasyonu önemlidir. Özellikle Gilbert’s sendromu gibi neonatal hiperbilirubineminin diğer nedenleriyle birlikte kalıtıldığında kernikterus riski bulunmaktadır. Birçok yenidoğan fototerapiye yanıt verirse de bazen exchange transfüzyon gerekli olabilmektedir. G6PD eksikliğinin tanımlanması, ailelerin kaçınılması gerekli kimyasal, gıda ve ilaçlar konusunda bilgilendirilmeleri açısından önemlidir. Çok nadiren görülebilecek, G6PD eksikliğinin kronik hemolitik formları dışında folik asit süplemantasyonu gereksizdir (1).

Pirüvat Kinaz Eksikliği

Yenidoğanlarda en sık ikinci eritrosit enzimopatisidir. Emden-Meyerhof glikolitik yolunda yer alır. Otozomal resesif kalıtılır. PK-LR geni kromozom 1q21’de yerleşimlidir ve gende 158 farklı mutasyon non-sferositik hemolitik anemi ile ilişkili bulunmuştur.

Figür 2. Herediter pyropoikilositoz periferik kan yayması (Giemsa 100x) (8)



Klinik olarak heterojendir ve ilk bulguları, hidrops fetalis, erken başlangıçlı exchange transfüzyon gereği oluşturacak şiddette yenidoğan hiperbilirubinemisi veya fizyolojik sarılığa benzer hafif bir indirekt hiperbilirubinemi olabilir. Yenidoğan döneminde şiddetli hiperbilirubinemi, daha şiddetli hastalıkla ilişkili olup, bu olgular yenidoğan dönemi sonrasında ve sıklıkla ilk yıl boyunca transfüzyona bağımlı kalabilirler. Splenektomi hemolizi durdurmaz ancak hemoglobin düzeyinde 1-3 g/dl artış ile stabilizasyon sağlayabilir. Folik asit suplemantasyonu gereklidir.

Hematolojik bulgular ve periferik kan yayması patognomonik özellikler taşımadığından, açıklanamayan hemolizi olan tüm yenidoğanlarda transfüzyon öncesi enzim ölçümü önerilir (10).

Triozfosfat İzomeraz Eksikliği

Otozomal resesif kalıtılan, glikolitik yolun bir diğer enzim eksikliğinde, hastaların üçte biri neonatal hemolitik anemi ile ilk klinik bulgularını verirler ve nörolojik bulgular 6-12 ay sonra ortaya çıkar. İlerleyici nörodejeneratif değişiklikler, distoni, tremor, piramidal bulgular ve spinal motor nöron tutuluşu olarak belirir. Kronik hemoliz nedeniyle folik asit süplemantasyonu gereklidir (1,11).

Hemoglobinopatiler

Alfa talasemi majör dışında hemoglobinopatiler yenidoğan döneminde klinik bulgu vermezler.

Hemoglobin Barts Hastalığı

On altıncı kromozomda yer alan 4 alfa globin geninden tamamının delesyonu sonucu, fetüste ikinci trimestırdan itibaren beliren şiddetli anemi ve hidrops, intrauterin dönemde ya da bebeğin doğumdan sonra birkaç saat içinde ölümüyle sonuçlanır. Anne ve baba, 2 alfa gen delesyonu ile karakterli alfa talasemi taşıyıcıları olarak mikrositik, hipokromik anemiye sahiptirler. Yenidoğanın periferik kan yaymasında, mikrositer, hipokrom eritrositler, şiddetli poikilositoz ve polikromazi yanısıra çok sayıda normoblast izlenir. Yüksek performanslı sıvı kromatografisinde (HPLC) hemoglobin A (HbA) veya HbF bulunmaz iken hemoglobinin tamamını Hb Barts ve Hb Portland oluşturur. Bu olguların sadece intraüterin transfüzyonlarla yaşamda kalma şansı vardır ve yaşatılabilen olgular doğumdan sonra da düzenli transfüzyon programı ile yaşamda tutulabilir (1,12).

Nondelesyonel Hemoglobin H Hastalığı

Nondelesyonel HbH (- -/αTα) hastalarında, 2 alfa geninin delesyonu yanısıra bir diğer alfa geninin mutasyonu söz konusudur. Bu olgular, delesyonel HbH hastalarına göre daha şiddetli klinik bulgulara sahip olup, genellikle yenidoğan döneminde başlayan şiddetli hemolitik anemi ve transfüzyon bağımlılığı gösterirler (1,12).

Alfa ve Gama Globin Zincirlerinin Yapısal Anomalileri

Alfa ve gama genlerinin çoğu yapısal varyantı klinik olarak sessizdirler. Bazen alfa globin gen varyantları gama globin geni ile birlikte oluşturdukları hemoglobin yapısının anstabil oluşu nedeniyle neonatal hemoliz nedenidirler. Bunun tipik örneği Hb Hasharon olup, bu varyant gama globin ile anstabil iken, gama globinin beta globine geçişi ile beta globin oluşturduğu hemoglobin yapısında stabildir ve hemolitik anemi tamamen düzelir. Benzer durum gama globin varyantı Hb Pool için geçerlidir ve neonatal hemolitik anemi gelişir. Ancak gama globin yerini beta globin alınca hemolitik anemi geriler. Her iki varyant HPLC ile saptanabilir (12).



Mikroanjiyopatik Hemolitik Bozukluklar

Yaygın damar içi pıhtılaşma (YDİP) ve YDİP olmaksızın enfeksiyonlar neonatal hemolitik aneminin iyi bilinen nedenleridir. Burada T aktivasyon ve infantil piknositozdan söz edilecektir.

T Aktivasyon

Bazı yenidoğan ve erken süt çocuklarında kan komponentlerinin transfüzyonu sonucu hemoliz bildirilmektedir. Çoğu nekrotizan enterokolitli bu olgularda, eritrosit membran glukoprotein yapısındaki sialik asidin, birçok bakteri, virüs ve protozoa tarafından üretilen nörominidaz tarafından uzaklaştırılmasıyla, eritrosit membranının gizli antijeni ‘T antijen’in açığa çıktığı ileri sürülür.

Anti-T IgM yapısında antikordur. Yenidoğan ve erken süt çocuklarının plazmasında bulunmaz iken, erişkin plazmada çoğu kez bulunur. Çünkü intestinal florada bulunan birçok bakteri ve virüs, T antijenine benzerlik göstermekte ve bu mikroorganizmalar tarafından başlatılan antijenik stimulusa karşı anti-T gelişmektedir.

Plazma içeren eritrosit, trombosit ve plazma gibi kan bileşenlerindeki anti-T’nin, transfüze edildiği yenidoğanın eritrosit T antijenine bağlanması sonucu poliaglütinasyon ve hemoliz geliştiği ileri sürülmektedir. Ancak, T aktivasyonu sadece nekrotizan enterokolit veya sepsis değil, sağlıklı yenidoğanlarda da gözlenebilmektedir. Ayrıca T aktivasyonu olan yenidoğanlar ve süt çocuklarının, anti-T içeren kan bileşenleriyle transfüzyonu her zaman hemolizle sonuçlanmamaktadır. Ayrıca, septisemik yenidoğanlarda ve süt çocuklarında bakteriyel hemolizinler nedeniyle de hemoliz gelişebilmektedir. Gerçek T aktivasyon nedenli hemoliz çok küçük bir grubu kapsamaktaysa da bu konunun farkında olmak, böyle bir durumla karşılaşıldığı koşulda, plazması uzaklaştırılmış kan bileşenleri (yıkanmış eritrosit süspansiyonu, AS içinde süspanse edilmiş trombositler gibi) uygulanmasını sağlamak gerekli olacaktır (13).

İnfantil Piknositoz

İnfantil piknositoz, yenidoğanın etyolojisi ve patogenezi belli olmayan, geçici ve nadir bir hemolitik anemisidir. Erkek predominansı (erkek: Kız oranı 2:1) vardır. Yenidoğanın ilk gününde beliren ve hızla yükselen indirekt hiperbilirubinemi izlenir. Splenomegali yoktur. Yaşamın ikinci gününde olguların yarısından fazlasında bilirubin 15 mg/dl’yi aşar. Yaşamın 2-4. Haftalarında olguların %70’de derin anemi belirir. Tanı; sarılık, anemi ve periferik kanda %5-50 kadar, piknosit olarak tanımlanan, küçük fragmante, dens eritrositlerle konulur (Figür 3). Periferik kanda az sayıda (<%5) piknosit sağlıklı yenidoğanlarda da görülebilir. Bu

Figür 3. İnfantil piknositoz periferik kan yayması (Giemsa 100x) (14)



görünüm Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği (G6PD), E vitamin eksikliği ve erişkinde sıcak çarpmasında da izlenebilir (14).

Genellikle 4 ayda (1-15 ay) hiperbilirubinemi, anemi ve periferik kanda piknositler spontan olarak geriler. Kendini sınırlayan ve uzun dönem komplikasyon beklenmeyen geçici bu sürecin yönetimi, fototerapi ve gerekirse exchange transfüzyon ve tekrarlayan eritrosit transfüzyonları ile anemiye verilen destek tedavileridir (14).

Sonuç olarak yenidoğanın hemolitik sarılığının nonimmün nedenlerine yönelik hızlı ve doğru tanı, yenidoğanın hem yaşamının ilk günlerinde ortaya çıkan bu handikaplı durum için doğru yönetilmesi ve hem de yaşamının sonraki dönemlerini etkileyebilecek kronik süreçlerin doğru izlem ve etkin tedavisine olanak sağlayacaktır.

KAYNAKLAR1. Murray NA, Roberts IA. Haemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

2007;92:83-88.

2. Christensen RD, Yaish HM. Hemolytic disorders causing severe neonatal hyperbilirubinemia. Clin Perinatol 2015;42:515-527.

3. Gallagher PG. Abnormalities of the erythrocyte membrane. Pediatr Clin North Am 2013;60:1349-1362.

4. Christensen RD, Henry E. Hereditary spherocytosis in neonates with hyperbilirubinemia. Pediatrics 2010;125:120-125.

5. Yaish HM, Christensen RD, Henry E, Baer VL, Bennett ST. A simple method of screening newborn infants for hereditary spherocytosis. J Applied Hematol 2013:27-32.

6. King MJ, Garçon L, Hoyer JD, Iolascon A, Picard V, Stewart G, Bianchi P, Lee SH, Zanella A; International Council for Standardization in Haematology. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membranedisorders. Int J Lab Hematol 2015;37:304-325.

7. Bayhan T, Ünal Ş, Gümrük F. Hereditary elliptocytosis with pyropoikilocytosis. Turk J Haematol 2016;33:86-87.

8. TeresaScordino. ASH / Image Bank. http://imagebank.hematology.org/image/60300/ hereditary-pyropoikilocytosis?type=atlasPublished Date: 01/13/2016.

9. Kaplan M, Hammerman C. Neonatal screening for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: biochemical versus genetic technologies. SeminPerinatol 2011;35:155-161.

10. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G. Red cell pyruvate kinasedeficiency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol 2005;130:11-25.

11. Serdaroglu G, Aydinok Y, Yilmaz S, Manco L, Ozer E. Triosephosphate isomerase deficiency: a patient with Val231Met mutation. Pediatr Neurol 2011;44:139-142.

12. Harteveld CL and Higgs DR. Alpha thalassaemia. Orphanet J Rare Dis 2010;5:13.

13. Boralessa H, Modi N, Cockburn H, Malde R, Edwards M, Roberts I, Letsky E. RBC T activation and hemolysis in a neonatal intensive care population: implications for transfusion practice. Transfusion 2002;42:1428-1434.

14. Kraus D, Yacobovich J, Hoffer V, Scheuerman O, Tamary H, Garty BZ. Infantile pyknocytosis: a rare form of neonatal anemia. Isr Med Assoc J 2010;12:188-189.


BÖLÜ

M 7

ÖZETPolisitemi hematokritin ≥%65 olması, hiperviskozite ise viskozite değerinin 2 standart deviasyondan büyük olmasıdır. Neonatal polisitemi ve hiperviskozite sendromu yenidoğan polikliniklerinde sık rastlanan bir klinik tablodur. Birçok organ ve sistemleri etkileyerek tehlikeli sonuçlar doğurabilecek potansiyeldedir. Deniz seviyesinde canlı doğan bebeklerin %1-2’sinde, yüksek irtifada doğan bebeklerin %5’inde polisitemi görülebilir. Polisitemi yenidoğanın normal bir adaptasyon mekanizması olmasına rağmen yenidoğanda bazı anormalliklerden sorumlu olduğu bilinmektedir. Polisitemi ve hiperviskozite bazı organ ve sistemlerde kan akımında değişiklikler meydana getirmekte olup bunların tedavisinde parsiyel exchange transfusion (PET) kullanılmaktadır. Zamanımızda asemptomatik infantların tedavisinde PET’in kullanılmasını destekleyen bir bilgi yoktur. Semptomatik infantlarda PET’in potansiyel faydası semptomlara bağlıdır. Yapılan nörogelişimsel çalışmalar PET’in uzun vadede herhangi bir net faydasını gösterememiştir. PET esnasında kullanılan sıvılardan kristalloid solüsyonlar kolloidler kadar etkili bulunmuştur. Ayrıca daha ucuz olmaları, enfeksiyon ve anaflaksi riski taşımamaları gibi kullanım avantajları da vardır.

GİRİŞLiteratürde 1970’ten önce neonatal polisitemi ile ilgili bilgi çok azdır.1970’li yıllarda yüksek hematokrit ve artmış kan viskozitesine sekonder geliştiği düşünülen semptomları taşıyan birkaç vaka rapor edilmiş ve küçük infant serileri bildirilmiştir (1,2). Bunlar polisitemi ve serebral fonksiyonlara vurgu yaparak geniş infant gruplarında klinik çalışmaların önünü açmıştır. 1980’li yıllarda bazı araştırıcılar polisitemi, hiperviskozite ve organ disfonksiyonları arasındaki ilişkiyi incelemişlerdir. Bu çalışmalar hematokrit, hiperviskozite ve arteriyel oksijen değişiklikleri neticesinde meydana gelen organ fonksiyon bozukluklarının daha iyi anlaşılmasında yardımcı olmuştur. Bu bölümde polisitemi ve hiperviskoziteli infantlarda organ fonksiyonundaki ve fizyolojisindeki değişiklikler, klinik korelasyonlar ve bu infantlar için tedavi önerileri tartşılacaktır.

İnsidans

Deniz seviyesinde doğan infantlarda polisitemi ve hiperviskozite insidansı %1-2 iken, 1,600 ft (430 m) yükseklikte doğan infantlarda bu değerin %5 civarında olduğu bildirilmiştir (3-6).

Dr. Bahattin Tunç

Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi, Ankara,

Türkiye


Anahtar Sözcükler

Polisitemi, hiperviskozite, hematokrit, organ kan akımı, parsiyel exchange transfüzyon, yenidoğan


NEONATAL POLİSTEMİ VE HİPERVİSKOSİTE SENDROMU



Akut veya kronik fetal hipoksi durumunda insidans daha da artmaktadır. Otuz dört gestasyon haftasından küçük prematüre infantlarda polisitemi veya hiperviskozite daha nadirdir. Ölçülen hematokrit ve hiperviskozite değerleri bir takım faktörlerden etkilenir. Kapiller ve periferal venden alınan örneklerde hematokrit beklenenden yüksek çıkar. Serbest akışlı veya santral damarlardan alınan kan örnekleri daha doğru değerleri yansıtır. Ayrıca doğumdan sonra kanın alınma zamanına göre de sonuçlar etkilenir.

Tanımlar

Polisitemi ve hiperviskozite eş anlamlı terimler değildir. Polisitemi, eritrosit kütlesindeki artışı yansıtır ve hematokrit (Hct) ile ifade edilir. Yenidoğanlarda venöz Hct’in %65 ve üzerinde olmasına polisitemi denir (7). Viskozite ise, bir sıvının birbirine bitişik iki tabakası arasındaki yer değiştirmeye karşı o sıvının direncini sağlayan özellik olarak tanımlanır. Viskozite, sıvının birim alanı üzerine etki eden kuvvetlerin veya kayma geriliminin, kayma hızına bölünmesine eşittir (5). Tam kan homojen bir sıvı olmadığı için kayma gerilimi ve kayma hızındaki değişikliklere olan cevabı diğer sıvılardan farklıdır (7).

Viskozitenin ölçülmesi zordur, bunun için Wells-Brookfield viskometresi kullanılır. Çoğu hastanerde kan viskozitesini ölçmedeki yetersizlik kan viskozitesinin göstergesi olarak hematokritin benimsenmesine yol açmıştır.

Her iki değer de kanın alındığı yere göre (umblikal ven, periferal ven, veya kapiller örnek), ölçüm sırasındaki infantın yaşına ve ölçüm metoduna göre değişir (8).

Çoğu araştırıcı neonatal polisitemiyi serbest akan geniş bir vende hematokritin >%65 olması olarak tanımlar. Gross ve ark. (9), ise hiperviskoziteyi ortalamanın 2 standart deviasyon üstü olarak kabul etmişlerdir.

Ramamurthy ve Brans (8), ise hiperviskoziteyi üç farklı bölgeden (periferal, kapiller ve umbilikal ven) alınan kanın ortalamasından 3 standart deviasyon üzerinde olmasını kabul etmişlerdir. Bu da umblikal venöz hematokrit değeri olarak %63’e karşılık gelmektedir. Ramamurthy ve Brans (8) kapiller hematokritin periferal ven hematokritinden, bunun da umblikal ven değerlerinden yüksek olduğunu göstermişlerdir. Araştırıcılar özellikle kordon kanı hematokritine dayandırılarak polisitemi ve hiperviskozite tanısı konabileceğini rapor etmişlerdir.

Polisitemi eritrosit kitlesinin artması veya plazma volümunün azalması ile birlikte meydana gelebilir (10). Hematokrit doğumdan sonraki 4-6 saatte pik yapar, daha sonra 12-18. saatlerde yavaşca düşer ve 24. saate tekrar doğumdaki seviyesine yükselir. Bundan sonraki dönemde rölatif olarak sabit kalır (11). Bu değişiklikler intravasküler sıvının ekstravasküler alana çıkışı ile yakından ilgilidir.

Kan Viskozitesini Etkileyen Faktörler

Hiperviskozite sendromu, kan akımına karşı rezistans artışına sekonder gelişen bir dolaşım bozukluğu sendromudur (12). Kan viskozitesinin birtakım faktörlerden etkilemesine rağmen yenidoğan infantta temel belirleyici hematokritir. Hematokrit kan viskozitesi ile logaritmik ilişkiye sahiptir. En önemli değişiklik en düşük “shear rate” te ve hematokrit >%65 olduğu zaman meydana gelir. Hematokrit düzeyinden başka viskoziteyi etkileyen faktörlerin bazıları şunlardır:

Plazma proteinleri: Plazma proteinlerinin normal şartlar altında, kan viskozitesine etkisi çok azdır. Plazma viskozitesi (1,0-1,5 centipoise (cP) suyun viskozitesine benzer ve normal



şartlar altında Newton sıvısı olarak düşünülebilir. Onun yenidoğan kan viskozitesine önemli bir katkısı yoktur. Waldenstrom makroglobulinemisi gibi hiperproteinemik durumlarda bu problem olabilir yani viskosite artabilir (5,7).

Kırmızı kan hücresi deformabilitesi: Kırmızı kan hücresi (RBC) sayısı, deformabilitesi ve agregasyonu kan viskozitesine önemli katkıda bulunur. Bunu hem kanda suspansiyon halinde bulunan en önemli parçacık olmaları nedeniyle hem de onların intrinsik özelliklerinden dolayı yaparlar. Yenidoğan eritrositleri yetişkinlerinkine göre daha yüksek seviyede deformabilite özelliğine sahiptir. İnternal sıvının viskozitesi hücre yaşının artması ile ve aynı zamanda azalan “shear rate” ile artar. Eritrosit deformabilitesinin azaldığı durumlarda, daha rijit hücreler ortaya çıkacağı için kan viskozitesi artar. Diyabetik anne çocuklarında eritrositlerde deformabilite yeteneğinin azaldığı gösterilmiştir (6,12,13).

Lökositler: Beyaz küre (WBC) RBC’den daha büyük ve daha daha az deformable dir. Bununla birlikte konjenital lösemide olduğu gibi sayıları çok artmadıkca kan viskozitesini etkilemezler.

Fibrinojen: Yenidoğanda normal olarak fibrinojen düşük olduğundan kan viskozitesine çok az katkıda bulunur.

Trombositler: Normal şartlar altında trombositler kan viskozitesine önemli bir katkıda bulunmazlar. Vaso-oklüsiv hastalıklı yetişkinlerde trombosit agregatları kan viskozitesini etkileyebilir. Plateletler küçük veya dar damarlarda agrege olarak kan viskozitesini artırabilirler.

Kan pH: Kan viskozitesi asidozla artar. Kan pH<7 olduğu zaman eritrositler içine sıvı geçişi ve onun şeklini değiştirir. Bu fenomen doğum asfiksili yenidoğanda viskozitenin artışında önemli rol oynayabilir. Ayrıca asfiksi de, kan viskozitesinin artışından sorumlu faktörlerden biridir.

Damar çapı: Aorta gibi geniş çaplı kan damarlarında kan akım hızı yüksek olduğundan viskosite düşüktür. Bunlarda “shear rate” (100-300 s-1) arteriollerdekinden daha yüksektir (11-25 s-1). Böylece aortada viskozite arteriollerden düşüktür. Bu çapı 3-5 µm olan kapiller için geçerli değildir. Hematokrit kapiller seviyede kan viskozitesine etki etmez. Kapiller dolaşımdaki gibi düşük akım durumlarında kan viskozitesi artar. Polisitemi ve hiperviskozitedeki çoğu bulgular organ kan akımındaki bozukluğa bağlanmaktadır (12,13).

Etiyoloji

Fetüsde eritropoez renal arter oksijen kontenti (CaO2) ile değişir. Böbreğe azalmış oksijen transportu nedeniyle fetal böbrek tarafından eritropoetin yapımı ve salınımı artar. Dolaşan eritropoetin RBC yapımını stimüle eder. Sonuçta fetüsün daha iyi oksijenlenmesi sağlanmış olur.

Polisitemiye neden olan en önemli 3 mekanizma şöyle sıralanabilir:

Kronik fetal hipoksi: Fetüs ve intrauterin faktörler kronik fetal hipoksiye sebep olabilir. Neticede fetal eritropoezis, RBC kitlesi, hematokrit ve kan viskozitesi artar. RBC kitlesinin artması fetüsün düşük parsiyel oksijen basıncını kompanse eder. Kronik fetal hipoksi yapan gebelikle ilgili durumlar: maternal diyabet, gebeliğin indüklediği hipertansiyon, fetal hipertroidizm ve annenin sigara içmesi gibi durumlardır.

Maternal diabet intrauterin hipoksi riskini artırmaktadır. Diyabetli anne bebeklerinde polisitemi prevalansı yüksektir. EPO seviyesi artmıştır. Demir ve ferritin seviyesi azalmıştır.

Bununla birlikte hipoksi ve polisitemi iyi bir maternal glisemik kontrol ile önlenebilir. Fetal hipertroidizm fetal metabolik hızın artması ile karakterize olup, yenidoğanda kronik hipoksi



ve polisitemi nedeni olabilir. Maternal sigara içimi karbon monoksit artışı yapar, plasentadan geçerek fetal hemoglobin bağlanma yerinde oksijen ile yarışa girer.

Akut fetal hipoksi: Perinatal asfiksi ve akut fetal hipoksi polisiteminin önemli bir sebebidir. Akut intraüterin hipoksi kanın plasental kompartmandan fetüse kaymasını artırır (13). Philip ve ark. (15), plasental rezidüel volümü ve yenidoğan sonuçlarını inceleyerek fetal distres ve düşük apgar skorunun düşük plasental rezidüel volümle beraber olduğunu bildirmişlerdir.Hipoksi süresi ve fetal kompartmana itilen kan volümü arasında korelasyon bulunmuştur.

Gecikmiş kord klempi ve umbilikal kordun sıvazlanması: Umbilikal kordun yenidoğana doğru sıvazlanması önemli plasental trasfüzyona, polisitemi ve kan volümünün ve RBC kitlesinin artmasına sebep olur. Bu etki bebek plasenta seviyesinin altında tutulduğu zaman daha fazladır. Saigal ve Usher (16) 1977’de ilk defa kordun geç kleplenmesinin polisitemiye katkıda bulunduğuna dikkati çekmişlerdir. Son dönemde yapılan randomize çalışmalarda erken kord klepine karşı geç kord klepinin hem preterm hem de term bebeklerde yüksek hematokrit değerlerine sebep olduğu gösterilmiştir (16). Linderkamp ve ark. (17), umbilikal kordun geç klempe edildiği infantlarda kord kan viskozitesinin önemli ölçüde yükseldiğini göstermişlerdir.

Tablo 1’de neonatal polisitemi ve hiperviskozite sendromu (NPH) ile birlikte olan durumlar toplu olarak gösterilmiştir.

Tablo 1. Polisitemiye eşlik eden durumlar

Akut hipoksi

Kronik hipoksi

Maternal diyabet

İntrauterin gelişme geriliği

Small for gestational age (SGA)

Large for gestational age (LGA)

Preeklampsi

Plasental yetmezlik

Neonatal tirotoksikozis

Annenin sigara içmesi

Yüksek irtifada yaşamak

İntrauterin transfüzyon

Feto-fetal transfüzyon

Maternal-fetal transfüzyon

Genetik sendromlar

Trizomi 21,18,13

Beckwith-Weidemann sendromu

Göbek kordonunun geç klemplenmesi

Perinatal asfiksi



Hemodinamik Değişiklikler

Polisitemi ve hiperviskozite organ kan akışında önemli değişiklikler meydana getirir. Genel olarak RBC kitlesinde, CaO2 ve viskozite değişikliklerine bağlı olarak organ kan akımında bir azalma meydana gelir.

Beyin: Polisitemi ve hiperviskozite durumunda RBC’nin küçük kan damarlarında toplanmasıyla beyin kan akımı azalır ve beyin hipoksi ve iskemisine neden olur. Yapılan deneysel çalışmalarda beyin kan akımı, oksijen teslimi ve glukoz kullanımındaki değişiklikler açıklığa kavuşturulmuştur.

Rosenkrantz ve Oh (18), polisitemili bebeklerde beyin kan akımındaki azalmayı doppler ile göstermişlerdir. Bu azalma parsiyel exchange transfüzyon (PET) ile normale dönmüştür. Polisitemi nedeniyle yenidoğan bebekte serebral kan akımında azalma fizyolojik bir cevaptır ve serebral iskemiye neden olmaz.

Kalp ve akciğerler: Artan arteriyel oksijen miktarına sekonder olarak kardiyak output’ta azalma olur. Sistemik oksijen trasportu, teslimi, tüketimi ve kan basıncı normaldir (19). Pulmoner vasküler direnç artar ve pulmoner kan akımı azalır. Bunun kan viskozite değişikliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Azalmış pulmoner kan akımı nedeniyle respiratuvar distres ve siyanoz meydana gelir. Bu hematokrit ve kan viskozitesinin azalması ile tersine çevrilebilir.

Böbrekler: Renal fonksiyonlar tehlikeye girer. Kotagal ve Kleinman (20), azalmış plazma volüm ile birlikte polisiteminin renal kan akımını değiştirmediğini hayvan deneylerinde gösterdiler. Sonuçta renal fonksiyon hem hematokrite hem de kan volümüne bağlıdır.

Gastrointestinal sistem: İnsan çalışmaları hayatın ilk gününde duodenumda lipaz ve tripsin aktivitelerinin düştüğünü, serumda safra konsantrasyonunun yükseldiğini göstermişlerdir. PET ile safra ve lipaz seviyelerinin normalleştiği, fakat özellikle PET için taze donmuş plazma (TDP) kullanılmışsa nekrotizan enterokolit riskini artırdığı (NEK) gösterilmiştir (21).

Metabolizma: Polisitemik yenidoğan bebekler hipoglisemi riski altındadır. Bunun azalmış glukoneogenezis veya artmış kullanım nedeniyle meydana gelip gelmediği tam açık değildir. Glukoz kanın plazma fraksiyonunda bulunur. Polisitemili bir çok infantta plazma volümü azalmıştır. Plazma konsantrasyonu normal olsa bile tam kan glikoz konsantrasyonu önemli derecede azalmış olabilir. Yenidoğan polisitemik kuzularda yapılan çalışmalar plazma glikoz konsantrasyonun düşük veya normal fakat serebral glikoz teslimi ve alımının normalden düşük olduğunu göstemiştir (22).

Black ve ark. (23), polisitemik infantta hipogliseminin beraber bulunması nörolojik fonksiyon bozukluğu için en büyük risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir.

Klinik Bulgular

Yenidoğan döneminde polisitemi ve hiperviskozite sık görülmekle birlikte birkısmı asemptomatik seyreder. Aslında polisitemi ve hiperviskozite birden çok organ sistemini etkiler. Etkilenen yenidoğan çeşitli bulgular sergiler. Yenidoğan kırmızı-kırmızımtırak görülür, kapiller geri dolum zamanı yavaşlamıştır (sluggish capillary refill), periferal perfüzyon bozulmuştur. Polisitemide en sık görülen klinik bulgular letarji, takipne, tremor, irritabilite, sarılık, kötü beslenme ve kusmadır (6,24). Bununla birlikte etkilenen organlara göre de bulgular çeşitlilik gösterir.



Santral sinir sistemi: Polisitemi ve hiperviskozite santral sinir sistemini (SSS) hem kısa hem de uzun vadede etkiler. Erken ortaya çıkan semptomlar letarji, irritabilite, titreme ve nadiren de konvülsiyondur.

Yapılan birkaç çalışmada NPH’nin dönem nörolojik sonuçları araştırılmıştır: Goldberg ve ark. (25), yirmi infantı 3 gruba ayırmıştır: Birinci grup PET ile tedavi edilen polisitemik infant, ikinci grup gözlenen polisitemik infant, üçüncüsü kontrol grubu olarak ayrılmıştır. Her üç gruba Bayley Scales of Infant Development; Milanie Comparetti Postural Reflex Examination; medikal, nörolojik ve fizik muayenesi yapıldığında her üç grupta da nörolojik bozukluklar olduğu görülmüştür. Tedavi verilen polisitemi grubunda %67, gözlenen polisitemi grubunda %50 ve kontrol grubunda %17 nörolojik bozukluk olduğu saptanmıştır.

Van der E ve ark. (26), 49 infantı incelemiş, gözlenen grupla PET tedavisi alan grup arasında Brazelton Yenidoğan Davranış Değerlendirme Ölçeği (BNBAS) ve Prechtl analizi bakımından 10. günde fark bulunamamıştır.

Ratrisawadi ve ark. (27), yaptığı çalışmada 105 asemptomatik infantın bir kısmını 2 yıl takip etmişlerdir. PET yapılan 25 polisitemik hastanın 11’inde ve kontrol grubunundaki 15 hastanın 4’ünde Gasel Gelişimsel test katsayısı 100’den düşük olarak bulunmuştur.

Bada ve ark. (28), PET alan 28 asemptomatik infantı 24 aydan fazla takip etmişlerdir. PET uzun süreli nörogelişimsel sonuçları etkilememiştir.

Black ve ark. (23), doksan üç term polisitemik infantı 2 yaşına kadar takip etmişlerdir. Bir grupta mental gecikme tespit etmişler, PET alan hastalarda nörolojik fayda görmemişlerdir.

Kardiyopulmoner: Kardiyopulmoner komplikasyonların neonatal polisitemiden kaynaklandığını gösteren bir kanıt yoktur. Siyanoz, takipne, kardiyomegali, pulmoner vasküler konjesyon, plevral effüzyon ve pulmoner hipertansiyon pulmoner vasküler rezistansın artmasına ve artan kan viskozitesine sekonder gelişen artmış intrapulmoner şanta bağlıdır. Murphy ve ark. (29), on dokuz asemptomatik infantta sağ ventriküler preejeksiyon zamanının sağ ventriküler ejeksiyon zamanına oranın arttığını göstermişlerdir. Onlar ayrıca aynı yaş grubundaki bir grup polisitemik bebeklerde sol ventrikül boşalma doruk oranının kontrol grubuna göre düşük olduğunu bildirmişlerdir. Birçok araştırıcı respiratuar semptomların PET ile tam olarak iyileştiğini bildirmişlerdir.

Gastrointestinal sistem: Yapılan çalışmalarda polisitemili infantlarda zayıf beslenme, kusma yanında neonatal polisitemi ve NEK birlikteliği bildirilmiştir (30). Bu infantların çoğu NEK için intraüterin gelişme geriliği, doğum asfiksisi gibi diğer risk faktörlerini de bulundurmaktaydı.

Black ve ark. (21), randomize bir çalışmada tedavi edilmeyen polisitemik infantların %6’ında gastrointestinal semptomlar tespit etmişlerdir. Halbuki PET alanların %51’inde NEK dahil ciddi gastrointestinal semptomlar görülmüştür.

Bu çalışmalar göstermektedir ki NEK gelişimi için en önmeli faktör PET’dir, polisiteminin kendisi değildir. PET sırasında TDP alan infantlar en yüksek NEK riskine sahiptir (21).

Martinez-Tallo ve ark. (31), bir grup polisitemik term infantı incelemişler, polisitemi ve NEK arasında çok az bir ilişki bulmuşlar veya hiç ilişki bulamamışlardır.

Boehm ve ark. (32), polistemik infantlarda gecikmiş postnatal lipaz ve tripsin aktivitesine işaret etmişlerdir. Bu bulgular infantlarda görülen beslenme bozukluğunu açıklayabilir niteliktedir.



Renal bulgular: Yenidoğanlar azalmış idrar atılımı, azalmış sodyum ve potasyum eksresyonu ile birliktedir. Normal kan volümü olan polisitemik infantlarda bu renal değişikliklerin azalmış plazma volümüne, azalmış renal plazma akımına ve azalmış glomerüler filtrasyon hızına bağlı olduğu düşünülmektedir (33). Bu infantlarda PET renal fonksiyonun düzelmesinde etkili olmaktadır. İdrar analizinde bazen proteinüri ve artmış idrar N-acetyl-ß-Dglucosaminidase (renal tubüler hasarında artar) gösterilmiştir (34).

Endokrin ve metabolik bulgular: Bu infantlarda 2 önemli metabolik bulgu görülür: Bunlar hipoglisemi ve hipokalsemidir. Hipoglisemi infantların %12-%40’ında görülür. Mekanizması tartışmalıdır. Azalmış yapım, artmış uptake, olabilir. Fakat net bir fikir birliği yoktur. Saggese ve ark. (35), hipokalseminin kalsitonin gene-related peptide (CGRP) artışına bağlı olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bir kinik çalışmada 43 polisitemik infant ve 20 kontrol infantta CGRP değerleri araştırılmış, polisitemik grupta hem doğumda hem de doğumdan 16-36 saat sonra önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir. 1,25-kolekalsiferol ve 24,25-kolekalsiferol seviyeleri ise polisitemik infantlarda kontrollere göre düşmüştür (35).

Alkalay ve ark. (36), hiperviskozitenin böbreğin 25-hidroksivitamin D’nin onun aktif formu olan dihidroksil metabolitlerine çevrilmesini bozduğunu ileri sürmüşlerdir.

Hematolojik bulgular: NPHS’de hiperbilirubinemi, trombositopeni (%20-30), nadir olgularda koagülasyon bozuklukları (fibrinojen tüketim artışı, fibrin monomerlerinde artış, dissemine intravasküler koagülasyon), antitrombin düzeylerinde düşüklük, retikülositoz (%6) görülebilir (37). Artmış eritrosit kütlesi, hemoglobin katabolizmasını arttıracağı için hiperbilirubinemi sık görülür. Bazen safra taşlarına rastlanabilir. Viskoziteye olan etkisinin yanısıra polisitemi, kan damarları içindeki trombosit dağılımını etkileyebilir. Kandaki eritrositlerin yoğunluğu arttıkça, trombositleri akımın periferine, damar duvarına doğru iterler. Doku hipoksisine bağlı olarak da trombosit üretimi azalmaktadır.

Yenidoğan PHS’sinde Görülen Bulgular

Pletore

Takipne

Jitter

Siyanoz

Trombositopeni

Hipotoni

Apne

Konvülsiyon

Beslenme intoleransı

Hiperbilirubinemi, hipoglisemi

Trombositopeni

Pulmoner hipertansiyon

Nekrotizan enterokolit

Trombotik/iskemik olaylar



Tedavi

Polisitemi ve hiperviskozitede tedavi tartışmalıdır. Semptomatik ifantlarda tavsiye edilen tedavi şekli PET ile hemodilusyondur. PET pulmoner vasküler rezistansı düşürür, serebral kan akımını artırır, hipoglisemi ve renal fonksiyonları düzeltir. Bunun yanında YD döneminde nörolojik bozukukları düzeltmez veya geç dönem nörolojik fonksiyon bozukluğunu önleyemez.

PET’in amacı infantın hematokrit ve viskozitesini sirkülatuvar volüm devam ederken azaltmaktır. Aşağıdaki formül exchange transfüzyon için gerekli kan volümünü hesaplamak için kullanılır.

PET=dolaşan kan hacmı X (gözlenen hematokrit- arzu edilen hematokrit )/gözlenen hematokrit

Term infant intravasküler volüm=80-90 ml/kg

Arzu edilen hematokrit=%50-55

Amerikan Pediatri akademisinin fetüs ve yenidoğan komitesi özellikle semptomsuz neonatal polisiteminin PET ile tedavi önerisi şöyledir: Polisiteminin kabul edilen tedavisi PET dir. Bununla birlikte Exchange transfüzyonun uzun vadeli sonuçlarını etkilediği konusunda hiçbir delil yoktur (38).

Her şeye rağmen bir çok yenidoğan yoğun bakım üniteleri hematokriti >%65 olan semptomatik infantlarda ve hematokriti >%70 olan asemptomatik infantlarda PET uygulamaya devam etmektedir. Dempsey ve Barrington (39), sistematik bir inceleme yapmışlar ve polisitemik infantlarda PET sonrası kısa ve uzun dönem sonuçlarını değerlendirmişlerdir. Onların amacı PET’in kısa ve uzun dönem sonuçlarını düzeltip düzeltmediğini tespit etmekti. Yapılan meta analizden çıkan sonuca göre semptomatik ve asemptomatik infantlarda PET’den sonra uzun dönem nörolojik sonuçların (zihinsel gelişme indeksi, zihinsel gecikme sıklığı, ve nörolojik tanı insidansı) düzeldiğine dair bir kanıt yoktur. Ayrıca erken nörodavranışsal değerlendirmede (BNBAS) iyileşme ile ilgili hiçbir kanıt yoktur. PET polisitemi ve hiper viskozite ile ilgili bazı klinik semptomların erken düzelmesini sağlayabilir fakat veriler herhangi bir sonuç çıkarmak için yetersizdir. NEK sıklığında artış olmuştur, fakat bu daha çok exchange sıvısı olarak TDP kullanıldığı zaman meydana gelmiştir. Uzun vadeli sonuçlar polisiteminin altta yatan sebebine bağlı gibi görülmektedir.

Schimmel ve ark. (42), yukarıdaki çalışmalara dayanarak aşağıdaki önerileri yapmışlardır:

1- Normal veya artmış kan volümü tahmin edilen asemptomatik polisitemik infantlarda: Hastaların izlenmesi yeterlidir.

2- Hematokriti >%65 olan semptomatik hastalarda: Normal salin ile PET devam eden doku hasarını azaltmak için kullanılabilir.

3- IUGR infant gibi kan veya plazma durumu azalmış hastalarda: Tedavi erken beslenme veya intravenöz sıvı ile plazma ekspansiyonu sağlanmalıdır.

4- Normal plazma ve kan volümü tahmin edilen asemptomatik polisitemik infantlarda: Eğer sadece tekrarlayan venöz hematokrit değeri >%75 ise PET düşünülmelidir.

PET için diğer bir tartışmalı konu işlem yapmak için kullanılcak sıvıdır: Kristalloid mi, kolloid mi? De Waal ve ark (40), Dempsey ve Barrington (41), sistematik literatür taraması yapmışlardır. Her iki taramanın da amacı kristaloid solusyonların polisitemili infantlara PET yapılırken kolloid solüsyonlar kadar etkili olup olmadığını araştırmaktır. De Waal ve ark. (40)



altı randomize kontrollü çalışmada toplam 235 infantı incelemişler, Dempsey ve Barrington 4 kontrollü randomize çalışmada 200 hasta taramışlardır. Bu 2 derleme arasında epeyce bir örtüşme olduğu ve sonuçların benzer olduğu görülmüştür. Kullanılan sıvılar plazma, saline, ringer laktat, %5 albumin ve TDP idi. Her iki değerlendirmenin sonucu kristaloid solusyonlar PET’te kolloid solüsyonlar kadar etkiliydi.

Kristalloid solusyonların kanla bulaşan hastalıklardan uzak olması, anaflaksi olmaması, çabuk ve kolay hazırlanabilir olması ve daha ucuz olması gibi avantajları da vardır. Bunun için kristaloid solusyonlar PET için standart hale getirilmelidir.

Pratik Noktalar

Polisitemi tanısı, örneğin alındığı yere ve zamana göre ve analiz için kullanılan tekniğe göre değişir

Polisitemi, hiperviskozite ve onların birlikte olduğu komplikasyonlar akut veya kronik intrauterin hipoksinin bir sonucudur.

Semptomatik infantların tedavisinde PET önerilir.

PET’in uzun vadeli nörolojik faydasının olduğuna dair net bir kanıt yoktur.

Kristalloidler kolloidler kadar etkilidir ve ucuz olması, kullanım kolaylığı, enfeksiyon ve anaflaksi riskinden uzak olması gibi avantajları da vardır.

KAYNAKLAR 1. Michael AF, Mauer AM. Maternalefetal transfusion as a cause of plethora in the neonatal period.

Pediatrics 1961;28:458-461.

2. Danks DM, Stevens LH. Neonatal respiratory distress with a high hematocrit. Lancet 1964;2:499-500.

3. Stevens K, Wirth FH. Incidence of neonatal hyperviscosity atsea level. J Pediatr 1980;97:118-119.

4. Gallagher PG. The neonatal erythrocyte and Its disorders In: Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Samuel E. Lux SE, David G. Nathan DG (eds). Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood ed 8, Philadelphia, Elsevier Saunders, 20015:73-75.

5. Sarkar S, Rosenkrantz TS: Neonatal polycythemia and hyperviscosity. Semin Fetal Neonatal Med 2008;13:248-255

6. Rosenkrantz TS. Polycythemia and hyperviscosity in the newborn. Semin Thromb Hemost 2003;29:515-527.

7. Rosenkrantz MD, Oh W. Polycythemia and hyperviscosity in the newborn in Alarcon PA, Werner EJ. Neonatal hematology Cambridge University Pres, 2005:171-183.

8. Ramamurthy RS, Brans YW. Neonatal polycythemia. I. Criteria for diagnosis and treatment. Pediatrics 1981;68:168-174.

9. Gross GP, Hathaway WE, McGaughey HR. Hyperviscosity in the neonate. J Pediatr 1973;82:1004-1012.

10. Brans YW, Shannon DL, Ramamurthy RS. Neonatal polycythemia.II. Plasma, blood and red cell volume estimates in relationto hematocrit levels and quality of intrauterine growth. Pediatrics 1981;68:175.

11. Shohat M, Merlob P, Reisner SH. Neonatal polycythemia. I. Early diagnosis and incidence relating to time of sampling. Pediatrics1984;73:77.



12. Arslanoglu S. Yenidogan döneminde polisitemi/hiperviskozite sendromu: yaklasım ve tedavide yenilikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr 2001;10:49-58.

13. Werner EJ. Neonatal polycythemia and hyperviscosity. Clin Perinatol 1995;22:693-710.

14. Oh W, Omari K, Emmanouilides GC, Phelps DL. Placenta to lamb fetus transfusion in utero during acute hypoxia. Am J Obstet Gynecol 1975;122:316-322.

15. Philip AG, Yee AB, Rosy M, Surti N, Tsamtsouris A, Ingall D. Placental transfusion as anintrauterine phenomenon in deliveries complicated by fetal distress. BMJ 1969;2:11-13.

16. Saigal S, Usher R. Symptomatic neonatal plethora. Biol Neonate 1977;32:62-72.

17. Linderkamp O, Nelle M, Kraus M, Zilow EP. The effects of early and late cord-clamping on blood viscosity and other hematological parameters in full-term neonates. Acta Paediatr 1992;81:74-50.

18. Rosenkrantz TS, Oh W. Cerebral blood flow velocity in infants with polycythemia and hyperviscosity: effects of partial Exchange transfusion with plasmanate. J Pediatr 1982;101:94-98.

19. Fouron JC, Hebert F. The circulatory effects of hematocrit variations in normovolemic newborn lambs. J Pediatr 1973;82:995-1003.

20. Kotagal VR, Kleinman LI. Effect of acute polycythemia on newborn renal hemodynamics and function. Pediatr Res 1982;16:148-151.

21. Black VD, Rumack CM, Lubchenko LO, Koops BL. Gastrointestinal injury in polycythemic term infants. Pediatrics 1985;76:225-231.

22. Rosenkrantz TS, Philipps AF, Skrzypczak PS, Raye JR. Cerebral metabolism in the newborn lamb with polycythemia. Pediatr Res 1988;23:329-333.

23. Black VD, Lubchenco LO, Luckey DW, Koops BL, McGuinness GA, Powell DP, Tomlinson AL. Developmental and neurologic sequelae of neonatal hyperviscosity syndrome. Pediatrics 1982;69:1426-1431.

24. Lindemann R. Evaluation and treatment of polycythemia in the neonate. Hematologic problems of the newborn. 2000:171-183.

25. Goldberg K, Wirth FH, Hathaway WE, Guggenheim MA, Murphy JR, Braithwaite WR, Lubchenco LO. Neonatal hyperviscosity. II. Effect of partial plasma exchange transfusion. Pediatrics 1982;69:419-425.

26. Van der Elst CW, Malan AF, De van Heese H. Blood viscosity in modern medicine. S Afr Med J 1977;52:526-528.

27. Ratrisawadi V, Plubrukarn R, Trakulchang K, Puapondh Y. Developmental outcome of outcome of infants with neonatal polycythemia. J Med Assoc Thai 1994;77:76-80.

28. Bada HS, Korones SB, Pourcyrous M, Wong SP, Wilson WM 3rd, Kolni HW, Ford DL. Asymptomatic syndrome of polycythemic hyperviscosityeeffect of partial Exchange transfusion. J Pediatr 1992;120:579-585.

29. Murphy Jr DJ, Reller MD, Meyer RA, Kaplan S. Left ventricular function in normal newborn infants and asymptomatic infants with neonatal polycythemia. Am Heart J 1986;112:542-547.

30. Hakanson DO, Oh W. Necrotizing enterocolitis and hyperviscosityin the newborn infant. J Pediatr 1977;90:458-461.

31. Martinez-Tallo E, Claure N, Bancalari E. Necrotizing enterocolitis in full term or near term infants: risk factors. Biol Neonate 1997;71:292-298.

32. Boehm G, Delitzsch AK, Senger H, DelSanto A, Moro G, Minoli I. Postnatal development of liver and exocrine pancreas in polycythemic newborn infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;15:310-314.



33. Oh W, Oh MA, Lind J. Renal function and blood volume in newborn infants related to placental transfusion. Acta Paediatr Scand 1966;56:197-210.

34. Csathy L, Pocsi I, Kiss L, Balla G. Urinary N-acetyl-b-D-glucosaminidase activity in healthy, polycythemic and hypoxic neonates. Acta Paediatr Hung 1991;32:201-213.

35. Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli GI, Cipolloni C. Elevated calcitonin gene related peptide in polycythemic newborn infants. Acta Pediatr 1992;81:966-968.

36. Alkalay A, Pomerance JJ, Prause J, Mogilner BM, Edelstein Sl. Cholecalciferol metabolites in polycythemic newborns. Isr J Med Sci 1985;21:95-97.

37. Rivers RP. Coagulation changes associated with a high haematocrit in the newborn infant. Acta Paediatr Scand 1975;64:449-456.

38. No authors listed. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn: Routine evaluation of blood pressure, hematocrit, and glucose in newborns. Pediatrics. 1993;92:474-476.

39. Dempsey EM, Barrington K. Short and long term outcomes following partial exchange transfusion in the polycythemic newborn: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:2-6.

40. De Waal KA, Baerts W, Offringa M. Systematic review of the optimal fluid for dilutional exchange transfusion in neonatal polycythemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:7-10.

41. Dempsey EM, Barrington K. Crystalloid or colloid for partial Exchange transfusion in neonatal polycythemia: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr 2005;94:1650-1655.

42. Schimmel MS, Bromiker R, Soll RF. Neonatal polycythemia: is partial exchange transfusion justified? Clin Perinatol 2004;31:545-553.


BÖLÜ

M 8

Dr. Selma Ünal

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Alloimmün trombositopeni, yenidoğan


ÖZETFetal ve neonatal alloimmün trombositopeni (FNAT) yenidoğan döneminde ağır trombositopeniye neden olabilen nadir bir hastalıktır. Annede olmayan, ancak bebekte babadan geçen trombosit antijenleri, anne ve bebek arasında trombosit antijen uyumsuzluğuna neden olur. Bu uyumsuzluk sonucunda annede fetal trombositlere karşı gelişen antikorlar, fetusa geçerek intraüterin dönemden itibaren trombositopeniye yol açabilir. Bu yazıda FNAT’ın etiyopatogenezi, klinik bulguları, ayırıcı tanısı, prognozu, antenatal yaklaşımı ve tedavisi detaylı olarak anlatılmıştır.

GİRİŞFetal ve neonatal alloimmün trombositopeni (FNAT) yenidoğan döneminde ağır trombositopeniye neden olabilen nadir bir hastalıktır. Annede olmayan, ancak bebekte babadan geçen trombosit antijenleri, anne ve bebek arasında trombosit antijen uyumsuzluğuna neden olur. Bu uyumsuzluk sonucunda annede fetal trombositlere karşı gelişen antikorlar, fetüse geçerek intraüterin dönemden itibaren trombositopeniye yol açabilir. Bir çok hastada klinik bulgular hafifken, bazı hastalarda intrakraniyal kanamalara yol açacak kadar ağır trombositopeni görülebilmektedir. Eritrosit alloimmünizasyonundan farklı olarak ilk gebelikte de trombositopeni gelişebilir, ancak izleyen gebeliklerde görülme sıklığı artar ve daha ağır klinik bulgular görülür. FNAT prevelansı hakkında farklı bilgiler olmakla birlikte 350-5,000 canlı doğumda bir görüldüğü bildirilmektedir (1-3).

Etiyopatogenez

Yenidoğanın hemolitik hastalığına benzer şekilde, annenin trombositlerinde bulunmayan ancak, bebekteki babadan geçen trombosit antijenlerine karşı, annenin duyarlılaşması sonucu plasentadan geçen immünglobilin G (IgG) yapısındaki antikorların fetus ve yenidoğandaki trombositleri yıkması sonucu gelişir (1,4). Şimdiye kadar yaklaşık 24 farklı human platelet spesifik alloantijen (HPA) tanımlanmıştır. Beyaz ırkta en sık (%75-80) oranında anti-HPA-1a, ikinci sıklıkta ise anti-HPA-1b (%10-15) görülmektedir. Diğer antikorlar daha nadir oranda rastlanmaktadır. Anti-HPA-1a’ya bağlı gelişen trombositopeni anti-HPA-5b’ye bağlı olandan daha ağır seyretmektedir (4).

Klinik Bulgular ve Tanı

Klinik bulgular trombositopenin gelişme zamanı ve ağırlığına bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. En sık görülen klinik bulgu deri altı kanamalardır ve hastaların yaklaşık

FETAL VE NEONATAL ALLOİMMÜN TROMBOSİTOPENİ



%47’sinde tek bulgu olarak görülebilir (5). Trombositopeniye bağlı gelişen kanamalar, doğumdan birkaç saat sonra başlayan peteşi, purpura şeklinde olabileceği gibi, enjeksiyon bölgesinde görülen hematomlar, yada sünnet sonrası kanama şeklinde de olabilir. Ağır vakalarda beyin, akciğer ve gastrointestinal sistem gibi bölgelerde hayatı tehdit eden ciddi kanamalar gelişebilir (5-8). İntrakraniyal kanamalar bütün FNAT olgularının %7-26’sında bulunmaktadır. Bu kanamaların büyük bir kısmı (%80) intraüterin dönemde, %42’si ise 30. haftadan önce görülmektedir (1,5). Bu hastalarda %1-10 oranında mortalite görülürken, %14-26 oranında mental retardasyon, serebral palsi, kortikal körlük ve konvülziyon gibi nörolojik bulgular gelişebilmektedir (5).

Trombositopeniye bağlı kanama bulguları olan bebeklerde hemen tam kan sayımı alınmalı, trombositopeninin izole mi yoksa pansitopeni şeklinde mi olduğu periferik yayma ile birlikte değerlendirilmelidir. Eş zamanlı olarak, anneden de tam kan sayımı istenerek otoimmün trombositopeni varlığı dışlanmalıdır. İzlemde FNAT tanısını doğrulamak için annede bebeğin trombosit antijenlerine karşı gelişmiş antikorların varlığı araştırılmalıdır. Ardından hem bebek hem de ebeveynlerin HPA antijen tiplendirilmesi yapılmalıdır. Tanı; anne-bebek arasında HPA antijen uyumsuzluğunun olması ve annede bebeğin trombosit antijenlerine karşı gelişmiş antikorların varlığının saptanması ile konmalıdır (Şekil 1).

Anne serumundaki trombosit antikorlarının varlığı endirekt platelet immünfloresan testi yada monoklonal antikor immobilizasyon platelet antijen (MAIPA) testi ile gösterilebilmektedir (5).

Fetal ve neonatal alloimmün trombositopeni tanısında iki önemli sorun bulunmaktadır. Birincisi; annedeki yaygın görülmeyen trombosit antikorlarının varlığının her zaman gösterilememesidir. Bu durumda MAIPA gibi daha duyarlı testlerin kullanılması yada daha fazla miktardaki anne serumu ile testin tekrarlanması önerilmektedir. İkinci sorun ise; yaklaşık %30 oranında yalancı negatifliğin saptanmasıdır. Başlangıçta annedeki trombosit antikorları pozitif olmazken doğumdan sonraki birkaç hafta yada ay içinde antikorların pozitifleşebileceği bildirilmektedir (4). Bu durumda testin 6 haftada bir tekrarlanması önerilmektedir.

Ayırıcı Tanı

Fetal ve neonatal alloimmün trombositopeni, yenidoğan dönemindeki ağır trombositopeninin en sık sebebidir. Fetal ve neonatal trombositopenilerin %3’ünü oluştururken, ciddi trombositopenilerin (trombosit sayısının <50,000/uL olması yada intrakraniyal kanama varlığı olarak tanımlanır) yaklaşık %27’sini oluşturmaktadır (1,9). Ayırıcı tanıda; enfeksiyonlar, otoimmün trombositopeni, ilaç ilişkili trombositopeni, yaygın damar içi tromboz, nekrotizan enterokolit, hipersplenizm, Kasabah-Merit sendromu gibi neonatal dönemde daha sık görülen trombositopeni nedenleri akılda tutulmalıdır. Ayrıca, konjenital amegakaryositik trombositopeni, konjenital trombosit hastalıkları, kemik iliği infiltratif hastalıkları, preeklampsi, hipoksik iskemik hasar ve neonatal soğuk hasarlanması da daha nadir trombositopeninin nedeni olarak ayırıcı tanıda düşünülmelidir (10).

Fetal ve neonatal alloimmün trombositopeni ile en sık karışan durum otoimmün trombositopenidir. FNAT’da sadece bebekte trombositopeni saptanırken, otoimmün trombositopenide, annedeki otoimmün hastalığa bağlı olarak (otoimmün trombositopeni, sistemik lupus eritromatozus ve hipertiroidi gibi) hem anne, hem de bebekte trombositopeni görülmektedir. Klinik bulgular FNAT’da, hem trombosit sayısı hem de trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak daha ağır seyretmektedir (5,11).



Prognoz

Günümüzde FNAT’ın ciddiyetini belirleyen, annede yapılabilecek bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. Daha önce FNAT’lı çocuk doğurma öyküsünün olması, hatta etkilenen bebeğin intrakraniyal kanamasının olması, FNAT’ın daha sonraki gebeliklerde tekrarlama ve ciddiyeti ile ilişkili en güçlü belirteçtir (12-14). Annede saptanan HPA antikorlarının FNAT’ın ciddiyeti ile ilişkisi yoktur.

Riskli vakaların taranması: Genel HPA-1a (-/-) prevelansı %1-2 kadar oldukça düşüktür (6). Ayrıca bu bireylerin yaklaşık %10’unda anti HPA-1a antikoru gelişmekte, bunların da sadece %30’luk kısmında trombositopeni görülmektedir. Trombositopeni gelişen bebeklerin ise %20’lik kısmında ciddi trombositopeni saptanmaktadır. FNAT’ın nadir görülmesi, ayrıca günümüzde güvenilir, kolay ve geçerliliği kanıtlanmış bir tarama testinin olmaması nedeni ile taranması rutinde önerilmemektedir (15). Ancak, annede FNAT’lı bebek doğurma öyküsü var ise, aile sonraki gebeliğinde de aynı riskler ile karşılaşacağı konusunda mutlaka ayrıntılı olarak bilgilendirilmelidir (5).

Şekil 1. FNAT şüphesi olan ailenin değerlendirilmesi (www.uptodate.com)



Antenatal Yaklaşım ve Tedavi

Antenatal tedavi yaklaşımı ilgili ortak bir görüş olmamakla birlikte, bebeklerin intrakraniyal hemoraji geçirme riskleri göz önünde bulundurulmalı ve buna göre tedavi yöntemleri belirlenmelidir.

Standart risk gebelikler: Daha önce trombositopenili ancak intrakraniyal kanaması olmayan bebek doğurma öyküsü olanlar.

Yüksek risk gebelikler: Üçüncü trimester yada neonatal dönemde intrakraniyal kanamalı bebek doğurma öyküsü olanlar.

Çok yüksek riskli gebelikler: İkinci trimesterde intrakraniyal kanamalı bebek doğurma öyküsü olanlar

Standart riskli gebeliklere: Gebeliğin 20. haftasında 2 gr/kg/hafta olacak şekilde intravenöz immünglobülin (IVIG) tedavisinin başlanması, 32. haftada 0,5 mg/kg/gün olacak şekilde prednizon tedavisinin eklenmesi ve 38-39. haftalarda sezaryen doğumun yapılması önerilmektedir.

Yüksek riskli gebeliklere: Gebeliğin 12. haftasında 1 gr/kg/hafta olacak şekilde IVIG tedavisinin başlanması, 20. haftada ya 0,5 mg/kg/gün olacak şekilde prednison tedavisinin eklenmesi yada IVIG tedavisinin 2 gr/kg/haftaya çıkarılması ve 28. haftada bütün hastalara 2 gr/kg/hafta IVIG ve 0,5 mg/kg/gün prednison tedavisinin verilmesi ve 37-38. haftalarda sezeryan doğumun yapılması önerilmektedir.

Çok yüksek riskli gebeliklere: Gebeliğin 12. haftasında 2 gr/kg/hafta olacak şekilde IVIG tedavisinin başlanması, 20. haftada 1 mg/kg/gün olacak şekilde prednison tedavisinin eklenmesi ve 36-37. haftalarda sezaryen doğumun yapılması önerilmektedir (16-19).

Antenatal tedavi yöntemlerinden bir diğeri de, seri olarak fetal kan örneklerine bakılması, trombosit düzeyi düşen hastalara in utero trombosit verilmesidir. Bu yöntem fetal kardiak aritmi ve amniotik sıvı kontaminasyonu gibi önemli komplikasyonlara yol açması nedeni ile bir çok otör tarafından önerilmemektedir (16-19).

Ayrıca gebeliğin 16-20. haftalarında başlamak üzere tüm FNAT’lı fetüsler, intra kraniyal hemoraji varlığını araştırmak için düzenli olarak kraniyal ultrasonografi ile taranmalıdır (5).

Fetal trombosit düzeyinin 100,000/uL üzerinde olan gebelerin normal doğum yapabileceği ileri sürülmektedir (16-19).

Yenidoğanda Tedavi

Tedavi hastaların klinik bulgusuna göre değişkenlik göstermektedir. İlk olarak hastalarda kan sayımı ve periferik yayma değerlendirmesi yapılarak trombositopeninin ciddiyeti belirlenmeli, eş zamanlı olarak intrakraniyal kanama araştırması için kraniyal ultrasonografi yapılmalıdır (5).

İlk 24 saat içinde, intrakraniyal kanama dışında her hangi bir yerden kanaması olan, yada trombosit düzeyi <30,000/uL olan term bebeklere trombosit transfüzyonu yapılması önerilmektedir. İntrakraniyal kanaması olan yada preterm bebeklere daha yüksek düzeylerde dahi trombosit transfüzyonu yapılmalıdır (6,13). Amaç ilk 72-96 saat içinde kanaması olamayan hastalarda trombosit düzeyinin >30,000/uL, intrakraniyal kanaması olan hastalarda ise >100,000/uL olmasıdır.

Hazırlanan trombsitlerin anne serumu ile karşılaştırıldığında tam uyumlu olması gerekir. Bu nedenle en iyi trombosit vericisinin anne olduğu bilinmekte ve anneden hazırlanan



trombositlerin bebeğe verilmeden önce yıkanması ve ışınlanması önerilmektedir. Anneden trombositlerin hazırlanamaması durumunda, yada hazırlanma sürecinin beklenemeyeceği çok acil durumlarda anne serumu ile tam uygun random yada aferez trombosit süspansiyonun ya tek başına yada IVIG tedavisi (400 mg/kg/gün 3-4 gün yada 1 gr/kg/gün 1-3 gün) ile birlikte verilmesi önerilmektedir. İntravenöz metil prednizolon tedavisi bir çok otör tarafından önerilmemektedir (20,21). Bu tedavilere ek olarak seri kraniyal ultrasonografi ile intrakraniyal kanama yönünden bebeklerin takip edilmesi gerekmektedir. Başlangıçta kanaması olmayan hastaların prognozunun daha iyi olduğu ve trombosit değerinin 8-10 gün içinde normal düzeylere ulaştığı bildirilmektedir (5,6).

Sonuç olarak FNAT nadir görülmekle birlikte ağır trombositopeni ile seyredebileceği ve ciddi kanamalara yol açabileceği için dikkatli ayırıcı tanısı yapılarak tedavisi yönlendirilmesi gereken bir durumdur. Tekrarlayan gebeliklerde risk artacağı için ailelerin uyarılması ve antenatal dönemden başlayarak tedavileri yönlendirilmelidir. Ayrıca hastaları alloantikorlar kayboluncaya kadar hayati kanamalardan koruyacak güvenli trombosit değerleri ile izlemek gerekmektedir.

KAYNAKLAR1. Kamphuis MM, Paridaans N, Porcelijn L, De Haas M, Van Der Schoot CE, Brand A, Bonsel GJ, Oepkes

D. Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematicreview. BJOG 2010;117:1335-1343.

2. Murphy MF, Williamson LM. Antenatal screening for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: an evaluation using the criteria of the UK National Screening Committee. Br J Haematol 2000;111:726-732.

3. Skogen B, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Ahlen MT, Tiller H, Stuge TB, Husebekk A. Reconsidering fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia with a focus on screening and prevention. Expert Rev Hematol 2010;3:559-566.

4. Kaplan C. Neonatal alloimmune thrombocytopenia. Haematologica 2008;93:805-807.

5. Espinoza JP, Caradeux J, Norwitz ER. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Rev Obstet Gynecol 2013;6:15-21.

6. Kaplan C. Foetal and neonatal alloimmune thrombocytopaenia. Orphanet J Rare Dis 2006;1:39.

7. Turner ML, Bessos H, Fagge T, Harkness M, Rentoul F, Seymour J, Wilson D, Gray I, Ahya R, Cairns J, Urbaniak S. rospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion 2005;45:1945-1956.

8. Rayment R, Brunskill SJ, Soothill PW, Roberts DJ, Bussel JB, Murphy MF. Antenatal interventions for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD004226.

9. Serrarens-Janssen VM, Semmekrot BA, Novotny VM, Porcelijn L, Lotgering FK, Delemarre FM, Steegers EA. Fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia (FMAIT): past, present and future. Obstet Gynecol Surv 2008;63:239-252.

10. Arnold DM, Smith JW, Kelton JG. Diagnosis and management of neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfus Med Rev 2008;22:255-267.

11. Ghevaert C, Campbell K, Walton J, Smith GA, Allen D, Williamson LM, Ouwehand WH, Ranasinghe E. Management and outcome of 200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2007;47:901-910.



12. Vinograd CA, Bussel JB. Antenatal treatment of fetal alloimmune thrombocytopenia: a current perspective. Haematologica 2010;95:1807-1811.

13. Kiefel V, Bassler D, Kroll H, Paes B, Giers G, Ditomasso J, Alber H, Berns M, Wiebe B, Quenzel EM, Hoch J,Greinacher A. Antigen-positive platelet transfusion in neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT). Blood 2006;107:3761-3763.

14. Knight M, Pierce M, Allen D, Kurinczuk JJ, Spark P, Roberts DJ, Murphy MF. The incidence and outcomes of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: a UK national study using three data sources. Br J Haematol 2011;152:460-468.

15. Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Husebekk A, Skogen B, Olsen JA, Kristiansen IS. Cost-effectiveness of antenatal screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia. BJOG 2007;114:588-595.

16. Lucas GF, Hamon M, Carroll S, Soothill P. Effect of IVIG treatment on fetal platelet count, HPA-1a titre and clinical outcome in a case of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. BJOG 2002;109:1195-1198.

17. Bussel JB, Berkowitz RL, Lynch L, Lesser ML, Paidas MJ, Huang CL, McFarland JG. Antenatal management of alloimmune thrombocytopenia with intravenous gamma-globulin: a randomized trial of the addition of low-dose steroid to intravenous gamma-globulin. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1414-1423.

18. Birchall JE, Murphy MF, Kaplan C, Kroll H; European Fetomaternal Alloimmune Thrombocytopenia Study Group. European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol 2003;122:275-288.

19. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: Parental evaluation and pregnancy management. www.uptodate.com.

20. Roberts I, Stanworth S, Murray NA. Thrombocytopenia. intheneonate. Blood Rev 2008;22:173-186.

21. Bassler D, Greinacher A, Okascharoen C, Klenner A, Ditomasso J, Kiefel V, Chan A, Paes B. A systematic review and survey of the management of unexpected neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2008;48:92-98.

Documents

HEMATOPOEZ VE YENİDOĞANDA BÖLÜM 1 TAM …...Kan yapımı gebeliğin yaklaşık 6. haftasında karaciğerde başlar ve 10. haftaya kadar karaciğer boyutları ve çekirdekli hücre