TUGAS TINJAUAN PUSTAKABLOK HEMATOPOETIK DAN LIMFORETIKULERHEMOFILIA

Oleh :ROSMEITI EMMA AULIYAHIA013057

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAMNUSA TENGGARA BARAT2015A. PENDAHULUANHemofilia merupakan suatu penyakit genetik yang telah diketahui sejak lama. Hemofilia didefinisikan sebagai penyakit atau gangguan perdarahan yang bersifat herediter akibat kekurangan faktor pembekuan VIII atau IX. Pada saat ini dikenal 2 bentuk hemofilia yaitu hemofilia A, karena kekurangan faktor VIII (anti hemophilic factor) dan hemofilia B karena kekurangan faktor IX (Christmas factor).Dahulu hemofilia A sering dikacaukan dengan penyakit von Willebrand, karena pada keduanya ditemukan kekurangan faktor VIII, tetapi pada penyakit von Willerbrand didapatkan pula kekurangan faktor von Willerbrand yaitu faktor yang diperlukan untuk agregasi trombosit.Hemofilia (A dan B) diturunkan secara sex(X)-linked recessive dan gen untuk faktor VII dan IX terletak pada ujung lengan panjang (q) kromosom X. Oleh karena itu, perempuan pembawa sifat hemofilia yang menikah dengan laki-laki normal dapat menurunkan satu atau lebih anak lelaki penderita hemofilia atau satu lebih anak perempuan pembawa sifat. Sedangkan laki-laki penderita hemofilia yang menikah dengan perempuan normal akan menurunkan anak laki-laki yang normal atau anak perempuan pembawa sifat.5B. DEFINISIHemofilia adalah penyakit pendarahan akibat kekurangan faktor pembekuan darah yang diturunkan (herediter) secara sex-linked recessive pada kromosom X/(Xh). Meskipun hemofilia merupakan penyakit herediter tetapi sekitar 20-30 % pasien tidak memiliki riwayat keluarga dengan gangguan pembekuan darah, sehingga diduga terjadi mutasi spontan akibat lingkungan.4Saat ini dikenal 2 macam hemofilia, yaitu : Defisiensi faktor VIII (hemofilia A)Hemofilia A adalah penyakit herediter tersering yang menyebabkan perdarahan serius. Penyakit ini disebabkan oleh penurunan jumlah atau aktivitas faktor VIII. Sebagai sifat resesif terkait-X, penyakit ini terjadi pada laki-laki atau perempuan homozigot. Perdarahan derajat defisiensi prokoagulan faktor VIII berkaitan dengan tipe mutasi di gen faktor VIII. Sekitar 15% pasien dengan penyakit yang parah memiliki antibodi terhadap faktor VIII, keberadaan antibodi tersebut mempersulit terapi penggantian. Selain itu, perdarahan spontan sering ditemukan di bagian tubuh yang sering terkena trauma, terutama sendi (hemartrosis). Perdarahan berulang ke dalam sendi menyebabkan deformitas progresif yang dapat menyebabkan kelumpuhan. Biasanya pasien dengan hemofilia A memiliki waktu perdarahan normal, hitung trombosit normal, dan PT normal, sedangkan PTT memanjang yang diperbaiki dengan pemberian plasma normal. Apabila di dalam plasma pasien terdapat antibodi terhadap faktor VIII, penambahan tersebut tidak dapat memerbaiki PTT. Defisiensi Faktor IX (Hemofilia B)Defisiensi faktor IX yang parah adalah suatu penyakit yang secara klinis tidak dapat dibedaan dengan hemofilia A. Selain itu, penyakit ini juga diwariskan sebagai ciri resesif terkait-X dan dapat asimtomatik atau menyebabkan perdarahan. Penyakit ini jauh lebih jarang ditemukan daripada hemofilia A.3Penyakit ini pertama kali dikenal pada keluarga judah yaitu sekitar abad kedua sesudah masehi di Thalmud. Pada awal abad ke-19 sejarah modern hemofilia baru dimulai dengan dituliskannya silsilah keluarga kerajaan inggris mengenai penyakit ini oleh Otto (tahun 1803). Sejak itu hemofilia dari penyakit gangguan pembekuan darah lainnya berdasarkan gejala klinis yaitu berupa kelainan yang diturunkan dengan kecendrungan pendarahan otot serta sendi yang berlangsung seumur hidup. Pada permulaan abad 20, hemofilia masih didiagnosis berdasarkan riwayat keluarga dan gangguan pembekuan darah. Pada tahun 1940-1950 para ahli baru berhasil mengidentifikasikan defisiensi F VIII dan F IX pada hemofilia A dan hemofilia B. 4C. ETIOLOGIHemofilia A disebabkan kekurangan faktor VIII sedang hemophilia B disebabkan kekurangan faktor IX. Hemofilia A dan B diturunkan secara X linked recessive karena gen factor VIII dan gen factor IX terletak pada kromosom X serta bersifat resesif, maka penyakit ini dibawa oleh perempuan (karier, X/Xh) dan bermanifestasi klinis pada laki-laki (pasien XhY); dapat bermanifestasi klinis pada perempuan bila kedua kromosom X pada perempuan terdapat kelainan (Xh Xh).3

D. EPIDEMIOLOGIAngka kejadian hemofilia A sekitar 1 : 10.000 orang dan hemofilia B sekitar 1 : 25.000 30.000 orang. Belum ada data mengenai angka kekerapan di indonesia, namun diperkirakan sekitar 20.000 kasus dari 200 juta penduduk indonesia saat ini. Mutasi gen secara spontan diperkirakan mencapai 20-30% yang terjadi pada pasien tanpa riwayat keluarga.4 Hemofilia A merupakan bentuk yang terbanyak dijumpai yaitu sebanyak 80-85%, dengan angka kejadian diperkirakan sebanyak 30-100/106 dari populasi dunia, dan sekitar 10-15% adalah hemofilia B tanpa memandang ras, geografi dan keadaan sosial ekonomi.5E. PATOGENESISGen faktor VIII terletak dekat ujung lengan panjang kromosom X (regio Xq2.8). Gen ini sangat besar dan terdiri dari 26 ekson. Protein faktor VIII mencakup suatu regio triplikat A1A2A3 dengan 30% hemologi satu sama lain, suatu regio homologi duplikat C1C2 dan suatu domain B terglikosilasi berat yang dikeluarkan ketika faktor VIII diaktifkan oleh trombin. Protein ini desintesis di hati dan sel endotel.Defeknya adalah ketiadaan atau rendahnya kadar faktor VIII dalam plasma. Sekitar separuh pasien mengalami mutasi missensi atau feameshift atau delesi di gen faktor VIII. Pada yang lain terjadi inversi flip-tip khas sehingga gen faktor VIII terputus oleh inversi diujung kromosom X. Mutasi ini menimbulkan bentuk klinis hemofilia A yang parah.Pewarisan defisiensi faktor IX (penyakit Christmas, hemofilia B) identik dengan yang dijumpai pada hemofilia A. Memang, kedua penyakit ini hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan faktor koagulasi spesifik. Faktor IX disandi oleh sebuah gen yang terletak dekat dengan gen untuk faktor VIII hampir di ujung lengan panjang kromosom X di Xq2.6. Sintesinya, seperti sintesis protrombin, faktor VII, faktor X, dan protein C, bergantung pada vitamin K.1 F. MANIFESTASI KLINISPendarahan merupakan gejala dan tanda klinis khas yang sering terjadi pada kasus hemofilia. Pendarahan dapat timbul secara spontan atau akibat trauma ringan sampai sedang serta timbul saat bayi mulai belajar merangkak. Manifestasi klinis meliputi pendarahan jaringan lunak, otot dan sendi; terutama sendi-sendi yang menopang badan, disebut hemartrosis (pendarahan sendi), pendarahan berulang ke dalam sendi mengakibatkan degenerasi kartilago artikularis disertai gejala-gejala artritis. Pendarahan retroperitoneal dan intrakranial merupaka keadaan yang mengancam jiwa. Derajat pendarahan berkaitan dengan banyaknya aktivitas faktor dan beratnya cedera. Pendarahan dapat terjadi segera atau berjam-jam setelah cedera. Pendarahan karena pembedahan sering terjadi pada semua pasien hemofilia, dan segala prosedur pembedahan yang diantisipasi memerlukan penggantian faktor secara agresif sewaktu praoperasi dan pascaoperasi sebanyak lebih dari 50% tingkat aktivitas.6Hematoma intrauskular terjadi pada otot-otot fleksor besar, khususnya pada otot betis, otot-otot regio iliopsoas (sering pada panggul) denganlengan bawah. Hematoma ini sering menyebabkan kehilangan darah yang nyata, sindrom kompartemen, kompresi saraf dan kontraktur otot.4Tabel 1. Hubungan Aktivitas F VIII dan F IX dengan manifestasi klinis perdarahanBeratSedangRingan

Aktivitas F VIII/F IX- U/ml (%)5)

Frekuensi Hemofilia A (%)701515

Frekuensi Hemofilia B (%)503020

Usia awitan1 tahun 1-2 tahun>2 tahun

Gejala neonatusSering PCB kejadian ICHSering PCB jarang ICBTidak pernah PCB jarang sekali ICB

Perdarahan otot/sendiTanpa traumaTrauma ringanTrauma cukup kuat

Perdarahan SSPRisiko tinggiRisiko sedangJarang

Perdarahan post operasiSering dan fatalButuh bebatPada operasi besar

Perdarahan oral (trauma, cabut gigi)Sering terjadiDapat terjadiKadang terjadi

Keterangan: PCB=post circumcisional bleeding; ICH=intracranial hemorrhag

Korelasi aktivitas faktor koagulasi dan keparahan penyakit pada hemofilia A atau B

Aktivitas faktor koagulasi (persentase dari normal)Manifestasi klinis

5Penyakit ringanPerdarahan hanya setelah trauma signifikan, pembedahan

G. DIAGNOSISSeorang anak laki-laki diduga menderita hemofilia jika terdapat riwayat pendarahan berulang (hemartrosis, hematom) atau riwayat pendarahan memanjang setelah trauma atau tindakan tertentu dengan atau tanpa riwayat keluarga. Anamnesis dan pemeriksaan fisik sangat penting sebelum memutuskan pemeriksaan penunjang lainnya.Kelainan laboratorium ditemukan pada gangguan uji hemostasis, seperti pemanjangan masa pembekuan (CT) dan masa tromboplastin partial teraktivasi (Aptt), abnormalitas uji thromboplastin generation, dengan masa pendarahan dan masa protombin (PT) dalam batas normal.4

Tabel 2. Gambaran klinis dan laboratorium pada Hemofilia A. Hemofilia B Hemofilia AHemofilia B

PewarisanX-linked recessiveX-linked recessive

Lokasi pendarahan utamaSendi, otot. Pascatrauma/operasiSendi, otot. Pascatrauma/operasi

Jumlah trombositNormalNormal

Waktu pendarahanNormalNormal

PPTNormalNormal

ApttMemanjangMemanjang

F VIII CRendahNormal

F VIII AGNormalNormal

F IXNormalRendah

Tes restosetinNormalNormal

Diagnosis antenatal sebenarnya dapat dilakukan pada ibu hamil dengan resiko. Pemeriksaan aktivitas F VIII dan kadar F VIII dalam darah janin pada trimester kedua dapat membantu menentukan status janin terhadap kerentanan hemofilia A. Pembawa diseteksi dengan pelacak (probe) DNA. Muatasi spesifik dapat diidentifikasi atau restriction fragment length polymorphisms di dalam atau dekat dengan gen faktor VIII memungkinkan alel mutan dilacak. Biopsi korion pada gestasi 8-10 minggu memberi DNA janin dalam jumlah memadai untuk dianalisis. Diagnosis antenatal juga dapat dilakukan dengan membuktikan rendahnya kadar faktor VIII dalam darah janin yang diambil pada usia gestasi 16-20 minggu dari vena umbilikalis dengan aspirasi jarum yang dipadu oleh USG. Metode ini kini digunakan hanya jika analisis DNA tidak memberi informasi yang meyakinkan (1% pembawa).1

Gambar 1. Pohon keluarga hemofilia

H. PENATALAKSANAANPengobatan rasional pada hemofilia adalah menormalkan kadar faktor anti hemofilia yang kurang. Namun ada beberapa hal yang harus diperhatikan : Melakukan pencegahan baik menghindari luka/benturan Merencanakan suatu tindakan operasi serta mempertahankan kadar aktivitas faktor pembekuan sekitar 30-50% Untuk mengatasi perdarahan akut yang terjadi maka dilakukan tindakan pertama seperti rest, ice, compressio, elevation (RICE) pada lokasi pendarahan Kortikosteroid. Pemberian kortikosteroid sangat membantu untuk menghilangkan proses inflamasi pada sinovitis akut yang terjadi setelah serangan akut hematrosis. Pemeberian prednison 0,5-1 mg/kg BB/hari selama 5-7 hari dapat mencegah terjadinyan gejala sisa berupa kaku sendi (artrosis) yang mengaggu aktivitas harian serta menurunkan kualitas hidup pasien hemofilia. Analgetika. Pemakaian analgetika diindikasikan pada pasien hemartrosis dengan nyeri hebat, dan sebaiknya dipilih analgetika yang tidak mengganggu agregasi trombosit (harus dihindari pemakaian aspirin dan antikoagulan). Rehabilitasi Medik. Sebaiknya dilakukan sedini mungkin secara komprehendif dan holistik dalam sebuah tim, karena keterlambatan pengelolaan akan menyebabkan kecatatan dan ketidakmampuan baik fisik, okupasi maupun psikososial dan edukasi. Rehabilitasi medik artritis hemofilia meliputi: latihan pasif/aktif, terapi dingin dan panas (hati-hati), peggunaan ortosis, terapi psikososial dan terapi rekreasi serta edukasi.4

Langkah pertama apabila terjadi perdarahan akut ialah melakukan tindakan immobilisasi dengan pembebatan dan meninggikan daerah perdarahan. Tindakan ini harus segera dilakukan terutama apabila jauh dari pusat pengobatan. Selanjutnya dalam waktu 2 jam setelah perdarahan, penderita hemofilia sudah harus mendapatkan faktor pembekuan yang diperlukan untuk hemofilia A diberikan transfusi kriopresipitat atau konsentrat faktor VIII dengan dosis 0,5 x BB (kg) x kadar yang diinginkan (%). Satu kantong kriopresipitat mengandung sekitar 80 U faktor VIII. Dapat juga dipaki dosis rumatan empiris, yaitu untuk faktor VIII 20-25 U/kg setiap 12 jam. Sedangkan untuk hemofilia B diberikan faktor IX 40-50 U/kg setiap 24 jam. Keduanya diawali dengan dosis muatan (loading dose) dua kali dosis rumatan.2Tabel 3.Pemberian faktor pembekuan pada pendarahan pasien hemofiliaLokasiKadar aktivitas faktor pembekuanHemofilia AHemofilia BModalitas Terapi Lain

Sendi40-80%20-40 U/kg/BB/hari30-40 U/kg/BB selang sehariIstirahat/imobilisasi/fisioterapi

Otot40-80%20-40 U/kg/BB/hari30-40 U/kg/BB selang sehariIstirahat/imobilisasi/fisioterapi

Mukosa mulut50% dilanjutkan antifibrinolitik25 U/kg/BB50 U/kg/BBAntifibrinolitikJangan gunakan PCCs

Epitaksis80-100% dipertahankan 30%40-50 U/kg/BB/hari80-100 U/kg/BB kemudian 70-80 U/kg/BB selang sehariTampon/kauterisasi pleksusKisselbach

Gastrointestinal100% kemudian dipertahankan 30%40-50 U/kg/BB/hari, Kemudian 30-40 U/kg/BB/hari80-100 U/kg/BB kemudian 70-80 U/kg/BB selang sehariAntifibrinolitik (dapat digunakan

Genotourinaria100% kemudian dipertahankan 30%40-50 U/kg/BB/hari, Kemudian 30-40 U/kg/BB/hari80-100 U/kg/BB kemudian 70-80 U/kg/BB selang sehariPrednison 1-2 mg/hari selama 5-7 hari mungkin berguna

SSP100% kemudian dipertahankan 30%50 U/kg/BB, kemudian 25 U/kg/BB/12 jam atau per infus100 U/kg/BB kemudian 50 U/kg/BB/hari atau per infusAntikonvulsan; pungsi lumbal harus dilindungi F pembekuan

Trauma/operasi100 %, kemudian 50% sampai luka menutupp. Dipertahankan 30%50 U/kg/BB kemudian 50 U/kg/BB/12 jam atau per infus100 U/kg/BB kemudian 50 U/kg/BB/hari atau per infusRencana pengelolaan pra dan post operasi sangat menentukan

1-deamino 8-D Arginin Vasopresin (DDAVP) atau Desmopresin.Hormon sintetik anti diuretik (DDAVP) merangsang peningkatan kadar aktivitas F VIII di dalam plasma sampai 4 kali, namun bersifat sementara. Tetapi dianjurkan untuk diberikan pada hemofilia A ringan dan sedang dan juga pada karier perempuan simtomatik. Pemberian dapat secara intravena dengan dosis 0,3 mg/kg BB dalam 30-50 NaCl 0,9% selama 15-20 menit dengan lama kerja 8 jam.4

AntifibrinolitikPreparat antifibrinolitik digunakan pada psien hemofilia B untuk menstabilkan bekuan/fibrin dengan cara menghambat proses fibrinolisis. Epsilon aminocaproic acid (EACA) dapat diberikan secara oral maupun intravena dengan dosis awal 200 mg/kg BB, diiuti 100 mg/kg BB setiap 6 jam (maksimum 5 g setiap pemberian). Asam traneksamat diberikan dengan dosis 25 mg/kg BB (maksimum 1,5 g) secara oral, atau traneksamat juga dapat dilarutkan 10 % bagian dengan cairan parenteral, terutama salin normal.4Terapi GenKarena kita hanya perlu mempertahankan kadar faktor >1% untuk mencegah sebagian besar mortilitas dan morbiditas akibat defisiensi faktor VIII atau IX maka minat terhadap terapi berbasis-gen sangatlah besar. Saat ini tengah dieksplorasi berbagai vektor virus (retrovirus, terkait adenovirus), serta vektor non-virus. 1Penelitian terapi gen dengan menggunakan vektor retrovirus, adenovirus dan adeno-associated virus memberikan harapan baru pasien hemofilia. Saat ini sedang intensif dilakukan penelitian invivo dengan memindahkan vektor adenovirus yang membawa gen antihemofilia ke dalam sel hati. Gen F VIII relatif lebih sulit dibandingkan gen F IX, karena ukurannya (9 kb) lebih besar; namun akhir tahun 1998 para ahli berhasil melakukan pemindahan plasmid-based factor VIII secara ex vivo ke fibroblas.4Penyulit pengobatanSekitar 20% penderita hemofilia A akan membentuk antibodi atau inhibitor terhadap faktor VIII. Inhibitor ini diduga timbul bila pada seorang penderita yang diberi faktor VIII dengan dosis cukup tidak memperlihatkan penyembuhan seperti yang diharapkan. Hal ini disebabkan karena sebagian faktor VIII yang diberikan, akan dinetralisir oleh inhibitor. Untuk mengatasi keadaan ini biasanya dosis faktor VIII harus dinaikkan atau faktor VIIa untuk memotong jalur koagulasi.5Komplikasi pengobatanSebelum ada uji tapis darah donor, tidak jarang timbul penyakit pada resipien akibat penularan melalui tranfusi, khususnya bila yang dipakai adalah kriopresipitat, plasma segar beku ataupun konsentrat faktor pembekuan yang belum diproses baik. Penyakit yang potensial dapat ditularkan ialah hepatitis dan infeksi HIV. Dengan adanya penapisan yang memadai, penularan melalui faktor pembekuan sudah sangat menurun. Namun demikian masih ada kemungkinan terjadi penularan infeksi Parvovirus B19 dan penyakit Creutzfeld-Jacob yang sampai saat ini masih sulit dihindari.5I. KOMPLIKASIKomplikasi yang sering ditemukan adalah artropati hemofilia; yaitu penimbunan darah intra artikular yang menetap dengan akibat degenerasi kartilago dan tulang sendi secara progresif. Hal ini menyebabkan penurunan sampai rusaknya fungsi sendi. Hemartrosis yang tidak dikelola dengan baik juga dapat menyebabkan sinovitis kronik akibat proses peradangan jaringan sinovial yang tidak berhenti. sendi yang mengalami komplikasi adalah lutut, pergelangan kaki dan siku. Pedarahan yang berkepanjangan akibat tindakan medis sering ditemukan jika tidak dilakukan terapi pencegahan dengan memberikan faktor pembekuan darah bagi hemofilia sedang dan berat sesuai dengan macam tindakan medis (cabut gigi, sirkumsisi, apendektomi, opersi intra abdomen/intra torakal). Sedangkan pendarahan akibat trauma sehari-hari yang tersering berupa hemartrosis, pendarahan intramuskular dan hematom. Pendaraan intrakranial jarang terjadi, namun jika terjadi berakibat fatal.J. PROGNOSISAngka bertahan hidup penderita hemofilia mencapai 11 tahun atau kurang tergantung dari beratnya penyakit dan pengobatan yang diberikan. Apabila dilakukan terapi yang sesuai dan dengan pengobatan yang tepat, maka penderita hemofilia dapat bertahan hidup lebih lama, namun harus melakukan pengobatan terus menerus. Prognosis akan diperburuk oleh adanya komplikasi virus yang terjadi selama terapi pengganti, serta keterlambatan penanganan terhadap hemofilia ini dapat menyebabkan prognosis menjadi buruk bahkan kematian.4

PENUTUPKesimpulanHemofilia merupakan gangguan koagulasi heriditer atau didapat yang paling sering dijumpai, bermanifestasi sabagai episode pendarahan intermiten. Hemofilia disebabkan oleh mutasi gen faktor VIII (FVIII) dan faktor IX (FIX), dikelompokkan sebgai hemofilia A adn hemofilia B. Kedua gen tersebut terletak pada kromosom X, sehingga termasuk penyakit resesif terkait-X. Oleh karena itu, semu anak perempuan dari laki-laki yang menderita hemofilia adlah karier penyakit, dan anak laki-laki tidak terkena. Anak laki-laki dari perempuan yang karier memiliki kemungkinan 50% untuk menderita penyakit heofilia. Dapat terjadi wanita homozigot dengan hemofilia (ayah hemofilia, ibu karier). Tetapi kedaan ini sangat jarang terjadi. Kira-kira 33% pasien tidak memiliki riwayat keluarga dan mungkin akibat mutasi spontan. Penyakit hemofilia dapat dilakukan penanganan seperti pemberian faktor VIII dan IX, pemberian kortikosterois, analgetika dan terapi gen serta melakukan pencegahan baik menghindari luka/benturan.

Daftar Pustaka1. Hoffbrand, Brauneald. Kapita selekta : hematologi, Ed. 6. EGC : Jakarta; 20132. Katzung, Bertram G,. Farmakologi & Klinis, Ed.10. Jakarta:EGC; 20123. Robbins, Kumar, Cotran,. Buku ajar patologi volume 2 fdisi 7.Jakarta:EGC; 20074. Sudoyo et al., Buku ajar llmu penyakit dalam, edisi V, Jakarta:Interna Publishing; 20095. Permono, B., et al. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. h.178-1816. Price & Wilson,. Patofisiologi: konsep klinis proses-proses penyakit, Jilid 1. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2006