HEPATIC ENCEPHALOPATHY :

DEFINISI:Hepatic(portal-systemic) encephalopathy adalah suatu sindrome neuropsikiatri yang kompleks yang ditandai dengan gangguan-gangguan kesadaran dan behaviour(ttingkah laku), perubahan personaliti, fluctuating neurologic signs, asterixis atau “flapping tremor”, dan perubahan electroencephalographic yang nyata. Encephalopathy dapat akut dan reversible atau chronic dan progresif. Pada kasus berat , dapat terjadi coma ireversibel dan kematian. Episode-episode akut dapat ber-ulang dengan frekuensi yang bervariasi.

PATOGENESIS:Penyebab hepatic encephalopathy yang spesifik tidak diketahui. Faktor-faktor yang paling penting pada patogenesis adalah terjadi “severe heptocellular dysfunction” dan/atau “intrahepatic dan extrahepatic shunting” dari darah vena portal kedalam sirkulasi sistemis, sehingga sebagian besar hepar di-by pass. Akibat dari proses ini , berbagai substansi toksik yang diabsorbsi dari usus TIDAK didetoksifikasi oleh hepar dan mengakibatkan “abnormalitas metabolik” pada ‘central nervous system’. “Ammonia” merupakan substansi yang paling sering dipersalahkan sebagai penyebab patogensis dari encephalopathy. Banyak, tetap tidak semua , pasien-pasien dengan hepatic encephalopathy mempunyai kadar amonia darah yang meningkat, perbaikan dari encephalopathy sering diikuti dengan penurunan kadar amonia darah. Zat-zat lain dan metabolit yang mungkin menunjang terjadinya encephalopathy ini antara lain: ‘mercaptan’ (turunan dari metabolisme methionine di usus), fatty acid rantai pendek, dan phenol. Berbagai observasi menunjukkan bahwa konsentrasi yang berlebihan dari “gamma-aminobutyic acid (GABA)”, suatu inhibitory neurotransmitter, di CNS sangat penting dalam menyebabkan penurunan kesadaran pada hepatic encephalopathy. Peningkatan CNS GABA dapat menunjukkan kegagalan dari hepar mengekstrak precursor amino acid dengan efisien.. False neurochemical transmitters (mis, octopamine), sebagian berasal dari perubahan kadar plasma aromatic dan rantai cabang asam amino, dapat juga memegang peranan. Peningkatan permeabilitas ‘blood brain barrier’ terhadap beberapa substansi ini dapat menambah faktor-faktor yang terlibat dalam patogenesis hepatic encephalopathy.

Pada pasien-pasien yang meskipun cirrhosis hepatis stabil, sering terjadi hepatic encephalopathy setelah suatu ‘precipitating event’ yang diketahui (identifiable) (lihat tabel 254-3). Mungkin ‘predisposing factor’ yang paling sering adalah “gastrointestinal bleeding”, dimana akan mengakibatkan produksi amonia dan substansi-sunstansi netrogenous lainnya yang kemudian diserap. Serupa dengan itu, “peningkatan diet protein” dapat mem-presipitasi encephalopathy sebagai akibat dari peningkatan produksi ‘nitrogenous substances’ oleh bakteri-bakteri colon. “Gangguan elektrolit”, khususnya alkalosis hipokalemia akibat sekunder dari pemakaian diuretika yang overzealous (?), vigorous paracentesis, atau muntah-muntah, dapat mem-presipitasi hepatic encephalopathy. Alkalosis sistemik mengakibatkan peningkatan relatif jumlah “non-ionic ammonia (NH3) terhadap ion ammonium (NH4+). Hanya nonionic (uncharge)

1

ammonia yang dapat langsung melintasi ‘blood brain barrier’ dan ber-akumulasi di CNS. Hipokalemia juga secara langsung men-stimulasi produksi amonia ginjal. Hipoksia, akibat pemakaian obat-obat yang menekan CNS yang tidak bijak (misal, barbiturate, benzodiazepines), dan infeksi akut dapat “memicu”atau “meningkatkan” hepatic ence-phalopathy, meskipun mekanismenya belum jelas. Precipitating factors lain yang potensial antara lain: ‘superimposed acute viral hepatitis’,’alcoholis hepatitis’, extrahepatic bile duct obstruction’, ‘surgery’, dan ‘komplikasi-komplikasi medis’ yang terjadi bersamaan lainnya.

GAMBARAN KLINIK DAN DIAGNOSA :Hepatic encephalopathy mempunya manifestasi yang bervariasi, dan abnormalitas neurologis apapun, seperti ‘local deficits’, dapat dijumpai. Pada pasien-pasien dengan acute encephalopathy, ‘neurologic deficits’ dapat reversibel komplit setelah koreksi ‘underlying factors’ dan/atau perbaikan fungsi hepar, tetapi pada pasien-pasien dengan “chronis encephalopathy” ‘deficits’ tersebut dapat ‘irreversible’ dan ‘progressive’. Edeme cerebri sering dijumpai dan memberi tunjangan pada gambaran klinik dan mortalitas keseluruhan pada pasien-pasien baik akut maupun kronik encephalopathy.

Diagnosa hepatic encephalopathy harus diperkirakan bilamana dijumpai 4 “major factors” seperti:

1. Adanya penyakit-penyakit hepatocellular baik akut maupun kronis dan/atau adanya “collateral-shunt” ekstensive portal-sistemis ( shunt ini dapat spontan, seperti akibat sekunder dari ‘portal hypertension’, atau akibat ‘surgical created’ misalnya portacaval anastomosis);

2. Adanya gangguan kesadaran (awareness) dan mental (mentation) yang mana dapat berkembang dari ‘forgetfullnes(mudah lupa) dan ‘confusion’ sampai ‘stupor’ dan akhirnya coma;

3. Adanya ‘shifting combinations’ dari ‘neurolologic signs’ seperti, asteristix, rigidity, hypereflexia, extensor plantar signs’, dan jarang-jarang , kejang-kejang;

4. Adanya suatu pola pada EEG yang karakteristik (tetapi nonspesifik), yang simetris, high voltage, slow-wave (2-5 per-detik).

Asteristix (“liver flap”,”flapping tremor”) merupakan “nonrhythmic asymmetric lapse in voluntary sustained position of extremitues, head, and trunk”. Keadaan ini tampak terbaik bilamana pasien meng-ekstensikan lengan(arm) dan dorsiflexi–kan tangan (hand). Dikarenakan penggambaran asterix tergantung pada “sustained voluntary muscle contraction’ maka keadaan ini tidak akan dijumpai pada pasien yang coma. Asterixis adalah nonspesifik dan juga dijumpai pada gangguan personality dan mood, confusion, ‘deteriration in self-care and hand writing’, dan ‘daytime somnolence’ merupakan gambaran klinis tambahan dari encephalopathy. “fetor hepaticus”, merupakan suatu bau (musty odor)yang unik pada nafas dan urine dipercayai diakibatkan oleh “mercaptans”, dapat dijumpai pada pasien berbagai stadium hepatic encephalopathy. Beberapa pasien mengalami ‘spastic paraparesis’ atau “chronic progressive hepatocerebral degene-ration”, keadaan yang terakhir ini(chronic hepatocerebral degeneration) merupakan variant klinis dari hepatic encephalopathy yang ditandai dengan “penurunan fungsi intelektuil, tremor, cerebllar ataxia, choreoathetosis, dan psychiatric symptoms”.

2

Gradasi atau klasifikasi stadium-stadium hepatic encephalopathy sering membantu mengikuti perjalanan penyakit dan menilai responsenya terhadap pengobatan. Salah satu klasifikasi yang sangat berguna tampak pada tabel 254-4.

Diagnosa hepatic encephalopathy biasanya merupakan “satu exclusion” (diagnosa per exclusionum ?). Tidak dijumpai diagnostik abnormalitas test fungsi hepar, meskipun peningkatan ‘serum amonia’ pada keadaan klinis, sangat suggestif untuk diagnosa. Pemeriksaan ‘cairan cerebrospinal’ tidak membantu, dan CT-scan otak tidak menunjukkan abnormalitas yang khas. Sejumlah keadaan, khususnya penyakit-penyakit yang ada hubungannya dengan “acute and chronic alcoholism”, dapat memberi gambaran yang sangat mirip dengan gambaran klinis hepatic encephalopathy. Keadaan ini termasuk “acute alcohol intoxication”,”sedative overdose’, “delirium tremens”, “Wernicke’s encephalopathy” dan “Korsakoff’s psychosis” . Hematoma subdural, meningitis, dan hipoglikemia atau encephalopathy metabolik lain juga harus dipertimbangkan, khususnya pada pasien-pasien dengan ‘alcoholic cirrhosis’. Pada pasien muda usia dengan penyakit hepar dan abnormalitas neurologis, Wilson’s disease harus disingkirkan .

PENGOBATAN:Pengenalan yang dini dan pengobatan yang segera dari hepatic encephalopathy sangatlah penting. Pasien-pasien dengan hepatic encepahlopathy yang berat dan akut (stadium IV) membutuhkan tidakan-tindak suportif seperti umumnya pasien coma. Pengobatan spesifik dari hepatic encephalopathy ditujukan pada :

1. Eliminasi atau pengobatan faktor-faktor pencetus (precipitating factors) dan,2. Penurunan kadar amonia darah (dan toksin-toksin klainnya) dengan mengurangi

penyerapan protein dan nitrogenous products dari intestinum.

Pada keadaan perdarahan akut gastrointestinal, darah dari usus harus segera dikosongkan dengan enema dan laksative untuk mengurangi beban nitrogen. Protein harus dihindarkan dari diet. Absorpsi amonia dapat dikurangi dengan pemberian “laktulosa”, suatu ‘nonabsorpbable disacharide’ yangbekerja sebagai “osmotic laxative”. Metabolisme dari laktulosa oleh colonic bacteria dapat juga mengakibatkan peningkatan keasaman yang memberi efek baik terhadap pengubahan amonia menjadi ion amonium yang tidak diabsorbsi. Selain itu laktulosa dapat mengurangi produksi amonia melalui efek langsungnya pada metabolisme bakteri. Sirup laktulosa dapat diberikan dengan dosis 30-50 mL setiap jam sampai terjadi diare; setelah itu dosis disesuaikan (biasanya 15-30 mL, tiga-kali sehari) sehingga pasien mengalami buang air besar lunak (soft) 2 sampai 4 kali sehari. Produksi amonia intestinal oleh bakteri dapat juga diturunkan dengan pemberian antibiotika oral neomycin, dengan dosis 0,5 sampai 1,0 g setiap 6 jam. Meskipun kurang sekali diserap , neomycin dapat mencapai konsentrasi didarah yang cukup untuk mengakibatkan “renal toxicity”. pemakaian obat-obatan seperti levodopa, bromocriptine, keto-analogue of essential amino acids(ketosteril dll), dan pemberian formula asam amino intravena yang kaya asam amino berantai pada pengobatan hepatic encephalopathy acute masih belum terbukti bermanfaat. Hemoperfusion guna membuang substansi toksik dan terapi yang diarahkan langsung pada edema otak yang terjadi bersamaan pada kut encephalopathy juga tidak terbukti bermanfaat.

Encephalopathy kronis, mungkin dapat dikontrol dengan efektif dengan pemberian laktulosa. Management pasien-pasien dengan encephalopathy kronis harus

3

termasuk: pembatasan diet protein, kadang-kadang dibawah 40 gram/hari, dikombinasikan dengan dosis rendah laktulosa atau neomycin. Nephrotoxicity atau ototoxicity membatasi pemakaian neomycine yang berkepanjangan. Terdapat dugaan bahwa pemakaian ‘protein nabati’ lebih baik daripada protein hewani.

TABEL 254-3 COMMON PRECIPITANTS of HEPATIC ENCEPHALOPATHY:

I. Increased nitrogen load:a. Gastrointestinal bleedingb. Excess dietary proteinc. Azotemiad. Constipation

II. Electrolyte imbalancea. Hypokalemiab. Alkalosisc. Hypoxiad. Hypovolemia

III. Drugs:a. Narcotics, traquilizers, sedativesb. Diuretics

IV. Miscellaneous:a. Infectionb. Surgeryc. Superimposed acute liver diseased. Progressive liver diasease.

TABEL 254 – 4. CLINICAL STAGES of HEPATIC ENCEPHALOPATHY.

Stage Mental status Asterixis EEG

I Euphria or depression, mild con- +/- Usually normal fusion, slurred speech,disordered – sleep.

II Lethargy, moderate confusion + Abnormal

III. Marked confusion, incoherent-speech, sleeping but arousable + Abnormal

IV Coma; initally responsive to noxious stimuli later unresponsive - Abnormal

4

OTHER SEQUELE OF CIRRHOSIS:

COAGULOPATHY:

Pasien-pasien dengan cirrhosis sering menunjukkan berbagai macam abnormalitas fungsi pembekuan darah baik cellular dan humoral. Thrombocytopenia dapat diakibatkan karena hypersplenism. Pada pasien-pasien alkoholik, mungkin dijumpai penekanan langsung sumsum tulang oleh alkohol. Berkurangnya sintesa protein dapat mengakibatkan berkurangnya produksi “fibrinogen”(faktor I), prothrombin (Faktor II), dan faktor V, VII, IX, dan X. Penurunan dari kadar semua faktor kecuali faktor V dapat diperburuk dengan adanya malaborbsi ‘fat soluble co-factor vitamin K’yang terjadi bersamaan, akibat kolestasis . Laporan baru-baru ini menyatakan terjadinya kadar Faktor VIII yang normal setelah suatu transplantasi hati pada pasien-pasien ‘classical hemophilia’ mungkin sebagai akibat produksinya oleh komponen non hepatocellular dari organ donor.

note: faktor 1,2,5,7,9,10

5