HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA

YAKLAŞIM

Dr. Şule Şengül

Nefroloji Bilim Dalı

• Tüm hastalıklarda bilinen veya henüz bilemediğimiz genetik bir bileşen vardır

• Böbreklerde değişen derecelerde yapısal ve/veya fonksiyonel bozukluklara yol açabilirler

• Diğer sistemlerle ilgili bulgular eşlik edebilir

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): RİSK FAKTÖRLERİ

• Klinik DMHTKBY aile öyküsüOtoimmün hastalıklarSistemik infeksiyonlarÜriner infeksiyon/Taş hastalığıAlt üriner trakt obstrüksiyonuMaligniteGeçirilmiş ABYİlaçlarAzalmış renal kitleDüşük doğum ağırlığı

• Sosyodemografik

İleri yaş (>60)

Irk

Kimyasal/çevresel maruziyet

Düşük gelir/eğitim

KBH:Etiyoloji

• DM• HT• Ateroskleroz• Glomerüler hastalıklar• Toksik maddeler

– İlaçlar• Kalıtsal hastalıklar• Tübüler hastalıklar• Vasküler hastalıklar• Transplant nefropatisi

Filtrasyon fonksiyonunu

etkileyen global hastalıklar

Kidney disorder or syndrome Genes Proteins/Products

Alport syndrome (X linked) COL4A5 Type IV collagen α5 chain

Alport Syndrome (autosomal recessive) COL4A3 or COL4A4

Type IV collagen α3 chain Type IV collagen α4 chain

Alport syndrome with leiomyomatosis (X linked) COL4A5 and COL4A6

Type IV collagen α5 and α6 chain

Benign familial hematuria (autosomal dominant) COL4A4 Type IV collagen α4 chain

Autosomal dominant polycystic kidney disease 1 (PKD1) PKD1 Polycystin 1

Autosomal dominant polycystic kidney disease 2 (PKD2) PKD2 Polycystin 2

Autosomal recessive PKD PKD3 Polycystin ?

VonLippel-Lindau (VHL) disease TSC/VHL VHL protein

Nephrogenic diabetes insipidus (X- linked) ADHRV2 Vasopresin receptor V2

Nephrogenic diabetes insipidus (autosomal recessive) AQP2 Aquaporin 2

Familial hypocalcuric hypercalcemia CASR Ca 2+ sensing receptor

X- linked recessive nephrolithiasis CLCN5 Cl- channel

X- linked recessive hypophosphatemic rickets CLCN5 Cl- channel

Fabry disease (X- linked) GLA α-galactosidaseA (α-galA)

Juveline nephronophtysis NPHP1

Steroid resistant nephrotic syndrome NPHS2 podocin

• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal

hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması

bozuklukları• Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler


Kistik Böbrek Hastalıkları

• Genetik geçişliler– Otozomal dominant (OD)

• OD polikistik böbrek hastalığı

• Von Hippel-Lindau sendromu

• Tuberoz sklerozis

• Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık

– Otozomal resesif (OR)• OR polikistik böbrek hastalığı

• Juvenil nefronofitizis

• Meckel-Gruber sendromu

– X-bağımlı• Orofasiyaldigital sendrom tip I

• Genetik olmayanlar– Gelişimsel

• Medüller sünger böbrek• Renal kistik displazi

– Multikistik displazi– Alt üriner sistem obs. İle

kistik displazi• Diffüz kistik displazi

– Sendromal– Non-sendromal

– Akkiz• Basit kistler• Hipokalemik kistik hastalık• Akkiz kistik böbrek hastalığı

ADPKD özellikleri

• Multisistemik bir hastalık• Böbrek, KC, pankreas, araknoid membranlarda kistler• Kistik olmayan ekstrarenal bulgular

– MVP– İntrakranial anevrizmalar– Herniler....

• Sıklık 1/400-1000• En yaygın genetik böbrek hastalığıdır. • Avrupa ve Amerika’da son dönem böbrek yetersizliklerinin

yaklaşık % 5’inden sorumludur.• Otozomal dominant• Genetik heterojenite• Semptomlar orta yaşlarda çıkar• Büyük polikistik böbrekler

APKD Genetik Heterojenite

Gen Yer Oran

PKD1 16p13.3 80-90%

PKD2 4q21-23 10-15%

PKD3 ? ender

• Böbreklerde büyüme sonuçta %100• Hematüri ve hemoraji %40• Nefrolitiazis %20• Hipertansiyon böbrek yetmezliği gelişmeden

önce %75 gelişir ve yaşla birlikte artar• Son dönem böbrek yetmezliği 57-73 yaşları

arasında %50 gelişir

ADPKBH:Renal Bulgular

ADPKBH:Ekstrarenal Bulgular

• Polikistik KC hastalığı: En sık ekstrarenal bulgudur

• İntrakraniyal anevrizma: %8

• Koroner arter anevrizmaları

• Torasik aorta diseksiyonu

• Cervikosefalik arteriyel diseksiyon

• Valvular kalp hastalığı:– MVP %25

ADPKBH: Tanı

Yaş Aile hikayesi pozitif genotip?

<40 En az 3 uni ya da bilateral kist

40-59 En az 2 kist her bir böbrekte

≥60 En az 4 kist her bir böbrekte

• Ultrasonografi

Yaş Genotip 1+

<30 En az 2 uni ya da bilateral kist

30-59 2 kist her bir böbrekte

≥ 60 4 kist her bir böbrekte

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar

• Von Hippel-Lindau (VHL) sendromu– Otozomal dominant geçişli– VHL gen tümör supresör etkilidir– 3q25 yerleşimindeki gende mutasyonlar saptanabilir

• Tuberous Sclerosis Complex (TSC)– TSC1 9q32.34 protein: Hamartin– TSC 2 16p13 protein: Tuberin

• Ailevi Renal Hücreli Karsinom– Ailevi renal hücreli karsinomlarda kromozom 3

translokasyonu saptanmıştır.– Translokasyon sonucu DIRC2 (disrupted in renal

cancer) geni oluşmaktadır

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar von Hippel-Lindau (VHL) sendromu

– Göz (hemangioblastoma)– Serebellum (hemangioblastoma)– Spinal kord– Adrenal gland– Pankreas– Epididimis– Renal ve pankreatik kistler

• 1:36.000• Tip I• TipIIA• TipIIB• TipIIC

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar

Tuberous Sclerosis Complex (TSC)

• Hamartomlar– Böbrekler (angiomyolipomlar ve kistler)– Beyin– Kalp– Akciğerler– Cilt

• 1:6000

Medüller Kistik Böbrek Hastalığı: MCKD

• Otozomal dominant

• SDBY 20-70 yaşlarında gelişir

• Proteinüri -/minimal

• Medüller kistler USG de görülebilir

• MCKD Tip 1

• MCKD Tip 2: Gut ve hiperürisemi (familiyal juvenil hiperürisemik nefropati)

MCKD Tip 1

• Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar• Normal idrar incelemesi, hafif proteinüri veya

mikroskopik hematüri görülebilir• Hiperürisemi ve gut nadir eşlik eder, böbrek

yetmezliğinin ileri evrelerinde görülebilir• Aile öyküsünün alınabilmesi çok önemlidir• Hastaların %40’ında USG de kistler görülebilir• Renal biyopside; tübüler atrofi, intersitisyel

fibrozis, tübüler basal membranda karakteristik lamellasyon

• Spesifik bir tedavisi yoktur

MCKD Tip 2 (Familiyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati)

• Mutasyon üromodulin genindedir (UMOD geni)• Hastalığın erken dönemlerinden itibaren (<20

yaş)hiperürisemi ve gut gözlenir• Progressif böbrek yetmezliğine yol açar• Mutant uromodulin tübüllerde birikir• Böbrek biyopsisinde tübülointersitisyel hastalık saptanır,

ürat kristalleri gözlenmez• Tanıda ailede böbrek yetmezliği ve gut hikayesi, normale

yakın idrar bulguları saptanması önemlidir• USG bulgusu genellikle saptanmaz• Mutasyon analizi kesin tanı için yapılabilir

Kistik Böbrek Hastalıkları• Genetik geçişliler

– Otozomal dominant (OD)• OD polikistik böbrek hastalığı• Erişkin başlangıçlı medüller

kistik hastalık • Von Hippel-Lindau sendromu• Tuberoz sklerozis

– Otozomal resesif (OR)• OR polikistik böbrek

hastalığı• Juvenil nefronofitizis• Meckel-Gruber sendromu

– X-bağımlı• Orofasiyaldigital sendrom tipI

• Genetik olmayanlar– Gelişimsel

• Medüller sünger böbrek• Renal kistik displazi

– Multikistik displazi– Alt üriner sistem obs. İle

kistik displazi• Diffüz kistik displazi

– Sendromal– Non-sendromal

– Akkiz• Basit kistler• Hipokalemik kistik hastalık• Akkiz kistik böbrek hastalığı

ARPKD• Renal toplayıcı kanallarda dilatasyon ve biliyer duktal

ektaziyle karakterizedir• 1:20000 (canlı doğumda)• 1994 (Gen lokus 6p12.1-p21)• 2002 (Ward ve ark)

– PKHD1 klonlandı• Hastaların çoğu inutero veya doğumda tanınır• Ekojenik böbrekler, oligohidroamniyoz saptanır• Potter fenotipi: pulmoner hipoplazi+ekstremite spinal

anomaliler+tipik yüz görünümü• Hipertansiyon %70-80 ilk aylardan itibaren görülür• Hematüri, proteinüri, steril piyüri

ARPKD• Prenatal tanıda fetal USG, genetik test yapılabilir• Postnatal tanıda görüntüleme yöntemleri kullanılabilir• Perinatal mortalite %30-50• Kombine Kc ve böbrek nakli gerekebilir

Juvenil NefronofitizisKlinik

presantasyonGen Exons Protein

Juvenil form NPHP1 (2q12-13)

NPHP4 (1p36)

20

30

nephrocystin

nephrocystin-4/ nephroretinin

Adolesan form

Senior-Løken

sendromu

NPHP3 (3q21-q22)

NPHP5 (3q)

IQCB1

27

13

nephrocystin-3

nephrocystin-5

Infantil form NPHP2 (9q22-31)

INVS

16 inversin

• Çocuk ve adolesanlarda SDBY vakalarının %6-15’ini oluşturur

• Hastalığın başlangıç yaşına göre:– İnfantil– Juvenil– Adolesan

• İdrar konsantrasyon defekti• Poliüri/polidipsi• Böbrek yetmezliği• Gelişme geriliği• Retinitis pigmentosa, retinal distrofi, nistagmus

Juvenil Nefronofitizis

Medüller Sünger Böbrek

• Medüller ve papiller bölgedeki toplayıcı kanallarda dilatasyonla karakterizedir (sünger görünümü)

• Konjenital hemihipertrofi, Beckwith-Wiedeman sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve Marfan sendromu gibi durumlara eşlik edebilen gelişimsel bir bozukluktur

• Sıklık 1:5000• Genellikle asemptomatiktir• Taş hastalığı, hematüri ve infeksiyonla ortaya çıkabilir• Böbrek yetmezliğine progresyon göstermesi son derece

nadirdir

• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik

hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve

peroksizomal hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması

bozuklukları• Genetik geçişli trombotik

mikroanjiopatiler


Genetik Glomerüler Sendromlar

• Alport sendromu

• İnce basal membran hastalığı

• Tırnak-patella sendromu

• Ailesel fokal segmentalglomerüloskleroz

• Ailesel Ig A nefropatisi

Basal membrandaki tipIV kollagenin spesifik proteinlerini (alfa 3-5 zincirleri) etkileyen mutasyonlar sözkonusudur

Başlıca bulgular: Hematüri Proteinüri ile beraber progressif nefrit Böbrek yetmezliği Sensörinöral sağırlık Okuler anormallikler (anterior lentikonus-patognomonik bulgu-,

makulopati) Sıklık = 1/5000 X-bağımlı AS vakaların %80 ini oluşturur Kardinal bulgu HEMATÜRİDİR.

Alport Sendromu: (AS)

İnce Basal Membran Hastalığı

• Benign familiyal hematüri• Genel populasyonda %5-9 • COL4A3 ve COL4A4 genlerinde heterozigot

defektler söz konusudur• Otozomal dominant • Aile öyküsü %30-50 +• Mikroskopik hematüri, makroskopik hematüri,

yan ağrısı görülebilir• Proteinüri ve hipertansiyon nadirdir• Uzun dönem prognoz genellikle iyidir

Tırnak-Patella Sendromu: (Osteoonikodisplazi)

• Otozomal dominant (kromozom 9)• Patella yokluğu veya hipoplazisi• Distrofik tırnaklar• Bileklerde ve iliak kanatlarda displazi• 22:1.000.000 (insidans)• Renal bulgular (proteinüri, hematüri, nefrotik

sendrom, hipertansiyon) hastaların %50’sinde görülür

• Ortalama 33 yaşında hastaların %30’unda son dönem böbrek yetmezliği gelişir

• Otozomal resesif kalıtım– Fin tipi konjenital NS (NPHS1- 19q13)– Steroid-resistan NS (NPHS2-1q25-31)– Pierson sd (LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS)

• Otozomal dominant kalıtım– FSGS-1 locus: krom 19q13 (ACTN4)– FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (TRPC6)– FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein)– WT1 – Epstein sd : MYH9 (non muscle myosin heavy chain IIA)

• Mitokondriyal sitopati ile birlikte (MELAS sendromu)– Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veya diğer

eksrarenal hastalıklar ile, ancak proteinüri ilk semptom olabilir. En sık mutasyon: A324G

Ailesel Nefrotik Sendromlar/FSGS





mikroanjiopatiler


Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar

• Fabry hastalığı

• Sistinoz

• Hiperoksalüri

Fabry Hastalığı -galactosidase A eksikliğine bağlı X-

bağlı geçişli

Akroparestezi, angiokeratoma, hipohidrozis ya da korneal/lenticular lezyonlar

Renal, kardiovasküler ve serebral hastalık

Hasta gen Xq22.1 üzerinde yer alır

İzole renal hastalık:

Proteinüri ve yüksek kan basıncı

Tanı renal biyopsi ile yapılır

200 üzerinde mutasyonPrenatal tanı +

rekombinant -galactosidase A

Sistinoz

• Sistinoz: otozomal resesif geçişli, CTNS geninde (17p13) de mutasyon sonucu lizozomlarda sistin birikimi– İnsidans ~ 1 : 200,000 yenidoğanda– Tüm dünyada ~ 2000 sistinozlu hasta

• İnfantil nefropatik, juvenil, adolesan tipler

• ilk 9 eksonda 65 kb bir delesyon

• Hızlı bir PCR yöntem gelişmiştir

Primer Hiperoksalüri

• PH1– AGXT gen defekti– Glyoxylate aminotransferase enzim eksikliği– Enzim analizi ile tanı konulan olguların

ancak % 47’sinde mutasyon gösterilmiş.– Prenatal tanı ve taşıyıcılık açısından değerli – Kromozom bölge: 2q36-37

• PH2– GRHPR gen defekti– Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate

reductase enzim eksikliği– Gen sembolü: GRHPR– Kromozom bölge: 9cen





mikroanjiopatiler


Genetik Tübüler Bozukluklar• Ailesel glukoz-galaktoz malabsopsiyonu• Herediter renal glikozüri• Aminoasidüriler

– Sistinüri– Hartnup hastalığı– İminoglisinüri– Lisinürik protein intoleransı

• Herediter ürik asit tutulum bozuklukları– Renal hipoürisemi– Familiyal juvenil hiperürisemik nefropati

• Fanconi sendromunun kalıtsal nedenleri– Sistinozis– Galaktozemi– Fruktoz intoleransı– Tirozinemi– Wilson hastalığı– Lowe sendromu (okuloserebrorenal sendrom)– Dent hastalığı





mikroanjiopatiler


Ailesel Su ve Sodyum Metabolizması Bozuklukları

• Bartter sendromu• Gitelman sendromu• Liddle sendromu• Mineralokortikoid fazlalığı• Glukokortikoidle düzeltilebili aldosteronizm• Adrenal enzim eksiklikleri

– 17 alfa-hidroksilaz eksikliği– 11 beta-hidroksilaz eksikliği

• Psödohipoaldosteronizm tip 1• 21-hidroksilaz eksikliği• Aldosteron sentaz eksikliği• Gordon sendromu• Konjenital nefrojenik diabetes insipitus

• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal

hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması


mikroanjiopatiler


Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

• Hemolitik Üremik Sendrom (HUS)– C3 konvertaz aktivitesini kontrol eden faktör H

fonksiyonunda azalma HUS ve MPGN II oluşumunda rol oynar.

– Ailevi ve sporadik HUS vakalarında faktör H mutasyonları gösterilmiştir.

• Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)– Von Willebrand-cleaving protease ADAMTS13

eksikliği TTP oluşturur.– Mutasyon 9q34 bölgesinde ADAMTS13 genindedir.

Documents

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM