Herencia Multifactorial en Herencia Multifactorial en el hombreel hombre

Determinación GenéticaDeterminación Genética

100%genético

100%ambiental

diabetes Tipo 1

Fibrosis quística

Pierna rota

Rasgos multifactoriales en el Rasgos multifactoriales en el hombrehombre

NormalesNormales

• Estatura

• Peso

• Color de piel

• CI`?

PatologíasPatologías

• Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. • Enfermedades Autoinmunes • Asma • Patologías Psiquiátricas• Cáncer• Susceptibilidad a infecciones• Malformaciones congénitas simples

Base Genética en rasgos cuantitativos

Genotipo y Fenotipo en caracteres

multifactoriales- triple interacción

Un modelo de las patologías Un modelo de las patologías complejascomplejas

¿Existe un componente genético en la etiopatogenia de la

enfermedad?

Enfermedades comunes como enfermedades genéticasEnfermedades comunes como enfermedades genéticas

1. Agregación familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlación

Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos adoptados)

2. Epidemiología Genética

Agrupación racial o poblacional de los casos

Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a diferencias genéticas entre los individuos

4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad

5. Formas monogénicas de la enfermedad

6. Estudios de selección en animales

Regresión a la media de la altura

Genetics and Mental

Disorders. Report of the

National Institute of

Mental Health'sGenetics

Workgroup, 1997

Enfermedades comunes como Enfermedades comunes como enfermedades genéticas complejasenfermedades genéticas complejas

1. Heterogeneidad

Mismos genes diferentes fenotipos

Distintos genes un mismo fenotipo

2. Factores Genéticos no bien definidos

Múltiples genes

Interacciones gene-gene

Mecanismos postgenómicos

3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:

• Toxicogenética

• Ecogenética

• Nutrigenética

• Farmacogenética

AutismoAutismo

espectro de mutaciones de MECP2

duplicación materna de 15q11-q13 ¿sobreexpresión de UBE3A?

Síndrome de X frágil

Multifactorial• Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p• subunidad 3 de receptor GABAA

(GABRB3) • polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina

Malformaciones Malformaciones congénitas aisladascongénitas aisladas

Malformaciones 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua 

Ejemplos: · Estenosis pilórica.

· Defectos del tubo neural. · Cardiopatías congénitas. · Labio leporino y paladar hendido.

· Polidactilia multifactorial.

Rasgos multifactoriales con efecto umbralRasgos multifactoriales con efecto umbral

Umbral

Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos:

· Estenosis Pilórica (varones).

· Luxación congénita de cadera (niñas).

Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índiceEstenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice

Familiares Riesgo Múltiplo del riesgo poblacional

Hijos de pacientes varones 1/18 24

Hijas de pacientes varones 1/42 11

Hijos de pacientes mujeres 1/5 70

Hijas de pacientes mujeres 1/14 40

¿Se puede determinar qué genes participan en una enfermedad

multifactorial?

Mapeo génico en caracteres complejosMapeo génico en caracteres complejos

• Análisis de ligamiento no paramétrico

• Estudios de asociación

• Genes candidatos:

• Modelos animales y genómica comparativa

• Formas monogénicas

• Conocimiento de la patogenia molecular

Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:  

Malformaciones sindrómicasMalformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simplesmalformaciones simples

Cáncer de mamaCáncer de mama - formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.  Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer - formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de pres- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de preseenilinas y nilinas y APP.APP.- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado - formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado por el alelo E4 del gene de la ApoE.por el alelo E4 del gene de la ApoE.  Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson

HTAHTA

Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta - mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar e e Hipercolesterolemias multifactorialesHipercolesterolemias multifactoriales

Mapeo génico en caracteres Mapeo génico en caracteres complejos:complejos:

PolimorfismosPolimorfismos genéticos asociados a Enfermedad genéticos asociados a Enfermedad arterioscleróticaarteriosclerótica

¿Se puede detectar la ¿Se puede detectar la interacción genes-ambiente?interacción genes-ambiente?

Heart disease, LPL D9N and smokingHeart disease, LPL D9N and smoking

LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk38% of N9 smokers had an event in an 8 year period

(Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)

P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

Time (days)0 1000 2000 3000 4000

0.69

1

N9 non smoker

D9 non smoker

D9 smoker

N9 smoker

Genotype-smoking interaction p = 0.01

5/16 events

0/42 events

Survival plot for apoE and smoking

Smoking increases risk in all groups but effect greatest in E4

prop

ortio

n su

rviv

ing

Time(days)0 1000 2000 3000 4000

0.86

1

apoE4+ non smoker

All others

apoE4+ smokers

AsesoramientoAsesoramiento genético genético en MF en MF

• Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada de la frecuencia en la población general •Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica necesariamente a cada familia) y decae grandemente para familiares de segundo y tercer grado

• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con paladar hendido bilateral).

AsesoramientoAsesoramiento genético genético en MF en MF

•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto precoz).

• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres; respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.

• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).

Genética Molecular y MedicinaGenética Molecular y Medicina

Una nueva taxonomía de las enfermedadesUna nueva taxonomía de las enfermedades

Diagnósticos moleculares en enfermedades Diagnósticos moleculares en enfermedades monogénicasmonogénicas

Polimorfismos de predisposición en Polimorfismos de predisposición en patologías multifactorialespatologías multifactoriales

EEpidemiología Genéticapidemiología Genética

FarmacogenéticaFarmacogenética Terapia GénicaTerapia Génica

Family History

Tool

Average

Moderate

High

Standard prevention recommendations

Personalized prevention recommendations

Referral for genetic evaluation and personalized prevention recommendations

Classification InterventionAssessment

Using family history for disease prevention

Estratificación de riesgo basado en Estratificación de riesgo basado en la historia familiarla historia familiar

Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación

Se asume que los casamientos son al azar

‘Regresión a la media’

Human Diseases Human Diseases Result from Gene-Result from Gene-

EnvironmentEnvironmentInteractionsInteractions

Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986

“If all factors that determine

disease are taken into account, then 100% of disease can be said

to be inherited. Analogously, 100% of any disease is

environmentally caused.”

Genética conductualGenética conductual

  Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a enfermedades psiquiátricas. Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas. Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no simplemente aditivos. No se puede realizar una categorización entre genes “buenos” y “malos”, dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias. Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales. Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico) usados en psiquiatría, así como minimizar los “errores de medida” al determinar fenotipos conductuales.