Highlights fra det forløbne år Jens Heisterberg

DSKF Årsmøde, 14.-15.april 2016

Hvad skal jeg vælge som highlights?

● HPV vaccine-sagen● GVK Bioscience-sagen● Godkendelse af mange nye biosimilære produkter● Nogle svære restordresituationer● Medicinsk cannabis

2

Avisskriverier og retssager i USA

3

Bloomberg artikel

4

…med nogle kommentarer om situationen i EU

5

6

Forside,the BMJ,juli 2014

Så det store spørgsmål blev:

● Skal TDM anbefales for NOACs?● Til alle patienter?● Til udvalgte patienter med særlig høj blødningsrisiko eller

tromboembolisk risiko?● En eller få blodprøver kort efter behandlingsstart?● Eller TDM i hele behandlingsperioden?● Kun i særlige risikosituationer?

7

Godkendte NOAC-indikationer i EU

Dabigatranetexilate Riva-roxaban Apixaban Edoxaban

Prevention of VTE in patientundergoing hip/kneereplacement surgery

X X X

Prevention of stroke andsystemic embolism in non-valvular AF

X X X X

Treatment of DVT and PE X X X X

Prevention of recurrent DVTand PE X X X X

Prevention ofatherothrombotic events afterACS

X

Dosisrekommendationer i EU

Dabigatranetexilate Riva-roxaban Apixaban Edoxaban

Prevention of VTE in patientundergoing hip/kneereplacement surgery

220 mg ODor

150 mg OD10 mg OD 2.5 mg BID

Prevention of stroke andsystemic embolism in non-valvular AF

150 mg BIDor

110 mg BID20 mg OD

or 15 mg OD5 mg BID

or2.5 mg BID

60 mg ODor

30 mg OD

Treatment of DVT and PE150 mg BID

or110 mg BID

Day 1-2115 mg BID

Day 22-20 mg OD

or 15 mg OD

Day 1-710 mg BID

Day 8-5 mg BID

60 mg ODor

30 mg OD

Prevention of recurrent DVTand PE

150 mg BIDor

110 mg BID20 mg OD

or 15 mg OD 2.5 mg BID60 mg OD

or30 mg OD

Prevention ofatherothrombotic events afterACS

2.5 mg BID

OD=oncedaily,BID=tw

Karakteristika for de enkelte NOACs

Dabigatranetexilate Riva-roxaban Apixaban Edoxaban

Mechanism of action Direct thrombininhibitor

Direct factor Xainhibitor

Direct factor Xainhibitor

Direct factor Xainhibitor

Key sources of PK variabilityLow oral BA,P-gp substrate,predominant

renal elimination

P-gp andCYP3A4

substrate, somerenal elimination

Moderate (50%)oral BA, P-gpand CYP3A4

substrate, somerenal elimination

Moderate (62%)oral BA, P-gp

substrate,substantial(50%) renalelimination

Measures of anticoagulantactivity dTT, ECT, aPTT

Calibratedquantitative anti-factor Xa assay

Calibratedquantitative anti-factor Xa assay

Calibratedquantitative anti-factor Xa assay

Antidote available Idarucizumab In development In development In development

Hvad står der i produktresumeet?Dabigatran etexilate

11

Pradaxa does not in general require routine anticoagulant monitoring. However, the measurement ofdabigatran related anticoagulation may be helpful to avoid excessive high exposure to dabigatran in thepresence of additional risk factors. The INR test is unreliable in patients on Pradaxa and false positiveINR elevations have been reported. Therefore INR tests should not be performed. Diluted thrombin time(dTT), ecarin clotting time (ECT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) may provide usefulinformation, but the tests are not standardised, and results should be interpreted with caution (see section5.1).Table 2 shows coagulation test thresholds at trough that may be associated with an increased risk ofbleeding (see section 5.1)Table 2: Coagulation test thresholds at trough that may be associated with an increased risk of bleeding.

Test (trough value) Indication

pVTEp orthopaedic surgery SPAF and DVT/PE

dTT [ng/mL] > 67 > 200

ECT [x-fold upper limit of normal] No data > 3

aPTT [x-fold upper limit of normal] > 1.3 > 2

INR Should not be performed Should not be performed

Hvad står der i produktresumeet?Rivaroxaban, apixaban and edoxaban

12

Although treatment with [factor X inhibitor] does not require routine monitoring of exposure, [factor Xinhibitor] levels measured with a calibrated quantitative anti-factor Xa assay may be useful inexceptional situations where knowledge of [factor X inhibitor] exposure may help to inform clinicaldecisions, e.g., overdose and emergency surgery (see sections 5.1 and 5.2).

13

Fandt sted den 23. november 2015i London

Formål med EMA Workshop

Øge forståelsen for● Problemer relateret til anvendelsen af NOACs i klinisk

praksis● Behovet for yderligere redskaber til valg af rette dosis● Anbefalinger af PK/PD-målinger, der kan implementeres på

baggrund af eksisterende data● Mangler i vores viden om relationen mellem PK/PD og

kliniske outcomes● Analysemetoder, deres validitet og tilgængelighed● Behovet for yderligere forskning

14

Hvem var med?

● Patientrepræsentanter● Klinikere/eksperter● Regulatorer (EMA, FDA)● Journalister

15

The sweet spot

16

● Probability of major bleeding event and ischaemic Stroke/SEE vs. trough

plasma concentration of dabigatranReilly PA et al. J Am Coll Card. 2014 Feb 4;63(4):321-8

Hvad var konklusionen?

● Mange patienter udtrykker bekymring over, at deresbehandling med NOAC ikke monitoreres med blodprøver● Er min behandling mere sikker, hvis den monitoreres?● Er jeg i terapeutisk niveau?

● Enighed om at visse kliniske situationer er særligtproblematiske ved NOAC-behandling● Høj alder● Nyresygdom● Mange konkurrerende sygdomme● Anden medicin

17

Hvad var konklusionen?

● Men svære blødninger og tromboembolier forekommer ogsåhos patienter uden særlige risikofaktorer

● Bred enighed om at PK/PD-måling kan være på sin plads isærlige situationer● Blødninger● Behov for akut kirurgi

● Også enighed om at benefit-risk balancen er positiv for allefire NOACs – selv uden TDM

18

Hvad var konklusionen?

● Det kontroversielle var om benefit-risk balancen kanforbedres med rutinemæssige PK/PD-målinger● Mange udtrykte skepsis● Mens andre mente, at det meget vel kunne være muligt at lave

rationelle anbefalinger baseret på de tilgængelige data

19

Og så er der den analytiske del

● De mest udbredte koagulationstests er ikke særligt nyttige iforbindelse med NOACs● APTT● PT

● De bedste tests er ikke særligt udbredte● dTT● Anti-Xa chromogenic assays

20

21

Transatlantisk enighed?

FDAEMA

Data

Næste skridt

● EMA og FDA tænker stadig● Forskellige modeller overvejes

22

En lille ekstra krølle med LMST-involvering

● Idarucizumab● Første NOAC antidot● Monoklonalt antistof rettet mod dabigatran● Virker momentant efter indgift● Pivotale studier udført i raske forsøgspersoner baseret på

PK/PD surrogatmarkører● Danmark Co-Rapporteur

23

Et allersidste highlight fra det forgangne år

● Vi er blevet til Lægemiddelstyrelsen (igen)

24