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Hiperbilirrubinemias Hereditarias
Tema 4- Bolilla 4
Química Biológica Patológica
Dra. Silvia Varas [email protected]
METABOLISMO
DE
BILIRRUBINA
B
CD
A1
2 3
4
8
7 6
5
A B
CD
+H+
+H+
1
2 3
45
6
7 8
910 11
12 13
14
1516
17 18
19
ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA
Bilirrubina conjugada
La mayor parte se eliminapor vía biliar hacia el duodeno
→ Intestino→ Pigmentos fecales
Una escasa cantidad de los conjugados se absorben desde el conducto biliar hacia el sistema sanguíneo y se elimina por vía renal
Bilirrubina es convertida en Urobilinogeno (incoloro) y Urobilina (marrón). Se elimina por las heces.
10-15% es reabsorvido y re-excretado a la bilis y otra parte por el riñón a la orina
Transporte en plasma Albúmina
RN: 0,5-1 mol B/ mol albúmina
Protagonistas Principales:
Transportadores de la Familia SLCEnzima que conjuga BNCTransportadores de la Familia ABC
Proteína: OATP B1 y B3
Los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos (OATPs) (solute carrier organic anion transporter family)
son transportadores de captación de una amplia variedad e compuestos endógenos y exógenos
OATP B1 y B3 se expresan selectivamente en la cara sinusoidal del hepatocito y están involucrados en la depuración de compuestos unidos a albúmina: BNC
SLCO1 B1/B3: solute carrier organic anion transporter family member1 B1/B3
OATP B1 y B3 (genes SLCO1 B1 y B3)
SoLute Carrier Organic anion transporter family member1 B1/B3
Protagonistas:
Transportadores de la Familia SLCEnzima que conjuga BNCTransportadores de la Familia ABC
8 12
8 12
Gen UDP-Glucuronosil-Transferasa 1- A1 (UGT1-A1)
1º Exón Variable (Especifico de Sustrato) Exones Comunes
UGT1 A1 (RNAm UGT Bilirrubina)
locus UGT1 A Transcripto 1
Transcripto 6
1A6 2 3 4 5
UGT1 A6 (RNAm UGT- Fenol)
Protagonistas:
Transportadores de la Familia SLCEnzima que conjuga BNCTransportadores de la Familia ABC
Multidrug resistance- related protein (MRP2) = ABCC2 [o canalicular
multispecific organic anion transporter (cMOAT)]: transporta la
mayoría de aniones que no sean ácidos biliares, incluyendo
bilirrubina conjugada.
Bile salt export pump (BSEP) = ABC B11 [o as sister of p-
glycoprotein (SPGP)]: Es el mayor transportador de ácidos biliares.
Familial Intrahepatic Cholestasis1:transloca FL (como fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina)
MDR, multi drug resistance 3= ABC C3: Transporta FL desde la cara interna a la externa (hacia el canalículo biliar)
cMOAT=MDR2=ABC C2
5 DTM 6 DTM 6 DTM
HIPERBILIRRUBINEMIAS
Historia - La Ictericia Neonatal se ha reconocido por centurias
1875: Primera descripción anatómica de cerebros ictéricos por Johannes Orth.
1904: El termino Kernicterus fue acuñado por Christian Georg Schmorl después de la examinación postmortem de 120 cerebros ictéricos de infantes.
1950-60: Aumenta el conocimiento del metabolismo de bilirubina.
1958: Fototerapia para ictericia. Hna Jean Ward, Dr. Cremer, y Jerry Lucey (1968).
530 nm: azo-bilirrubina
Valores Normales en Adultos:
Bilirrubina Conjugada (Directa): hasta 0,2 mg/dl
Bilirrubina No Conjugada (Indirecta) 0,8 mg/dl
Total: hasta 1mg/dl
Determinación de
Bilirrubina
530 nm RN Termino Prematuros
Hasta 24 hs 6 mg/dl 8 mg/dl
Hasta las 48 hs 7,5 mg/dl 12 mg/dl
Del 3-5° día 12 mg/dl 24 mg/dl
Adulto: 1,0 mg/dl ---
ICTERICIA
Coloración amarillenta de la piel, mucosas y conjuntivas causadas por
cifras de bilirrubina en sangre superiores a las normales. Cuando la
Bilirrubina Total > 2,5 mg/dl los tejidos toman el color de la Bilirrubina.
ICTERICIA
la producción de pigmentos biliares
Hay una falla hepática para conjugar y excretar pigmentos biliares
Excreción de pigmentos debido a obstrucciones
Tipos de IctericiaHemolíticaHepáticaObstructivaCongénita no hemolítica
Ictericia Hemolítica: destrucción GR formación
bilirrubinaEj: Deficiencia G6PD
Ictericia HepáticaDisfunción HepáticaDaño parénquima Conjugación de
Bilirrubina
Tipos de Ictericia
Ictericia Obstructiva:
Hay bloqueo conductos biliares
Falla de la excreción de BC hacia los canalículos biliares
Neonatal Congénita GT en hígado Conjug y excreción de
BilirrubinaBNC en plasmaSIEMPRE periodo
neonatalFototerapia
Tipos de Ictericia
ICTERICIAS DEL RECIÉN NACIDO
Ictericia: alteración clínica mas frecuente en el periodo neonatal
Todos los RN presentan BilirrubinaTotal > 2mg/dl en la 1ª semana de vida25-50 % supera los 7 mg/dl< 10 % RN ictericia patológica
ICTERICIA FISIOLÓGICA
Aumento de bilirrubina no conjugadaMáximo de 6-8 mg/dl al 3º día de vidaDesaparición de la ictericia clínica a los 7-10 días de vida
CRITERIOS DE ICTERICIA NO FISIOLÓGICA
Una ictericia no es fisiológica si:
Aparece en la primeras 24 horas de vida (hemólisis)
Supera el valor máximo de 15 mg/dl (si está amamantado con leche materna)
Persistencia de la ictericia durante mas de 2 semanas
Incrementos en la bilirrubinemia > 5mg/dl por día
SIGNOS DE ALARMA EN EL R.N. ICTÉRICO
Historia familiar de enfermedad hemolíticaVómitosLetargiaRechazo del alimentoFiebre o hipotermiaInicio de la ictericia en el primer día o prolongación después de diez díasColuriaAcolia
TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA Bilirrubina, en la célula:
Descopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias cerebrales.Inhibe la actividad de ATPasa de las mitocondrias del cerebro Induce la inflamación en el cerebro Necrosis y muerte celular.
NEUROTOXICIDAD
“KERNICTERUS”
Ictericia Nuclear de Schmorl o Kernicterus: muerte por necrosis de los núcleos extrapiramidales de la base del encéfalo por impregnación de Bilirrubina sin conjugar
CLÍNICA DEL KERNICTERUS
Se observan 3 Fases:(1) Hipotonía, letargia, llanto agudo, mala
succión.(2) Hipertonía musculatura extensora
(opistotonos), fiebre, convulsiones.(3) Hipotonía
Secuelas:
Diplejía espática. Encefalopatía crónica: Atetosis, sordera neurosensorial
Médula N. Estriado, Hipocampo
Kernicterus:
Tipos de IctericiaHemolíticaHepáticaObstructivaCongénita no hemolítica
HIPERBILIRRUBINEMIAS NO HEMOLITICAS:
CAUSAS
1. Alteraciones en la conjugación hepática2. Alteración de la excreción biliar de
Bilirrubina conjugada3. Captación y transporte defectuoso por los
hepatocitos
Clasificación: Hiperbilirrubinemias No Conjugadas Síndrome de Gilbert Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor
Síndrome de Gilbert
El síndrome de Gilbert es clásicamente definido como una hiperbilirrubinemia intermitente crónica, suave sin signos manifiestos de hemólisis. Esta condición esta asociada con una variedad de síntomas, tales como fatiga, astenia, dispepsia y letargo.Clínicamente su comienzo ocurre en la pubertad y consiste en manifestaciones de ictericia intermitente con variables elevaciones de bilirrubina no conjugada de 1-4 mg/dl
Síndrome de Gilbert
Laboratorio:
Hepatograma, (transaminasas
(GOT/GPT), FAL, -GTP): normales
Curvas de depuración anormales
Bromosulfoftaleína (BSP)
Verde de indocianina (ICG)
1º caída
Bilirrubina: 3 caídas
BSP: 2 caídas
ICG: 1 caída
S. Gilbert
Síndrome de GilbertLaboratorio:Curvas de depuración anormales:Algunos pacientes poseían anormal el primer exponencial indicando un problema en la captación (quizás en la permeasa?) Otros encontraban anormal el segundo exponencial reflejando esto una deficiente biotransformación (baja actividad de la UDPGt ?) yOtros autores hallaban que tanto el primer como el segundo exponencial eran anormales
Curvas de decaimiento de BSP de 3 pacientes con síndrome de Gilbert
Todos los pacientes tienen una disminución de mayor o igual al 50% de la actividad de la enzima UGT-1 A1 Importante aumento de la concentración sérica de BNC en respuesta al ayuno
Síndrome de GilbertDefecto Molecular: Alelo A(TA)7 TAA (inserción TA);
30% de la actividad de UGT1-A1
Síndrome de GilbertLaboratorio:Test de ácido nicotínico (sobrecarga de B)
Prueba del Acido Nicotínico
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 30' 60' 90' 120' 3h 4h 5h
Bil.
No
Co
nj.
(ve
ce
s d
el
ba
sa
l)
Tiempo
Pac.Normal Pac.Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar El defecto metabólico es la ausencia de actividad en hígado de Bilirrubina-Uridin Difosfatoglucuronosil transferasa (UDP-Gt).Se hereda ARHay 2 tipos: Tipo I: severa y
Tipo II con 10% actividad
Síndrome de Crigler-NajjarDiagnóstico Diferencial de los Síndromes de
Crigler-Najjar
TIPO I TIPO II
Actividad de UDP-Gt
No detectable Marcadamente disminuida
Bilirrubina en Bilis No Conjugada y B(AG) (trazas)
B(AG)2 (trazas)
Efectos de Fenobarbital sobre Bilirr. sérica
No tiene efectos
Importante
Efecto de la mutación
Ausencia de actividad
10% actividad
Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas Clínicas Tipo I
Severa ictericia que aparece entre el 1er y 3er día después del nacimiento
La [bilirrubina]= 25-45 mg /dl
Hay kernicterus o encefalopatía por bilirrubina
Tipo II- La [bilirrubina]= 15-25
mg/dl- kernicterus: raro - Presentan una mayorrespuesta a drogas queestimulan la hiperplasia
del REpor ejemplo fenobarbital odilantina
Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas Clínicas
200mg/día por 2 días Tratamiento para el tipo II
Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular
Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular
Síndrome de Crigler-Najjar
Laboratorio:Los niños con síndrome de Crigler-Najjar con bilirrubina sérica mayor de 20 mg/dl se consideran clínicamente como pacientes de alto riesgo Descartar otras causas de hiperbilirrubinemias, durante el rastreo neonatal
Síndrome de Crigler-Najjar
Tratamiento para el tipo I:Transplante de hígado.Plasmaféresis.Exanguinotransfusión. Fototerapia en el recién nacido.Sn protoporfirina IX (en etapa experimental)
TRATAMIENTO DE UNA ICTERICIA NEONATAL
Eliminar la bilirrubina no conjugada:
FOTOTERAPIAEn 1950 la Hna Ward del Hospital General de Rochford en Essex, notó que la luz
diurna, desvanecía la coloración amarillenta de la piel de los recién nacidos
FOTOTERAPIA
Espectro de Luz: 480-500 nm Tubos fluorescentes azul (especial): 10 cm del bebe
Z y E, proviene del aleman
zusammen (juntos) y
entgegen (opuestos), y son
prefijos usados para designar
la estereoquímica alrededor
de un doble unión.
INDICACIONES DE LA FOTOTERAPIA
Plasmaféresis• El procedimiento básico consiste en la
extracción de sangre, separación de las células sanguíneas del plasma, y la devolución de estas células de la sangre a la circulación del cuerpo, diluido con plasma fresco o en un sustituto.
• El sustituto más común es una solución salina esterilizada con proteína de albúmina humana. Durante el curso de una misma sesión, dos a tres litros de plasma se retira y se sustituye.
• La plasmaferesis es el método más eficiente para reducir la concentración de bilirrubina sérica durante la crisis de los pacientes con C-N tipo I
Clasificación: Hiperbilirrubinemias No Conjugadas Síndrome de Gilbert Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor
Síndrome de Dubin-JohnsonHerencia: AR, con una alta prevalencia estimada en un mínimo de 0,07 % (1/1400) y está frecuentemente asociado (60%) con deficiencia del factor VII de coagulación.Bilirrubina= 2-6 mg /dl (BC)Defecto: MRP2=cMOAT= ABC C2 Colecistografía Oral: uso de ácido Iopanoico (Colesom), tiene la particularidad de ser excretado por el hígado hacia las vías biliares y acumulación en la vesícula. Es (-) para los pacientes con D-J.Hay acumulación de Pigmentos en HígadoCurva de BSP anormal: 60-90 min hay regurgitación
Síndrome de Dubin-JohnsonCurva de BSP anormal: 60-90 min hay regurgitación
- Tm
- Capacidad de retención hepatica: N
Síndrome de Dubin-JohnsonExcreción Urinarias de Copro Anormal:Solo D-J altera el patrón de excreción siendo 80% de esas Copro de tipo I
TRATAMIENTO:No posee terapias, ya que es de evolución benigna.
Síndrome de Dubin-JohnsonBiología Molecular:
Síndrome de RotorHerencia: ARDefecto:
El nombre oficial del gen es SLCO1 B1 y SLCO B3 (“solute carrier organic anion transporter family, member 1B1/B3.”).
Ha tenido otros nombres:ORGANIC ANION TRANSPORTER 1B1/B3, (OATP1B1/B3)
Función: La proteína codificada es un transportador de membrana que media la captación (independiente de sodio) de numerosos compuestos endógenos incluyendo bilirrubina, 17-- glucuronosil estradiol, taurocolato, metotrexato, sulfato de dehidroepiandrosterona, sulfato de estrona, la prostaglandina E2, el TX B2, LTs C3, E4, T4 y T3. Esta proteína también está implicada en la eliminación de fármacos complejos tales como las estatinas, bromosulfoftaleína y rifampicina de la sangre hacia los hepatocitos.
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Gen afectado MRP2 (ABC C2) SLCO1 B1/B3
IctericiaIntensidadExtensión en tiempo
- Moderada, ocasionalmente, picos de 20 mg/dl - Puede fluctuar con estrógenos o embarazo
- Moderada, ocasionalmente alta. - Fluctuante
HígadoInspección MicroscópicaHistología
- Hígado Negro - Gránulos de pigmentos en hepatocitos centro -lobulares
- Color pardo Normal. - Normal
Colecistografía Cavidad biliar NO visualizada
Normal
Pronostico Benigno Benigno
Síndrome de Rotor: Diferencias D-J
RESUMEN GENERAL
Bilirrubinas no Conjugadas
Bilirrubinas Conjugadas
Bibliografia: Lajos Okolocsanyi, Gino Nassuato and Mario Strazzabosco: Familial Hyperbilirubinemias. Clinical Aspects. Chapter 44. Hepatic transport and Bile secretion: Physiology and Pathophysiology. Raven Press, Ltd., New York. 1993.Gerard Odell and Glenn Gourley: Hereditary hyperbilirubinemia. Chapter 67. Texbook of Gastroenterology and Nutrition in Infancy. Edited by E. Lebenthal. Raven Press, Ltd., New York. 1989Donald Ostrow, Pesupati Mujerjee and Claudio Tiribelli: Structure and binding of unconjugated bilirubin: relevance for physiological and pathophysiological function. Review. J. Lipid Res 1994, 35; 1715-1737.Charles R. Scriver, William S. Sly, Barton Childs, Arthur Beaudet, William Sly, David Valle, Kenneth W. Kinzler PhD, Bert Vogelstein MD. 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 4 volume set New York, McGraw Hill; pag. 967-1000van den Bergh AAH, Muller P: Ueber eine direkte und eine indirekte Diazoreaktion auf Bilirubin. Biochem Z. 77:90, 1916.Schmorl G: Zur Kenntnis des ikterus neonatatorum, inbesondere der dabei auftreten den gehirnveranderungen. Verh Dtsch Ges Pathol. 6:109, 1903.Jayanta Roy Chowdhury, Allan W. Wolkoff, Namita Roy Chowdhury, Irwin M. Arias. PART 13: PORPHYRINS- Chapter 125: Hereditary Jaundice and Disorders of Bilirubin Metabolism. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly W S, Valle D (eds). The online metabolic & molecular bases of inherited disease. New York, McGraw Hill, 2012; pag. 1-90.Giovanni Agati and Franco Fusi: New Trends in photobiology. Recents advances in bilirubin photophysics. J. Photochem. Photobiol 1990, 7: 1-14.PA Gustafson and DW Boyle: Bilirubin Index. Medical Hypotheses 1995, 45: 409-416.A Robertson, W Karp and R Brodersen: Bilirubin displacing effect of drugs in neonatology. Acta Paediatr Scand 1991: 80:119-1127.Burchell A, Hume R. 1999. Molecular genetics basis of Gilbert’s syndrome. J Gastroenterol. Hepatol. 14, 960-966.Sampietro M, Lupica L, Pettero L, Romano R, Molteni V, Fionelli G. 1998. TATA-box promoter mutant in the promotor of UDP-glucuronyltransferase gene in Italian patients with Gilbert’s síndrome. Ital J Gastroenterol Hepatol. 30: 194-8.Beutler E, Gelbert T, Demina A. 1998. Racial in the UDP-glucuronyltransferase 1 promoter: a balanced polymorfism for regulation of bilirrubin metabolism. PNAS, USA 95: 8170-4.Tukey RH, Strassburg CP. 2000. Human UDP-Glucuronosyl-transferases: Metabolism, Expression and Disease. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 581-616Namita Roy Chowdhury, Irwin M. Arias, Allan W. Wolkoff and Jayanta Roy Chowdhury. 2001-The Liver-Biology and Pathobiology, Fourth Edition- Chapter 20. DISORDERS OF BILIRUBIN
Alguna pregunta??
Muchas gracias por su atención!
