HİPEREOZİNOFİLİ

HİPEREOZİNOFİLİ

Dr. A. Zafer ÇALIŞKANER

Doç. Dr. A. Zafer ÇALIŞKANER

EOS, her sabah doğu tarafından göğün kapılarını açarak güneşe yol verir, fani insanlara ışığı getirirdi...


Wharton Jones – 1846 Boyasız kan yaymalarında “kaba granüllü

hücreler”i tanımladı.

William Henry Perkins – 1856 Sentetik anilin boyasını buldu ve EOZİN

olarak adlandırdı.

Paul Ehrlich – 1879 EOZİN ile boyanan hücreleri, EOZİNOFİL

lökositleri tanımladı…


Eozinofil sayısı yüksek ?Eozinofil sayısı yüksek ?




HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM



HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM

Yeterli mi?Yeterli mi?

??


Ürtiker / anjioödem... Ürtiker / anjioödem...


Ensefalopati ve görme bozuluğu... Ensefalopati ve görme bozuluğu...


Konjestif kalp yetmezliği...Konjestif kalp yetmezliği...


Kolestatik bulgular...Kolestatik bulgular...


Akut perikardit...Akut perikardit...


Akut perikardit/myokardit ve pulmoner Akut perikardit/myokardit ve pulmoner infiltrasyonlarinfiltrasyonlar


Kalp kapak hastalığı...Kalp kapak hastalığı...


Kardiyak tümör...Kardiyak tümör...


Pankreas kitlesi...Pankreas kitlesi...


Karın ağrısı ve diare...Karın ağrısı ve diare...


Sistemik trombofilebit...Sistemik trombofilebit...



Doç.Dr. Muhittin A.Serdar, GATA Biyokimya ve Kl.Biyokimya AD


500-1000 /mm3

1000-1500

/mm3

>1500 /mm3



500-1000 /mm3 306 örnek %2.8

1000-1500

/mm3 33 örnek % 0.30

>1500 /mm3 16 örnek % 0.14





HİPEREOZİNOFİLİHİPEREOZİNOFİLİ

REAKTİF REAKTİF (sekonder)(sekonder)

KLONAL (primer)KLONAL (primer)

İDİYOPATİKİDİYOPATİK

FAMİLİYALAKKİZ






FAMİLİYALAKKİZ

500 -1500 /mm3

HAFİF

1500 - 5000 /mm3

ORTA

> 5000 /mm3 ŞİDDETLİ






FAMİLİYALAKKİZ

500 -1500 /mm3

HAFİF

1500 - 5000 /mm3

ORTA

> 5000 /mm3 ŞİDDETLİ

Eozinofili Eozinofili nedeninden nedeninden

bağımsız bir sonuçbağımsız bir sonuç

EOZİNOFİLİK ORGAN HASARI


Doğal ve adaptif immünitenin çok fonksiyonlu lökositleri :Doğal ve adaptif immünitenin çok fonksiyonlu lökositleri :




≠≠EOZİNOFİL İNFİLTRASYONU




≠≠EOZİNOFİL İNFİLTRASYONU

Fonksiyonel, metabolik ve yapısal değişiklikler sonrasında mediatör salınımı ve sitotoksik, trombotik, ve nörotoksik hasarın oluşması İÇİN;

Sitokinler Genetik yatkınlık T lenfosit klonları Nötrofil aktivasyonu Tirozin kinazlar...






FAMİLİYALAKKİZ

Oldukça nadir, OD geçişli bir hastalık

EDN ve MBP normal kişilerden yüksek ama HES’dan daha düşük seviyede

Kronik-kararlı bir hiperozinofili

Klinik seyir İHES ‘e göre daha benign






AKKİZ









KLONAL (primer)

İDİYOPATİK




KLONAL (primer)

İDİYOPATİK




KLONAL (primer)

İDİYOPATİK


Doku invaziv parazitozlar schistosomiasis, visceral toxocariasis, strongyloidiasis, filariasis, ancylostomiasis, fascioliasis, trichinellosis, paragonimiasis

Sıklıkla; Sıklıkla;

toxocara

schistosoma

strongyloidies

filaria

ancylostoma

fasciolia

trichinella


Bazı protozoanlar Toxoplasma gondii, Dientamoeba fragilis, Isospora belli.

Ayrıca;Ayrıca;

Nadiren;Nadiren; Bakteriyel

Borrelia, Viral

HIV

toxoplasma

dientamoeba

isosporia

b.burgdorferi

HİV


>14 yaş, Aralık 1994 -Nisan 1996 Van Yüzüncü Yıl Üni. 3534 dışkı örneği 923 örnekte (% 26.12) bir veya birden fazla parazit En sık rastlanan parazitler

Ascaris lumbricoides %12.99 Entamoeba histolytica %11.18

Van Van H. Yılmaz, ve ark. Gastroenteroloji 1996; 7 (1 Ek): 73


Trabzon Trabzon A. Ökten, ve ark. Türkiye Parazitoloji Dergisi 1990; 14 (2): 69-74

KTÜ Tıp Fakültesi Hastanesi 1987-1989 yılları arasında 14739 dışkı örneği 3740'ında (%25.4) parazit

Giardia lamblia % 39.1, A. lumbricoides % 34.8, T.trichiura % 18.9


İstanbul İstanbul Öner A.Y. ve ark. 2002

İstanbul Tıp Fak. Parazitoloji BD,

1997-2001, 15714 dışkı örneği

Pozitiflik % 4.88


Konya Konya Baykan M. ve ark. T.Parazitol Derg.24(2):152-155,2000

Konya Selçuk Üni.Tıp Fak.

16083 dışkı örneğinde

Pozitiflik % 6.27


Şanlıurfa ilkokul öğrencilerinde: % 77.41

Ulukangil M. ve ark. Acta parasitologica Turcica. 25(3):245-249, 2001

Eskişehir'de gıda üretiminde çalışan 276 kişide: % 66.6

Özbilge H. ve ark. T. Parazitol Derg.24(3): 274-276, 2000

İzmir Karşıyaka Çocuk Yetiştirme Yurdunda 0-12 yaş 164 çocukta: % 70.7

Orhan V. ve ark. T. Parazitol Derg.24(3):283-285 , 2000

. . .. . .


Parazit enfestasyonu bu kadar sık ise eozinofili Parazit enfestasyonu bu kadar sık ise eozinofili neden daha nadir görülüyor ? neden daha nadir görülüyor ?


Parazit enfestasyonu bu kadar sık ise eozinofili Parazit enfestasyonu bu kadar sık ise eozinofili neden daha nadir görülüyor ? neden daha nadir görülüyor ?

İntestinal lümene sınırlı (Cestod’lar, Ascaris...) veya

sağlam kist içindeki (Echinococcus granulosus) parazitler, periferik kan eozinofilisine neden olmaz.

İnvazyon → EOZİNOFİLİ Kist rüptürü → EOZİNOFİLİ


Parazit tanısı için sadece gaita incelemesi yeterli Parazit tanısı için sadece gaita incelemesi yeterli değildir:değildir:

Duodenal aspiratta Strongyloidiazis Ascariasis Ancylostomiazis Fascioiasis

Balgamda Strongyloidiazis Ascariasis Parogonimiasis Ancylostomiazis Schistosomiasis

Serolojik olarak Schistosomiasis Parogonimiasis Filariasis Strongyloidiazis Toxocariasis Trichinosis,

Periferik yayma Filariasis

İdrar analizi Schistosomiasis Filariasis

Kas biyopsisi Trichinellosis

KC biyopsisi Schistosomiasis




KLONAL (primer)

İDİYOPATİK






KLONAL (primer)

İDİYOPATİK




Maidment and Williams Vol 264 No 7078, January 8, 2000





32 yaş erkek hasta

Total BK: 20.000 /mm3

Eozinofil: 18.000 /mm3

Ağır astım tablosu...

SSRI grubu antidepresan tedavi




KLONAL (primer)

İDİYOPATİK


Ekstrensek pulmoner eozinofilik sendromlar İlaçlar İnfeksiyon ajanları (parazit, fungus, mikobakteri)

İntrensek pulmoner eozinofilik sendromlar Akut eozinofilik pnömoni (AEP) Kronik eozinofilik pnömoni (CEP) Hipereozinofilik sendrom (HES) Churg-Strauss sendromu (CSS)

May 25, 2006

Jussi J Saukkonen

Pulmoner eozinofilik sendromlarPulmoner eozinofilik sendromlar




Zur Differential-Diagnose der Lungenifiltrierungen. Über flüchtige Succedan-Infiltrate (mit Eosinophilie). Beiträge zum Klinik der Tuberkulose, 1932, 79, 368

Astımlı bir hastada periferik kan eozinofilisi ve radyolojik olarak yer değiştiren, kısa süreli pulmoner infiltrasyonlar

Ascaris lumbricoides (?)


Ascarisin akciğer dokusuna geçmesi patogenezin temeli ?

Diğer parazitler ve bazı ilaçlar?

Ascaris ekstresi ile nazal provokasyon ile de eozinofilik pulmoner infiltrasyon gelişmesi (ADR ?)

May 25, 2006

Jussi J Saukkonen




ABPA Coccidioidomycosis TBC

Antibiyotikler (!) NSAİ ilaçlar (!) Antidepresanlar Kontraseptifler Antihipertansifler Lökotrien

inhibitörleri Antikonvulsanlar L-triptofan KOKAİNKOKAİN

May 25, 2006

Jussi J Saukkonen


İdiyopatikİdiyopatik

May 25, 2006

Jussi J Saukkonen




May 25, 2006

Jussi J Saukkonen



Ani başlangıçlı, febril, ARDS yapabilen bir hastalık BAL sıvısında artmış sayıda eozinofiller Kortikosteroidlere dramatik cevap İlaçlar/sigara/ inhale toksinler - Çoğu idiyopatik




Subakut/kronik solunum sistemi semptomları ve genel semptomlar Alveolar +/- periferik kan eozinofilisi (BAL’da eozinofil > lökosit) Radyografide periferik pulmoner infitrasyonlar Kadınlarda 2 kat fazla, hastaların 1/3 – 1/2 sinde astım mevcudiyeti Tedavi oral kortikosteroid, fakat nüks sık (doz azaltılınca)




Küçük ve orta boy arterlerin sistemik vasküliti Astım ve periferik kan eozinofilisi, rinosinüzit, nazal polip, Mononöritis multipleks, palpabl purpura, perikardit, myokardit, renal

yetmezlik


Hipersensitivite pnömonileri İdiopatik pulmoner fibrozis Sarkoidoz Romatoid akciğer hastalıkları

May 25, 2006

Jussi J Saukkonen




KLONAL (primer)

İDİYOPATİK


Eozinofili ve metastatik tiroid medüller karsinomu Eozinofil sayısı remisyon süresince normal Relaps ile tekrar eozinofili Hastanın serumunun insan multipotent hemopoietik prekürsör

hücrelerinin farklılaşmasını artırdığı gösterilmiş. Tümör kaynaklı bir faktör?: Doku ya da tümör kaynaklı

eosinofilojenik sitokinler...


Disseminated Colon Cancer Breast Cancer Penile Cancer Metastatic Breast Cancer Lung Cancer Bronchial Cancer Primary Superficial Bladder Cancer Head And Neck Cancer Cervical, And Ovarian Cancer Stomach Cancer Pancreatic Cancer . . .


58 yaş, erkek hasta58 yaş, erkek hasta

Yıllık rutin “check-up”:

1500 – 2000 /mm3 Eozinofil

PSA’da hafif yükseklik

Prostat USG: 9 x 8 x 9 mm hipoekoik lezyon Önerilen (GATA ve Gazi Üni.)

Antibiyotik – tetkik tekrarı – biyopsi ?

Önerilen (Houston)

Antibiyotik – tetkik tekrarı – biyopsi ?

Sonuç: Prostat adenokarsinomu

Cerrahi + RT ile kür

Kontrolde Eozinofil sayısı normal











“Akut lösemi ya da kronik myeloid hastalık açısından sitogenetik veya kemik iliği morfolojik bulgularının olması.” Akut Eozinofilik Lösemi

Kronik Eozinofilik Lösemi Akut Myeloid Lösemi Akut Lenfoblastik Lösemi Myelodisplastik hastalıklar Myeloproliferatif hastalıklar Sistemik mastositozis

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



Periferik yayma ve kemik iliğinde ipuçları olabilir mi? Makrositoz Monositoz Periferde blast hücreleri Trombositoz Myeloproliferasyon Dis-hemapoiezis Retikülin fibrozis

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



Yapılması gerekenler; Sitogenetik analiz T hücre ve “TCR rearrangement”

immünfenotipleme Kemik iliği biyopsisi (Trephine

biopsy) Nötrofil alkalen fosfataz skoru IgE ve IgM düzeyi

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK

Eozinofilik doku hasarına yönelik testler



Reaktif / Klonal ayırımında: Organ hasarının varlığı ? Eozinofillerin sitolojik özellikleri ?

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



Reaktif / Klonal ayırımında: Organ hasarının varlığı ? Eozinofillerin sitolojik özellikleri ?

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



Bir ayrıntı : “Ring” Eozinofiller Klonal eozinofilik hastalıklarda Hematolojik neoplazilerde

Hernandez et al. Br J Haematol. 1989Rani et al. Br J Haematol. 1992Ezekwesili, R. & Brito-Babapulle, F. Br J Haematol. 1997Seek KA et al. Korean J Clin Pathol 1998

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK




REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



İDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM

Etioloji ?

> 6 ay

>1500/mm3

Eozinofilik doku hasarı

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK



İDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM

Çok nadir bir tanı.

Prevalans ?

Hastaların %90’ı erkek

Daha çok 20 -50 yaş

REAKTİF (sekonder)

KLONAL (primer)

İDİYOPATİK


İDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİK SENDROMİDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM

ASEMPTOMATİK

EOZİNOFİLİ

HAYATI TEHDİT

EDER NİTELİKTE

AĞIR ORGAN

HASARI Hastaların %12’sinde eozinofili tesadüfen tespit edilir. Bulgular nonspesifik olabilir:

öksürük, gece terlemesi, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı ve gastrointestinal semptomlar

Subfebril ateş ! Bazı hastalar alkol alımını takiben karın ağrısı, flush, bulantı,

halsizlik ve diare tanımlamaktadır. Ya da etkilenen organ bulguları vardır...

Jan 13, 2006

Noah S Scheinfeld


KARDİYOVASKÜLER SİSTEM Dilate hipokinetik kardiyomiyopati, Konstriktif perikardit, Fibroplastik endokardit, Endomiyokardiyal fibrozis, Miyokardit, İntramural trombüs, Mitral ve triküspit kapak yetersizliği, Koroner anevrizma ve trombüs ...

SİNİR SİSTEMİ Mononöritis multipleks Periferik nöropati ve parapareziler Serebellar tutulum Rekürrent subakut ensefalopati Epilepsi Serebral infarktlar ve Demans Eozinofilik menenjit

KAS VE İSKELET SİSTEMİ Artralji Effüzyon Destrüktif artrit Bursit Poliartrit Raynaud fenomeni ve nekroz Miyozit

SOLUNUM sistemi Pulmoner infiltrasyonlar Pulmoner fibrozis Plevral effüzyon Pulmoner emboli

DERMATOLOJİK Anjioödem Ürtiker Papulonodüler lezyonlar Eritematöz – endurasyonlu plaklar Tekrarlayan mukozal ülserler Vezikülobüllöz lezyonlar Solar ürtiker

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM Assit Diare Gastrit Kolit Pankreatit Kolanjit Hepatit

RENAL (GLOMERULOPATİ) Proteinüri ve Hematüri

GÖZ Retinal arterit ve mikrotrombüsler




















İDİYOPATİK (?) HİPEREOZİNOFİLİK SENDROMİDİYOPATİK (?) HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM

Myeloproliferatif

Miyeloid seri hücrelerinin eozinofilik farklılaşması ile oluşan gelişen primitif eozinofilik ekspansiyon...

Lenfositik

Primitif T hücre populasyonlarının ekspansiyonu ve eozinopoietik sitokinlerin aşırı yapımı...


Myeloproliferatif

Miyeloid seri hücrelerinin eozinofilik farklılaşması ile oluşan gelişen primitif eozinofilik ekspansiyon...

Bu grup hastaların yaklaşık 1/3’ünde FIP1L1 ve PDGFRA genlerinin füzyonu...

Bu genin kodladığı proteinde (FIP1L1-PDGFRA (F/P)), otofosforilasyon ile yapısal tirozin kinaz aktivitesi: Hematopoietik hücre serilerinin malign transformasyonu

(AEL hastalarının bir kısmında da olduğu gösterilmiştir).

Cools J, et al.



Lenfositik

Primitif T hücre populasyonlarının ekspansiyonu ve eozinopoietik sitokinlerin aşırı yapımı...

Hastaların 1/4 ile 1/3’ünde, aberran yüzey fenotipleri sergileyen T hücre subgrupları

(en sık CD3-CD4+) mevcuttur: IL-5, IL-4, IL-13 ve GM-CSF !

Fenotipik olarak aberran T hücre klonları ve ayrıca birtakım kromozom anomalilerinin gösterilmesi, “öncül” bir lenfoproliferatif hastalığı işaret etmektedir. Eozinofili premalign bir durum olup ve sonuçta T hücre lenfomasına dönüşebileceğinin göstergesidir.



İHES tedavi?İHES tedavi?

Küratif tedavi yok Hedefler

Doku ve periferik eozinofil sayısını azaltmak Organ hasarını önlemek

Erken tanı organ hasarının önlenmesi açısından önemli Organ hasarı yok

Tedavi ? Takip !!


Wilkins et al.


Wilkins et al.

Kortikosteroidler Kortikosteroidler

SplenomegaliKardiyak ve nörolojik bulgular

KORTİKOSTEROİD TEDAVİYE DİRENÇ...


Wilkins et al.

Sitotoksik ilaçlarSitotoksik ilaçlar

KORTİKOSTEROİD DİRENÇLİ hastalarda “ikinci seçenek” olma özelliklerini yitirmişlerdir.


Wilkins et al.

İnterferon alfaİnterferon alfa

KORTİKOSTEROİD DİRENÇLİ hastalarda “ikinci seçenek” ilaçtır.

Uzun süreli remisyon


Wilkins et al.

SiklosporinSiklosporin

KORTİKOSTEROİD + Siklosporin

Yan etki !

Serum düzey takibi


Wilkins et al.

İmatinibİmatinib

Myeloproliferatif hastalıkların patogenezinde “anahtar element” olan Tirozin kinaz onkoproteinleri üzerinden sinyal iletimini bloke eder (bcr-abl, c-kit reseptör, PDGFR reseptör)

KML ve gastrointestinal stromal tümör tedavisinde onaylı.

FIP1L1-PDGFRA (+) hastalarda...

İmatinib tedavisine cevap veren hastaların %40’ında bu füzyon geni (-)

(diğer aktive tirozin kinazların varlığı?)

??

Uzun süreli etkiler

Organ hasarı üzerine etkiler

Tedaviye direnç gelişimi


Wilkins et al.

MepolizumabMepolizumab

“Humanize” anti-IL-5 monoklonal antikor

Eozinofil sayısını hızlı, yüksek oranda ve uzun süreli olarak düşürür.

Yeterli çalışma yok, ancak

uygulanan doz sonrasında 16 haftaya kadar etkinlik

yan etki düşük (anafilaksi ve serum hastalığı bildirilmemiş)


Wilkins et al.

SCH55700SCH55700

?


ÖZETÖZET

Tanı ve TedaviTanı ve Tedavi









TEŞEKKÜR EDERİM...TEŞEKKÜR EDERİM...

Documents

HİPEREOZİNOFİLİ