Embed Size (px)
Citation preview
Hipereozinofilijos sindromas
Hipereozinofilijos sindromo apibrėžimas • Kraujo eozinofilų skaičius >= 1500/ mkl (išliekanAs ilgiau negu 6 mėn.)
• Ekskliuduotos kt. eozinofilijos priežastys (parazitų invazija, BA, AR, sist. Jung.audinio ligos)
• Eozinofilų infiltracijos, mediatorių sukeltas organų pažeidimas
PapliAmas 0,018-‐0,036 – 0,36-‐6,3/100.000 asmens metų Amžius (dažniausiai HES diagnozė nustatoma) 20-‐50 m.
• Patogenezė Kloninė eozinofilų proliferacija, sukelta molekulinių persitvarkymų kamieninėse ląstelėse (HSC) ir/ar pokyčių receptoriuose
Eos proliferaciją skaAnančių citokinų (IL-‐ 5) padidėjusi gamyba
Citokinų funkcijos sutrikimas (sąlygoja ilgesnį biologinį ląstelių aktyvumą)
Normalios eozinofilopoezės reguliacijos sutrikimas ( proliferacijos slopinimas, ląstelių išgyvenamumas, aktyvacija)
Hipereozinofilijos sindromo klasifikacija • Mieloproliferacinis HES variantas • T-‐ limfociAnis HES ( L-‐ HES) • Paveldimas HES • Neapibrėžtas HES • Overlap HES (VOP) • Susijęs su kitomis būklėmis, sąlygojančiomis eozinofiliją, HES
Mieloproliferacinis HES • Klinikiniai požymiai: Anemija ir/ar trombocitopenija, padidėjęs serumo vit.B12 kiekis, hepato-‐/spleno-‐megalija
Del4q12 – FIP1L1 – PDGFRA susidarymas Genų susiliejimas sukelia Arozinkinazės struktūros pakiAmą,dėl kurio fermentas išlieka aktyvus
FIP1L1 – PDGFRA Akslus papliAmas, esant HES, nežinomas, gali būA 10-‐14%
Mieloproliferacinio HES chromosomų aberacijos • DEL 4q12 • PDGFRA taškinės mutacijos • PDGFRB geno mutacijos • LėAnė eozinofilinė leukemija (CEL) – atskiras subvienetas; didžiajai daugumai pacientų nustatoma kloninių pokyčių (dažniausia FIP1L1-‐PDGFRA); efektyvus gydymas Arozinkinazės inhibitoriais (TKI).
T-‐limfociAnis HES • Būdingas odos pažeidimas (plokštelės, eritrodermija, dilgėlinė)
• PK-‐je randama aberanAnių IL-‐5 ekspresuojančių T limfocitų; imunofenoApas CD 3 -‐, CD 4+.
• Didesnė IL-‐4, IL-‐13, GM-‐CSF gamyba; B limfocitų aktyvinimas-‐polikloninė hipergamaglobulinemija
• Transformacijos į T limfomą galimybė
• Šeiminis HES variantas Autosominis dominanAnis paveldėjimas Rastas genas 5q 31-‐33 lokuse Besimptomė eozinofilija Retai -‐ endomiokardo fibrozė Gali būA vieno organo pažeidimas ( dažniausiai eozinofilinis ezofagitas ar fasciitas)
• Kitaip neapibrėžiamas HES; 3 formos • Benign: asimptomė eozinofilija > 1500/mkl • Complex: +daugelio organų pažeidimas • Episodic: besikartojanA angioedema, kuri regresuoja savaime;
g.b. dilgėlinė, niežėjimas, karščio pylimas; Nebūna širdies pažeidimo Gali progresuoA į HES ar L-‐HES
• OVERLAP HES Būdingas vieno organo pažeidimas, džn. Virškinimo organų (EE) Kvėpavimo takų (CCS, EP) Susijęs su kitomis būklėmis, sąlygojančiomis eozinofiliją, HES:
-‐jungiamojo audinio ligomis -‐sarkoidoze -‐opiniu kolitu Eozinofilijos priežasAs nežinoma, susijusi su gretuAnės ligos sunkumu
• HES simptomai Odos ~37% (dominuojant-‐ FC (aber T limf), gleivinių pažeidimas susijęs su FIP1L1-‐PDGFRA kaip ir limfomatoidinė pūslelinė
Plaučių ~25% (eozinofilinė pneumonija, CSS) Virškinimo organų ~14% (EE, EG,retai-‐EK, HES gali sukelA kepenų venų trombozę)
Širdies ~5%: eozinofilinis miokarditas –pagrindinė HES mirštamumo priežasAs, dažnesnis esant HES su del4q12 ir PDGFRA+, klinika vėlyva, diagnosAka echokardioskopija, MRI, definityvi-‐ endomiokardo biopsija
~6% pacientų – asimptomiai, atsiAkAnai apAnkama eozinofilija
• HES komplikacijos Trombozės: Akslus mechanizmas, kaip sukelia, hiperkoaguliaciją, nežinomas; mikrovaskulinė trombozė-‐odos pažeidimas, regėjimo sutrikimai, encefalopaAja, PN)
Neurologinės komplikacijos (išeminis insultas, PSIP, veninių ančių trobozė) dėl endomiokardo pažeidimo širdies ertmėse susidariusių trombų)
• HES nustatymas PK: eozinofilija >1500/mkl, (2k., ekskliuduota kt. eAologija); anemija
Kepenų, inkstų f-‐jos rodikliai Tn I, CK-‐MB (EKG, echokardioskopija) Plaučių funkcijos įverAnimas, rentgenograma, KT Audinių biopsija Vit. B12 (↑ mieloproliferacinis-‐HES) Ig (↑L-‐HES) Triptazė (↑ esant M-‐HES) Kaulų čiulpų aspiracija, biopsija (įverAnA dėl displazijos, fibrozinių pokyčių, IH mastocitams nustatyA)
FenoApavimas (aberanAniai T limfocitai L-‐HES) KarioApavimas FIP1L1/PDGFRA, c-‐kit, T limfocitų kloniškumas(TCR)
• Organų pažeidimas nesusijęs su eozinofilijos laipsniu,-‐asimptomių pacientų stebėsena kartą per 6 mėn.: biochemija, EKG, echoKS, spirometrija
• HES sukeltų tromboembolinių komplikacijų profilakAka anAkoaguliantais: efektyvumas kol kas nepagrįstas
• Esant ligos progresijos Akimybei,-‐del4q12, širdies, CNS pažeid. klinika, mieloproliferacinis HES, -‐ ŽLA Apavimas
• Eozinofilija =ar>100.000/mkl, iv gliukokorAkodai, leukaferezė (vinkrisAnas, imaAnibas)
• HES I eilės gydymas: GKK, imaAnibas, II eilės hydroxyurea, IFN-‐alfa,anA-‐IL-‐5, anA-‐CD52
• Esant del4q12 – Arozinkinazės inhibitoriai • Jeigu yra refrakteriškumas – allo-‐KKLT
• The efficacy of imaAnib mesylate in paAents with FIP1L1-‐PDGFRa-‐posi/ve hypereosinophilic syndrome.Results of a mulAcenter prospecAve study
Results • Twenty-‐seven male paAents carried the FIP1L1-‐PDGFRa rearrangement.
All 27 achieved a complete hematologic remission (CHR) and became negaAve for thefusion transcripts according to reverse transcriptase polymerase chain reacAon (RTPCR)analysis. With a median follow-‐up of 25 months (15-‐60 months) all 27 paAents remain in CHR and RT-‐PCR negaAve, and conAnue treatment at a dose of 100 to 400mg daily. In three paAents imaAnib treatment was disconAnued for few months, the fusion transcript became rapidly detectable, and then again undetectable upon treatment reassumpAon. Thirty-‐six paAents did not carry the rearrangement; of these, five(14%) achieved a CHR, which was lost in all cases awer 1 to 15 months.
InterpretaAon and Conclusions • All paAents meeAng the criteria for idiopathic or primary HES should be
screened for the FIP1L1-‐PDGFRa rearrangement. For all pa/ents with this rearrangement, chronic imaAnib treatment at doses as low as 100 mg daily ensures complete and durable responses.
• T-‐cell abnormaliAes are present at high frequencies in paAents with hypereosinophilic syndrome Background A T-‐cell clone, thought to be the source of eosinophilopoieAc cytokines, idenAfied by clonal rearrangement of the T-‐cell receptor and by the presence of aberrant T-‐cell immunophenotype in peripheral blood defines lymphocyAc variant of hypereosinophilic syndrome (LHES). Design and Methods Peripheral blood samples from 42 paAents who saAsfied the diagnosAc criteria for HES were studied for T-‐
cell receptor clonal rearrangement by polymerase chain reacAon according to BIOMED-‐2. The T-‐cell immunophenotype populaAon was assessed in peripheral blood by flow cytometry. The FIP1L1-‐PDGFRA fusion gene was detected by nested polymerase chain reacAon. Results Forty-‐two HES paAents (18 males and 24 females) with a median age at diagnosis of 56 years (range 17-‐84) were examined in this study. Their median white blood cell count was 12.9×109/L (range 5.3-‐121), with an absolute eosinophil count of 4.5×109/L (range 1.5-‐99) and a median eosinophilic bone marrow infiltraAon of 30% (range 11-‐64). Among the 42 paAents, clonal T-‐cell receptor rearrangements were detected in 18 paAents (42.8%). PaAents with T-‐cell receptor clonality included: T-‐cell receptor b in 15 paAents (35%), Tcell receptor g in 9 (21%) and T-‐cell receptor d in 9 (21%) paAents, respecAvely. Clonality was detected in all three T-‐cell receptor loci in 4 cases, in two loci in 7 paAents and in one T-‐cell receptor locus in the remaining 7 paAents. The FIP1L1-‐PDGFRA fusion transcriptwas absent in all but
2 paAents with T-‐cell receptor clonality. Three paAents out of 42 revealed an aberrant T-‐cell immunophenotype. In some paAents, an abnormal
CD4:CD8 raAo was demonstrated. Conclusions T-‐cell abnormaliAes are present at high frequencies in paAents with HES.
Ačiū
