Upload
doanliem
View
237
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
Trombocitopenija
Megakariopoezė Megakariocito citoplazma suskirstoma membranomis iš endoplazminio 7nklo, trambocitai atsidalija, per veninių sinusų endotelio tarpus patenka į kraujotaką. Per parą iš vieno megakariocto pagaminama ~50 trombocitų. Normali megakariopoezė ~35 – 50 x 10 9/l. Kraujotakoje išlieka 8-‐10d., suardomi monocitų-‐ makrfagų sistemos daugiausia blužnyje, Normalus trombocitų kiekis 150-‐450 tūkstančių/ mikrolitre. VUL SK laboratorijos norma 180-‐320 tūkst./mikrolitre. 2,5 % populiacijos trombocitų turi mažiau negu 150 x 10 9/l. Trombocitopenija diagnozuojama, kai trombocitų kiekis mažesnis negu apa7nė normos riba; pagal tai santykinai skiriama: I laipsnio -‐ trombocitų kiekis 75-‐150 tūkst. /mikrolitre, II laipsnio 50-‐75 tūkst. /mikrolitre, III laipsnio 25-‐50 tūkst./mikrolitre, IV laipsnio < negu 25tūkst./mikrolitre.
Trombocitopenijos klasifikacija (patofiziologinė)
Netikroji Pseudotrombocitopenija
Trombocitų “satelitizmas” (rosseting) Gigantiški trombocitai
Trombocitopenija dėl nepakankamos gamybos
Megakariocitų hipoplazija Neefektyvi megakariopoezė Trombopoezės sutrikimai Paveldimos trombocitopenijos
Trombocitopenija dėl padidėjusios destrukcijos
Autoimuninė: Idiopatinė Infekcijos, vaistai, sisteminės jungiamojo audinio ligos, limfoproliferacijos Aloimuninė Naujagimių aloimuninė trombocitopenija (NAIT) Potransfuzinė purpura Neimunologinės priežastys Trombotinė trombocitopeninė pupura (TTP) Hemolizinis ureminis sindromas (HUS) Diseminuota intravaskulinė koaguliopatija (DIK) Trombocitopenija dėl pažeidimo, esant kraujagyslių paviršiaus pakitimams
Trombocitopenija dėl persiskirtymo (sekvestracijos)
Splenomegalija Praskiedimo dėl transfuzijų Hipotermija
Pseudotrombocitopenija
Esant nepakankamam antikoagulianto kiekiui ėminyje, susidaro trombocitų susitelkimai automatinio analizatoriaus vertinama kaip leukocitai, priskaičiuojama ~ 10% daugiau leukocitų, - dažna netikros trombocitopenijos priežastis.
EDTA atikoaguliacija kambario temp. mėginyje gali sukelti trombocitų susitelkimą apie polimorfonuklearus; dėl nuo EDTA priklausomų antikūnių prieš trombocitų GpIIb/IIIa ir neutrofilų Fc gamma receptorių III.
Pacientas po koronarinės intervencijos
Abciximab – antiagregantas, veikia kaip GP IIIb/IIIa receptrorių antagonistas.
Naudojamas dėl mažos išeminių komplikacijų rizikos.
Naudojamas perkutaninės koronarinės intervencijų metu, siekant apsaugoti nuo trombų susidarymo.
Nors jo trumpas pusinės eliminacijos periodas 10 – 30 min., inhibicija išlieka 48 val po infuzijos, bet dėl stipraus afiniteto receptoriams veikimas gali trukti ilgiau – 15d - kelias savaites.
Dažniausiai trombocitų funkcija tampa normali praėjus 96 to 120 val.
mono –Ak Fab fragmentas nukreiptas prieš receptorių, šis – trombocitų integrinas, prie jo jungiasi fibrinogenas, skatinantis trombocitų agregaciją.
Įgimta amegakariocitinė trombocitopenija (CAMT)
Trombocitopenija ir stipinkaulio aplazija (TAR)
Fankoni anemija
Bernard - Soulier sindromas
Wiskott-Aldrich sindromas
Pilkųjų trombocitų sindromas
May – Hegglin anomalija
Alporto sindromas
TAR – thrombcyitopenia with absent radii
Paveldėjimas - AR.
Skeleto anomalijos: nėra stipinkaulio, fokomelija, riešo anomalijos, gali būti nevisišai susiformavusios proksimalinės galūnių skeleto dalys.
Būdinga širdies ydos.
Kaulų čiulpuose – megakariocitų nėra arba jų labai sumažėję, kitos kraujodaros šakos – normalios.
Mirštamumas dėl intrakranijinio kraujavimo. Gydymas- transfuzijos.
Vienerius metus išgyvenusiųjų vaikų progozė geresnė: galimas savaiminis megakariocitų padaugėjimas.
CAMT — Įgimta amegakariocitinė trombocitopenija (CAMT)
Etiologija: TPO receptoriaus mutacija
- Pasireiškia kūdikystėje izoliuota trombocitopenija
- ilgainiui vystosi pancitopenija, predispozidija leukeminei transformacijai
- gydymas – transfuzijos, kuratyvus – kaulų čiulpų transplantacija
Fankoni anemija
- AR paveldėjimas
- Aplazinė anemija kartu esant konstitucinių anomalijų (širdies, CNS, endokrininės, akių, inkstų, vrškinimo trakto, kaulų-raumenų, odos)
- Tyrimai: pancitopenija, makrocitinė anemija, padidėjęs HgF kiekis, sumažėjęs eritrocitų heksokinazės kiekis, kaulų čiulpuose – visų hemopoezės grandžių slopinimas.
- Gydymas: KKLT, iki jos – transfuzinė terapija, GM-CSF
Bernard-Soulier sindromas
Priežastis – trombocitų GP Ib praradimas, V ir IX GP-ų trūkumas
Klinika: kraujavimas, trombocitopenija, dideli trombocitai tepinėlyje
Adhezija sutrikusi, nes GP Ib yra vWf recptorius
WAS – Wiskott-Aldrich sindromas
Paveldėjimas – su X chromosoma susijęs, pradžia kūdikystėje
Būdinga egzema, gausus kraujavimas ( nesusijęs su trombcitopenijos sunkumu), infekcijos ( dėl imunodeficitinės būklės)
Gydymas: prednizolonas, splenektomija, IgG, Alo-KČT
Pilkųjų trombocitų sindromas
Alfa granulių, turinčių į insuliną pan. augimo faktoriaus, PDGF TGFβ, PF 4 (jis yra hepariną sujungiantis chemokinas ) ir kitų krešėjimo baltymų ( trombospondino, fibronektino). Jos ekspresuoja P selektiną, iškeliamą į membranos paviršių po sintezės. Būdingas kraujavimas, kaulų čiulpuose – mielofibrozė.
May –Hegglin anomalija Dole kūneliai lekocituose ir makrotrombocitopenija su leukocitų intarpais. Paveldėjimas – AD, MYH9 geno mutacija Dole kūneliai – agregatai iš neraumeninio miozino sunkiosios grandies IIA 1-3 mikronų dydžio intarpai vien tiktai granuliocituose Alporto sindromas - su X chromosoma paveldimas, būdingas klausos nervo neuritas, glomerulonefritas, progresuojantis inkstų funkcijos nepakankamumas. - Etiologija – IV tipo kolageno geno mutacija- sintezės sutrikimas Akys – išgaubtas kūgio paidalo lęšiukas (lenticonus)
Vaistų sukelta trombocitopenija Mechanizmai:
- Mielosupresija
- Daugelis vaistų sukelia kaulų čiulpų hipoplaziją, dažniausiai – pancitopeniją, rečiau – pažeista vien megakariopoezė, atsikuria vėliausiai, persistuoja nutraukus vaistą.
Vaistai, kurie selektyviai slopina megakariopoezę:
Chlorotiazidai:
Dažnis: ~ 25% gydomų tiazidais
Suaugusiems dokumentuota megakariopoezės hipoplazija
Serologiniai testai antikūniams prieš trombocitus nustatyti – neigiami
Estrogenai:
Gyvūnų tyrimai: skatina suardymą retikuloendotelinėje sistemoje, slopina trombopoezę
Suaugusiems dokumentuota amegakariocitinė trombocitopenija
Etanolis
~ 26% atvejų trombocitų < 100.000/mkl
Patofiziologija: slopina išgyvenamumą, sutrikdo trombocitų funkciją
Mielogramoje megakariocitų skaičius normalus. Gyvūnų tyrimais įrodytas etanolio poveikis bręstantiems megakariocitams; siejama ir su granuliocitų – monocitų KSV slopinimu.
Nutraukimas: per 2-3 sav. Normali megakariopoezė, kompensacinis mechanizmas – hiperplazija, didesnis nei 500.000/mkl skaičius susijęs su tromboembolinėmis komplikacijomis.Kaulų čiulpuose – megakariopoezė prislopinta.
Retai galima definityvi diagnozė (VIT): vaisto nutraukimas – stebėsena - atnaujinimas
Padidėjęs trombocitų suardymas Vaistas kaip haptenas- jungimasis su baltymais- prisijungimas prie tombocitų per Fab– suardymas makrofaguose. Kaulų čiulpuose – megakariopoezės hiperplazija. Chininas Nuo antikūnių priklausomas citotoksiškumas: per IgG sukeliama apoptozė, mažesnė gyvavimo trukmė, megakariocitų pirmtakų slopinimas Tyrimas: nustatyti 2 tipų antikūniai prieš GP Ib/v/IX domenus : GP Ib-alfa ir Gp IX: Ak-nai sąveika su epitopais – suardymas Ak-ų prisijungimo vieta – epitopas 11 a.r. GP Ib-alfa (2atv.), prie – GPIX (7atv.), prie abiejų – 6 atv. Tyrime pacientų, kuriems trombocitopenija pasireiškė gydant ranitidinu ir rifampicinu, vaisto kaip hapteno jungimosi prie trombocitų GP vieta ta pati kaip ir dėl su chlorochininu ir kvinidinu susijusių antikūnių trombocitopenijos metu. Serumo pacientų, kuriems gydymas kvinidinu lėmė trombocitopeniją, Ak-iai reagavo ir su PECAM-1,ir kitais trombocitų Ag (GPIb-IX, GPiib/iiia) Karbimazolis
Ak-niai kaip Ag-ą “atpažįsta” trombocitų-endoteliocitų adhezijos molekulę -1 (PECAM-1)
Trimetoprimas/Sulfametoksazolis
In vitro vaisto Antikūniai sąveikavo su GPiib/iiia, bet ne su atskirais komponentais.
The linked image cannot be displayed. The file may have been moved, renamed, or deleted. Verify that the link points to the correct file and location.
• Vaistų sukelta trombocitopenija -tikslas rasti klinikinių įrodymų, kad konkretus vaistas sukelia trombocitopeniją - Peržiūrėti 581 straipsniai, 20 neįtraukta dėl neaprašytų klinikinių atvejų - Likusiųjų imtis – 774 pacientai - 259 atvejai atmesti dėl duomenų trūkumo:PLT> 100.000/mkl Peržiūrėta 515 pacientų atvejų, kai rastas vaisto ir trombocitopenijos susiejimas • Duomenys apie kraujavimus ir ligos eigą aprašyti. • Nustatyta definityvi arba galima trombocitopenijos, sukeltos vaisto,
priežastis 48% atv. (247 pacientai) • Iš 98 aprašytų vaistų kvinidinas minėtas 38 atv.. Aukso preparatai – 11,
TMP/SMX- 10. • Iš 247 pacientų 23 (9%) – didysis kraujavimas, 2 atvejais (0,8%) – mirtis dėl
kraujavimo. • Išvada: vaistų sukeltos trombocitopenijos aprašymai nepateikia įrodymų,
paremiančių definityvų ar galimą/tikėtiną priežastinį ryšį tarp trombocitopenijos ir vaisto.
University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City 73190, USA.
Vidutinis atsistatymo laikas 5 – 7 d. po vaisto nutraukimo
Tikslas: įver-n- trombocitopenijos, sukeltos ne citotoksinio vaisto, klinikinius požymius ir eigą, gydymo gliukokor-kostroidais veiskmingumą.
Metodika: retrospektyvi 309 VIT atvejų aprašymų analizė. Šal-niai: Danijos vaistų šalu-nių reakcijų komitetas, ligoninių išrašai.
Rezultatai: Vidu-nė vaisto, galimai sukėlusio trombocitopeniją, ekspozicija iki atsirandant trombocitopenijai – 21d.
Trombocitų nadiro 11 x 10(9)l ir 74% pacientų turėjo hemoraginį sindromą. Kaulų čiulpų tyrime hiperplas-niai reaktyvūs paki-mai, megakariocitų skaičiaus ypatumų
nenustatyta. Pilnas atsikūrimas 87% atvejų , vidu-nė trukmė -‐ 8 dienos Gydymas gliukokor-kosteroidais skirtas 53% atvejų. Skirtumų tarp trombocitopenijos
regresijos tarp gydytųjų pacientų ir neskyrus gliukokor-kosteroidų nestebėta. Mirštamumas dėl kraujavimo 3.6%. Išvada: Thrombocytopenia induced by non-‐cytotoxic drugs is characterised by heterogeneous
clinical picture and recovery is generally rapid. Although cor-costeroids seem inefficient, we s-ll recommend that severe symptoma-c cases of drug-‐induced thrombocytopenia are treated as idiopathic thrombocytopenic purpura due to the difficult ini-al differen-a-on between the two condi-ons.
Department of Haematology and Internal Medicine, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Denmark. PMID 9218924
• 192 atvejai • Aprašyti trombocitopenijos klinikinių simptomų skirtumai priklausomai nuo
vaisto. • Sunki trombocitopenija, esant hemoraginiam sindromui dokumentuota po
gydymo aukso preparatais, NVNU, sulfonamidais, skalsių alkaloidais, po vakcinacijos.
• Valproinės rūgšties sąlygojama trombocitopenija yra nuo dozės priklausanti. • Klinikinė išraiška priklauso nuo vaisto, vartojimo būdo (dozė, dažnis,
trukmė).
Eur J Haematol. 2010 Jan 5. [Epub ahead of print] THROMBOCYTOPENIA AS AN ADVERSE EFFECT OF COMPLEMENTARY AND
ALTERNATIVE MEDICINES, HERBAL REMEDIES, NUTRITIONAL SUPPLEMENTS, FOODS, AND BEVERAGES. Royer DJ, George JN, Terrell DR.
Department of Biostatistics & Epidemiology, College of Public Health Department of Medicine, College of Medicine University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK.
Thrombocytopenia is a well recognized adverse effect of many drugs. However the association of thrombocytopenia with complementary/alternative medicines, herbal remedies, nutritional supplements, foods and beverages has been rarely described, except for reports of thrombocytopenia caused by quinine-containing beverages.
Objectives: To systematically identify all published reports of thrombocytopenia associated with these substances and to assess the evidence supporting their causal association with thrombocytopenia.
Methods: Eleven databases were searched to identify relevant published reports. A priori criteria were defined for article selection and assessment. Each selected article was independently assessed by the three authors to document the presence of the criteria and determine the level of evidence for a causal association of the reported substance with thrombocytopenia.
Results: Twenty-seven articles were identified that reported the occurrence of thrombocytopenia with 25 substances (other than quinine). However only six articles describing five substances (cow's milk, cranberry juice, Jui [Chinese herbal tea], Lupinus termis bean, and tahini [pulped sesame seeds]) reported clinical data supporting definite evidence of a causal association with thrombocytopenia. Four articles provided probable evidence for four additional substances and five articles provided possible evidence for five additional substances. In the remaining articles the association with thrombocytopenia was unlikely or the articles were excluded from review.
Conclusions: Reports of thrombocytopenia describing definite or probable evidence for an association of
a complementary/alternative medicines, herbal remedies, nutritional supplements, foods and beverages are rare. Whether the occurrence of thrombocytopenia with these substances is uncommon or unrecognized is unknown
Su trombocitų persiskirstymu susijusi trombocitopenija
Įprastai 1/3 visų trombocitų susitelkę blužnyje. Trombocitų pulas gali padidėti dėl:
Splenomegalijos, esant
Cirozei su portine hipertenzija, lipidų kaupimosi ligoms, hematologinėms neoplazijoms, Felty sindromui.
Klinikiniai simptomai – pagrindinės ligos, kartu esant citopenijoms, krešėjimo sutrikimams.
Patofiziologijos hipotezės:
- Trombocitų jungimasis prie retikuloendotelinės sit. ląstelių
- galima blužnies trombocitų “pulo” didėjimo priežastis – kraujotaka (specifinis kraujagyslių tinklas - lėtas judėjimas=susitelkimas
- suirimas blužnyje: izotopais žymėtų trombocitų išgyvenamumas trumpesnis pacientams, sergantiems kepenų ciroze
- Tyrimuose: pancitopenija, trombocitopenijai esant 50-75 tūkst. /mikrolitre, mielogramoje normalus ar padidėjęs megakariocitų skaičius
- Pastebėjimas: esant hipersplenizmui trombocitai mažesni negu trombocitopenijos dėl autoimuninių priežasčių metu.
- Gydymas: splenektomija, kraujagyslių embolizacija, portokavaliniai ar portosisteminiai šuntai (TIPS)
Hipotermijos sukelta trombocitopenija
- Aplinkos temperatūra > - 25 0C
- Chirurginių operacijų metu: hipotermija < 25 oC
- Po krioterapijos, esant metastazėms kepenyse
Trombocitų adheziją prie subendotelio lemia sąveika tarp glikoproteinų GP Ib-IX-V junginio ir von Willebrand faktoriaus.
GP-ų junginys sudaro 4 transmembrannes polipeptidines grandis (GP Ib Alfa, GP I b Beta GP IX, GP V)
Lipidų intarpai (glikopeptidais turtinga membranos dalis) judrūs “plaustai” membranoje
Receptorių susitelkimas per lipidų”plaustus” trombocitų membranoje vyksta, esant žemai temperatūrai.
Šaltyje vyksta negrįžtama von Willebrand faktoriaus receptorių (GP IbalfaBetaIX)2 V pertvarka – susitelkimas trombocitų paviršiuje.
Kepenų makrofagų receptorius atpažįsta GP Ib alfa – inicijuojama fagocitozė.
Atšalimas netrikdo sąveikos tarp GP Ib ir VWf – išlaikoma hemostatinė funkcija.
Su infekcijomis susijusi trombocitopenija Virusinių infekcijų metu:
- sutrikusi gamyba dėl inkorporavimosi į megakariocitus
- Viruso baltymų poveikis pirmtakinėms ląstelėms
- virusų sukelta hemofagocitozė
- trombocitų suardymas prisijungus autoantikūniams, Ag-Ak junginiui.
Citomegalovirusas
Trombocitopenija dėl? : citopatinis veikimas, viruso indukuota hemofagocitozė ar imunologinis suardymas
ParvovirusB19 – nestruktūrinio baltymo poveikis megakariocitams.
Trombocitopenija po imunizacijos tymų, kiaulytės, raudonukės vakcina; atsikūrimas iki nadiro praėjus 7 d. po vakcinacijos.
Adenovirusai:
-skatina P selektino iškilimą trombocitų paviršiuje, jungimąsi prie leukocitų P selektino ligando,susidarant agregatams;
- Aktyvina endotelio ląsteles, per kraujagyslių adhezijos molekules (VCAM) skatina agregatų perėjimą į audinius, makrofagų susitelkimą, - trombocitai suardomi audinių makrofagų.
Septicemija
~ 46% atvejų aptinkamas afinitetą trombocitams turintis IgG
Trombocitai, padengti imuninių kompleksų (IK) suardomi blužnyje
Adhezija prie pažeisto endotelio – meningokokemijos metu:
AM yra ataugėlėse= endotelio pažeidimas, LPP (endotoksinas), IgA proteazė
Egzotoksinai: stabdo baltymų sintezę, skatina ląstelių žuvimą.
Trombocitus atkyvinantis veiksnys - PAF
Sintezę skatina žuvusių bakterijų framentai
- Vazodilatacija = hipotenzija, sumažėjęs ŠMT, - šokas Skatina trombocitų agregaciją, vazodilataciją; Maža koncentracija10−12 mol/L PAF inicijuoja uždegimą per parakrininį, endokrininį veikimą, sukelia bronchospazmą.
Su plasmodium spp. Susijusi trombocitopenija
jo ligandas CD40 jungiasi prie savojo receptoriaus, indukuoja kaspazių aktyvinimą ir apoptozę.
Aprašyti atvejai sergant Mycoplasma pneumoniae infekcija, Laimo liga.
Klinikiniai simptomai
Kraujosruvos odoje, gleivinėse: petechijos, purpura, ekchimozės
Kraujavimas iš nosies, dantenų, burnos gleivinėje – hemoraginės pūslelės
RF: junginėse, gomurio gleivinėje
Mikrohematurija
Menoragija
Esant 30,000 - 50,000/mm3 kraujosruvos nuo mažiausios traumos, 15,000 - 30,000/mm3 – savaiminės.
Mirštamumo priežastis – intrakranijinės hemoragijos
Klinikinis atvejis
43 m. amžiaus moteris
Nusiskundimai: kraujavimas iš nosies, dantenų, greitai atsirandančios kraujosruvos odoje
Obj: kraujosruvos blauzdose, rankų odoje
Trombocitų 11 x 10 9/l
Gydymas gliukokortikoidais prednisolonum 30 mg/d
Atsakas – tęsiant steroidus, nutraukus – atsinaujinimas
1991m atlikta splenektomija, trombocitų skaičius tapo normalus
Po 2m. ITP recidyvas, skirta GKK, palaikomasis gydymas- 10-15mg/d
2001m. Epistaxis, kraujavimas iš dantenų, kraujosruvos odoje, ambulatoriškai padidinta prednizolono iki 30mg/d, hemoraginis sindromas liko
Obj.:
- kušingoidinio kūno sudėjimo.
- Hemoragijos burnos gleivinėje, ant liežuvio, odoje – kraujosruvos.
- Kepenų nečuopiama.
HgB 124 Leu 10,5 Neu 7,14 Limf 2,6 PLT 1 Ret 0,5% ADTL 40 SPA 198% Fib 4,41
AST 17 ALT 17 ŠF 69 LDH 311 urea 8,3 kreatininas 61
Kepenų Scintigrafija: deformuotos kepenys, kaupimas netolygus, aiškių židininių defektų, blužnies nematyti
Gydymas: Methylprednisoloni 500 mg (1,2d.), prednisoloni 15 mg/d
Trombocitų skaičius – 67 x 10 9/l
Prednizolonas 15mg kas antrą dieną, atsinaujinus hemoraginiam sindromui – iki 30-60 mg/d
2003m.
PLT – 3 – 12 - 11 – 3 - 13 x 10 9/l
2004m. 2- 10 x 10 9/l
Transfuzijos
Prednizolonas 10-60 mg/d
2006m. Trombocitų – 7 x 10 9/l
Hepatmegalijos nėra.
Hematurija
Prednizolonum 60 mg/d, azatiaprinum 50 mg x2/d
Išrašymo dieną – PLT – 9 x 10 9/l
Palaikomasis gydymas : prednizlolonas 30 mg/d, mažinant po 5mg kas 3 d., azatioprinas 50 mg x2/d
2010-09-30- hospitalizuota esant PLT – 2 x 10 9/l
Gydymas: Dexamethasoni 20mg , Aferet. TM
10 - 06d. PLT – 36 x 10 9/l
Palaikomasis gyd.: Prednizolonas 40 mg /d, mažinant po 5 mg kas 3 d, Azatioprini 50 mg x2/d.
2011 vasaris
PLT 3 x 10 /l
gyd. Sol Dexamthasoni 40mg (4d), tab. Dexamethasoni 40mg/d, PLT iki 51 x 10 9/l
2012-07-20, esant Plt (x10e9/l) - 2 , i/v GKK 20 mg deksametazono (4d) transfuzinė terapija DS
Trombocitų – 4 x 10 9/l 2012-07-24
Indikuotinas Romiplostimo skyrimas
Trombocitų - 207 x 10 9/l 2012-10-01d.
Romiplostimas
Fc turintis peptidas
skatina trombocitų gamybą prisijundamas ir aktyvuodamas trombopoetino receptorių
Trombopoetinas – svarbiausias megakariopoezę reguliuojantis veiknys.
Baltymas, koduojamas C-mpl geno, 635 a.r. transmembraninis domenas, du intraląstelinius citokinų receptorių ligandus.
Ačiū už dėmesį