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Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación.
Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo, España
Jorge B Cannata Andía
Universidad de Oviedo
Prometeo Setiembre 30 de 2011, Alcalá de Henares
Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas
• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC:
Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos
• Aspectos Generales y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Alteraciones Moleculares del Hiperparatiroidismo Secundario Severo
Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas
Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine)
MEDICINE 22: 103-161; 1943
30 años Siguientes: Concepto Basado en una Definición Histológica Difícil de Aplicar en Clínica
1970’ – 1980’: RIA de PTH y Biopsia ÓseaDiagnóstico de ODR Útil en la Practica Diaria (1975 – 2006)
• Hiperparatiroidismo Secundario
• Osteomalacia
• Osteosclerosis
• Osteoporosis
De Osteodistrofia Renal a CKD-MBD
De Osteodistrofia Renal a CKD-MBD
En 2006 un Nuevo Término es Propuesto:
Kidney Disease Improving Global Outcomes
OsteodistrofiaRenal
Parathormona (PTH) Rol Fundamental
HiperparatiroidismoSecundario de la ERC
• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo Y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos
• Aspectos Generales y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Alteraciones Moleculares del Hiperparatiroidismo Secundario Severo
Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas
PTH
Calcitriol Fósforo
25(OH)DCannata –Andía JB y Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,
FGF23/Klotho
• Aluminio• Estrógenos
• Magnesio
• Acidosis
• Otros……
Calcio
Regulación de la Paratiroides en la ERC
PTH
Calcio ( P Ca)
FósforoFósforo
Regulación de Paratiroides
Cannata –Andía JB. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,* Huttunen M, et al JBMR 2007,
Repercusión Funcional
• Calcificaciones
• Falta de Respuesta Metabolitos vit D
• Mayor Mortalidad
> Resistencia esquelética a la PTH
Calcitriol
• Síntesis de PTH
• Efecto sobre proliferación celular
• Efecto sobre sensor de Calcio
• Disminución Grosor Cortical Huesos Largos
• Disminución Masa Ósea
• Disminución Resistencia Ósea
• Pro Inflamatorio
• Pro “Envejecimiento”
Makoto Kuro-O. Avances en Metabolismo Óseo y Mineral, Editado por JB Cannata-Andía y col, 2010
Papel del Fósforo en CKD-MBD
PTH
Calcio ( P Ca)
FósforoFósforo
Regulación de Paratiroides
Cannata –Andía JB. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,* Huttunen M, et al JBMR 2007,
Repercusión Funcional
> Resistencia esquelética a la PTH
Calcitriol
• Síntesis de PTH
• Efecto sobre proliferación celular
• Efecto sobre sensor de Calcio CKD-MBD-2011De Estos Efectos Cuáles son del
Fósforo, Cuáles del FGF-23 y
Cuáles Mixtos?
Papel del Fósforo en CKD-MBD
FósforoUrinario
PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio25(OH)D
(-)
(-)(+)
FGF 23
FósforoUrinario
PTH
(+)
(-)
(-)1 alpha Hydroxylase
(+) 24,25 alpha Hydroxilase5 Mecanismos
¿ Cuáles son las Sinergias Entre Fósforo, FGF 23,Kotho y Vitamina D ?
0
100+
90–9
9
80–8
9
70–7
9
60–6
9
50–5
9
40–4
9
30–3
9
20–2
9
10–1
9
mm
ol/
L
Creatinine Clearance
0.75
1.00
1.25
1.50
Fósforo
0.50
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcription
Translation
Degradation
Secretion
Silver et al, 2000-2002
Fósforo
Post -transcripcional
?
¿ A través de qué Mecanismo el Aumentode Fósforo Aumenta la PTH ?
HiperfosforemiaAumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos
Expresión de CaSR Proliferación Celular
Influencia del Fósforo sobre la Proliferación Celular
A MAYOR CONCENTRACION DE FÓSFORO GLANDULAS PARATIROIDES DE MAYOR TAMAÑO
CON MENOR CAPACIDADPARA SENSAR EL CALCIO ADECUADAMENTE
¿ Juega la Hiperfosforemia un Papel Clínico Relevante en el Entorno de la ERC ?
Brown AJ. Kidney Int 55:1284-1292, 1999Brown AJ. Kidney Int 55:1284-1292, 1999
Estudio Europeo 4600 pacientes
(Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000) . JL Fernández Martín 2008
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
>109-9.9
8-8.97-7.9
6-6.95-5.9
4-4.93-3.9
1-2.9
600
500
400
300
200
100
Fósforo sérico P (mg / dl)
El Fósforo Sérico es un Estímulo Potente para
la Secreción de PTH en ERC (Diálisis)
El Incremento de P Tiene Influencia Sobre la Evolución
de los Pacientes con ERC
30 - 40 % Pacientes en DiálisisTienen Hiperfosfatemia
Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario
CORES
70%ARO
El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Aumento deRiesgo de Mortalidad Cardiovascular en Diálisis
PTH
Calcitriol
Calcio
Regulación de la Paratiroides en la Paratiroides en la ERC
25(OH)D3
FGF 23 ?
Fósforo
Efectos de la Activación VDR
Glándula Paratiroides
Riñón Hueso
Intestino
Metabolismo Óseo y Mineral
Sistema Cardiovascular Estructura Miocárdica Funciónn Miocárdica Sistema Vascular - Presión Arterial
Sistema Inmune -Infecciones- Respuesta Inflamatoria Piel Músculo Esquelético Efecto Antiproliferativo
Supervivencia
All causes(1.142/6.136)
1
1,5
0,75
No Active vitamin D
Moratlity Risk
0,5042%
Vascular(417/5.401)
42%
Neoplasia(90/5.039)
46%
Infectious(247/5.241)
42%
Decrease in Mortality Risk From 42 al 46% using Oral VDR Activators
Benefits of Oral Active VDR Activators on Survival
CORES
VDR Activation and Survival
1
1,5
0,75
No vitamin D
Relaytive Risk (RR)
0,50
0,25
0,54 (0,46-0,63)
< 0.25ug/d(n=1.304)
0.25-0,50µg/d(n=1.053)
> 0.50-1 µg/d(n=432)
0,60 (0,51-0,72)0,66 (0,51-0,85)
> 1 µg/d(n=184)
0,74 (0,52-1,05)
The Better Results Were
Obtained With Dose < 1 mcg/day
Vitamin D
Benefits of Oral Active VDR Activators on Survival
CORES
VDR Activation and Survival
Main Factors Influencing the VDR Response
Optimal Concentration of VDR Activator Optimal Concentration of VDR Activator
Affinitty of the VDR Activator for the VDR - Differential Capacity for VDR Activation - (Tissue specificity) Polymorphisms-
Affinitty of the VDR Activator for the VDR - Differential Capacity for VDR Activation - (Tissue specificity) Polymorphisms-
Adequate VDR Expression Adequate VDR Expression
Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcription
Translation
Degradation
Déficit de Calcitriol
Transcripción
VDR
Disminuye la Densidad de VDR
Secreción
Aumento de Síntesis de
mRNA PTH
No hay Inhibición de la Transcripción del
Gen de PTH
Efecto de Calcitriol Sobre la Paratiroides
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcription
Translation
Degradation
Transcripción
AdministraciónCalcitriol
Inhibir la Transcripción del
Gen de PTH
Efecto de Calcitriol Sobre la Paratiroides
Normalizar Niveles de Calcitriol
Cooperación Efecto Sobre VDR & CaSR
Reducir Síntesis PTH
VDR
218,7±42,6*
100,0
0
50
100
150
200
250
300
Control Calcitriol 10-8M
mR
NA
VD
R/1
8s (
%)
Expresión de VDR
212,8±39,9*
100,0
0
50
100
150
200
250
300
Control Calcitriol 10-8M
mR
NA
Ca
R/1
8s
(%)
Expresión de CaRS
“Normal values” Statistical Concept Which is NOT Always equalto “Adequate or Optimal Value ”. Depends on the Population Studied
Serum levels of 25 (OH)D3 (Calcidiol)
% o
f p
eop
le s
tud
ied
Normalvalues
Based in Population 18 – 55 years
Mn Mx
Based in people 55 – 85 years
Optimal values
Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: 1875-78, 2002,
?
Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- ?
Vitamin D Suppresses PTH
Bone Mineral Density (BMD)Reaches a Plateau
Optimal Values
Improve Outcomes (Survival)
Optimal values
iPTH (pg mL)
25(OH)Vitamin D (ng/mL)
r =-0.3p<0.01
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 10 20 30 40 50 60
Levels of serum (25 OH)D3 and PTH in Random General Population
Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: 1875-78, 2002, Gomez C et al Kidney Int 2003
Only Patients with Values Lower than 30-40 ng/mL Developed
Secondary Hyperparathyroidism
Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- ?
Vitamin D Suppresses PTH
Bone Mineral Density (BMD)Reaches a Plateau
Optimal Values
Improve Outcomes (Survival)
¿ Es Frecuente elDéficit de 25(OH)D3
En la ERC ?
Se Observó Calcidiol Anormal en Todos los Estadios de ERC
Stage 3 Stage 4 Stage 5
% d
e p
ati
en
ts
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20
10 0
83 80 81
17 20 19
<= 30 ng/ml > 30 ng/ml
Niveles Séricos de Calcidiol en CKD 3-5
Gorris JL et al, Oviedo Symposium, March, 2009Courtesy Dr JL Gorris
Serum concentration of calcidiol
3
32
47
18
0
10
20
30
40
50
< 7 ng/ml 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml
% d
e p
ati
en
ts
severe
moderate
mild
Normal
82 % OSERCE Study: 1043 CKD 3-5 Patients
82 % de los Pacientes Tenían Niveles Bajos de Calcidiol (25 OH)D3
419 Pacientes con Tx Funcionante. 81.5 % Niveles Bajos de 25(OH)D3
25 (OH)D3 en Pacientes con Transplante Renal
(25(OH)D levels vs PTH levels
30 ng/ml
Phosphorus
PTH
Calcitriol
Calcium
25(OH)D3
Decrease in 1 Alpha Hydroxylase
Due to the Renal Mass Reduction in CKD
When and WhyCalcitriol DecreasesIn CKD ?
Optimal Concentration of VDR Activator - CALCITRIOL- Optimal Concentration of VDR Activator - CALCITRIOL- ?
A Levin et al KI 2007
GFR (mL/min/1.73 m2)
50
40
30
20
10
0105 95 7585 65 45 35 1555 25
1,25D
Lower range of 1,25D
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pat
ien
ts W
ith
Ele
vate
d P
TH
(%
)*CKD Stage 2 Stage 3
Cal
citr
iol
1,25
(OH
) 2D
3 (p
g/m
L)
Stage 4●
●
●
●
●
●
●●
●
●
Can We Have other Additional MechanismResponsable for Early Decrease in Calcitriol ? FGF 23
Reduction in Serum Calcitriol Levels BeginsEarly in the Course of CKD
?
PTH
Calcitriol Phoshorus
Calcium
(-)
Urinary P
PTH
(+)
(+)
FGF 23 (-) (-) 1 alpha Hydroxylase
(+) 24,25 alpha Hydroxilase
(+)
?
Consecuencia
PTH
Calcitriol Fósforo
25(OH)DCannata –Andía JBy Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,
FGF23/Klotho
• Aluminio• Estrógenos
• Magnesio
• Acidosis
• Otros……
Calcio
CaSR
Regulación de la Paratiroides en la ERC
CaSR Discover and Cloned in 1993
G Protein-Coupled Receptor (GPCR)
Cell Surface Receptor
Able to Recognize and Respond to Extracellular Calcium and Others: Al, La, Sr, Ga, .......
Nature 1993
Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)
1 2 3 4 5 6 7
P
PP
P
NH2
HCOO
CaCa2+2+
Spurney RF, et al. Kidney Int 1999;55(5):1750-8.
Vías de Señalización Intracelular Activadas por CaSR
Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)
Phospholipase C Phospholipase C (Inositol triphosphate, Ca(Inositol triphosphate, Ca2+2+
ii))
Phospholipase A2 Phospholipase A2 (Arachidonic acid)(Arachidonic acid)
Phospholipase D (Phosphatidic acid)Phospholipase D (Phosphatidic acid)MAP KinaseMAP Kinase
Inhibition of Adenylate CyclaseInhibition of Adenylate Cyclase
Descenso Agudo
de Calcio
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Segundosminutos
Liberación
Vías de Señalización Activadas por CaSR
Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Aumento Síntesis
Descenso Mantenido de Calcio
Horasy días
Vías de Señalización Activadas por CaSR
Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)
?
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcripcion
Translation
Degradacion
Secreción
Silver J et al, 2000-2002
Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)
HipocalcemiaAumenta la Estabilidad
de RNAm de PTH
La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos
¿ Cómo Activa el Descenso de Calcio la Síntesis de PTH ?
Endonucleasas Proteínas Protectoras
Ca BajoP Elevado
Calcio Bajo
Post-transcripcional
Aumento de Síntesis de mRNA
PTH
Calcio BajoAumenta la
ESTABILIDAD de RNAm de PTH
El RNAm de PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos
El CaSR en la Insuficiencia Renal Crónica
COOH
NH2
CaSR Expression in Patients:
Normal, Diffuse and Nodular Hyperplasia
En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50-60%)
CaSR Expression
Gogusev J et al. Kidney Int 1997;51:328–36.
Reducción en Capacidad de Paratiroides Para Sensar Calcio Adecuadamente
CaSR Expression in Rats with CRF
Brown AJ et a Kidney Int 1999,55:12841292
1101009080706050403020100
PT
H (
%)
Ionized Ca (mmol/L)
Normal
1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6
Set point
0
Relación Ca y PTH en la Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
Hiperparatiroidismo leve-moderado
Hiperparatiroidismo severo
Hiperparatiroidismo severo refractario
Aumento en Secreción “No Suprimible” de
PTH Debido al Aumentode Tamaño Glandular
Cannata –Andía JBy Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,
¿ Es Clínicamente Relevante
el Efecto de la Menor Respuesta de la Paratiroides al Aumento de Calcio ?
El Incremento de Ca Tiene Influencia Sobre la Evolución
de los Pacientes con ERC
En Pacientes con Hiperparatiroidismo Secundario
Avanzado el Incremento de Calcio NO se Asocia con la Esperada Disminución de Parathormona
95
% IC
PT
H (p
g /
ml)
Ca sérico (mg/dL)
>1210.5-11
9.5-108-9
6-7
Relación Ca y PTH en la Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
Cannata-Andía JB et al COSMOS, ERA-EDTA, Stockholm, 2008
(CI: 5.2)
* *
*
** *
* * ** * *
** *
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
<8.5 8.5-9.0 9.0-9.5 9.5-10.5 10.5-11.0 >11.0
serum albumin-corrected calcium (mg/dL)
Har
azdrisk
(CI: 5.2)
* *
*
** *
* * ** * *
** *
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
<8.5 8.5-9.0 9.0-9.5 9.5-10.5 10.5-11.0 >11.0
serum albumin-corrected calcium (mg/dL)
Har
azdrisk
UnadjustedCase-MixTime-dependent multivariable adjusted
UnadjustedCase-MixTime-dependent multivariable adjusted
ALL CAUSE MORTALITY
Resultados Similares en Mortalidad Cardiovascular
CORESRiesgo Relativo de Mortalidad Según Niveles de Calcio
29 Pacientes en HD6 Paises de Sudamérica
Estudio CORES
20%
ARO
• Multi-centre, Open Cohort and Observational Study.
• Prospective: 3-year of follow-up.
• European Focused (20 countries)
• Size of the Sample: 4,500 HD Patients from 227 Centres Spread Geographically (medium-large hospitals and satellite units)
• Sites and Patients (±20 per centre) Randomly selected
COSMOS: Una Fotografía del Escenario Europeo en CKD-MBD
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
Serum calcium (mg/dL)
>1210.5-11
9.5-108-9
6-7
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca
Podemos MejorarLa Respuesta de la
Glándula Paratiroides al Calcio
Calcimiméticos Cannata-Andía JB et al COSMOS, ERA-EDTA, Stockholm, 2008
COOH
NH2
Extracellular Extracellular domaindomain600 aa600 aa
• Calcimiméticos Interaccionan con el CaSR Pero se Unen al CaSR en un Lugar Diferente al que lo Hace el Calcio
Brown et al, Nature 1993
• Los Calcimiméticos Cambian la Configuración Espacial del CaSR y Aumenta su Afinidad por el Calcio Consecuencias del Efecto
de Calcimiméticos
Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Efecto Mantenidodel Calcimimético
“Up-Regula”
CaSR
Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Reduce Síntesis de PTH
Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?
Efecto Mantenidodel Calcimimético
CRF CRF+Calcimimético Normal
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Disminuye TamañoGlandular
Volume Change Glands <500 mm3After Cinacalcet
Volume Change Glands >500 mm3After Cinacalcet
< 500 mm3
% Reduction
> 500 mm3
60%
Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?
Efecto Mantenidodel Calcimimético
DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Transcription
Translation
Degradation
Disminuye TamañoGlandular
Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?
Efecto Mantenidodel Calcimimético
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Week -12 Week -4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +720
200
400
600
800
1000
1200
1400
Week -12 Week-4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +720
200
400
600
800
1000
1200
1400
Week -12 Week -4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +72
iPTH evolution according SHPT severity
PTH 501-800 - 52.3% (48.0)
PTH 301-500 - 43.1% (86.4)
CI
(95%
) m
ean
%change (SD) W 72 vs baseline PTH>800 - 73.7% (31.2)
72 Weeks of Follow-up in Real Practice (Spanish Multicentre Study )
J Bover et al, on behalf of the REHISET Investigators. Oviedo Symposium, March 2009
Control del Hiperparatiroidismo Secundario Leve, Moderado y Severo con Calcimimeticos (REHISET)
• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC:
Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo Y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos
• Aspectos Generales y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
Etiopatogenia y Manejo de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC:
• Alteraciones Moleculares del Hiperparatiroidismo Secundario Severo
NormalDiffuseSecretory
cells
Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
VDR
CaR
Polyclonal:
Earlynodularity
0Nodular
Late-singlenodularity
Monoclonal:VDR
CaR
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
• Alteraciones Moleculares
• Alteraciones Genómicas
NormalDiffuseSecretory
cells
Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
VDR
CaR
Polyclonal:
Earlynodularity
0Nodular
Late-singlenodularity
Monoclonal:VDR
CaR
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
Cambios en Proteínas
Cambios Expresión Genes
NormalDiffuseSecretory
cells
Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
VDR
CaR
Polyclonal:
Earlynodularity
0Nodular
Late-singlenodularity
Monoclonal:VDR
CaR
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
PTH
• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC:
Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos
• Aspectos Generales y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Alteraciones Moleculares del Hiperparatiroidismo Secundario Severo
Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas