HIPOLIPEMICI

Holesterol na periferiji (!)

LDL

HDL

Sinteza Eliminacija

Jetra

GIT

Ezetimab

-

Promet holesterolaSmole, Aktivni ugalj

+

Nijacin+

Statini -

Arteroskleroza

1. Oštećenje krvnog suda (Životne navike i

genetika)

2. Oksidacija LDLa slobodnim radikalima (Ishrana i životne navike)

3. Uvećavanje plaka usled LDL (Ishrana i

lekovi)

4. Smanjivanje plaka usled HDL (Ishrana i

lekovi)

2

Arteroskleroza – Nastajanje plaka

• Oštećenje endotela (!)

• Slobodni radikali oksiduju LDL(!)

• LDL ćelije ulaze ispod endotela

• Makrofage migriraju pod endotel

• Endocitozom oksidovanog LDL nastaju penaste ćelije i plak kao takav zarasta

• Nove LDL mogu doneti novu količinu masti i holesterola (!)

• HDL mogu primiti odredjen deo masti i holesterola iz plaka (!)

Arteroskleroza

3

• Hipolipemici su preparati koji se koriste u cilju smanjenja LDL holesterola u plazmi

• Primenjuju se zajedno sa dijetom i uz korekciju ostalih promenljivih KVS rizika

Najčešće korišćene grupe lekova su:

• STATINI: inhibitori HMG-CoA reduktaze

• FIBRATI

• SMOLE KOJE VEZUJU ŽUČNE KISELINE

• Ostali lekovi: NIKOTINSKA KISELINA, PROBUKOL, RIBLJE ULJE

Arteroskleroza

• Povećan LDL

• Smanjen HDL

• Loš antioksidantni

mehanizam

• Pojačana

intravaskularna

koagulacija

• Drugi faktori

• Angina pectoris

• Infarkt miokarda

• Moždana aneurizma

• Gangrene

• Poremećaji cirkulacije

• Psihički faktori

$tatini

• Statini godišnje na svetskom tržistu naprave promet veći

nego svi antibiotici zajedno za pet godina, njihov udeo u

tržištu farmaceutskih proizvoda procenjuje se na oko 7%

• Mesečna terapija statinima košta 5000din. i više u

zavisnosti od leka, ni jedan zdravstveni sistem u svetu

nema statine u svom programu redovne zdravstvene

zaštite

• Dalja istraživanja na polju statina su u toku

6

7

statini

• Akira Endo i Misao Kuroda, Tokio, Japan proučavali su agense koji

služe za inhibiciju sinteze mevalonata

• Mevastatin, proizvod Peniccilum citrum je prvi izolovani statin,

Lovastatin je polusintetski proizvod i prvi registrovani statin, koristi

se i danas

• Simvastatin, Lovastetin, Atrovastatin i Pravastatin

• Deluju blokadom HMG-CoA reduktaze, intraćelijskog enzima koji je

ključan za sintezu holesterola.

• Usled nedostatka intrasintetisanog holesterola ćelija preuzima LDL

iz cirkulacije

• Statini imaju kapacitet sniženja LDL od 1.8mmol/L, ovo sniženje

dokazano dovodi do smanjenja nepoželjnih kardiovaskularnih

dogañaja za oko 60%

statini

• Moguć neželjeni efekat je rabdomijaliza, manifestuje se

kao bol u mišićima

• Ukoliko se terapija odmah ne obustavi može doći do

pojave mioglobina u cirkulaciji koji može dovesti do ABI i

bubrežnog zastoja

• Kod novijih statina ovaj rizik je mali i period izmeñu

pojave prvih simptoma i teških posledica je duži, najbolji

sa ovog aspekta je Pravastatin

• Noviji statini dokazano nisu kancerogeni

• Metabolišu se preko CyP 3A4, svi lekovi koji indukuju i

inhibiraju ovaj enzim utiču na metabolizam statina

8

Nijacin

•U farmakološkim dozama nikotinska kiselina, kao i VitB3 povećavaju koncentraciju HDL (doza=1.5-6g)

•Deluje tako što poboljšava preuzimanje masti i holesterola u masno tkivo čime od VLDL i LDL čestica nastaju HDL čestice

•Vrlo retko može doći do zadebljanja retine sa posledičnim pogoršanjem vida ili do razvoja aritmija

•Jako nepopularan lek, medjutim jedini koji značajno povećava HDL, koristi se kod pacijenata sa niskim HDL često u kombinaciji sa drugim lekovima

FIBRATI

• Uzrokuju izrazito sniženje VLDL-holesterola u cirkulaciji, samim tim i triglicerida, sa umerenim smenjenjem LDL-holesterola (oko 10%) i približno 10%-tnim povećanjem HDL-holesterola

• U derivate fibrinske kiseline spadaju: bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, klofibrat i gemfibrozil

Mehanizam delovenja fibrata

• Oni su agonisti PPARα receptora (“peroxisome proliferator-activated receptor α”), koji pripada nuklearnim receptorima

• Stimulišu β-oksidaciju masnih kiselina

• Stimulišu lipoproteinsku lipazu, pa samim tim povećavaju hidrolizu triglicerida u hilomikronima i VLDL-česticama, i oslobađaju slobodne masne kiseline

• Smanjuju stvaranje VLDL-čestica u jetri i povećavaju preuzimanje LDL-čestica od strane jetre

• Smanjuju fibrinogen u plazmi, poboljšavaju toleranciju glukoze i smanjuju inflamaciju vaskularnih gl. mišića tako što inhibiraju ekspresiju transkripcionog faktora NF-kB

Klinička primena

• Kombinovana dislipidemija(povećani trigliceridi i holesterol u serumu), ukoliko nije izazvana prekomernom upotrebom alkohola. Fenofibrat je urikozurik, što može biti korisno kada je hiperurikemija udružena sa kombinovanom dislipidemijom

• Pacijenti sa niskim HDL-holesterolom i visokim rizikom od ateroskleroze

• U kombinaciji sa drugim hipolipemicima kod pacijenata sa teškom dislipidemijom otpornom na terapiju. Ovo, međutim, može povećati rizik od rabdomiolize

Neželjena dejstva

• Miozitis je retko, ali može biti ozbiljno neželjeno dejstvo(rabdomioliza), koje dovodi do mioglobinurije i ABI

• Fibrate treba izbegavati kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, kao i kod alkoholičara

• Fibrati mogu izazvati blaže gastrointestinalne tegobe

• Klofibrat povećava sklonost ka stvaranju žučnog kamenca pa je njegova upotreba sužena na pacijente koji su imali holecistektomiju

SMOLE KOJE VEZUJU ŽUČNE KISELINE

• Holestiramin i holestipol su smole sa osobinama anjonskih izmenjivača

• Nakon peroralne primene, u crevima vezuju za sebe žučne kiseline i sprečavaju njihovu reapsorpciju i enterohepatičnu recirkulaciju

• REZULTAT:1. smanjena apsorpcija egzogenog holesterola 2. povećan metabolizam endogenog holesterola(putem

sinteze žučnih kiselina u jetri)3. smanjenje koncentracije LDL holesterola u

plazmi(usled povećanog stvaranja LDL receptora u ćelijama jetre)

4. koncentracija HDL holesterola je nepromenjena i može doći do neželjenog povećanja triglicerida

Klinička primena

• Kao dodatna terapija uz statine zbog neadekvatnog odgovora(kod pacijenata sa heterozigotnom famil. hiperholesterolemijom)

• Kod hiperholesterolemija gde su statini kontraindikovani

• Primena koja nije vezana za aterosklerozu, uključuje:

- pruritus kod pacijenata sa parcijalnom bilijarnom opstrukcijom

- dijareju povezanu sa žučnim kiselinama

(pr.usled dijabetičke neuropatije)

Neželjena dejstva

• Neprijatnog su ukusa

• GIT tegobe(mučnina, nadutost trbuha, opstipacija ili dijareja)

• Ometaju resorpciju liposolubilnih vitamina, lekova kao što su hlorotiazid, digoksin i varfarin (koje bi zbog toga trebalo uzimati najmanje 1 sat pre ili 4-6 sati posle uzimanja smole)

NIKOTINSKA KISELINA

• Acipimoks, derivat nikotinske kiseline, koristi se u malim dozama i ima manje izražena neželjena dejstva od standarnih doza nikotinske kiseline

• Ovi lekovi inhibiraju produkciju triglicerida i VLDL čestica u jetri što indirektno dovodi do umerenog smanjenja LDL i povećanja HDL holesterola

• Neželjena dejstva: crvenilo lica i grudnog koša, lupanje srca i GIT tegobe

• Dugotrajna primena je povezana sa smanjenjem mortaliteta ali neželjena dejstva ograničavaju kliničku primenu

RIBLJE ULJE• Omega-3 masne kiseline smanjuju koncentraciju

triglicerida u plazmi, ali povećavaju holesterol• Ne zna se tačan mehanizam dejstva• Epidemiološki je dokazano da redovno

konzumiranje ribe smanjuje obolevanje od ishemijske bolesti srca

• Bogato je polinezasićenim masnim kiselinama (uključujući i eikosapentaenoičnu i dokosaheksaenoičnu kiselinu) koje imaju i druge potencijalno važne efekte: antiagregaciona svojstva, produženje vremena krvarenja, antiinflamatorno dejstvo i smanjenje fibrinogena u plazmi

• Kontraindikovano je kod pacijenata sa hiperlipoproteinemijom tipa IIa (zbog povećanja LDL-holesterola)