POSEBNOSTI PRIMJENE STATINA FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJE

POSEBNOSTI PRIMJENE STATINA

STATINIFarmakoknetika svojstva Interakcije

UVODATEROSKLEROZALIPIDI

LIJEENJE HIPERLIPIDEMIJE

UVODAteroskleroza i ishemijska bolest srcaHiperlipidemija rizini faktor za razvoj bolesti kardiovaskularnog sistema Prevencija i lijeenje: - serumske koncentracije aterogenih lipoproteina i triglicerida

- koncentracije antiaterogenog lipoproteina visoke gustoe

ATEROSKLEROZASERUMSKI LIPIDI +APOPROTEINI = (trigliceridi, holesterol, fosfolipidi) LIPOPROTEINI

ATEROSKLEROZA

ATEROSKLEROZAApoprotein B oksidira, stvara SR peroksidacija lipida Monociti diferenciraju u makrofage (nakupljaju oksidirani LDL - pjenasta stanica puna holesterol-estera)Proliferacija glatkih miinih stanica i vezivnog tkiva plakoviPucanje aterosklerotskog plaka nakupljanje trombocita i aktivacija koagulacijskih mehanizama Tromboza, ishemija, infarkt

LIPOPROTEINIDijele se po (rastuoj) gustoi na:

HILOMIKRONEVLDL (very low density lipoproteins)LDL (low density lipoproteins)IDL (intermediate density lipoproteins)HDL (high density lipoproteins)

Razlike u gustoi uvjetovane su razliitim udjelom pojedinih lipidnih komponenti

HOLESTEROLU 19. vijeku dokazana prisutnost u aterosklerotinom plaku60-tih godina (20. vijeka) pojam kardiovaskularni rizik HOLESTEROLVeina Holesterola u krvi prenosi se LDLStruktura LDL estica

HIPERLIPIDEMIJAHiperholesterolemija (poviena koncentracija holesterola) Hiperlipoproteinemija (poviena koncentracija lipoproteina) Hipertrigliceridemija (poviena koncentracija triglicerida)

Povienom se smatra ona koncentracija lipidnih tvari koja izravno utie na porast rizika od ateroskleroze i ishemijske bolesti srca

LIJEENJE HIPERLIPIDEMIJADIJETA (unos visokonezasienih masnih kiselina, topljivih vlakana), trajanje 3 mjeseca, razina holesterola moe se smanjiti za 10-15%TJELOVJEBAFARMAKOTERAPIJA: - STATINI - FIBRATI (gemfibrozil, fenofibrat) - ADSORBENSI .KIS. (holestiramin, holestipol) - NIKOTINSKA KISELINA I DERIVATI - INHIBITORI APSORPCIJE HOLESTROLA (ezetimib)

SMANJENJE LDL-HOLESTEROLA GLAVNI JE CILJ U TERAPIJI HIPERLIPIDEMIJE

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJAPRISTUP LIJEENJA:PRIMARNA PREVENCIJA u osoba bez klinikih simptoma koronarne ili druge kardiovaskularne bolestiSEKUNDARNA PREVENCIJA u osoba s ve iskazanom bolesti (angina pectoris, infarkt). Cilj: smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti i njenih komplikacija

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJAPRIMARNA PREVENCIJA

Serumski lipidiCiljne vrijednosti Koncentracija (mmol/L)Ukupni holesterol< 5,0LDL holesterol< 3,0Ukupni trigliceridi< 1,7HDL holesterol> 1,0

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJASEKUNDARNA PREVENCIJA

Serumski lipidiCiljne vrijednosti Koncentracija (mmol/L)Ukupni holesterol< 4,5LDL holesterol< 2,5Ukupni trigliceridi< 1,7HDL holesterol> 1,0

FARMAKOTERAPIJA HIPERLIPIDEMIJA LDL : statini, AK, nikotinska kiselina HDL: fibrati, nikotinska kiselina TRIGLICERIDI: fibrati, nikotinska kiselina, STATINI STATINI SU LIJEKOVI PRVOG IZBORAako je razina triglicerida do 5 mmol/L

Za razinu triglicerida 5-10 mmol/L koriste se statini+fibrati

dimetilalil pirofosfatizopentil pirofosfatmevalonat farnezil pirofosfat HMG-CoAfosfomevalonatmevalonat difosfatacetil-CoA + acetoacetil-CoASTATINIHMG-CoA reduktazaShematski prikaz sinteze holesterola geranil pirofosfatlanosterol

HOLESTEROL

une kiseline,steroidni hormonivitamin D

3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA Strukturna slinost HMG-CoA i statina Mevastatin 1973. iz gljivice Penicillium citrinum izoliran mevastatin1978. iz gljivice Aspergillus terreus izoliran lovastatin 1987. FDA izdaje odobrenje za stavljanje lijeka u promet

STATINI HEMIJSKA STRUKTURALOVASTATINSIMVASTATINPRAVASTATINFLUVASTATINATORVASTATINCERIVASTATINROSUVASTATINCERIVASTATIN

Hemijska svojstva statina

LovastatinSimvastatinPravastatinFluvastatinAtorvastatinRosuvastatinPorijekloprirodnopolusintetskopolusintetskosintetskosintetskosintetskoProlijek (lakton)dadaneneneneLipo-filnost (log P) 4.34.7-0.23.24.11.5

Usporedba djelovanja statina na razliite lipidne frakcije* mjereno kod pacijenata s hiperholesterolemijom nakon uzimanja dnevne doze 40 mg pojedinog statinaM. Schachter, Fundamental & Clinical Pharmacology 19 (2004) 117-125.

LOVASTATINSIMVASTATINPRAVASTATINFLUVASTATINATORVASTATINROSUVASTATINSnienje LDLholesterola (%)*344134245063Porast HDLholesterola (%)*912128610Snienje triglicerida (%)*161824102928

Farmakokinetiki parametri statina

LOVASTATINSIMVASTATINPRAVAVSTATINFLUVASTATINATORVASTATINROSUVASTATINDoziranje10 - 80 mg5 - 80 mg5 - 40 mg20 - 80 mg10 - 80 mg5 - 40 mgBioraspoloivost5%5%18%25%12%20%tMAX (h)2 - 4 h1 - 3 h1,0 - 1,5 h0,6 - 1,0 h1 - 2 h5 ht1/2 (h)2,5 - 3,5 h1,9 - 3,0 h1,8 - 3,0 h3 h14 - 15 h19 hVezanje na proteine plazme> 95%> 95%40-55%> 98%> 98%88%Izluivanje jetrom> 70%80%66%68%> 70%72%Izluivanje bubregom< 13%< 13%20%< 6%< 3%28%CYP metabolizam izoenzimi+3A4 +3A4 - +2C9 +3A4 +2C9

NUSPOJAVE STATINABlage i prolazne nuspojave: bolovi u trbuhu, nadutost, opstipacija, proljev, glavobolja, vrtoglavica i opa slabostPrimjena svih statina povezana je s rizikom nastanka miopatije, koja moe napredovati do rabdomiolizeUestalost pojave miopatije je relativno mala 1 od 1000 bolesnika, ovisna je o dozi kao i o moguim interakcijama s drugim lijekovima

POREDAK STATINA PREMA UKUPNOM BROJU KLINKI ZNAAJNIH INTERAKCIJA1. LOVASTATIN2. SIMVASTATIN3. ATORVASTATIN4. FLUVASTATIN5. ROSUVASTATIN6. PRAVASTATIN

KLINIKI ZNAAJNE INTERAKCIJE STATINA SA DRUGIM SKUPINAMA LIJEKOVA LOVASTATIN SIMVASTATIN ATORVASTATIN FLUVASTATIN ROSUVASTATIN PRAVASTATINFIBRATIIMUNOSUPRESIVIDERIVATI NIKOTINSKE KIS.ANTIKOAGULANSIAZOLNI ANTIFUNGICIMAKROLIDNI ANTIBIOTICIINHIBITORI PROTEAZEBLOKATORI Ca-KANALA

KLINIKI ZNAAJNE INTERAKCIJE STATINA SA DRUGIM SKUPINAMA LIJEKOVAFIBRATIIMUNOSUPRESIVIDERIVATI NIKOTINSKE KISELINEANTIKOAGULANSIAZOLNI ANTIFUNGICIMAKROLIDNI ANTIBIOTICIINHIBITORI PROTEAZEBLOKATORI Ca-KANALA

+ svi statini

+ svi statini osim pravastatina+ statini s CYP3A4metabolizmom+ RIFAMPICIN, AMIODARON, KLOPIDOGREL, GREJP

INTRAKCIJA STATINA S KUMARINSKIM ANTIKOAGULANSIMA Mehanizam: inhibicija metabolizma varfarina (R-enantiomer putem CYP3A4), + potiskivanje s vezivnih mjesta na proteinima plazme Kliniki uinak: serumska koncentracija varfarina, umjereno povean rizik nastanka krvarenja Potrebne mjere: praenje PV kod poetka ili prekida terapije statinima, mogua prilagodba dozeTip interakcije: farmakokinetika; faza metabolizma i distribucijeStupanj znaajnosti: 3, nema interakcije s pravastatinom

INTRAKCIJA STATINA S AZOLNIM ANTIFUNGICIMA (lova., simva., atorva., fluva.)Mehanizam: inhibicija CYP3A4 enzimaKliniki uinak: serumska koncentracija statina (3-20x Cmax) povean rizik nastanka miopatije, rabdomiolize, akutnog zatajenja bubregaPotrebne mjere: izbjei istovremenu primjenu ovih lijekova, zamjena s drugim statinomTip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma Stupanj znaajnosti: 1, 3 (fluvastatin)

INTRAKCIJA STATINA S MAKROLIDNIM ANTIBIOTICIMA (lova., simva., atorva.)Mehanizam: inhibicija metabolizma statina putem CYP3A4 enzimaKliniki uinak: serumska koncentracija statina, povean rizik nastanka miopatije, rabdomiolize, akutnog zatajenja bubregaPotrebne mjere: izbjei istovremenu primjenu ovih lijekova, zamjena s drugim statinima, ili prekid terapije statina tijekom antibiotske terapijeTip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma inhibicijaStupanj znaajnosti: 1 (za telitromicin), 3 (za ostale makrolide)

INTRAKCIJA STATINA S BLOKATORIMA Ca-KANALA (verapamil, diltiazem) Mehanizam: inhibicija CYP3A4 enzima

Kliniki uinak: serumska koncentracija statina umjeren rizik pojave miopatije Potrebne mjere: pratiti bolesnika, rijetko potrebno smanjenje doze statina Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija Stupanj znaajnosti: 3

INTERAKCIJA LOVASTATINA I SIMVASTATINA S AMIODARONOMMehanizam: inhibicija CYP3A4 enzima

Kliniki uinak: serumska koncentracija statina umjeren rizik pojave miopatije Potrebne mjere: pratiti bolesnika, mogue smanjenje doze statina ili zamjena s drugim statinima Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija Stupanj znaajnosti: 3

INTERAKCIJA ATORVASTATINA S KLOPIDOGRELOMMehanizam: inhibicija metabolike pretvorbe klopidogrela u aktivan oblikKliniki uinak: serumska koncentracija aktivnog oblika klopidogrela inhibicija agregacije trombocita Potrebne mjere: zamijena s drugim statinom (pravastatin) Tip interakcije: farmakokinetika, faza metabolizma - inhibicija Stupanj znaajnosti: 3

INTERAKCIJE STATINABROJ I TIP INTERAKCIJA STATINA odreen je farmakokinetikim svojstvima statina

Najee nastaju u fazi metabolizma, inhibicija P450 (CYP3A4)

Posljedice interakcija statina mogu biti fatalne: koncentracije u serumu uestalosti i intenziteta nuspojava

UZROCI POVEANOG RIZIKA ZA NASTANAK INTERAKCIJA KOD TERAPIJE STATINIMA1. FARMAKOKINETIKA SVOJSTVA STATINA

2. DOIVOTNO TRAJANJE TERAPIJE 100% VJEROJATNOST ISTOVREMENOG UZIMANJA DRUGIH LIJEKOVA ZA AKUTNE I HRONINE BOLESTI 3. STARIJA IVOTNA DOB BOLESNIKA

ZAKLJUAKPrikladno lijeenje hiperlipidemija mogue je primijeniti u gotovo svih bolesnika!Prepreke u primjeni terapijskih smjernica na strani: - lijenika - bolesnika - sistema zdravstvene zatite

SZO (WHO) - statini u skupini esencijalnih lijekova za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti!

*The mevalonate pathway is a metabolic pathway present in all eukaryotic cells, and is required for the synthesis of cholesterol and hence other sterol-containing metabolites such as vitamin D and bile acids. Isoprenoid lipid intermediates of this pathway, such as IPP, FPP and GGPP, are also required for the post-translational modification of small GTPase signalling proteins and as the starting point for the synthesis of a variety of isoprenoid-containing molecules such as dolichol and the side chains of vitamin K.