HIV behandling og langtidstoksisitet

Anne Maagaard,

NFIM/NFMM Vårmøtet 2010.

Nukleosid reverse

transcriptase

inhibitors (NRTI)

Adapted from Emilio A. Emini, The International AIDS Vaccine Initiative

Non-nukleosid

reverse

transcriptase

inhibitors (NNRTI)

Infected cellProtease inhibitors

(PI)

Integrase inhibitors

Entry inhibitors

T20, CCR5 ant.

HIV-medikamenter: angrepspunkt

AM07

Moderne effektiv HIV-behandling har ført til:

Palella FJ et al., N Engl J med 1998; 338:853-860

Mack KA, Ory MG. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33(suppl 2):S68-S752.

Zingmond DS, et al. Am J Public Health. 2001;91:1117-1120.

5 x økning HIV-positive over 50 år fra 1990 til 2000 (CDC)

AM2008

> 50 år

< 50 år

2015: trolig 50% HIV+ > 50 år

Økt overlevelse har ført til:

• Eldre økt morbiditet og forekomst av risikofaktorer

• Økt risiko for langtids bivirkninger

AM2010

• HIV: prematur aldring:

utmattelse av immunsystemet → ”immunalderdom”

mitokondriedysfunksjon

akkumulasjon lamin A

Guaraldi G et al., CID 2010; 49:1756-1762.

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

POLYNEVROPATI

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

POLYNEVROPATILAKT-ACIDOSE

HEPATOSTEATOSE

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

Syndrom bestående av

lipodystrofi, hyperlipidemi

og insulinresistens hos

HIV-pasienter behandlet

med protease-hemmere.

Andrew Carr, et al., Lancet,

1998, AIDS 1998

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

POLYNEVROPATILIPOATROFI

LAKT-ACIDOSE

HEPATOSTEATOSE

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

POLYNEVROPATILIPOATROFI

LAKT-ACIDOSE

HEPATOSTEATOSE

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

MYOPATI

POLYNEVROPATILIPOATROFI

LAKT-ACIDOSE

HEPATOSTEATOSE

INSULIN RESISTENS

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

ØKT KARDIOVASKULÆR RISIKO

MVC

Friis-Møller et al., NEJM, 2003; 393:1193-2003;

Friis-Møller et al,. AIDS, 2003; 17:1179-1193;

Vittecoq et al., Lancet, 1998; 351:1959;

Jütte et al,. AIDS, 1999; 13:1796-1797.

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

ØKT KARDIOVASKULÆR (CVD) RISIKO

DAD: PI assosiert med økt risiko for

CVD, hovedsakelig knyttet til

dyslipidemi

MVC

DAD Study Group; NEJM, 2007; 356:1723-1735

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

ØKT CVD RISIKO (?)

ABC:

↑ IL-6

↑ hs-CRP

↑ vaskulært superoxid

↓ endotelial nitric oxidase synthase (eNOS)

Trombocytt aggregering

ABC og ddI:

Interaksjon leukocytter og endotelceller

MVC

DAD Study Group, Lancet, 2008; 371:1417-1426

Dyslipidemi

Persisterende

immunaktivering

Hjerte/kar sykdom: Risikofaktorer

Røyking

Familiær

disposisjon

Kjønn

Alder

Hjerte/kar

sykdom

Forandret fettfordeling

Insulin resistens

Diabetes mellitus

Hypertensjon

Viremi, virale peptider

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

Nyretoksisitet:

Tubulo-interstitiell nefritt

Fanconi sydrom

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

Nyretoksisitet:

Tubulo-interstitiell nefritt

Fanconi sydrom

Krystalluri

IDV MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

IDV

Sanns. tubulær Glomerulær

Protein/kreatinin

ratio (uPKR)

> 50 mg/mmol > 50 mg/mmol

Albumin/kreatinin

ratio (uAKR)

< 30 mg/mmol > 30 mg/mmol

Samarawickrama et al., poster 737, CROI, 2010

MVC

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

TAP AV BENTETTHET

MVC

HIV og ben

Osteopeni ca 3x mer prevalent HIV vs HIV-negative

Multifaktoriell etiologi:

Tradisjonelle risikofaktorer:

Hypogonadisme

Lav BMI

Røyking

Alkohol

D vitamin mangel

Brown et al., AIDS, 2006;20:2165-2174

HIV og ben

Osteopeni ca 3x mer prevalent HIV vs HIV-negative

Multifaktoriell etiologi:

HIV relaterte risikofaktorer:

Stimulerer osteoklast aktiviteten:

HIV virale proteiner (Vpr, gp 120)

Inflammasjonscytokiner (TNF-α, IL-6)

ART (indusere osteoclastogenese, hemme

benmineralisering)

Brown et al., AIDS, 2006;20:2165-2174

Author, y N duration

(wks)

ART-type Study outcomes

Gallant, 2004 602 144 TDF vs. d4T Spine :TDF-2.2% ; d4T:-1.0%

Hip : TDF: -2.8%; d4T:-2.4%

Tebas, 2007 157 96 NFV vs EFV 2.5% decrease in total BMC ;

NFV=EFV

Bonnet, 2007 74 36 PI vs non-PI 0.8% decrease in lumbar BMD

Brown, 2009 106 96 LPV/r vs

AZT/3TC/EFV

2. 5% loss in total BMD;

LPV/r=EFV

Duvivier, 2009 71 48 PI vs Non-PI Spine: -4.1% , Hip: -2.8%

van Vonderen,

2009

50 104 AZT/3TC/LPV/r v

NVP/LPVr

Fem Neck: -6.3% vs. -2.3%

Spine: -5.1% vs. -2.6%

Moyle, 2009 385 48 TDF vs. ABC

With EFV

Hip: ABC: -1.9%; TDF: -3.6%

Spine: ABC: -1.6%; TDF -2.4%

BMD Loss with ART-initiation: ~2-6% at 48-96 weeks

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

TAP AV BENTETTHET

VITAMIN D MANGEL

MVC

Vitamin D syntese og metabolisme:

7-dehydrokolesterol

Previtamin D3

25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D

1,25 (OH)2 Vitamin D

1α hydroxylase

Vitamin D3 Vitamin D2

25 hydroxylase

1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D

25 hydroxylase

25 hydroxylase

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

TAP AV BENTETTHET

VITAMIN D MANGEL

MVC

7-dehydrokolesterol

Previtamin D3

25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D

1,25 (OH)2 Vitamin D

1α hydroxylase

Vitamin D3Vitamin D2

25 hydroxylase

1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D

25 hydroxylase

25 hydroxylase

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

TAP AV BENTETTHET

VITAMIN D MANGEL

MVC

7-dehydrokolesterol

Previtamin D3

25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D

1,25 (OH)2 Vitamin D

1α hydroxylase

Vitamin D3Vitamin D2

25 hydroxylase

1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D

25 hydroxylase

25 hydroxylase

Bivirkninger og langtidstoksisitet:

AM2010

ZDV

1987

ddI

1991

ddC

1992 1994

d4T

1995

SQV

1998

ABC

EFV

2000

LPV

2001

TDF

2003

ATV

2006

DRV RAL

2008 2010

TAP AV BENTETTHET

VITAMIN D MANGEL

MVC

7-dehydrokolesterol

Previtamin D3

25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D

1,25 (OH)2 Vitamin D

1α hydroxylase

Vitamin D3Vitamin D2

25 hydroxylase

1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D

25 hydroxylase

25 hydroxylase

Oppsummering:

Økt risiko for cardiovaskulær sykdom relatert til HIV per se,

behandling med PI (dyslipidemi). ddI og ABC siste 6 mnd.(?)

Liten risiko for nefrotoksisitet (TDF), som regel reversibel

Nedsatt bentetthet x 3 mer hyppig enn i normalbefolkningen

Regelmessig screening for komorbiditet

Kartlegging av risikofaktorer før behandlingsstart

AM2010

Oppsummering:

Individer med HIV lever lenge og blir gamle

Betydning av prematur aldring

Økt risiko bivirkninger

Livsstilsfaktorer

Sannsynlig samspill mellom HIV og medikamenttoksistet

Økt fokus på HIV-behandling og komplikasjoner

AM2010