HOMEOSTAZIA GLUCOZEI DEFINIREA DIABETULUI ZAHARAT CLASIFICAREA TULB.DE GLICOREGLARE ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT TIP1

C. Dobjanschi

Homeostazia glucozeiDigestia glucidelor- amilaza salivara glucideloramilaza pancreatica

Absorbtia - transport transmembranar1. 2.

Transportorul sinport sodiu-glucoza(utilizat in sodiuabsorbtia intestinala si reabsorbtia renala a gluc.) Transportorul specific de gluc.(GLUT)

Homeostazia glucozeiC3H6O3 C6H12O6 glucoza (aldohexoza) fructoza (cetohexoza) Transporteri de glucoza: GLUT-1; GLUT-2; GLUT-3; GLUT-4; GLUT-5; GLUT-4 : insulinosensitiv Muschi scheletici Miocard Adipocite gliceraldehida dihidroxiacetona

Homeostazia glicemic implic multiple organe i sisteme Sistemul nervos central Aportul alimentar & sa ietatea Control nervos al secre iei glandelor endocrine

esuturile periferice Preluarea & Ficatul Gluconeogeneza Gluconeogeneza

utilizarea glucozei n mu chi

Pancreas Celulele F: secre ia de insulin insulin Celulele E: secre ia de glucagon glucagon Sistemul digestiv Absorb ia glucozei Hormonii incretinici incretinici

Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

Provenienta glucozei

Glucoza sanguina vena porta- absorbtie intestinala ; - glicogenoliza + gluconeogeneza Glucoza ,,stocata sub forma de glicogen

Glicemia normala < 100mg/dlInterrelatia intre metabolisme : Neoglucogeneza - produsi intermediari- acidul lactic; intermediari- aminoacizi; - lipide;

Metabolizarea glucozeiGLICOLIZA CICLUL ACIZILOR TRICARBOXILICITRICARBOXILICIKREBS

FOSFORILAREA OXIDATIVA

Metabolizarea glucozeiAport alim. Glucoza Glicogen GlucozoGlucozo-6-fosfat Fructoza,Galactoza Mucopolizaharide, Glicoproteine Riboza, NADPH+H Ciclul citric Lant respirator Energie

Piruvat AG Acetil-CoA Acetil-

Trigliceride

Eliminarile de glucozaDIGESTIVA RENALA,,pragul renal CO2 si H2O

PRIN METABOLIZAREPRODUSI NEGLUCIDICI

TRANSFORMAREA GLUCOZEI IN

Pancreasul endocrin PANCREASUL NORMAL contine ~ 1 mil. Insule Langerhans ( 2% din masa glandulara) Varietatea de celule insulare: Tip B insulinosecretante A secretante de glucagon D somatostatina PP polipeptid pancreatic

Reglarea hormonala a glicemieiEFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA

,,hormonul antidiabetic1921 PaulescuEFECT HIPERGLICEMIANT GLUCAGONUL

Circuitul glucozei

Secretia de insulinaStimulul principal al secretiei de insulina este reprezentat de glucoza sanguina Modulatori ai secretiei de insulina:Glucagon ISLET HORMONES Glucagon Insulin Somatostatin NUTRIENTS/METABOLITES Glucose Amino acids Fatty acids NEURAL MEDIATORS E - Adrenergic F - Adrenergic Cholinergic GUT HORMONES Gastrin Cholecystokinin Gastric inhibitory peptide GLP1 Secretin GastrinGastrin-releasing peptide* Vasoactive intestinal peptide Insulin Somatostatin

0 0

- stimulates release; - inhibits release; 0 has no effect. y - The amphibian equivalent, bombesin, often is used experimentally

Receptorul insulinic

Reglarea hormonala a glicemieiEFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA Stimuleaza intrarea si utilizarea celulara a glucozei Inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza Inhiba lipoliza Stimuleaza sinteza proteica EFECT HIPERGLICEMIANT: GLUCAGONUL glicogenoliza gluconeogeneza ADRENALINA CORTISOL HORMONUL DE CRESTERE VASOPRESINA

Hormonii incretinici- sunt hormoni intestinali care cresc secretia de insulina ca raspuns la aportul de nutrienti. - sunt eliberati de celule endocrine din intestinul subtire ca raspuns la consumul de nutrienti Sunt responsabili de efectul incretinic, ce asigura 50-70% din insulina totala eliberata ca 50urmare a administrarii orale de glucoza

Diabetul zaharat - defini ieDIABETUL ZAHARAT define te o tulburare metabolic complexcare poate avea etiologie multipl , caracterizat prin hiperglicemie cronic asociat cu modific ri ale metabolismului glucidic, lipidic i proteic, rezultate din deficien a n insulinosecre ie, insulinorezisten sau ambele.WHO

Hiperglicemia cronic din diabet se asociaz pe termen lung cualter ri, disfunc ii sau insuficien ale diferitelor organe, n special ale ochilor, rinichilor, nervilor, inimii, vaselor sanguine.

The Expert Committee on the Diagn.and Classif. of Diabetes Mellitus (from the ADA) Diab.Care 2004; Vol 27, suppl 1 S5 to S10

Diabetul de tip 2 screeningScreeningul ini ial: Determinarea glicemiei din sngele capilar cu ajutorul glucometrului

3005.6 to 9.9 mmol/L100-126 mg/dl

< 5.6 mmol/L9.9 mmol/L>180 mg/dl

135pu in probabil diabetic

154cel mai probabil diabetic

Confirmarea rezultatelor prin determinarea glicemiei a jeun (laborator)

Diabetul de tip 2 screeningConfirmarea diagnosticului: valorile glicemiei a jeun

< 5.6 mmol/L7 mmol/L>126 mg/dl

pacient nediabetic nu se actioneaz

IFG se recomand Testul de toleran la glucoza oral

pacient cu diabet

DIABETUL de tip 2 screeningConfirmarea diagnosticului: Test de toleran glucoza oral la

< 7.8 mmol/L11.1 mmol/L>200 mg/dl

pacient nediabetic nu se ac ioneaza

IGT

pacient cu diabet

Criterii de diagnosticDIABETUL ZAHARAT

= cel pu in dou

determin ri ale glicemiei bazale, cu valori > 126 mg/dl n absen a simptomatologiei sau se efectueaz TTGO

TTGO- interpretare: glicemie bazal < 100 mg/dl, la 2h 200 DIABET ZAHARATADA 2003 IFG = impaired fasting glucose IGT = impaired glucose tolerance

Criterii de diagnosticGlicemie bazala 126 mg/dl la doua determinari Sau Glicemie 200 mg/dl la 2 ore in cadrul TTGO Sau Pacient cu simptomatologie clasica de hiperglicemie si o glicemie intamplatoare 200 mg/dl Sau Hb A1c 6,5% ( metoda standardizata) standardizata)ADA 2010(Diabetes Care, vol.33,supl.1, Jan.2010)

TEHNICA DE EFECTUARE TEST DE TOLERANTA LA GLUCOZA ORALA

TTGO se efectueaza dimineata, dupa minim 8 ore de repaus caloric(post nocturn); In ultimele 3 zile anterioare testului, subiectul va avea o dieta libera, cu un continut minim de 150g HC; Cu 24 ore inaintea testului nivel obisnuit al activitatii fizice; Se vor consemna medicatia, prezenta unei stari febrile sau alta afectiune ce poate influenta TTGO; Nu se fumeaza si se pastreaza repaos; Initial se recolteaza o proba bazala de sange, apoi se ingera in 3-5 3min. 75g gluc. anhidra dizolvata in 250-300 ml apa; 250La 2 ore dupa aceasta se recolteaza a doua glicemie.

Clasificarea si diagnosticul starilor de toleranta la glucozaGlucometabolic categoryNormal glucose regulation (NGR)

Source

Classification criteria mmol/L(mg/dl)

Impaired fasting glucose

WHO ADA (1997) ADA (2003) WHO ADA (1997 ADA (2003 ) WHO WHO WHO ADA (1997) ADA (2003)

Impaired glucose tolerance (IGT) Impaired glucose homeostasis (IGH) Diabetes mellitus (DM)

FPG7.0 (126)

Values are expressed as venous plasma glucose FPG = fasting plasma glucose; 2h PG = two hour post-load plasma glucose (1mmol/L = 18 mg/dl)

Hb A1c

Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ)Diabet Zaharat tip1 autoimun idiopatic Diabet Zaharat tip2 cu predominan a insulinorezistentei asociat cu deficit relativ de insulin cu predominan a deficitului secretor asociat cu insulinorezisten Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet Gesta ional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)

Modific ri etiologice, stadii evolutive

Stadii evolutive Tipuri de diabet

Normoglicemie Glicoreglare normal

Hiperglicemie Alterarea toleran ei la gluc. Glicemie bazal modificat Diabet zaharat Nu neces it insuli n Necesit insulin pentru control Necesit insulin pentru supravie uire

DZ tip 1 DZ tip 2 Alte tipuri specifice Diabet gesta ional

Diabetul gestationalDefinitie: Orice grad de tulburare de glicoreglare cu debut sau prima recunoastere in timpul sarcinii

Screening si diagnosticIndicatie majora femei cu risc crescut de a dezvolta diabet gestational: obeze diagnostic anterior de diabet gestational antecedente heredocolaterale de diabet zaharat Momentul optim saptamanile 24-28 de sarcina 24-

diagnostic intr-o etapa prin efectuarea de TTGO la femeile cu risc intrcrescut

Testul de toleranta la glucoza

TTGO 75 g glucoza OMSGlicemie a jeun 1h 2h 95 mg/dl 180 155 155 5.3 mmol/L 10 8.6

International Association of Diabetes and Pregnancy Sudy Group

Glicozilarea proteinelorHEMOGLOBINA GLICOZILATA

Glucoza

Aldimina(instabila) Transf.Amadori

Ketamina(stabila)

HbA1a, HbA1b, HbA1c

Metode de apreciere a echilibrului metabolicHbA1c ,,memoria diabetica de lunga durata

Fructozamina,,memoria diabetica de durata medie

Glicemia bazala, glicemia postprandiala Glicozurie Cetonurie

Epidemiologia diabetului zaharatPredictie pentru anul 2025 Diabet zaharat tip 2 Diabet zaharat tip 1 > 300 mil. Adulti 80-90% din cazuri 80~ 10% din cazuri

Incidenta sezoniera DZ tip 1 Varf de aparitie la grupa de varsta 10-14 ani 10~ 90% din cazurile de DZ diagnosticate pana la 30 ani sunt DZ tip1 Risc de aparitie a DZ tip1 la rudele de gradul 1: 5-10% 5-

Diabetul zaharat tip1tip1caracterizare generala

Pacientii cu DZtip1 necesita insulina pentru supravietuire; Majoritatea pacientilor sunt tineri, insa exista cazuri de DZtip1 si la > 65 ani; Simptomatologia clasica este prezenta, uneori insotita de scadere ponderala si intoleranta digestiva; perioada prediagnostica scurta; Unii pacienti pot prezenta o perioada de ,,remisie, dupa inceperea insulinoterapiei; Pacientii cu DZtip1 dezvolta in principal complicatii cronice microvasculare(nefropatie,retinopatie,neuropatie); Mortalitatea in DZtip1- de 4-7ori mai mare decat in populatia DZtip1- 4generala(deces prin IRC terminala sau accident acut coronarian)

Etiopatogenia DZ tip1Argumente privind baza genetica :1. Agregarea familiala a cazurilor 2. Studii pe gemeni 3. Date epidemiologice

Etiopatogenia DZ tip1Factorii Genetici ,, gene de susceptibilitate ,, gene protectoare Regiunea HLA brat scurt cromozom 6 (alele DR3 si/sau DR4; DQ8 ) Regiunea genei insulinei cromozom 11

Factorii de Mediu Factorul viral: Enterovirusuri:Coxsackie A,B4 Rubeolic Citomegalovirus Urlian EpsteinEpstein-Barr VaricelaVaricela-Zoster Factori alimentari:

Sistemul imun si etiopatogenia DZtip1- DZ tip1 se asociaza frecvent cu boli autoimune -Insulita- infiltrat format din macrofage si limf.T Insulita-Asocierea cu anumite haplotipuri HLA ale imunitatii celulare- deficiente ale celulareactivitatii limf. NK circulante si T(susceptibilitatea pt.DZ1 este asociata cu o functionare deficitara a sistemului imun care impiedica mentinerea tolerantei fata de cel.) cel.) -- Modificari ale imunitatii umorale-Perturbari

Patogenia diabetului zaharat tip 1EVENIMENT Susceptibilitate genetica Actiunea factorului din mediu Insulita AGENT sau RASPUNS Gene HLA Virus (?), hrana (?) Infiltratie cu limfocite T activate Tranzitie self nonself

Activarea autoimunitatii Atac imun asupra celulelor beta Diabet zaharat

Anticorpi anticelule insulare, imunitate mediata celular > 90% celule beta distruse

MARKERI DE AUTOIMUNITATE

ANTICORPI ANTIINSULINA ANTIANTI- GAD 65/67; ANTI CELULA INSULARA ICA69; ANTI TRANSPORTER GLUC. GLUT2

Forme particulare de diabet zaharatLADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Clasificarea diabetului la copiiDZ tip1 Varsta Debut Markeri autoimunitate Secretie insulina Sensibilitate la insulina Cetoza la debut Obezitate Proportie AHC % Transmitere copilarie acut, sever prezent foarte scazuta normal 40 % ca si in populatie ~ 80% 5 10% non-mendeliana nonADZ pubertate acut, sever absent moderat scazuta normal prezenta idem > 10% > 75% autosomal dominant MODY pubertate bland absent variabila normala rara neobisnuita < 5% 100% autosomal dominant DZ tip 2 pubertate bland, sever absent variabila scazuta 33% > 90% ~ 20% ~ 80% non mendelian agregare familiala

Diabetul zaharat tip 2 caracterizare generala

Pacientii cu DZ tip 2 pot sa prezinte la debut simptomatologia ponderala) clasica (polidipsie, poliurie, polifagie, scadere ponderala) sau (polidipsie, pot fi asimptomatici Uneori, DZ tip 2 poate fi diagnosticat odata cu complicatiile cronice In general, pacientii cu DZ tip 2 nu dezvolta cetoacidoza decat in conditii exceptionale (infectii, traumatisme, stress (infectii, chirurgical) chirurgical) Pacientii cu DZ tip 2 pot sa dezvolte complicatii cronice microangiopate si macroangiopate Decesul poate surveni mai ales ca urmare a complicatiilor cronice macroangiopate (IMA, AVC) (IMA, AVC)

Categorii de persoane la risc1. Persoane supraponderale sau obeze, care asociaza alti factori de risc : Sedentarism Antecedente heredocolaterale de diabet zaharat Anumite minorit i etnice Persoane cu afectare coronarian preexistent , afectare cerebrovascular , boala arterial periferic sau HTA Femei cu istoric de diabet gesta ional sau macrosomie Femei obeze cu boala ovarelor polichistice Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau HbA1c 5,7% 2. In absenta criteriilor anterioare, testarea incepe la 45 ani 3. Testarea trebuie repetata la 3 ani interval sau dupa caz.ADA 2010

Tinte terapeutice actualeHbA1c Glicemie preprandiala Glicemie postprandiala Colesterol LDL Colesterol HDL Trigliceride Tensiune arteriala IMC < 6,5% ( 7%)* ,5% 80 - 110 mg/dl (90 - 130 mg/dl) 100 - 145 mg/dl (< 180 mg/dl) (< < 100 mg/dl > 40 mg/dl (50 mg/dl) < 150 mg/dl < 130/80 mmgHg 19 - 24.9kg/m

RecapitulareInsulina reprezinta principalul hormon hipoglicemiant hiperglicemiant Insulele Langerhans sunt formate din: celule , , , pp celule secretante de insulin amiloid pancreatic Diabetul Zaharat este o afectiune cronica ce afecteaza: toate metabolismele in principal metab. glucidic

Cea mai frecventa forma de DZ este: DZ tip 1 DZ tip 2 DZ secundar DZ se caracterizeaza prin valoare a glicemiei bazale Ce este HbA1c ? Care sunt tintele terapeutice ?