*Homeostazia metabolicFuncionarea normal a celulelor i esuturilor n toate organismele necesit energie, care este obinut din hrana consumat ce conine proteine, lipide i carbohidrai. Excesul de substane chimice, capabil de a furniza energie este depozitat, dar eliberarea de energie este strict necesar pentru meninerea homeostazei tendina sistemelor biologice de a menine condiiile chimice la un nivel relativ constant n mediul lor intern.

*

*Unele organe, esuturi i celule sunt furnizori metabolici, altele consumatori. Fiecare membrana celular acioneaz ca o barier pentru meninerea componentei celulare i graie energiei este capabil de a regla gradientul de ioni i metabolii n celul.Organele servesc ca rezervoare de sintez a metaboliilor necesari homeostazei, la fiecare nivel.Homeostazia este reglat i de sistemul endocrin.

*Fluxul de metabolii prin ci biochimice este reglat de ctre necesitatea energetic, controlul alosteric al activitii enzimelor, modificarea reglrii enzimelor i schimbul gradului de sintez sau degradare a lor.Hormonii adesea influeneaz aceste procese i respectiv metaboliii moduleaz secreia lor.Astfel, multe inele de interconectare feed-back asigur reglarea pozitiv i negativ care determin homeostazia.

*Pentru meninerea necesitilor energetice procesele metabolice ale fiinelor umane sunt foarte multilaterale, utiliznd combustibili cum sunt carbohidraii, lipidele i proteinele.Dac carbohidraii sau proteinele sunt ntrebuinate n excesul cantitii necesare, pentru meninerea optim a aprovizionrii cu glicogen sau proteine n esuturi, apoi excesul este transformat n grsime.Transformarea n grsime este un proces biochimic ireversibil.

*n rezultat corpul conserv componente pe care le poate interconverta, le folosete pentru aprovizionare cu energie cnd este necesar, sau le transform n acizi grai ce este mult mai eficient de a depozita carbon n form de grsime.Corpul tinde de a pstra rezervele sale de proteine i a ceda din rezervele sale preferenial n timpul necesitii de energie.Ciclul acizilor tricarboxilici (TCA) i -oxidarea sunt strns legate cu transportul de electroni prin intermediul nicotinamidei i flavin nucleotidei ctre ADP i ATP.

*Ciclul TCA, n celule, funcioneaz numai n prezena ADP-ului (spre exemplu cnd ATP este utilizat). Astfel, oxidarea hranei preliminare este determinat de necesitatea energiei i nu poate transforma excesul de hran n produse care deja pot fi eliminate. n consecin, reglarea greutii corpului este determinat de:

hrana consumat; pierderea de cldur; pierderea de energie (exerciiul fizic).

*Activitatea metabolic a fiecrui organ depinde de funciile sale specifice i energiea necesar pentru a putea asigura aceste funcii. Cantitatea energiei care este necesar poate fi determinat de cantitatea generat de ATP din momentul cnd majoritatea oxigenului este folosit de ctre mitocondrie pentru a produce ATP.De obicei, creierul unui adult (~ 2% din greutatea corpului) folosete 20% din oxigenul consumat, pentru comparaie muchii scheletici (~ 40% din greutatea corpului) consum numai 30% din oxigen.

*n timpul efortului muscular consumul de oxigen de ctre creier nu se schimb. Aceast diferen dintre esuturi ilustreaz flexibilitatea metabolic.O mare diferen n consumul oxigenului de ctre esutul muchilori este acompaniat de o mare variaie de utilizarea combustibilului i producerea metaboliilor n timp ce homeostazia ca proces global este meninut.

*Muchii scheletici au cea mai mare capacitate glicolitic reflectnd nevoia de a genera rapid ATP pentru contracia muscular. Activitatea muchilor scheletici se bazeaz pe glicoliz, pentru explozie de travaliu de nalt intensitate, n condiii de insuficien de oxigen.Alte esuturi, care de asemenea, sunt posesorii capacitii glicolitice sporite sunt creierul i inima. n orice caz, inima, care are o capaciate mai mare dect muchii scheletici de a obine energia oxidativ din alte surse dect glucoza, rar se

bazeaz pe glicoliz n scopul obinerii energiei.

*Creierul ca preferin, utilizeaz glucoza.Ficatul i rinichii care nu metabolizeaz glucoza la un nivel distinctiv se axeaz pe oxidarea acizilor grai n scop energetic. Ritmul limitat al enzimelor de gluconeogenez pune n eviden activiti sporite n ficat i rinichi.Activitatea glicolitic redus reflect faptul c ficatul i rinichii sunt productori de glucoz n timp ce alte esuturi sunt consumatori ai acesteia.

*Rolul metabolic al organelorFicatul:

Ficatul unui adult de 70 kg cntrete aproximativ 1,5 kg sau n jur de 2% din masa corpului.Tipul celulelor cel mai des ntlnit n hepatocite, este de origine epitelial. Amplasat ntre tractul intestinal i circulaia mare, ficatul are o legtur unic cu pancreasul endocrin; insulina i glicagonul, rezultate din pancreas, au rol proeminent n homeostazia metabolic.

*Ficatul primete o cantitate mare de snge din tractul intestinal - prin intermediul venei port i o cantitate mic de snge prin artera hepatic, i o pompeaz prin intermediul venelor hepatice spre vena cav inferioar. Este primul organ care ntlnete hran rezultat din intestin, cu excepia lipidelor.Prin furnizare de bil (ce conine acizi biliari i colesterol) n intestin, ficatul predomin n homeostazia colesterolului. Ficatul are cea mai mare flexibilitate metabolic din toate organe i posed o adaptare uria la fluxurile metabolice i hran.

*El rapid i schimb mrimea i coninutul de glicogen i proteine. n stare de sa 5-10% din greutate aparine glicogenului, dar dup 24 de ore el dispare aproape n totalitate. Dup o zi sau dou, urmnd o diet cu coninut sporit de proteine, ficatul arat o cretere n activitatea enzimelor care sunt implicate n metabolismul aminoacidic i n gluconeogenez. Un efect opus o are dieta cu coninut sporit de carbohidrai.

*Ficatul este locul primar de depozitare a glicogenului i furnizare a glucozei n snge.El de asemenea joac rolul principal n homeostaza lipidelor, proteinelor i azotului. La un adult de rnd ficatul export zilnic 180g de glucoz, 100g de triacilgliceroli i 14g de albumin. Energia metabolic a ficatului deriv primar din oxidarea acizilor grai.

*Rolul ficatului n metabolismFicatul are un rol metabolic multiplu.n condiii normale i n situaii patologice, el constituie laboratorul central al organismului.n ficat, spre deosebire de orice alt organ, interdependena metabolismelor hidrailor de carbon, ale grsimilor, proteinelor constituie o condiie indispensabil a diversitii sale funcionale.

*Fondul metabolic intracelular este extrem de larg implicat n activitatea specific a celulei hepatice, care are o mare capacitate anabolic i o caracteristic energetic deosebit.Hepatocitele sunt detaliat studiate datorit disponibilitii lor mari (chiar i la om), precum i simplitii de obinere a elementelor ultrastructurale (nuclee, mitocondrii etc.).Prin cele 2 tipuri de celule parenchimatoase i ale sistemului reticulo-histocitar (macrofagal), ficatul exercit funcii complexe ce pot fi grupate n trei categorii mari: participarea la procesele metabolice, secreia bilei i dezintoxicarea.

*Materia obinut prin vena port, intrnd n contact cu celulele hepatice (n funcie de natura celulelor hepatice), este supus unor prelucrri adecvate.Substanele inerte i particulele cu dimensiuni mai mari se fixeaz n celulele Kupffer.Componentele chimice sunt metabolizate la nivelul celulelor parenchimatoase.

*Metabolismul glucidicEchilibrul dinamic la asigurarea glucozei sanguine e realizat att prin depozitarea acesteia n form de glicogen (fosforilare determinat de glucokinaz, enzim adaptiv), ct i de metabolizarea ei din aceste rezerve.Exist glicogen liber uor extractibil i desmoglicogen greu extractibil.Depunerea lui ca rezerv i depleiunea rezervelor din ficat par a fi n raport cu creterea sau micorarea greutii moleculare a polizaharidului, dect cu modificrile numrului de molecule.

*Moleculele de dimensiuni diferite ale glicogenului nu particip la metabolism n mod identic.S-a stabilit c ncorporarea glucozei se realizez ndeosebi n moleculele de glicogen cu greutate molecular mic.Ficatul este:

singurul organ ce utilizeaz pentru sinteza glicogenului, n afar de glucoz, i alte hexoze, fructoza, manoza, galactoza;

*unicul organ ce asigur sinteza glicogenului pornit de la acidul lactic, glicerol sau de la ali metabolii intermediari provenii din lipide sau proteine (gluconeogenez);n el degradarea glucozei, preponderent de la 50% la 75%, are loc pe calea untrii hexozo-monofosfailor, cu sinteza simultan a NADPH i pentozelor;n ficat se sintetizez heparin. La metabolismul glicoproteinelor sunt implicate enzimele N-acetil-glucozoamin i N-acetil-galactozoamin kinaza.

*Metabolismul lipidicpreluarea lipidelor alimentare, n special a TAG (chilomicronii), a acizilor grai, cu un numr mediu de atomi de carbon n caten;captarea acizilor grai provenii din lipidele esutului adipos i transportai prin intermediul albuminei serice spre ficat;sinteza acizilor grai, cu formarea de TAG, pe care hepatocitul i ncorporeaz n pre- lipoproteine;

*remanierea metabolic a acizilor grai, elongarea lanului de carbon (C24), desaturarea acidului linolenic n acid arahidonic; acidului oleic n eicosatrienoic; peroxidarea acizilor polinesaturai formai;catabolismul acizilor grai prin -oxidare, proces ce solicit prezena carnitinei, a CoA sintetizat din acidul pantotenic i aminoacizi cu sulf;formarea corpilor cetonici la -oxidare, reprezentnd substraturi cu valori energetice mari utilizai extrahepatic (rinichi, miocard);

*implicarea n ciclul glucozei a acizilor grai; importana biologic const n faptul c excesul de glucoz favorizeaz sinteza TAG i inhib eliberarea acizilor grai, iar n lipsa glucozei fenomenul se declaneaz invers;toate organele sunt apte de a sintetiza fosfatidele proprii, ns numai ficatul le poate remite plasmei. Astfel, fosfatidele plasmatice sunt de origine hepatic. Biosinteza lor presupune etape anterioare la care se produc componentele structurale ale acestor molecule complexe, n final cu participarea derivailor citidinfosfatului;

*la utilizarea metabolic a glicerolului rolul principal const n posedarea unei glicerol kinaze active;n biosintez, esterificarea i transformarea colesterolului n acizi biliari 2/3 din colesterol este de natur endogen i 1/3 este esterificat sub aciunea lecitin-colesterol-acil transferazei;

*Metabolismul proteicContribuia ficatului la acest metabolism este de cea mai mare importan i se exercit n dou direcii decisive pentru organism.

Metabolismul aminoacizilorSe produce degradarea acestora, concomitent cu reutilizarea i integrarea amoniacului n uree i glutamin (prin glutamin sintetaz, care constituie i mecanismul principal de neutralizare a NH3 la nivelul creierului).

*Etapa hepatic specific const n transformarea ornitinei n citrulin, pe cnd modificarea n ornitin potenial se realizeaz i la nivelul rinichilor.Unii aminoacizi au o utilizare metabolic specific: ncorporarea glicocolului, transmetilarea metioninei, desulfurarea cisteinei, transaminarea tirozinei, oxidarea acidului homogentizinic, formarea acidului urocanic, degradarea kinureninei.Acidul cisteic este transformat n taurin (sub influena aminoacid decarboxilazei).Aminoacizii glucoformatori sunt utilizai, dup dezaminare, n gluconeogenez.

*Metabolismul proteinelorFicatul sintetizeaz, pe lng proteinele structurale proprii, o bun parte din proteinele plasmatice, o parte din factorii proteici ai coagulrii, imunoglobulinele.Aici e i sediul principal al catabolismului pirimidinelor, degradarea nucleoproteinelor pn la acidul uric, sub aciunea xantin oxidazei (de altfel, are loc i metabolismul porfirinelor, cu sinteza i degradarea lor pn la producerea bilirubinei).Nivelul bilirubinei totale e de 17 mol/L, 85% din care fiind de origine eritrocitar (hemoglobina).

*Funcia de dezintoxicareSe exercit n dou moduri ce se pot asocia i completa reciproc: reducerea toxicitii i mrirea capacitii de eliminare a produsului prin urin sau bil.n esena sa, mecanismele mresc polaritatea substanelor, transformndu-le din compui liposolubili n componente cu un grad mai nalt de hidrosolubilitate.Aceste procese au cteva proprieti: nu sunt selective sau dirijate de o finalitate prestabilit i exclusiv (nu sunt n mod obligatoriu detoxifiante).

*O serie de enzime implicate activ la neutralizarea substanelor strine au o specificitate nensemnat fa de substrat (enzimele normale).Majoritatea medicamentelor i substanelor strine (xenobioticele) sunt metabolizate de enzime microzomale, mai puin numeroase i nespecifice.Sistemul este unic i universal cu implicarea oxidazelor ce posed funcii mixte.Normal, ele sunt n stare inactiv i pot fi induse sub aciunea substanelor strine.O substan devine inactiv prin implicarea mai multor mecanisme concurente, cu preponderena unuia sau altuia.

*Dezintoxicarea se realizeaz prin 4 tipuri de reacii chimice: oxidare, reducere, hidroliz, condensare (sintez). Ele se desfoar n 2 faze:

Faza proceselor de oxido-reducere i hidroliz, finalizat prin hidroxilarea substratului;Faza de conjugare (sintez).

* Faza IE determinat de activitatea sistemului monooxidazic microzomal.Enzimele la aceast faz utilizeaz lanul de transport electronic microzomal, alctuiesc un sistem monooxidazic cunoscut sub denumirea de oxigenaze cu funcii mixte microzomale; se mai numesc i hidroxilaze microzomale, datorit hidroxilrii finale a substratului.

*Sistemul are urmtoarele componente:

Citocromul P450 acioneaz n form oxidat i se cupleaz la substratul pe care l va oxida, parcurgnd etape de evoluii conformaionale ale hemoproteinei oxidate;NADPH citocrom C reductaza, flavin-enzim, participant la oxidarea NADPH;NADPH citocrom P450 reductaz, donator de electroni, care asigur reducerea citocromului P450 oxidat; citocromul B5 i NADPH (donator al doilea de electroni).

*Fosfatidil-cholina din componena membranei microzomale este esenial pentru transferul de electroni de la NADPH citocrom C reductaza la citocromul P450 (necesar pentru fixarea substratului i a induciei citocromului P450), elementul principal constituindu-l citocromul P450.

*Ciclul de reacii la care particip citocromul P450 este urmtorul: legarea substratului la citocromul P450, cu substituirea conformaiei hemoproteinei i transformarea ei din starea de spin sczut n cea de spin nalt;reducerea Fe citocromic prin transferul de e- de la NADPH-reductaz;activarea O2, cu formarea unui complex oxigen activ pn la anion superoxid;transferul atomului de oxigen, cu hidroxilarea substratului i eliberarea citocromului P450 la spin sczut.

*

Complex citocrom P450 substratCitocrom P450 (spin sczut)ReductazaFADH2FMNH2Complex citocrom P450 oxidat substratComplex citocrom P450 redus substratOxi complex Complex oxigen-activFe3+Fe3+Fe3+Fe2+O-OFe3++ H+ - OH-+e-+ O2Ciclul reaciilor n care activeaz citocromul P450

*Principalele reacii enzimatice ale fazei I sunt:oxidarea:hidroxilarea alifatic, aromatic, hidroxilarea mixt;O- i N-dezalchilarea; N-oxidarea;dezaminarea oxidativ;alte forme de oxidare;reducerea;hidroliza.

*Faza IIMecanismul general al conjugrii const din reacii endergonice (cu utilizarea ATP drept surs de energie).Spre deosebire de reaciile fazei I legate de specie, cele din faza II sunt filogenetic diferite: la om are loc conjugarea cu acid glucuronic, glicocol, glutamin.Ambele sunt proprii membranei microzomale, iar n partea interioar este localizat glucuronil transferaza.

*Calea principal este glucurono-conjugarea.Sistemul care catalizeaz conjugarea implic formarea acidului uridindifosfoglucuronic. Enzima E1 e UDPGA transferaza.

(X poate fi: O, CO, NH, S).n cursul acestor reacii se efectueaz inversiunea legturii glucuronozidice (tipul trece n ) a conjugatului care este hidrolizabil pentru -glucuronidaz.

*n ficat glucurono-conjugarea se diminueaz prin efectul pirofosfatazei microzomale care hidrolizeaz UDPGA la acid 1-P-glucuronic i prin efectul -glucuronidaza lizozomal care hidrolizeaz O-glucuronaii.

Conjugarea cu sulf (3-P-adenosina-5-P-sulfat PAPS:

*Conjugarea cu aminoacizi: glicin i glutaminglicina este utilizat pentru acizii aromatici, heterociclici etc:

(Glicocolul este de origine, preponderent, hepatic, iar reacia decurge n rinichi i parial n ficat).Grupa NH2 a glutaminei formeaz o grupare amidic cu grupa COOH a drogului.

*Acilarea prin transacilare normal se produce n ficat. n aa mod se detoxific sulfamidele.

Nivelul de metabolizare a medicamentelor poate fi sczut sau inhibat.Activitatea poate fi i prelungit.Foarte important este inducia enzimatic microzomal.Cel mai profund este studiat fenobarbitalul, inductor al glucoronil transferazei, al nivelului citocromului P450 (enzime implicate n metabolizarea medicamentelor).

*Poate fi congenital i dobndit.Prima se caracterizez prin variate deficiene enzimatice, pe cnd a doua prin sindromul icter, care apare la mrirea concentraiei bilirubinei serice peste 1,2 2 mg%, la care pigmentul ptrunde n esuturi.Icterul este expresia unui exces de substane ce depete capacitatea de excreie sau a unei leziuni hepato-celulare, precum i a unui obstacol n calea scurgerii bilei.

Patologia biochimic a ficatului

*Colestaza reprezint schimbri biochimice care se aseamn cu cele ale icterului posthepatic, fosfataza alcalin seric fiind puin ridicat.Icterul prehepatic este determinat de stri hemolitice (bilirubina indirect, neconjugat).Icterul neonatal este, parial, de origine hepatic i e provocat de capacitatea redus a ficatului de a excreta bilirubina n bil incapacitatea de a sintetiza UDP-GA, dar i o activitate redus a glucuronil-transferazei.Icterul hepatocelular este cauzat de infecia viral sau toxine.

*Icterul juvenil (hiperbilirubinemia familial, sindromul Gilbert) e cauzat de un deficit al proteinei transportatoare de bilirubin, care implicit cauzeaz deficitul de prelucrare a bilirubinei de ctre hepatocit. E un icter hepatic premicrozomal, la fel ca i sindromul Crigler-Najjar, provocat de absena congenital a UDP-glucuronil transferazei.n unele boli genetice (Sindromul Dubin-Johnson) se constat defect al secreiei bilirubinei conjugate din celule hepatice n canaliculele biliare cu sau fr formarea unui pigment brun (Sindromul Rotor).

*Sindromul Arias (icter de lung durat neonatal) este corelat cu prezena n laptele matern a unui steroid, inhibitor al conjugrii bilirubinei.Bilirubina neconjugat poate conduce la icterul nuclear.Dintre tulburrile metabolice nnscute se evideniaz boala Wilson (degenerarea hepato-lenticular), provocat de deficitul sintezei ceruloplasminei (cupru oxidaza), producnd n consecin afeciuni cerebrale (lenticulare), corneene, renale, aminoacidurie, fosfaturie, depozitri de cupru n esuturi.

*Explorrile hepatice se bazeaz pe cele 4 sindroame proprii patologiei hepatice: excreto-biliar, hepato-priv (insuficiena celular), citoliz i inflamator.Cele mai utilizate probe n diagnosticul i pronosticul lor sunt:

Excreto-biliar: bilirubina i raportul ei; fosfataza alcalin cu izoenzimele sale; LAP leucin aminopeptidaza; 5-nucleotidaza i -glutamil transpeptidaza.

*Hepato-priv: proteinemia total, albumina seric, factorii de coagulare, colesterolul liber, total i esterificat, proba QuicK.Citoliza: sideremia, cupremia, enzimele plasmatice SDH, OCT, arginaza, F-1-P aldolaza, guanaza, LDH5 indicator de severitate al afeciunilor i GLDH (leziuni mitocondriale), GPT, GOT i raportul lui Schmidt: GOT + GPT/GDH (glutamat dehidrogenaza) egal cu 5-15 (icter obstructiv), 30-50 (hepatita cronic), 50 (hepatita acut).

*Inflamator: disproteinemia, cu scderea fraciei albuminice i creterea i -globulinelor: imunoelectroforetic (crete IgM n procese acute i IgA n cronice). Se determin i coeficientul de Rittis (GOT/GPT), normal egal cu 1,33.

*Enzimele indicatorii specifice ficatuluiEnzimele organospecifice sunt: histidaza, urocaza, ceto-1--fosfat-aldolaza, sorbitol dehidrogenaza, ornitin carbamil-transferaza, arginaza.Glutamat dehidrogenaza enzim mai puin specific este caracteristic mitocondriilor hepatice, manifestat printr-un grad de activitate mai redus n miocard i rinichi. E un indicator al afeciunii mitocondriilor celulelor.

*GOT-ASAT (aspartat aminotransferaza) reprezint o enzim bilocular (citozol i mitocondrii), prezent n toate celulele organelor i, n special, n miocard, ficat, muchi, rinichi.GPT-ALAT (alanin aminotransferaza) se conine n cantiti mari n citoplasma hepatocitelor, se utilizeaz n diagnosticul precoce al formelor anicterice i n depistarea perioadelor de evoluie a hepatitelor cronice.Lactat DH este prezent n toate celulele organismului, constituind un tetramer alctuit din dou subuniti peptidice H i M asociate n cele 5 izoenzime proprii tuturor esuturilor.

*Sporirea esenial de LDH1 i LDH2, cu prevalarea lui LDH1, este caracteristic infarctului miocardic, iar respectiv a LDH2 anemiei megaloblastice. LDH5 se depisteaz preponderent n necroza hepatic.Testiculul postpubertin conine o enzim organospecific LDHz, cu o mobilitate electroforetic ntre LDH3 i LDH4. Valorile raportului Schmidt (ASAT + ALAT/GDH) ofer date importante referitoare la pronosticul unei hepatopatii evolutive.

*Leucin aminopeptidaza provine, preponderent, din celulele parenchimului hepatic, fiind caracteristic i altor organe pancreasului, rinichilor, intestinului, mucoasei.Devierile patologice semnificative pentru diagnosticul difereniat sunt extensiunile semnalate n icterele obstructive cauzate de obstacolul biliar.

*Izocitrat dehidrogenaza total sporete n cazul sindromului de citoliz hepatic.Icterul obstructiv se caracterizez prin creterea 5-nucleotidazei, la fel prin intensificarea fosfatazei alcaline, care, la rndul ei, sporete selectiv n afeciunile osoase, cu orientare osteoblastic.

*esutul adipos:

esutul adipos din punct de vedere cosmetic este privit ca un inamic, n orice caz, importana lui n homeostazia energiei este secundar, dup ficat.Adultul tipic are 13 kg de esut adipos localizat extensiv sub piele, n cavitatea abdominal, n jurul vaselor sanguine interne, n muchii scheletului i n glandele mamare.Cnd aceasta cantitate crete rezult obezitatea.Adipocitele albe i brune prezint dou tipuri de celule de grsime.

*Adipocite albe au o form sferic i un droplet central de acilglicerol de mrime mare, nconjurat de un inel ngust de citoplasm i nucleu, mitocondrie, i reticulul endoplasmatic situat periferic.Ele depoziteaz triacilglicerol pentru export ca acid gras pentru a servi combustibil pentru alte esuturi. Numeroase adipocite brune conin multe droplete de lipide i mitocondrii de culoare roietic-cafenie.

*n adipocitele brune lipidele sunt oxidate n interior, la CO2 ceea ce duce la producerea de cldur; ele avnd un rol central n termogenez.esutul adipos uman e constituit n mare parte din adipocite albe. Ele reacioneaz rapid la stocarea i necesitatea combustibilului n organism. Depozitarea combustibilului ca triacilgliceroli este avantajoas n comparaie cu cea a depozitrii glicogenului, deoarece triacilglicerolul este mai redus i emite mai mult energie la fiecare gram oxidat.

*Lipidele sunt depozitate foarte compact anhidrid, n timp ce glicogenul se afl ntr-un mediu apos.Triacilglicerolii produc de 4-5 ori mai mult energie la aceiai cantitate de glicogen. Dac esutul adipos al unui adult de nlocuit cu o cantitate energetic-echivalent de glicogen, greutatea corpului ar crete cu 60% (de la 70kg la 115kg). Adipocitele sunt active metabolic.

*Ele sintetizeaz triacilglicerolul din glucoz, din acizi grai, utiliznd NADPH produs de untul pentozofosfat i glicerofosfat pentru esterificarea acizilor grai.Glicerolfosfatul este obinut prin glicoliz.Adipocitele hidrolizeaz triacilglicerolul i genereaz acizi grai. Energia pentru funcia adipocitelor deriv preliminar din oxidarea acizilor grai i activitatea ciclului TCA.

*Muchii scheletici

Adultul normal are n jur de 35 kg de muchi scheletici care conin 5-6 kg de proteine contractile, astfel coninnd cea mai mare parte din combustibilul nonlipid al corpului.n timpul maladiilor sau a foamei greutatea sa poate s se micoreze cu 40%. n stare normal 1% din greutatea lor umed le revine glicogenului; din cauza greutii muchii conin de 4 ori mai mult glicogen dect ficatul.

*Glicogenul muscular nu este direct disponibil ca surs a glucozei sngelui deoarece muchii stopeaz glucozo-6-fosfatul.n activitatea muscular, glicogenul devine disponibil, prin intermediul acidului lactic pentru conversia n glucoz sanguin n ficat (c.Cori).n timpul foamei proteinele musculare furnizeaz aminoacizi, care devin surs primar de carbon pentru meninerea homeostaziei glucozice.Amintim c nu exist un depozit proteic, proteinele degradate din muchi sunt proteine contractile.

*Muchii n repaus se menin pe energia rezultat din oxidarea acizilor grai. Contracia muscular poate fi susinut de glicoliza anaerob sau aerob, oxidarea acizilor grai, aminoacizilor, ce depinde de intensitatea efortului i disponibilitatea glucozei, glicogenului i a oxigenului. Densitatea mitocondrilor este mai sczut n muchii scheletici dect n inim sau ficat.n timpul glicolizei anaerobe 2 moli de ATP sunt formai pe baza unui mol de glucoz pe cnd oxidarea aerob produce 36-38 moli.

*Totui, glicoliza anaerob, permite muchilor de a funciona rapid la intensitate mare n lipsa oxigenului. Acidul lactic produs intr n circulaie i este oxidat n inim sau folosit de ctre ficat pentru homeostazia glicolitic. Acidul lactic poate fi oxidat n muchi n timpul pauzei musculare urmat de un efort fizic intens.

*Ciclul Cori, din punct de vedere energetic, este costisitor, deoarece gluconeogeneza acidului lactic are nevoie de utilizarea a 6 moli de ATP ctre un mol de glucoz format.n timpul pauzei, muchii pot fi un mare contribuabil de glucoaminoacizi pentru gluconeogenez. n timpul efortului ei devin utilizatori predominani de combustibil metabolic.Patologia lor este caracteristic prin sporirea CPK total a izoenzimei MM; de asemenea, prin activizarea F-1,6-difosfat-aldolazei i devierea modelului izo-LDH5 ctre LDH1.

*Creier:

Este un utilizator constant al combustibilului metabolic, generat de alte esuturi. Circa 20% din totalul de oxigen consumat de ctre un adult n timpul pauzei musculare revine creierului. Posibil din aceast cantitate este utilizat pentru meninerea potenialul transmembranar prin intermediul activitii enzimelor membranare, cum sunt Na+,K+ ATP-aza.

*La un adult normal, utilizeaz glucoza doar pentru energie i depinde de suplimentarea continu, din momentul micii depozitri de glicogen. Scderea cantitii de glucoz n snge sub 50 mg/l poate cauza ameial i scderea vederii. O cantitate i mai mic de glucoz duce la com i moarte.n afeciuni se nregistreaz valori semnificative ale activitii CPK totale i izoenzimei BB, acetilcholin esterazei, monoaminooxidazei, valori majore ale ASAT, cu mult superioare celor din cadrul afeciunilor altor organe.

*Inima:

Cu toate c structura molecular a aparatului contractil al inimii e foarte asemntor cu cel al muchilor scheletici, cele doua esuturi difer metabolic esenial. innd cont de toate circumstanele, metabolismul n muchiul inimii este aerob i utilizeaz preponderent acizi grai, corpi cetonici, lactat i piruvat. Inima depoziteaz o cantitate de glicogen dar l utilizeaz numai n timpul ocluziunii arterei coronariene.

*n muchiul cardiac depozitul glicogenului endogen poate crete dublu. Inima poate funciona bine pe baza glucozei, oxidnd-o aerob sau anaerob, dar din preferinele proprii poate utiliza acizi grai pentru nevoile energetice. Muchiul cardiac nu contribuie semnificativ la homeostazia combustibilului, dar abilitatea sa de a utiliza orice combustibil metabolic l face gunoier.

*Caracteristicele specifice n cazul afeciunilor inimii sunt: -hidroxibutirat dehidrogenaza, LDH total i, mai esenial, LDH1 i LDH2, cu predominarea primei izoenzime; ASAT ca izoenzim mitocondrial.Creatinkinaza CPK.Se afl n trei forme izoenzimatice, localizat n citoplasm i mitocondriile din miocard, muchi i creier.Enzimele catalizeaz formarea de ATP din creatinfosfat i ADP n esuturile menionate n urmtoarele forme:

*MM n musculatura scheletic i miocard;BB n creier, musculatura scheletic;MB n miocard.Enzima seric se inactiveaz rapid prin oxidarea gruprilor SH ale situsului su catalitic.La infarctul miocardic, odat cu extinderea necrozei, proporional crete valoarea CPK/MB.n miopatii se semnaleaz creterea CPK, fr modificri ale activitii izoenzimei MB.Pentru infarctul miocradic acut sunt caracteristice valorile majore ale 3-gliceraldehidfosfat dehidrogenazei, fosforilazei b.

*Rinichii:

esutul renal este important n homeostazia aminoacizilor i are capacitate gluconeogenetic la gram asemenea ficatului, cu toate c ficatul genereaz o cantitate mai mare din cauza mrimii mai mari. Aproape 80% din energia produs de rinichi este utilizat n procesul activ de transport implicat n formarea urinei. Rinichii uor oxideaza acizi grai, corpii cetonici, glucoza i aminoacizi.

*Patologia rinichilor este precedat de valori semnificative n activitatea glicinamidino transferazei, pe cnd n patologia pancreasului n cantiti mai mici.Pentru diagnostic se utilizeaz frecvent i izoenzimele alanin aminopeptidazei cu urmtoarea caracteristic:AAP1 (n ficat);AAP2 (n pancreas);AAP3 (n rinichi).O semnificaie aparte pentru diagnosticul afeciunilor renale o are glutaminaza.

*Sistemul gastro-intestinal:

Principala form de nutriie a corpului este de acela tip cu cea care este depozitat (carbohidrati, triacil-gliciroli i proteine).Acestea sunt hidrolizate n interiorul tractului intestinal pentru a produce mono- i dizaharide primare, aminoacizi i peptide mici, glicerol i acizi grai liberi.n patologia sistemului gastro-intestinal importan are -amilaza, care are dou izoenzime: forma salivar i pancreatic; ele se majoreaz respectiv la paratiroidite i la pancreatite acute. La cea din urm patologie crete i lipaza pancreatic.

*Sngele:

Sngele distribuie combustibilul metabolic prin esuturi; aproximativ 40-50% din fluidelor corpului unui adult e repartizat intracelular, separat de alte compartimente cu fluide prin membrana celular a carei proprietai i sisteme de transport determin ce metabolii vor trece prin ele. Dac homeostzia este bine meninut, concentraia plasmatic a metaboliilor nu se schimb.Monozaharidele simple (glucoza) asigur transportul carbohidrailor; glicogenul i zaharide fosforilate nu se depisteaz la concentraii mari n plasm.

*Toi cei 20 de aminoacizi utilizai la sinteza proteinelor se ntlnesc n plasm, dar n proporii nensemnate n raport cu cele din proteine.n particular, sunt nivele nalte de alanin i glutamin care sunt mesageri importani de carbon i azot ntre muchi, ficat i alte esuturi.Acizi organici prezentai ca anioni includ acidul lactic i piruvic (din glicoliza anaerob a muchilor i celule roii ale sngelui), acetoacetat, -hidroxibutirat (produs la oxidarea acizilor grai) i civa intermediari ai ciclului TCA.

*Amplasarea glucozei, aminoacizilor i grsimii n diferite esuturi n strile postprandiale Chilomicronii (punctele galbene mari) sunt convertii n chilomicroni remiteni (punctele negre) sub aciunea lipoprotein lipazei n esutul adipos i muchiul scheletic

*Controlul postprandial a metabolismului ficatului de ctre efectorii alosterici

*Controlulmetabolismului hepatic de ctre modificrile covalente postprandialeModul de defosforilare este indicat prin 1 glicogen fosforilaza;2 glicogen sintaza;3 6-fosfofructo-2-kinaza/fructozo-2,6-bifosfataz (enzim bifuncional);4 piruvat kinaza5 piruvat dehidrogenaza6 acetil-CoA carboxilaza

*Relaiile metabolice reciproce n principalele esuturi la nceputul strii de foame

*Controlulmetabolismului hepatic de ctre modificrile covalente n stare de foameModul de fosforilare este indicat prin Numrul se refer la enzimele din figura anterioar

*Relaiile metabolice reciproce n principalele esuturi n stare de foame

*Controlul metabolismului n ficat de ctre efectori n stare de foame

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologicea) Obezitate

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologiceb) Diet

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologicec) DZ2

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologiced) DZ1

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologicee) Efort

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologicef) Cancer

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice g) Sarcin

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice h) Alcool

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice i) Acidoz

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice j) Stres i vtmare

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice k) Patologia ficatului

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice l) Lactaie

*Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice m) Insuficiena ficatului

*Cinci faze ale homeostaziei glucozei

*Cinci faze ale homeostaziei glucozei

*Fermentaia bacterian genereaz combustibil pentru colonocite

*Coma hiperosmolar, hiperglicemicPacienii cu tipul 2 de diabet zaharat uneori dezvolt o situaie denumit coma hiperosmolar (hiperglicemic).n particular este comun la oamenii n vrst, i poate aprea la un serios stres metabolic, care iniial nu au fost depistat ca diabet.Hiperglicemia, posibil nrutait de lipsa insulinei sau a medicamentelor hipoglicemice, o infecie sau o problem medical concomitent (atacul de cord care duce la pierderea urinar a apei, glucozei i electroliilor sodiu, clorul i potasiu).

*Aceast diurez osmotic micoreaz volumul sngelui circulant, un stres fiziologic care elibereaz hormoni ce nrutesc rezistena insulinei i hiperglicemia.n plus, pacienii n vrst sunt ntr-o msur mai mic de a simi setea sau sunt limitai n a obine lichide.n decurs de cteva zile, ei pot s aib o hiperglicemie extrem (glucoza > 1000 mg dL-1), dehidratare i com.

*Cetoacidoza nu se dezvolt la aceti pacieni, posibil din cauz c acizii grai liberi nu sunt la un nivel mrit sau de aceia c exist concentraii adecvate de insulin n sngele portal ce inhib cetogeneza (cu toate c nu la un nivel nalt pentru a inhiba gluconeogenez).Terapia este ndreptat spre restabilirea apei i a echilibrului electolitic i corectarea hiperglicemiei cu insulin.Mortalitatea de la acest sindrom este considerabil mai mare dect de la cetoacidozele diabetice.

*Hiperglicemia i glicozilarea proteinelorGlicozilarea enzimelor schimb activitatea, solubilitatea i sensibilitatea lor la degradare.n cazul hemoglobinei A, glicozilarea are loc

printr-o reacie nonenzimatic ntre glucoz i valina aminoterminal din lanul .Formarea bazei Schiff ntre glucoz i aceast aminoacid, este nsoit de rearanjamentul moleculei ce d o 1-dezoxifructoz ataat la valin.

*Reacia este favorizat de nivelele nalte a glucozei i proteina obinut este denumit hemoglobina A1C, care este un bun indiciu despre concentraia medie a glucozei sngelui uman care a fost n ultimele cteva sptmni.Concentraia hemoglobinei A1C crete n diabetul necontrolat i este micorat la pacienii care i controleaz nivelul glucozei n snge.Glicozilarea proteinelor poate contribui la complicaii medicale ale diabetului (de ex. patologia coronar a inimii, retinopatie, nefropatie, cataract i neuropatie).

*Creterea glicozilrii proteinelor din cristalinul ochiului poate contribui la dezvoltarea cataractei diabetice.Colagenul, laminina, vitronectina i alte proteine matriciale pot de asemenea fi glicozilate, cu alterarea autoasamblrii i legarea altor molecule matriciale.Proteinele gicozilate i lipoproteinele pot fi recunoscute de ctre receptorii macrofagelor care au un rol principal n formarea plcilor aterosclerotice.

*Posibil c aceste fenomene favorizeaz accelerarea aterosclerozei care are loc la pacienii cu diabet. Compusul aminoguanidina inhib formarea produselor de glicozilare i se testeaz la abilitatea sa de a preveni complicaiile determinate de diabet.Trei alte anormaliti metabolice sunt responsabile de complicaiile determinate de diabet: activarea cii sorbitolului, activarea protein kinazei C (prin creterea nivelurilor de diacilglicerol) i activarea cii hexozaminei.

*Fiecare din aceste anormaliti sunt legate de formarea speciilor reactive ale oxigenului induse de glucoz de ctre mitocondrie, deschiznd noi posibiliti pentru terapii ce ar preveni complicaiile.

*Ali constitueni ai plasmei reflect funciile metabolismului i procesele metabolice a unor organe n particular. Astfel ureea sintetizat n ficat este un vehicul important pentru eliminarea excesului de azot; bilirubina este un produs reticuloendotelial celular al degradrii porfirinelor; Creatina i creatinina sunt produsul primar de eliminare derivate n mare parte din muchi, unde fosfocreatina servete ca surs imediat a energiei pentru contracie.Aceti constitueni specifici ai plasmei pot fi utilizai pentru a evalua evoluia bolilor.

*Macromoleculele gsite n plasm includ proteine, metaloproteine, glicoproteine i lipoproteine.Albumina i lipoproteinele joac un rol important n homeostaza metabolic.Constituenii proteinei plasmatice nu snt surse importante de carbon i azot pentru celule.

*Proteinele plasmaticePrezint un amestec heterogen de componente proteice cu funcii i proprieti diferite.Greutile moleculare variaz ntre 60-130 kDa.Unele dintre ele sunt holoproteine, altele sunt complexe cu glucide, lipide, metale.ntr-un volum de snge de 5,0 L i un hematocrit de 40%, cei 3,0 L de plasm conin 180-240g de proteine, corespunznd la 60-80g per litru.

*Proteinele plasmatice permanent se rennoiesc i prezint o serie de particulariti referitor la metabolismul lor.Ele se afl n schimb metabolic continuu cu proteinele tisulare.Sunt sintetizate preponderent n ficat i n esutul macrofagal, i procesul este supus unei reglri riguroase.

*Funciile

Sunt multiple i constau n urmtoarele:menin volumul i presiunea coloid-osmotic a sngelui, de altfel i schimburile dintre capilare i esuturi. Preponderent, sunt rspunztoare de aceast funcie albuminele;transport vitamine, metale, hormoni, pigmeni, lipide, medicamente;particip la meninerea echilibrului acido-bazic al sngelui;

*particip la sistemul de aprare nespecific i specific a organismului prin: properdin, lizozim, complement, proteina C reactiv, transferin, imunoglobuline;menin echilibrul fluido-coagulant;determin microcirculaia i vscozitatea;reprezint o rezerv proteic important n situaii deficitare de aport proteic alimentar.

*Principalele proteineImunoglobulinele i proteinele coagulrii vor fi redate n capitolele respective.O importan biologic deosebit au proteinele reglatoare citokinele, mediatori endogeni care asigur comunicarea ntre celule (interleukinele, interferonii, factorul de necroz tumoral TNF).n continuare, vom prezenta proteinele plasmatice de importan clinic.

*AlbuminaEste o protein major, reprezentnd 55-60% din totalul proteic plasmatic cu un nivel de 33-45 g/L.Are o greutate molecular de 69 kDa i un T1/2 egal cu 17-27 zile.Serumalbumina este sintetizat n ficat, are un lan polipeptidic compus din 580 aminoacizi.Are o construcie spaial deosebit ce-i permite o flexibilitate remarcabil.

*Proteina menine presiunea coloid-osmotic a plasmei, intervenind n reglarea schimburilor ntre plasm i lichidul interstiial. Albumina transport o varietate de componente (acizi grai, pigmeni biliari, vitamine, hormoni, medicamente, ioni metalici).Simultan, albumina constituie o important surs de aminoacizi eseniali utilizai n procesele de sintez.Scderea presiunii coloid-osmotice prezint un puternic stimul n sinteza hepatic de albumin.

*Hormonii glucocorticoizi i tiroidieni stimuleaz att sinteza, ct i catabolismul proteinei.Hipoalbuminemia survine n strile patologice virale, n afeciuni ale parenchimului hepatic n condiiile unei reduceri semnificative a numrului de hepatocite, n afeciunile renale i intestinale, n malnutriie i malabsorbie.Analbuminemia este o maladie genetic transmis autosomal recesiv, manifestat la homozigoi, cu simptome destul de pronunate: edeme maleolare, hipotensiune arterial.

*GlicoproteineleEle conin proporii variate de glucide (3-30%) hexoze, hexozamine, acid sialic, legate covalent cu lanul polipeptidic.Aproximativ 10% din totalul proteinelor plasmatice revin inhibitorilor proteazelor cu rol de protecie.Dup fixarea inhibitorului de proteaz, complexul este recunoscut de receptorii celulari specifici, apoi captat i nlturat din circulaie.

*Cei mai importani inhibitori de proteaze fac parte din grupa serpinelor (serine protease inhibitors).Specificitatea lor este relativ: o anumit proteaz poate fi blocat de mai muli inhibitori, afinitate determinat de anumite secvene aminoacidice.

*Alfa-1 antitripsina (1-AT)Sinteza ei n ficat este stimulat de citokinele macrofagelor.Este o glicoprotein cu greutatea molecular de 53 kDa i o concentraie n ser de 2-6 g/L.Posed mai multe forme moleculare.Proteina este inhibitor natural al proteazelor, inhibnd i chimotripsina, kalicreina, plasminele.1-AT destul de uor trece n interstiiu i poate proteja esuturile de activitatea distructiv a proteazelor.

*Se consider c fumatul i radicalul superoxid generat de neutrofile pot inactiva proteina prin oxidarea situsului reactiv.n procesele inflamatorii ale cilor respiratorii se elibereaz elastaza din neutrofilele focarului inflamator.n mod normal proteaza este inhibat de 1-AT exudat n esutul inflamat.n cazurile cu deficit de 1-AT elastaza va degrada proteolitic septele interalveolare i va duce implicit la apariia unui enfizem panlobular.

*Administrarea de 1-AT purificat din plasm sau obinut prin inginerie genetic poate preveni sau stopa apariia bolii la subiecii cu deficit genetic.Deficitul ereditar (Laurell-Eriksson) de 1-antitripsin se transmite recesiv autosomal.n aceast grup de serpine se includ i: 1-antichimotripsina, 2-antiplasmina, antitrombina III, inhibitorii activrii plasminogenului (PAI-1, PAI-2, PAI-3) .a.

*Macroglobulina 2 (2-MG)Sintetizat de ficat, macrofage i endotelii are o greutate molecular de 735 kDa i o concentraie plasmatic de 200-300 mg/L.Este un inhibitor cu un spectru larg de activitate, inhibnd enzimele coagulrii, elastaza, colagenaza, catepsina 6.Proteina nu face parte din clasa serpinelor. 2-MG posed i funcia de a lega majoritatea citokinelor, modulnd activitatea lor proinflamatorie.

*Posed 2-MG i efecte imunoreglatoare, intervenind n sinteza imunoglobulinelor.Efectueaz i funcia de transport al insulinei, zincului i altor microelemente.Deficitul este nsoit de sngerri pasagere determinate de accelerarea fibrinolizei.Creteri importante se constat n sindromul nefroric, diabetul zaharat, unde nivelurile 2-MG coreleaz cu prezena nefro- i retinopatiei.

*1-glicoproteina acid (1-GA)Are o component glucidic de 42%.Este sintetizat n ficat i se afl n plasm n concentraie de 44-140 mg/L.Proteina (orosomucoid) nu are specificitate, dar este un indicator important al procesului inflamator, revenind la normal dup 2 sptmni de la vindecare.Componenta glucidic se fixeaz nespecific la suprafaa unor bacterii, virusuri.

*De asemenea leag o serie de medicamente miorelaxantele, psihotropele.I se atribuie i un rol de modulare a rspunsului imun, tempernd activarea neutrofilelor.Scderi ale 1-GA s-au semnalat n malnutriie, ciroza hepatic i sindromul nefrotic.1-fetoproteina se sintetizeaz n ficat i tractul intestinal.n hepatom concentraia plasmatic crete pn la 2 mg/L (normal este de 10 ng/mL.

*Proteina Creactiv (CPR)CPR este alctuit din cinci subuniti identice, asociate prin legturi necovalente.Se sintetizeaz preponderent n ficat, unde este indus de IL-6.n condiii normale are o concentraie seric sub 0,5 mg/dL, dar pe parcursul unui proces inflamator poate crete de sute de ori.Poart denumirea de la afinitatea mare fa de polizaharidul C al pneumococului.

*Poate lega i alte glicoproteide aflate n peretele numeroaselor bacterii, fungilor.CPR reprezint un indicator important ntru detectarea infeciilor, inflamaiilor acute i cronice.Proteina crete i n inflamaii nespecifice.

*HaptoglobineleSunt o familie de glicoproteine sintetizate n ficat i capabile s lege hemoglobina (1 mol leag 2 moli de Hb).Complexul este captat din circulaie de ctre macrofage, prevenind o eventual pierdere de fier pe calea urinar.Compuse din 4 lanuri polipeptidice (2 i 2), ultimele comune tuturor tipurilor de haptoglobine, au o concentraie seric de 300mg/dL.

*Fenotipurile (10) de haptoglobine sunt folosite n studii de genetic a populaiei.Haptoglobinele sunt reactani de faz acut, crescnd n infecii microbiene, arsuri, reacii alergice, leucemii, cancer.Scderile se evideniaz n insuficien hepatic, anemii hemolitice.T 1/2 al haptoglobinelor este de 5 zile, dar sub forma de complex cu hemoglobina acest timp se reduce la 9-30 minute.Se depisteaz prin imunodifuzie radial.

*CeruloplasminaCeruloplasmina reprezint o metalglicoprotein cu o mobilitate 2-globulinic.Conine molecula 0,30-0,32% Cu i are o greutate molecular de 130-160 kDa.Cei opt atomi de Cu sunt transferai ctre citocromoxidaz n decursul sintezei acesteia.Ceruloplasma e implicat n metabolismul aminelor biogene, intervine n oxidarea Fe2+ la Fe3+.

*Sunt descrise mai multe fenotipuri de aceast protein.Creteri reactive nespecifice s-au depistat n procesele inflamatorii i maligne (limfogranulomatoza malign).n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular) ficatul i nucleul lenticular din creier conin cantiti anormal de mari de Cu. Se excret excesiv cu urina, n timp ce plasma conine o cantitate mic de Cu i de ceruloplasmin.

*Se observ i o absorbie intensiv de Cu n intestin.Depozitarea excesiv de cupru n ficat duce la ciroz, cu deteriorarea sintezei de ceruloplasmin sau a unui defect de ncorporare a Cu n globulin i, n consecin, o cantitate mare de Cu liber se combin anormal cu proteinele din creier i ficat.Cuprul acumulat provoac distrugerea celulelor (inelele Kaiser-Fleischer pe cornee).

*Depunerea poate fi redus, i sporit eliminarea, prin urin cu ajutorul administrrii unor substane chelatoare ca D-penicilamina.Poate fi dereglat i reabsorbia cuprului n duoden (boala Menkes-tricopolidistrofia), patologie legat de cromozomul X.Valoarea normal a ceruloplasminei n plasm e de 2,0-3,4 mol/L (0,25-0,45 g/L).

*TransferinaTransferina prezint o -glicoprotein format dintr-un lan polipeptidic cu o mas molecular de 86 kDa.Se cunosc mai multe forme moleculare ale transferinei genetic determinate.Cele mai cunoscute sunt tipurile B, D, C. Transferina poate fixa 2 atomi de Fe/molecul (n mediul neutru).

*Sunt sintetizate preponderent n ficat, dar n cantiti reduse i n splin, ganglioni limfatici i celulele epiteliale ale mucoasei intestinale (ileon).Transferina fixeaz Fe ionizat de provenien intestinal sau n organele de depozitare a metalului.n condiii fiziologice numai 1/3 din transferin este saturat cu Fe.Nivelul sideremiei variaz ntre 70-170 % pentru brbai.

*Capacitatea de fixare a fierului de ctre transferin (IBC - Iron Binding Capacity) corespunde cantitii de fier necesar pentru saturaia ei (180-280 g% pentru brbai i 150-250 g% pentru femei sau, respectiv, 32-50 mol/L i 27-45 mol/L).Capacitatea total de fixare a fierului (TIBC) se obine din suma valorii sideremiei i a IBC (300-400 i 250-350 g% sau 54-72 i 45-63 mol/L la brbai i femei).

*Se mai calculeaz i coeficientul de sturaie din raportul sideremiei i a TIBC, egal cu 40% i 35% la brbai i femei, respectiv (16-45).Transferina este fixat de receptorii celulari specifici, care preiau fierul.n inflamaii, macrofagele activate nglobeaz cantiti majore de fier cu transferin ce duce la o scdere a lor n ser.n anemiile feriprive, concomitent cu scderea sideremiei se semnaleaz creterea marcant a transferinei.Valori normale: 50-70 mol/L (0,3-0,4 g/L).

*ImunoglobulineleImunoglobulinele plasmatice, fiind glicoproteine, sunt sintetizate n plasmocite, reprezentnd aproximativ 20% din totalul proteinelor plasmatice.

*Reglarea apoptozeiApoptoza (moartea programat a celulei) este caracterizat de o serie de schimbri biochimice care se finalizeaz cu moartea celulei fr apariia inflamaiei ca semn al necrozei.Dezvoltarea embrionar, fetal i postnatal implic moartea celulelor prin apoptoz, care servete drept modalitate de a elimina excesul de celule formate prin proliferare sau migrare.

*Apoptoza este iniiat de o varietate de stimuli externi i reacii chimice aa ca oxidri intense, mrirea permeabilitii membranei mitocondriale, activarea proteinazelor, a endonucleazelor, transglutaminazei i clivarea polimerazei poli ADP-riboz.Necroza este o form pasiv de moarte a celulelor care difer de apoptoz i afecteaz un grup regional de celule dup un oarecare eveniment aa ca congestia cerebral, infarctul miocardic, hemoragie sau infecie.

*Spre deosebire de necroz, apoptoza este un proces activ, care necesit sintez de RNA, proteine i activitatea unor noi enzime.Apoptoza implic, de obicei, celule izolate moartea crora este programat ntr-un anumit organ la o anumit perioad de timp.Anumite caractere ale morii programate a celulelor prin apoptoz le difereniaz pe cele care sunt distruse prin necroz.

*n primul rnd, celulele se ratatinizeaz, membrana plasmatic i vezicular i schimb forma i fosfatidilserina este redistribuit pe suprafaa celulei.Se detecteaz i schimbri nucleare n celulele apoptotice.Are loc fragmentarea nucleului, cromatinei i DNA-ului intranucleozomal.Analiza DNA-ului arat prezena unui fragment care apare n urma aciunii unei endonucleaze activate anormal.

*De altfel, apoptoza este necesar pentru dezvoltarea normal a organismului, ea poate fi cauza schimbrilor patologice n diferite boli neurologice cronice, incluznd scleroza amiotrofic lateral, boala Parkinson, boala Huntington i ataxia spinocerebral.Apoptoza poate juca un rol-cheie n apariia bolii Alzheimer.Dup semnalul de apoptoz, celulele apoptotice sunt supuse unor serii de aciuni.

*Proteinazele joac un rol important n apoptoz; ele sunt cistein-proteinaze activate de semnalele apoptotice i degradeaz proteinele celulare prin clivarea fragmentelor la resturile de Asp.Prima protein-caspaza descoperit (caspaza-1) n celulele glandei mamare a fost numit enzima celula morii, fiind asemntoare cu gena ced-3 la nematodele Caenorhabiditis elegans.Studiile au identificat o serie de caspaze mamare care funcioneaz ca iniiatori ai apoptozei (caspazele 2,8,9,10), executorii apoptozei (caspazele 3,6,7) i procesorii citokinelor (caspazele 1,4,5).

*Activarea caspazelor 1 i 3 joac un rol cheie n patogeneza bolilor neurologice cronice care rezult din moartea progresiv a celulelor.Pe de alt parte inactivarea caspazelor poate promova oncogeneza prin aceea c determin acumularea de celule.Deci, caspazele sunt factorii care intervin n diferite boli care duc la moarte.

*Scleroza amiotrofic lateral (ALS) a fost descris pentru prima dat de ctre neurologistul francez Charot n 1869.Boala implic pierderea rapid a motoneuronilor din cortex, trunchiul cerebral i mduva spinrii; pacienii mor dup 3-5 ani dup diagnosticare.ALS deseori este numit boala lui Lou Gehring.De obicei, ALS prezint o form sporadic i rareori exist un factor familial; acestea prezint primele chei ale bazei moleculare pentru ALS.

*O form de ALS este determinat de mutaia genei SOD care codific enzima superoxid dismutaza (Cu, Zn-SOD).n cantiti mici aceast enzim nu determin apariia ALS, dar la supraexprimarea ei gena mutant determin apariia ALS i moartea motoneuronilor.Se tie c gena mutant SODI cauzeaz apoptoza motoneuronilor prin activarea caspazelor iniiatoare.

*Utilizndu-se medicamente care inhib activitatea caspazelor n ALS la oricei, viaa acestora a crescut cu 70%.Deoarece multe detalii moleculare cu privire la funcia caspazelor i apoptozei au fost relevate, ar fi posibil de produs medicamente care ar ameliora sau suprima simptomele cancerului i bolilor neurologice.

*Exist cteva ci de realizare a MPC (moartea programat celular):Calea determinat de inductorii fiziologici, aciunea crora se realizeaz prin receptorii celulari, cu funcia de includere a mecanismelor programei apoptozei.Schematic s-ar putea de reprodus n felul urmtor: inductor receptor adaptori caspazele iniiale reglatori caspazele finale.

*n faza activrii caspazelor iniiale, viaa celulei poate fi pstrat.Exist reglatori care blocheaz sau accelereaz efectul distructiv al caspazelor iniiale.Caspaza 8 activeaz caspaza final (caspaza efector): prin proteoliz se genereaz caspaza 3, dup care MPC devine ireversibil.Recent s-a confirmat c un rol-cheie n apoptoz l joac mitocondriile.Unul din simptomele precoce ale apoptozei este depolarizarea membranei interne mitocondriale.

*Att apoptoza, ct i depolarizarea membranei mitocondriale sunt protejate, datorit utilizrii inhibitorilor ce blocheaz formarea de pori n membrana intern.Se consider c formarea de pori e catalizat de ciclofelin.Inhibitorul acestei enzime este ciclosporina A.La deschiderea porilor, mitocondriile funcioneaz intensiv, arznd materialul celular fr stocare de energie.

*ntr-o serie de experiene adaosul mitocondriilor la fracia nuclear a provocat modificri apoptozice n structurile nucleare.S-a demonstrat c orice agent care contribuie la formarea porilor n mitocondrii e capabil s provoace apoptoza, pe cnd inhibitorii formrii porilor au efect de protejare.S-a presupus i apoi s-a stabilit c la afectarea membranei mitocondriale se elimin un factor ce atac nucleul i provoac apoptoza.

*Acest factor e o protein cu masa molecular egal cu 50 kDa situat n spaiul intermembranar mitocondrial i l prsete la lezarea integritii membranei externe.Fiind separat, adaosul la fracia nuclear provoac modificri tipice.S-a depistat i un inhibitor specific al acestei proteine caspaze (-Z-VAD-fink) N-benzoiloxicarbonil-Val-Ala-Asp-ftormetilcheton un inhibitor al proteazei ce transform prointerleucina n interleucina-1.

*Acest inhibitor blochez apoptoza celulelor mamiferelor i ale insectelor.Conform opiniei lui G.Kroemer (1995, 1996), proteina ce provoac apoptoza, dei se afl n mitocondrii, este codificat n nucleu, fapt ce atest c apoptoza este iniiat de eucariotele pluricelulare, la care moartea unei celule e favorabil pentru altele, precum i pentru organismul integru.Proteina respectiv a fost depistat n mitocondriile unei linii celulare, ce nu coninea DNA mitocondrial.

*O analiz minuioas confirm prezena unei legi fundamentale, ce are o arie de rspndire major n lumea animal.n ncheiere, se presupune c diferite cauze provoac apoptoza, ns doar un singur mecanism i permite celulei s-i semneze verdictul mortal.Care e cauza c celula i alege anume acest mecanism complicat de realizarea a apoptozei ?

*n 1994 s-a expus ipoteza c celula aerob posed un mecanism ealonat de protecie la formarea superoxidului O2.Acest sistem funcioneaz n ansamblu cu mecanismele antioxidante, ce neutralizeaz superoxidul format sau produsele transformrilor ulterioare.

*n celul, sistemul se completeaz cu urmtoarele etape:decuplarea fin a fosforilrii i oxidrii, prin traversarea intensiv a protonilor prin membrana intern mitocondrial.Fenomenul apare i n starea de repaos, cnd utilizarea O2 n FO e inhibat de reducerea rezervelor de ADP i acumularea lui ATP.n acest caz crete concentraia intramolecular a O2, durata vieii anionului ubisemichinona (CoQ-) reductor excelent al O2 la O2-.Decuplarea stimulez utilizarea O2, T CoQ- i inhib generarea de O2-.

*n caz dac decuplarea fine insuficient, se deschid porii, se declanez decuplarea complet, iar utilizarea de O2 n lanul respirator devine maxim substanele respiraiei capt acces liber spre dehidrogenazele mitocondriale.Utilizarea accelerat a O2 reduce concentraia lui n celul i durata vieii a CoQ- devine maxim.E stabilit c deschiderea porilor este provocat de creterea concentraiei O2- i a produselor sale la micorarea nivelului acestor produse, porii se nchid.

*Dac produsele peroxidrii se acumuleaz i n prezena porilor, mitocondriile dispar, proces provocat de imposibilitatea lor de asimilare a proteinelor, ceea ce devine posibil n caz de existen a potenialului membranar.Deschiderea prolongat a porilor conduce la tumefierea mitocondriilor i eliberarea proteinei distrugtoare.La creterea numrului unor asemenea celule, concentraia proteinei respective n citozol depete limita critic, dup care apare apoptoza.n final se elimin celulele ce genereaz O2-.

*Dintre proteinele mitocondriale, ca factori apoptogeni fac parte i: citocromul c, procaspazele 2, 3, 9; proteina AIF (apoptosis inducing factor), ce reprezint o flavoprotein cu masa molecular de 57 kDa.

*n unele cazuri, MPC se realizeaz n rezultatul efectului combinat a 2 ci cu participarea receptorilor membranei plasmatice i a citocromului c mitocondrialLezarea DNA provoac acumularea n celule a proteinelor genei p53, care stopeaz nmulirea celulelor i (sau) induce apoptoza.Gena p53 din celulele cancerigene n mai mult de 50% cazuri este inactiv, dereglnd homeostaza celular de p53.

*Aceast protein, p53, este un factor de transcripie, ce regleaz activitatea genelor.Se presupune c reacionarea la formarea p53 e dependent de gradul de alterare a genomului celular.Diferite ci ale apoptozei pot interaciona ntre ele.n unele cazuri, calea receptoric conduce la activarea procaspazelor 8, puin efective.

*n cazul dat se implic i calea mitocondrial a apoptozei caspaza 8 interacioneaz cu proteina citozolic Bid din familia Bax, scindnd-o n dou componente.Exist i calea de transmitere a semnalului MPC, cu participarea reticulumului endoplasmatic, unde e localizat procaspaza 12.Dereglrile homeostaziei Ca2+ intracelular la adaosul tapcigarginei sau a preparatului Ca2+ ionoforic A23187 provoac apoptoza determinat de activarea procaspazei 12.

*Apoptoza dependent de RE se nregistreaz la maladia Alzheimer (neuronii corticali la oricei n deficit de caspaz 12 sunt rezisteni la apoptoza indus de proteina -amiloidic, i nu la apoptoza indus de citocromul c sau cu participarea receptorilor membranari).Limfocitele citotoxice, T-killeri, provoac apoptoza n celulele infectate prin intermediul proteinei perforina.

*Interaciunea celulelor cu matricea extracelular se produce prin intermediul integrinelor.Integrinele constituie o familie de proteine membranare heterodimere, care particip la adghezia celulelor n timpul fixrii citoscheletului intracelular cu liganzii matricei extracelulare.Dereglrile adgheziei induc apoptoza.

*O form aparte de apoptoz posed eritrocitele vertebratelor.Biogeneza eritrocitelor din celula polipotent include cteva faze: la prima faz eritroblastul pierde nucleul sau este supus distruciei, ulterior reticulocitul pierde mitocondriile, ribozomii i se transform n eritrocite.Pierderea nucleului este o form de apoptoz.Eritrocitul funcioneaz aproximativ 4 luni, apoi se distruge n sistemul reticuloendotelial un program specific al MPC.

*Inhibitorul proteinkinazei staysporina i inhibitorul sintezei proteinei cicloheximidina (inductor al MPC n majoritatea celulelor) nu provoac MPC la eritrocitele omului, dar induc moartea eritrocitelor puiorilor de gin, cu semne ale apoptozei (cale care se realizeaz fr caspaze).Se comport la fel ca i spermatozoizii oriceilor, la care nucleul nu posed activitate n transcripia DNA.

*Aadar, moartea programat a celulelor este un mecanism foarte rspndit n via, inclusiv la procariote.Evolutiv aprut la procariote, ca mecanism de protecie contra viruilor, s-a nrdcinat i la eucariotele unicelulare.Apoi, la eucariotele multicelulare, mecanismul s-a complicat i adaptat la combaterea factorilor patogeni, pentru realizarea diferitelor funcii strict necesare.Apoptoza la animale i la om e un instrument indispensabil pentru realizarea rspunsului celular i umoral al sistemului imun.

*