HORMONAS DE USO TERAPEUTICO
Las hormonas son sustancias secretadas por clulas
especializadas, localizadas en glndulas de secrecin interna o
glndulas endocrinas (carentes de conductos), o tambin por clulas
epiteliales e intersticiales cuyo fin es la de afectar la funcin de
otras clulas. Son transportadas por va sangunea o por el espacio
intersticial, solas (biodisponibles) o asociadas a ciertas protenas
(que extienden su vida media al protegerlas de la degradacin) y
hacen su efecto en determinados rganos o tejidos diana (o blanco) a
distancia de donde se sintetizaron sobre:
A- La misma clula que la sintetiza (accin autcrina) B- Sobre
clulas contiguas (accin parcrina) interviniendo en la comunicacin
celular.
Existen hormonas naturales y hormonas sintticas. Unas y otras se
emplean como medicamentos en ciertos trastornos, por lo general,
aunque no nicamente, cuando es necesario compensar su falta o
aumentar sus niveles si son menores de lo normal. Las hormonas
pertenecen al grupo de los mensajeros qumicos, que incluye tambin a
los neurotransmisores y las feromonas.
El concepto de secrecin interna apareci en el siglo XIX, cuando
Claude Bernard lo describi en 1855, pero no especific la
posibilidad de que existieran mensajeros que transmitieran seales
desde un rgano a otro.
El trmino hormona fue acuado en 1905, que en griego significa
poner en movimiento o estimular. La primera hormona que se descubri
fue la adrenalina, descrita por el japons Takamine en 1901.
Posteriormente el estadounidense Kendall aisl la tiroxina en
1914.
Cada clula es capaz de producir una gran cantidad de molculas
reguladoras. Las glndulas endocrinas y sus productos hormonales
estn especializados en la regulacin general del organismo as como
tambin en la autorregulacin de un rgano o tejido.
El mtodo que utiliza el organismo para regular la concentracin
de hormonas es balance entre la retroalimentacin positiva y
negativa, fundamentado en la regulacin de su produccin, metabolismo
y excrecin. Tambin hay hormonas trficas y no trficas, segn el
blanco sobre el cual actan.
Feed-Back positivo: es cuando una glndula segrega una hormona
que estimula a otra glndula para que segregue otra hormona que
estimule la primera glndula. Ej: la FSH segregada por la hipfisis
estimula el desarrollo de folculos ovricos que segrega estrgenos
que estimulan una mayor secrecin de FSH por la hipfisis.
Feed-Back negativo: cuando una glndula segrega una hormona que
estimula a otra glndula para que segregue una hormona que inhibe a
la primera glndula. Ej: la ACTH segregada por la hipfisis estimula
la secrecin de glucocorticoides adrenales que inhiben la secrecin
de ACTH por la hipfisis.
Las hormonas pueden ser estimuladas o inhibidas por: -Otras
hormonas-Concentracin plasmtica de iones o
nutrientes-Neuronas-Actividad mental y cambios ambientales, por
ejemplo luz, temperatura, presin atmosfrica.
A su vez, segn el nmero de glndulas involucradas en los
mecanismos de regulacin, los circuitos glandulares pueden
clasificarse en:
Circuitos largos: una glndula regula otra glndula que regula a
una tercer glndula que regula a la primera glndula, por lo que en
el eje estn involucradas tres glndulas.Circuitos cortos: una
glndula regula otra glndula que regula a la primera glndula, por lo
que en el eje estn involucradas slo dos glndulas.Circuitos ultra
cortos: una glndula se regula a si misma.
Tipos de hormonas segn su naturaleza qumica, se reconocen
tres:
Derivadas de aminocidos: se derivan de los aminocidos tirosina y
triptfano., como ejemplo tenemos las catecolaminas y la
tiroxina.
Hormonas peptdicas: estn constituidas por cadenas de aminocidos,
bien oligopptidos (como la vasopresina) o polipptidos (como la
hormona del crecimiento). En general, este tipo de hormonas no
pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana, por lo
cual los receptores para estas hormonas se hallan en la superficie
celular.
Hormonas lipdicas: son esteroides (como la testosterona) o
eicosanoides (como las prostaglandinas). Dado su carcter lipfilo,
atraviesan sin problemas la bicapa lipdica de las membranas
celulares y sus receptores especficos se hallan en el interior de
la clula diana.
Las hormonas tienen la caracterstica de actuar sobre las clulas,
que deben disponer de una serie de receptores especficos. Hay dos
tipos de receptores celulares:
1- Receptores de membrana: los usan las hormonas peptdicas. Las
hormonas peptdicas (1er mensajero) se fijan a un receptor proteico
que hay en la membrana de la clula, y estimulan la actividad de
otra protena (unidad cataltica), que hace pasar el ATP
(intracelular) a AMP (2 mensajero), que junto con el calcio
intracelular, activa la enzima protena quinasa (responsable de
producir la fosforilacin de las protenas de la clula, que produce
una accin biolgica determinada). Esta es la teora o hiptesis de 2
mensajero o de Sutherland.2- Receptores intracelulares: los usan
las hormonas esteroideas. La hormona atraviesa la membrana de la
clula diana por difusin. Una vez dentro del citoplasma se asocia
con su receptor intracelular, con el cual viaja al ncleo
atravesando juntos la membrana nuclear. En el ncleo se fija al DNA
y hace que se sintetice ARNm, que induce a la sntesis de nuevas
protenas, que se traducirn en una respuesta fisiolgica. O bien,
puede ubicarse en el lugar de la maquinaria biosintetica de una
determinada protena para evitar su sntesis.
Hormonas pancreticas
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin
transversal que se extiende desde el duodeno hasta el hilio del
bazo. Como promedio mide 20 cm de longitud y pesa 90 g en los
hombres y 85 g en las mujeres. La vascularizacin adyacente puede
utilizarse para dividirlo en cuatro partes: cabeza, cuello, cuerpo
y cola.
Es un rgano con doble funcin:
A- El pncreas exocrino formado por clulas que forman acinos y
conductos que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y
nucleasas) necesarias para la digestin y bicarbonato. Las clulas
acinares son clulas epiteliales de forma piramidal, que adoptan una
orientacin radial alrededor de una luz central. Contienen grnulos
de cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas
digestivas.
B- El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados
de clulas, los islotes de Langerhans, que contienen cinco tipos
principales y dos secundarios de clulas que se distinguen por las
caractersticas ultraestructurales de sus grnulos y por su contenido
hormonal.
Los cinco tipos principales son: Clulas A: Secretan glucagn que
produce hiperglucemia por su actividad glucogenolitica en el hgado.
Clulas B: Producen insulina, nica hormona hipoglucemiante. Clulas
D: contienen somatostatina que suprime la liberacin de insulina y
de glucagn. Clulas PP o F: contienen un polipeptido pancretico
exclusivo con diversas acciones digestivas como estimular la
secrecin de enzimas gastricas e intestinales e inhibir la motilidad
intestinal. Clulas E: Secretan ghrelina.
Los dos tipos celulares secundarios son:
Clulas D1: Sintetizan polipeptido intestinal vasoactivo (VIP),
una hormona que produce glucogenolisis e hiperglucemia, aunque
tambin estimula la secrecin de fluidos digestivos. Clulas
enterocromafines: Sintetizan serotonina.
INSULINA
La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y
B de 21 y 30 aminocidos (aa) unidas, mediante enlaces covalentes,
por dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es
segregada por las clulas B del islote pancretico mediante
exocitosis en cantidades equimolares con el pptido C.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de
esta hormona en la homeostasis de la glucemia y su relacin con la
diabetes mellitus (DM).
La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la
preproinsulina, que penetra en el retculo endoplasmico rugoso
(RER), donde una peptidasa escinde el pptido seal de la misma
generando la molcula de proinsulina, que sufre un plegamiento que
deja alineados los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de la
misma. Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al
aparato de Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin.
Durante la maduracin de los grnulos de secrecin actan dos
endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que
precisan un pH acido) y una carboxipeptidasa H que escinden la
proinsulina en insulina y pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las
clulas del islote como preproteinas inactivas, las que se activan
por protelisis limitada que se inicia en el RER y finaliza en el
compartimento de los grnulos inmaduros.
El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales
generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas. Entre los
nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la
secrecin de insulina. La glucosa penetra en la clula mediante un
transportador tipo GLUT 2, que permite la entrada rpida de la misma
a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una
fosforilacin a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, que se
considera el verdadero sensor de glucosa de la clula, ya que su
actividad es esencial para la estimulacin de la secrecin de
insulina mediada por glucosa. La glucosa-6-P es el paso inicial del
metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El
incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de
ATP, de forma que el potasio se acumula en el interior de la clula,
lo que produce la despolarizacin de la membrana celular con lo que
se abren sus canales de calcio y la entrada de dicho catin en la
clula, que es esencial para la secrecin de insulina.
Adems de la glucosa, los a estimulan la secrecin de insulina en
ausencia de glucosa, si bien sus efectos son potenciados por esta.
Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de
insulina, entre ellas las otras hormonas secretadas por el islote
mediante un efecto paracrino (que actualmente se piensa que es
mnimo). Ms importante es el efecto estimulador mediado por las
hormonas gastrointestinales, denominado efecto incretina. Las dos
hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al
glucagn tipo 1 (GLP1), secretado por las clulas L del leo y el
colon, y el polipeptido inhibitorio gstrico (GIP), secretado por
las clulas K de duodeno y yeyuno.
La somatostatina es un potente inhibidor de la liberacin de
insulina, sin embargo no tiene efecto sobre la biosntesis de la
proinsulina.
La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente
un 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en
respuesta a la ingesta.
La secrecin de insulina mediada por glucosa tiene dos fases: -
Primera fase de secrecin rpida, que se produce por la liberacin de
insulina almacenada en los grnulos maduros cercanos a la membrana
plasmtica.- Segunda fase, que se produce si persiste la estimulacin
por glucosa, en la que se libera no solo la insulina almacenada,
sino tambin insulina de nueva sntesis.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas de la insulina
La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la
glucosa, para lo cual realiza sus acciones fundamentalmente en el
tejido heptico, muscular y adiposo.
En el hgado: Incrementa la actividad y estimula la sntesis de
glucoquinasa, favoreciendo la utilizacin de la glucosa. Aumenta la
va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Aumenta la glucolisis por
estimulacin de la glucoquinasa, fosfofructoquinasa I y de la
piruvatoquinasa. Favorece la sntesis de glucgeno estimulando la
actividad de la glucgeno sintetasa (GS). Reduce la gluconeognesis,
al disminuir principalmente la sntesis de la
fosfo-enol-piruvato-carboxiquinasa (PEPCQ). Estimula la sntesis de
protenas. Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad
de la ATP citratoliasa, acetil-CoAcarboxilasa, enzima mlica y de la
hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Inhibe la formacin de cuerpos
cetonicos.
En el tejido muscular: Estimula la entrada de glucosa (por
translocacin de los GLUT 4 hacia la membrana). Aumenta la
glucolisis por estimulacin de la fosfofructoquinasa I y de la
piruvatoquinasa. Estimula la sntesis de glucgeno al estimular la
actividad de la GS. Favorece la entrada de aminocidos en la clula y
su incorporacin a las protenas, estimula la sntesis e inhibe el
catabolismo de protenas. Estimula la captacin y utilizacin de los
cuerpos cetonicos. La insulina estimula la bomba Na+/K+ lo que
favorece la entrada de K+ a las clulas.
En el tejido adiposo: Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin
de glucosa por el adipocito. Aumenta la va de las pentosas que
aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima
lipoproteinlipasa 1, que degrada los triglicridos contenidos en las
lipoprotenas. Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la
glucolisis y la va de las pentosas) e inhibe los procesos de
lipolisis, por lo que se favorece la acumulacin de estos en los
adipocitos.
GLUCAGN
Es un pptido de 29 aminoacidos secretados por las clulas A del
islote pancretico.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por
nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos
estmulos ms importantes.
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular
depende, en gran medida, de la concentracin de glucosa del lquido
extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de
glucagn y otro indirecto mediado por insulina. Durante el ayuno y
el ejercicio se produce una cada de la glucemia que determina un
aumento de la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de la
secrecin de insulina. Hoy da se sabe que la glucemia tiene un
efecto directo no mediado por insulina sobre la secrecin de
glucagn.
Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en
respuesta a la ingesta depende de factores gastrointestinales de
carcter hormonal, ya sea que con efecto estimulador
(colescistoquinina) o inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta
pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje
entero-insular.
Por ltimo, existe un control neural mediado por
neurotransmisores; as el sistema simptico inhibe la secrecin de
insulina y estimula la de glucagn.
Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un
receptor de membrana, que activando la adenilciclasa produce un
aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una
proteinquinasa que fosforilando enzimas claves pone en marcha todas
las acciones biolgicas del glucagn. Adems de esta va a travs del
AMPc el glucagn determina un aumento del calcio citosolico que
activa una proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa
al sistema nervioso central (SNC) en los periodos de ayuno. En el
estado no cetosico, los requerimientos de energa del SNC solo
pueden ser cubiertos por glucosa, sin la cual, la funcin cerebral
se altera y se produce dao celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el
hgado y tejido adiposo: Estimula la glucogenolisis: al fosforilar a
la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a
(activa). Esta es la enzima limitante de la glucogenolisis.
Inhibe la gluconeognesis: fosforilando la GSa, por lo que se
convierte esta en la forma b o inactiva.
Estimula la gluconeognesis e inhibe la glucolisis: disminuyendo
los niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar
una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de
fosforilacin, puede actuar como: 1) Fosfofructoquinasa II que
convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato. 2) Fructosa
2-6 difosfatasa que invierte la reaccin convirtiendo fructosa 2-6
difosfato en fructosa-6-fosfato.
Inhibe la litognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA,
el primer producto intermedio de la litognesis. El glucagn reduce
los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:1. Inhibiendo la
glucolisis (limitando la produccin de piruvato). 2. Inhibiendo la
acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en
malonil-CoA.
Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA
desinhiben la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que
los cidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde sern
oxidados a cuerpos cetonicos. Los cuerpos cetonicos pueden
convertirse as en combustibles del SNC en los estados
cetosicos.
La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote
determina el mantenimiento de la glucemia.
SOMATOSTATINA (SST)
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos
formas: SST14 (pptido de 14 aa) y SST28 (SST14 con una extensin de
catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SST28 tiene muchas
de las acciones de la SST14, pero difiere en potencia y en
distribucin.
Se sintetiza en clulas que constituyen el 5 al 10% de las clulas
del islote pancretico pero tambin se sintetiza y secreta en clulas
neuroendocrinas del SNC y la mucosa gastrointestinal, (esta ltima
es la mayor contribuyente a la SST circulante.)._
La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos
nutrientes (glucosa y aa), pptidos digestivos (CCK, secretina,
gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es
inhibida por s misma.
Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por
receptores, que son glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos
diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas
diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Los receptores de SST
son receptores acoplados a protena G que activan un complejo
sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la
adenilato ciclasa/ AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por
efecto directo sobre los canales del calcio y la inhibicin de la
exocitosis.
En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y
TSH. En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y
polipptido pancretico por una accin paracrina; tambin es capaz de
autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin
autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que
disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas digestivas.
La SST regula la secrecin cida del estmago por una accin directa
sobre las clulas parietales y de manera indirecta reduciendo la
liberacin de gastrina e histamina. La gastrina y la disminucin del
pH gstrico son potentes estimuladores de la secrecin de SST.
La SST disminuye tambin la motilidad del flujo sanguneo
gastrointestinal, lo que explica su efecto beneficioso en el
tratamiento de las hemorragias digestivas. En el SNC sus acciones
son poco conocidas, pero se ha demostrado la existencia de
receptores en el cerebro y en la mdula espinal.
GHRELINA
La ghrelina es un pptido de 28 aa que se sintetiza
fundamentalmente en el tubo digestivo (en su mayor parte en el
fundus gstrico) y que ejerce varias acciones: 1) A nivel central
estimula la secrecin de GH, prolactina y ACTH, en una proporcin
mayor que el GHRH.2) Estimula a neuronas que expresan el
neuropptido Y y las orexinas A y B, ejerciendo una accin orexgena
(estimula la ingesta de alimentos y produce aumento de peso).
Adems del tubo digestivo, se produce ghrelina en pncreas, rin, y
algunos otros rganos y clulas.
La ghrelina se secreta de manera pulstil, y vara notablemente
durante el da, con niveles pico precediendo a la ingesta de
alimentos. Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina se
incrementan antes de comenzar a comer, siendo una de las seales que
iniciaran la ingesta de alimentos. Tambin estimula la motilidad y
acidez gstrica. Una vez que se produce la ingesta, sus
concentraciones disminuyen.
En el hipotlamo, la relacin entre el grupo de
neurotransmisor/neuropptidos anorexgenos (disminuyen la ingesta de
alimentos) y el grupo de neuropptidos orexgenos determina el hambre
o la saciedad.
INCRETINAS
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es
potenciada en respuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo,
cada hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma
manera. Este fenmeno indica la existencia de un mecanismo
estimulador adicional de la clula B el cual est asociado al tracto
gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa
sricos.
El efecto incretina consiste en el aumento de la secrecin de
insulina estimulada por glucosa por mediacin de pptidos
intestinales, los cuales se liberan en presencia de glucosa o
nutrientes en el intestino. Este efecto se lleva a cabo
fundamentalmente por accin de dos hormonas: a- GIP (polipptido
insulinotrpico dependiente de glucosa)b- GLP-1 (pptido relacionado
al glucagn tipo 1).
Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secrecin de
insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e
intervienen en la regulacin de la glucemia estimulando la secrecin
de insulina y suprimiendo la de glucagn.
Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de
la motilidad gstrica e intestinal y la reduccin del apetito y la
ingesta de alimentos.
Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por
la accin de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que
tienen una vida media reducida a unos pocos minutos.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por
las clulas K del intestino delgado proximal, duodeno y yeyuno.
Estimula la liberacin de insulina por un mecanismo dependiente de
glucosa; sinembargo, ejerce mnimos efectos sobre el vaciamiento
gstrico y no tiene ningn efecto sobre la sensacinde saciedad y el
peso corporal
El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1
receptor (GLP-1R) el cual muestra una estructura similar al
receptor del glucagn. Pertenece a la superfamilia de receptores
acoplados a la protena G que tienen 7 pliegues transmembrana. La
estimulacin del receptor resulta en un aumento del AMPc y de la
concentracin de calcio, lo cual en las clulas b es una seal para la
exocitosis de la insulina previamente sintetizada. El GLP-1R tambin
se expresa en las clulas del pancreas, en el cerebro, en el SNC,
tracto gastrointestinal, riones, hgado y pulmones. Esta amplia
distribucin en los tejidos perifricos sugiere una actividad
pleiotrpica de esta hormona intestinal.
Efectos del GLP-1 en el pncreas: Incluyen un aumento de la
secrecin de insulina, dependiente de glucosa; un aumento de la
secrecin de somatostatina y una disminucin de la secrecin de
glucagn. Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin
de glucosa heptica. Efecto del GLP-1 en la clula : pueden ser
agudos, subagudos y crnicos.
Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secrecin de insulina
dependiente de glucosa. Efectos subagudos: Estimulacin de la
transcripcin de proinsulina y estimulacin de la biosntesis de
insulina. Efectos crnicos: Estimulacin de la proliferacin y
neognesis de la clula A apartir de clulas ductales precursoras,
adems del aumento de la expresin de los transportadores GLUT2 y la
glucokinasa, que regula la captacin y el metabolismo de la glucosa
pancretica.
En resumen, el descubrimiento de las incretinas ha generado un
enorme inters como terapia para su uso en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. El GLP-1 y el GIP son las dos principales
incretinas, hormonas que influyen positivamente en el control de la
glucosa al estimular la liberacin de insulina por las clulas beta
de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes
tipo 2, el efecto de las incretinas est disminuido, lo cual
contribuye a la fisiopatologa de la hiperglucemia. Esto tiene
importancia en Farmacologa dado que existen incretinas sintticas.
Por consiguiente, aumentar los niveles de incretinas intactas con
el uso de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para
mejorar el control de la glucemia.ANTIDIABTICOS ORALES
Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura
sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad
hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencnico y en
el grupo urea han originado compuestos cuya potencia y propiedades
farmacocinticas difieren notablemente.
Mecanismo de accin
Es preciso distinguir entre la accin a corto y a largo plazo. A
corto plazo, las sulfonilureas provocan la liberacin de insulina
preformada en las clulas del pncreas porque aumentan su
sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actan con
gran afinidad sobre receptores asociados a los canales de K+
sensibles a ATP (KATP), fijndose de manera especfica a la protena
SUR1 adjunta a dicho canal. A estos receptores puede unirse tambin
la meglitinida, fraccin no sulfonilureica de la glibenclamida, que
estimula igualmente la liberacin de insulina. Como consecuencia de
esta accin, el canal se cierra y la despolarizacin causada facilita
la secrecin de insulina segn los mecanismos explicados en I, 2.
Para ello es preciso que las clulas sean funcionantes.
Efectos farmacolgicosEl efecto fundamental es la reduccin de los
niveles plasmticos de glucosa. El descenso de la glucemia se
traduce en la consiguiente mejora de los sntomas agudos propios de
la diabetes. El descenso de la glucemia es proporcional a la
potencia, variable de un frmaco a otro, y a la concentracin
plasmtica del producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia.
Reacciones adversas
La ms frecuente es la hipoglucemia, que puede ser muy intensa e
incluso mortal, y mantenida aunque se la trate con soluciones de
glucosa. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso
evitado en los ancianos y en los enfermos hepticos y renales, y
deben tenerse en cuenta las interacciones que incrementen la
actividad de estos frmacos. Pueden provocar molestias
gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de
diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito,
dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en
mdula sea (anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y
agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito ictericia colestsica
por clorpropamida.
Farmacocinticas
La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relacin con los
niveles plasmticos de las sulfonilureas, por lo que las posibles
interacciones de otros frmacos con ellas adquieren particular
importancia clnica. Muchas de ellas se han observado en relacin con
la tolbutamida y la clorpropamida y no con otros frmacos del grupo,
pero es conveniente tenerlas presente como actitud preventiva.
Farmacodinmicas
Diversos frmacos interfieren en la accin de las sulfonilureas
porque actan sobre distintos aspectos de la regulacin de la
glucemia. Las tiazidas, la furosemida y el diazxido inhiben la
liberacin de la insulina, y los glucocorticoides y los
anticonceptivos aumentan la gluconeognesis, por lo que todos ellos
se oponen a la actividad de las sulfonilureas.
En cambio, la accin hipoglucemiante puede ser incrementada por
los salicilatos, que aumentan la secrecin de insulina y favorecen,
a dosis elevadas, la gluclisis, y por los -bloqueante, que reducen
la gluconeognesis y suprimen la respuesta adrenrgica a la
hipoglucemia.
Aplicaciones teraputicas
Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la que
coexisten con frecuencia menor capacidad de segregar insulina,
resistencia celular a la accin de la insulina y mayor capacidad de
producir glucosa. Puesto que la mayora de estos pacientes son
obesos y la obesidad contribuye a la resistencia a la insulina, la
primera medida teraputica ha de dirigirse a reducir la dieta y
regular el ejercicio. Asimismo, se han de seleccionar los pacientes
segn los requisitos expuestos en el punto 3. Pero es preciso tener
en cuenta: a) la necesidad de ajustar la dieta y el ejercicio como
elementos indispensables del tratamientob) la necesidad de
seleccionar bien los pacientes segn los requisitos expuestos en el
punto 3. Conviene empezar con dosis bajas e ir aumentndolas lenta y
progresivamente segn la respuesta.
BIGUANIDAS
Son derivados biguandicos de los que el nico actualmente
aceptado es la metformina
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas
No provoca liberacin de insulina. Entre las acciones que
producen destacan las siguientes: -Aumento del metabolismo de la
glucosa en los tejidos, en particular de la gluclisis
anaerobia-Reduccin de la gluconeognesis heptica-Inhibicin de la
absorcin de glucosa, aminocidos y otros compuestos a nivel
intestinal.
A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana
mitocondrial, donde podran alterar los sistemas de transporte. Se
ha comprobado en adipocitos y en clulas musculares que la
metformina aumenta la translocacin de transportadores GLUT4 desde
la membrana microsmica a la membrana plasmtica provocada por la
insulina y bloquea la regulacin negativa de estos transportadores
que se observa cuando la insulina acta de manera crnica.
No llegan a producir hipoglucemia, sino que reducen la
hiperglucemia basal y posprandial. Como consecuencia de la
actividad de las correspondientes enzimas neoglucognicas e impide o
previene la inhibicin que la hiperglucemia es capaz de provocar
sobre la cinasa del receptor insulnico.
Caractersticas farmacocinticas
La troglitazona se absorbe bien por va oral con un tmx de 2-3
horas. Se une a la albmina plasmtica en el 99% y se elimina
principalmente por metabolizacin en sulfoconjugados, cido
glucurnico y quinonas. La semivida de eliminacin es de 16-34 horas
y no es afectada por la insuficiencia renal.
Aplicaciones teraputicas
Estn indicadas particularmente en pacientes con DM de tipo 2, en
pacientes con insulino-resistencia o en pacientes que estn mal
controlados con otras formas de terapia. Se emplea en forma de
monoterapia o en asociacin con insulina. La dosis de troglitazona
recomendada es de 400 mg, una vez al da, pero se pueden alcanzar
los 600 mg/da. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg y
aumentarla pasadas 2-4 semanas.
Reacciones adversas e interacciones
Puede producir molestias gastrointestinales de diverso carcter.
En asociacin con otros hipoglucemiantes, puede ocasionar cierta
hipoglucemia. En ocasiones ha reducido ligeramente los niveles de
hemoglobina y se han descrito algunos casos de intolerancia
heptica. Por su posible accin inductora puede reducir los niveles
de etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhibidores de la
HMGCoA-reductasa y ciclosporina. No altera, en cambio, el
metabolismo de la warfarina.
INHIBIDORES DE GLUCOSIDASAS
Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, deben ser
hidrolizados en monohidrato en el tubo intestinal. Los
polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en
monosacridos mediante la hidrlisis producida por las glucosidasas
glucoamilasa, sacarasa, maltasa e isomaltasa, que se encuentran en
la superficie luminal de las microvellosidades intestinales,
estando su mxima concentracin en el tercio superior del duodeno
desde donde desciende progresivamente hasta el leon.
Tratamiento de las complicaciones diabticas
a) Retinopata. Hasta el momento presente, slo el buen control de
la glucemia puede retrasar la aparicin o enlentecer la progresin de
la retinopata. Ni el cido acetilsaliclico como antiagregante
plaquetario ni otros frmacos han mostrado eficacia alguna.
La laserterapia es eficaz para prevenir la prdida visual en la
retinopata proliferativa o en el edema macular, una vez
establecidos. Lgicamente, deben controlarse la hipertensin y la
hiperlipidemia, si las hubiera.
b) Nefropata. El control de la glucemia reduce la prevalencia y
la velocidad de progresin de la nefropata. Si existe hipertensin,
cualquier tratamiento antihipertensor reduce la proteinuria, si
bien el nifedipino puede aumentarla. Sin embargo, los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han mostrado
capacidad de reducir la microalbuminuria en diabticos normotensos,
llegando a reducir la progresin de la albuminuria y a mejorar la
funcin renal.
c) Neuropata. El tratamiento intensivo con insulina a largo
plazo puede disminuir la prevalencia y la intensidad de los
sntomas, y provocar una mejora objetiva en la gravedad de los
diferentes tipos de neuropata.
HORMONAS TIROIDEAS
Funciones fisiolgicas de las hormonas tiroideas.
-Aumentan la transcripcin de una gran cantidad de genes: Gran
partes de la tiroxina liberada pierde un yoduro y se forma
triyodotiroxina. Los receptores intracelulares de hormona de
tiroidea poseen una gran afinidad por la triyodotironina en un 90%.
Los receptores se encuentran unidos a las cadenas genticas de ADN o
juntos a ellas. El receptor suele formar un heterodimero con el
receptor retonoide x (RXR) en los elementos especficos de respuesta
a la hormona tiroidea de ADN. Estos inician el proceso de
transcripcin.
-Aumentan la actividad metablica basal:El metabolismo basal se
incrementa entre el 60% y el 100% por encima de su valor normal
cuando las concentraciones hormonales son altas. Los alimentos como
fuente energa se encuentran muy acelerada; aunque la sntesis de
protenas aumenta, tambin lo hace el catabolismo proteico entonces;
la velocidad de crecimiento de las personas jvenes experimentan una
gran aceleracin. Los procesos mentales se estimulan y las
actividades de las dems glndulas endocrinas se potencian. Este
efecto sobre el crecimiento se manifiesta sobre todo en los nios en
edad de desarrollo. Y durante la vida fetal y en los primero aos de
vida En los nios con hipotiroidismo la velocidad de crecimiento es
mucho ms lenta; mientras que los hipertirodeos experimentan un
crecimiento esqueltico excesivo.
-Efectos corporales especficos:Estimulacin del metabolismo de
los hidratos de carbonoEstimulacin del metabolismo de los
lpidosMayor necesidad de vitaminas Aumento de la respiracin y
circulacin sanguneaAumenta la motilidad digestivaExcitacin del
sistema nervioso centralEfectos sobre la fusin muscular efecto
sobre el sueoEfecto de las hormonas en la funcin sexualTiene accin
termorreguladoraInfluye sobre la concentracin de colesterol,
triglicridos y fosfolipidosLas hormonas tiroideas intervienen
prcticamente en la totalidad de las funciones orgnicas activndolas
y manteniendo el ritmo vital
CORTICOSTEROIDES
Loscorticosteroidesocorticoidesson una variedad dehormonasdel
grupo de losesteroides(producida por la corteza de lasglndulas
suprarrenales) y sus derivados.
Las glndulas suprarrenales, situadas en el polo superior de cada
rin, representan cada una de ellas dos glndulas endocrinas
distintas y bien diferenciadas. La corteza suprarrenal (de origen
mesodrmico), sintetiza hormonas esteroides, las cuales segn sus
efectos biolgicos predominantes se clasifican en glucocorticoides,
mineralcorticoides y andrgenos. La mdula suprarrenal (de origen
ectodrmico) sintetiza, almacena y secreta catecolaminas.
Anatoma y estructura histolgica de la corteza suprarenal
Ambas glndulas son similares en cuanto a sus dimensiones, pero
su configuracin macroscpica es diferente debido a sus distintas
relaciones anatmicas. El 90% del peso de la glndula suprarrenal
corresponde a la corteza y en el adulto su peso oscila entre 5 y 6
g. En funcin de diferencias histolgicas y citolgicas se distinguen
bsicamente tres zonas en la corteza suprarrenal:
-Zona glomerular constituida por clulas pequeas-Zona fascicular
formada por clulas que son claras debido a su riqueza en lpido-Zona
reticular cuyas clulas son eosinfilas y presentan grnulos de
lipofuscina (clulas oscuras o compactas). Los mineralocorticoides
reciben este nombre porque afectan sobre todo los electrolitos del
compartimiento extracelular, particularmente al sodio y al potasio.
Los glucocorticoides se denominan asi porque poseen efectos
importantes en el aumento de la glucemia. Ademas influyen en el
metabolismo de las protenas y de los lpidos, con efectos tan
importantes para la funcin del organismo como los que se producen
sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.
Glucocorticoides
Compuesto que pertenece al tipo de los llamados corticosteroides
(esteroides). Los glucocorticoides afectan el metabolismo y tienen
efectos antiinflamatorios e inmunodepresores. Pueden ser producidos
naturalmente (hormonas) o sintticamente (medicamentos). En general,
se dice que los glucocorticoides son necesarios para que el
organismo resista situaciones de estrs.
Los glucocorticoides son hormonas catablicas. Estimulan la
gluconeognesis en hgado y rin, de manera que elevan la glucemia.
Tienen un cierto efecto antiinsulnico en muchos tejidos perifricos,
lo que colabora tambin a aumentar la glucemia. Favorecen la
degradacin de protenas y aumentan por tanto la liberacin de
aminocidos a la sangre, muchos de los cuales son utilizados como
sustrato de la gluconeognesis. Tambin tienen un efecto lipoltico.
Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre otras
hormonas, de manera que favorecen su funcin. En este sentido,
facilitan los efectos termognicos y catablicos de catecolaminas y
hormonas tiroideas. Tambin facilitan el efecto vasopresor de las
catecolaminas. El cortisol y los dems glucocorticoides tienen
efecto sobre el sistema nervioso central. En la hipersecrecin de
corticoides (sndrome de Cushing), se produce un cierto estado de
euforia, y puede llegar a producirse un trastorno psictico
franco.
Mecanismo de accin
Se considera que la mayora de las funciones celulares de los
glucocorticoides son mediadas gracias al receptor glucocorticoide,
miembro de una super-familia de receptores nucleares (a la que
tambin pertenecen los receptores mineralocorticoide, tiroideo, de
las hormonas sexuales del cido teinoico y de la vitamina D). Este
receptor tiene una estructura modular que incluye un dominio de
activacin funcional, un dominio de unin al ADN y un dominio de unin
al ligando.
En ausencia de ligando, el receptor se mantiene usualmente en el
citoplasma como un complejo multiprotenico inactivo, sobre todo
gracias a la unin de la inmunofilina p59, la fosfoprotena p23 y dos
subunidades de protena de choque trmico de 90 kDa (heat shock
protein, hsp90), que son las responsables de enmascarar la seal de
localizacin nuclear, necesaria para la subsercuente migracin al
ncleo.
Sin embargo, cuando ocurre la unin del ligando, se manifiesta un
cambio conformacional que permite la disociacin del complejo
multi-protcio, con translocacin nuclear del receptor
glucocorticoide (en forma dimrica), gracias a la presencia de la
localizacin por parte del dominio de reconocimiento de ADN de una
secuencia precisa (elementos de respuesta a los
glucocorticoides).
La unin de este complejo lleva a la inhibicin de la transcripcin
de genes diversos, que codifican usualmente para proteinas
pro-inflamatorias. Entre esas protenas se encuentran numerosas
citocinas, el factor de necrosis tumoral, el factor estimulante de
las colonias de granulocitos, ciertas quimiocinas, la protena
inflamatoria macrofgica factores quimiotcticos, molculas de
adhesion y enzimas que regulan la secrecin de mediadores (sintetasa
de xido ntrico, ciclo-oxigenasa 2, fosfolipasa A2).
Acciones
Las enfermedades tienen a la inflamacin como proceso primario.
Al final, se produce un caos de clulas inflamatorias,
vasodilatacin, aumento del flujo sanguneo, prdida de protenas
sanguneas y edema, mientras que en algunas dolencias como el asma,
puede darse comienzo a un proceso de remodelacin en el msculo liso.
Sin embargo, todos estos posibles trastornos pueden ser regulados
por tratamiento con corticoides, bien sea a travs de mecanismos
directos o no.
Los mecanismos bsicos por los cuales los glucocorticoides
reducen la broncoreactividad en el asma (y algunas manifestaciones
inflamatorias de otras enfermedades) an no han sido aclarados en su
totalidad, pero se incluyen como posibles los siguientes:
- Inhibicin de la sntesis de mediadores: Disminuyen la produccin
de citoquinas, interleucina 2 (IL- 2), prostaglandinas y el factor
de inhibicin de la migracin de leucocitos (MIF).
- Modulacin de la produccin de eicosanoides. Supresin de la
produccin y liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin de
prostaglandinas y leucotrienos, como los LTC4 y D4, que son
potentes broncoconstrictores.
- Reduccin del influjo celular: Inhibicin de la proliferacin
tanto de macrfagos como de linfocitos, al igual que la de las
clulas presentadoras de antgenos.
- Estabilizacin de las membranas celulares.
- Incremento de la accin de agonistas adrenrgicos en los
receptores 2 del msculo liso bronquial: sea por modificaciones de
los receptores o modulando las reacciones moleculares producidas
entre la estimulacin del receptor y la contraccin muscular.
- Induccin de la apoptosis de eosinfilos y de otros
granuclocitos. Estas acciones conllevan los siguientes efectos
farmacolgicos en la va area:
- Permeabilidad vascular reducida.
- Proteccin del epitelio.
- Reactividad de la va area reducida.
- Reduccin de la secrecin de moco.
- Reduccin del nmero de leucocitos y de la protena bsica
mayor.
- Reduccin del nmero de mastocitos.
- Restauracin de respuestas b-adrenrgicas.
Todas estas acciones implican que los glucocorticoides en
realidad no producen relajacin del msculo liso de las vas
respiratorias de una manera directa, sino que disminuyen la
reactividad bronquial, incrementan el calibre de las vas areas y
disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones asmticas cuando se
administran durante algn tiempo. Las acciones anti-inflamatorias de
los glucocorticoides tambin se dan gracias a la regulacin hacia
arriba de protenas anti-inflammatoras, como la lipocortina 1, el
inhibidor srico de le leucoproteasa, la interleucina 10 y el
antagonista de la interleucina 1.
Aparte de los efectos anti-inflamatorios e inmunes de los
glucocorticoides, estos agentes son capaces de generar numerosos
efectos metablicos como aumento de la glicemia, estimulacin de la
gluconeognesis heptica y la mobilizacin de aminocidos y cidos
grasos.
Farmacocinetica
-Absorcin: Este parmetro farmacocintico vara de acuerdo con la
va de administracin que sea seleccionada. Existen tres vas
fundamentales para la administracin de glucocorticoides para el
tratamiento del asma: intravenosa, oral e inhalatoria. Va IV, por
supuesto no se puede hablar de absorcin ya que la droga se
administra directamente al torrente sanguneo.Va oral, permite una
absorcin en grados que son tiles desde el punto de vista clnico, a
pesar de la variabilidad, que para unos agentes oscila entre el 45
al 80% mientras que para otros presenta un rango desde el 75 a ms
del 90%. Va inhalatoria, la absorcin de estos agentes es mnima, sin
embargo la concentracin obtenida en la va area es habitualmente
superior a la lograda con la administracin oral o intravenosa, lo
que permite mejores efectos teraputicos.
-Distribucin: Tras la absorcin, ms del 90 % la dosis
administrada de estos agentes se une de manera reversible a
protenas plasmticas, pues no son hidrosolubles. Dos protenas
plasmticas explican la capacidad de unin a esteroides: Primero, la
globulina fijadora de corticosteroide (o transcortina CBG) y,
segundo, la albmina. La CBG es una alfa-globulina secretada por el
hgado, que tambin transporta a los esterorides endgenos, teniendo
una afinidad muy alta por los mismos, pero su capacidad total de
unin es baja; por otra parte, la albmina posee baja afinidad pero
mayor capacidad de unin. A concentraciones normales o bajas de
esteroides, la mayor parte est unida a protena. A cifras ms altas,
se excede la capacidad de unin a protena y una fraccin mucho mayor
del esteroide existe en estado libre. Debe recordarse que nicamente
la fraccin del corticosteroide nounida es capaz de penetrar en las
clulas blanco para mediar sus efectos farmacolgicos.
-Metabolismo y excrecin: El metabolismo de los glucocorticoides
comprende una serie de adiciones secuenciales de tomos de oxgeno o
hidrgeno, seguidas por conjugacin para formar derivados
hidrosolubles fcilmente excretables. Estas reacciones enzimticas
tienen lugar sobre todo en el hgado y, en menor proporcin, en los
riones. Los steres y glucurnidos sulfatos resultantes forman
derivados hidrosolubles, representando las formas predominantes que
son excretadas en la orina. El tracto gastrointestinal no es un
contribuyente significativo en el metabolismo de los
glucocorticoides.Reacciones adversas
El uso teraputico de glucocorticoides origina dos clases de
efectos txicos: los que sobrevienen por supresin del tratamiento y
los que aparecen por uso continuo de dosis suprafisiolgicas. La
complicacin ms grave del cese brusco de glucocorticoides, luego de
su uso prolongado es la insuficiencia suprarrenal aguda, por
supresin del eje hipotalmico - hipofisiario - suprarrenal.
Por otra parte, existen diversas complicaciones diferentes que
pueden sobrevenir ante un tratamiento prolongado con dosis
suprafisiolgicas de estos agentes, como lo son las alteraciones del
equilibrio de lquidos y electrolitos, la hipertensin arterial, la
hiperglicemia, el incremento de la sensibilidad a infecciones, la
osteoporosis, la miopata, las cataratas, diversas alteraciones
conductuales, la interrupcin del crecimiento en nios y adolescentes
y el hbito caracterstico originado por dosis excesivas que incluye
la redistribucin de la grasa corporal, estras, equimosis, acn e
hirsutismo.
Usos clnicos
Desde el punto de vista teraputico, glucocorticoides son los
agentes con mayor capacidad al suprimir muchas manifestaciones de
inflamacin, independientemente de que el estmulo causal sea
mecnico, qumico, inmunolgico o infeccioso (de hecho, pueden usarse
en algunos casos de choque sptico) y, naturalmente, la mayor parte
de sus usos clnicos tienen relacin con este aspecto.
Representacin
Aparte de los representantes naturales que pueden usarse desde
el punto de vista farmacolgico, los otros agentes disponibles
presentan una relacin estructural estrecha con los mismos, aunque
con cambios que tienden a optimizar la potencia anti-inflamatoria
en vez de las metablicas, minimizando las reacciones adversas.
El cortisol acta sobre todo en el hgado, con el msculo y el
cerebro como blancos secundarios. El estimula la sntesis de novo de
glucosa, a partir de la neoglucognesis y de la glucogenlisis.
Tambin estimula la lisis de los triglicridos a cidos grasos libres
y glicerol, pero suprime el sistema inmune.
Bsicamente los glucocorticoides pueden clasificarse segn su
duracin de accin:- Accin Corta: Como el Acetato de cortisona o la
hidrocortisona.- Accin Intermedia: Como la prednisona, la
prednisolona, la triansinolona y la metilprednisolna.- Accin Larga:
Como la Dexametasona y la betametasona.
Algunos agentes, como la budesonida, el dipropionato de
beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de
fluticasona, la flunisolida, o el furoanto de mometasona son
ampliamente usados para tratar enfermedades inflamatorias de las
vas areas como el asma o la rinitis; de hecho, muchos autores los
consideran como los ms efectivos agentes para el tratamiento
farmacolgico del asma.
