FARMAKOLOGIJA HORMONA FARMAKOLOGIJA HORMONA HIPOTALAMUSA, HIPOFIZE I HIPOTALAMUSA, HIPOFIZE I

ŠŠTITNE TITNE ŽŽLEZDELEZDE

Maja TomićKatedra za farmakologiju

Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet

Hormoni hipotalamusaHormoni hipotalamusa� GHRH – oslobañajući (releasing) hormon

za hormon rasta� SST (somatostatin) - inhibitorni hormon za

hormon rasta� TRH - oslobañajući hormon za tireotropin� CRH - oslobañajući hormon za kortikotropin� GnRH ili LHRH - oslobañajući hormon za

gonadotropine� PIH (dopamin - DA) - prolaktin-inhibitorni

hormon

2

Hormoni adenohipofizeHormoni adenohipofizeIz prednjeg režnja hipofize luče se:� GH - hormon rasta� TSH - tireotropin� ACTH - adrenokortikotropin� LH (luteinizirajući hormon)� FSH (folikolustimulirajući hormon)� PRL - prolaktin

3

gonado-tropini

4

Veza izmeñu hormona hipotalamusaVeza izmeñu hormona hipotalamusa, , adenohipofize i ciljnih organaadenohipofize i ciljnih organa

5

� Mehanizam negativne povratnesprege koji funkcioniše u osovini hipotalamus-adenohipofiza-endokrina žlezda/ciljno tkivo igra glavnu ulogu u fiziološkoj kontroli:

� tireoidne� adrenokortikalne� gonadalne� sekrecije hormona rasta.

6

funkcije

U zadnjem režnjuhipofize luče se:

� ADH - antidiuretičkihormon = vazopresin

� oksitocin

7

Hormoni neurohipofize Hormoni neurohipofize

SON – supraoptičko jedroPVN – paraventrikularno jedroADH – vazopresinOKS – oksitocin

� Hormoni hipotalamusa i hipofize su peptidne strukture (izuzev dopamina).

� Peptidne strukture su i lekovi - analozi i antagonisti hipotalamusnih i hipofiznihhormona, primenjuju se parenteralno(i.v., i.m., s.c. , intranazalno, sublingvalno). Izuzetak je dezmopresinacetat – može se primeniti per os (tablete).

� Hormoni hipotalamusa i hipofize deluju preko odgovaraju ćih G-protin vezuju ćihreceptora , izuzev hormona rasta i prolaktina, koji deluju preko receptora sa enzimskom aktivnošću (JAK/STAT put).

8

� Lekovi koji imitiraju (analozi, agonisti) ili blokiraju efekte (antagonisti) hipotalamusnih/hipofiznih hormona većinom se primenjuju kao:

1.Supstituciona terapija u stanjima hormonske deficijencije (agonisti)

2.Antagonisti hormona u stanjima prekomernog lučenja hormona

3.Dijagnosti čka sredstva za identifikaciju poremećaja lučenja hormona

9

1. Analozi somatostatina (SST)o Oktreotid (Sandostatin ®, Sandostatin LAR ®)o Lanreotid (Somatuline ®)Oktreotid se primenjuje s.c. 3x dnevno. Registrovan

je i preparat oktreotida inkorporiranog u mikrosfere – daje se 1x u 4 nedelje. Lanreotid je dugodelujući SST analog, koji se daje i.m. 1x svakih 10-14 dana.

Fiziološke uloge somatostatina:� inhibira lučenje hormona rasta (GH) iz hipofize� inhibira lučenje insulina i glukagona iz pankreasa,

kao i oslobañanje većine gastrointestinalnih hormona 10

Analozi hormona Analozi hormona hipotalamusa hipotalamusa

Klinička primena analoga SST:

� Akromegalija – prekomerna sekrecija GH u odraslih osoba (kratkotrajna terapija, do 3 meseca, koristi se pre hirurškog lečenja ili do pojave efekata radioterapije)

� Ublažavanje simptoma gastro-entero-pankreasnih tumora (karcionidni tumori, VIP-omi, glukagonomi, Zollinger-Ellison-ov sindrom)

� Krvarenje iz varikoziteta jednjaka –nelicencirana indikacija (vazokonstrikcija krvnih sudova u splanhnikusu)

11

2. Analozi GnRH:Gonadorelin (analog GnRH) – koristi se retko:� Za ispitivanje funkcije hipofize – dat i.v. dovodi

do povećanja lučenja LH i FSH

Dugodeluju ći analozi GnRH: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin i dr. – za razliku od pulsne, fiziološke sekrecije GnRH koja povećava lučenje gonadotropina, a preko njih i hormona gonada, davanje analoga GnRH sa dugim dejstvom, nakon inicijalne stimulacije, snažno suprimira lučenje LH i FSH, kao i hormona gonada (“hemijska kastracija”). Ova supresija je posledica nishodne regulacije receptora za GnRH u hipofizi. 12

� Dugodelujući analozi GnRH imaju širu kliničku primenu :

� endometrioza� prerani pubertet (pre 8. god. kod devojčica i

9. godine kod dečaka)� neplodnost (desenzitizacija hipofize pre

indukcije ovulacije za in vitro fertilizaciju)� hiperseksualnost u muškaraca sa devijantnim

seksualnim ponašanjem � karcinom dojke, karcinom prostate� priprema za operaciju na uterusu

(miomektomiju, histerektomiju).

13

Antagonisti hormona Antagonisti hormona hipotalamusa hipotalamusa Antagonisti GnRH :� cetroreliks (Cetrotide®)� ganireliks (Orgalutran®)� Dejstvo i klinička primena: Inhibiraju

oslobañanje gonadotropina iz hipofize. Za razliku od dugodelujućih agonista GnRH, ovi lekovi ne dovode do inicijalnog povećanja sekrecije LH i FSH, a time i seksualnih hormona. Koriste se u lečenju neplodnosti – za prevenciju preuranjene ovulacije (porasta LH) kod žena koje se podvrgavaju kontrolisanoj hiperstimulacijijajnika (u programu in vitro fertilizacije).

14

Analozi hormona adenohipofize Analozi hormona adenohipofize 1. Analozi hormona rasta (GH)Humani rekombinantni somatropin

(Genotropin®, Humatrope®)Fiziološke uloge GH:� Neophodan za rast u periodu od roñenja do

kraja adolescencije. � GH deluje na mnoga tkiva: kosti

(elongacija dugih kostiju), skletene miši će (izgradnja), jetru , hrskavicu, meka tkiva i dr.

� Mada GH može na ciljna tkiva delovati direktno, većina njegovih dejstava posredovana je insulinu-sličnim faktorom rasta (IGF-1), koji se dominantno stvara u jetri. 15

Klinička primena analoga GH:� Supstituciona terapija kod

dece sa deficijencijomsekrecije GH (patuljast rast)

� GH se primenjuje i kod dece čiji defekti u rastu nisu izazvani deficijencijom GH (Turner-ov sindrom, hronična bubrežna insuficijencija i dr.)

Zloupotreba analoga GH:“eliksir mladosti” – programi protiv starenja;

doping sredstvo (povećanje mišićne mase, smanjenje telesnih masti) 16

� Poremećaji sa prekomernom sekrecijom GH (obično usled benignog tumora hipofize) :

� Ako nastupi u periodu odrastanja (pre završetka puberteta) –gigantizam

� Ako nastupi kod odraslih–akromegalija – rast kostiju glave, šaka, stopala i mekih tkiva. Terapija podrzumevahirurško otklanjanje tumora, zračenje i primenu lekova (analozi somatostatina, antagonist receptora za GH –pegvisomant, bromokriptin).

17

4. Analozi gonadotropina (LH i FSH)

� humani menopauzalni gonadotropin (HMG) (Menopur®) = FSH + LH

� humani horionski gonadotropin (HCG)(Pregnyl®) = LH

� folitropin (Gonal F®) –rekombinantni FSH

� lutropin (Luveris®) -rekombinantni LH

18

koriste se kao induktori ovulacije u terapiji neplodnosti u žena za dokazanim hipopituitarizmom(deficijencijom LH i FSH), koje ne reaguju na klomifen ili za kontrolisanu hipertimulacijuovarijuma u metodama asistirane koncepcije (in vitro fertilizacija)

2. Analog tireotropina (TSH)� tirotropin alfa (Thyrogen®) - dijagnostika poremećaja

tireoidne funkcije

3. Analog ACTH - dijagnostika poremećaja adrenokortikalne funkcije

Supstnce koje uti ču na sekreciju prolaktina

� Hipotalamus kontroliše sekreciju prolaktina iz adenohipofizeposredstvom tuberohipofiznogdopaminergi čkog puta . Dopamin vrši toničnu inhibiciju sekrekcije prolaktina(dejstvom na D2 receptore laktotropnihćelija).

� Antagonisti D2 receptora (npr. antipsihotici) su snažni stimulatori oslobañanja prolaktina, dok agonisti tih receptora (bromokriptin, kabergolin) suprimiraju lučenje prolaktina.

� Indikacije za bromokriptin(Bromokriptin®) : prevencija ili supresija laktacije, prolaktin-zavisni i prolaktin- nezavisni sterilitet kod žena, prolaktinomi, akromegalija, Parkinsonova bolest.

19

Analozi hormona neurohipofize Analozi hormona neurohipofize 1. Analozi vazopresina� dezmopresin (Minirin®)� terlipresin (Glypressin®)Dezmopresin, za razliku od vazopresina, ima duže

dejstvo i ne deluje na krvne sudove. Terlipresin ima samo vazokonstriktorno dejstvo.

Fiziološke uloge ADH:� ADH ima glavnu ulogu u regulaciji sadržaja

vode u organizmu. Glavni stimulus za lučenje ADH je ↑ osmolalnost plazme. Hipotalamusna jedra koja “mere”osmolalnost plazme nalaze se u blizini jedara (PVN, SON) koja sintetišu ADH. 20

� ADH deluje na ćelije sabirnih tubulanefrona. Na bazolateralnojmembrani ovih ćelija nalaze se V2 receptori– njihovom stimulacijom ADH pove ćava broj kanala za vodu (akvaporina) na luminalnoj strani ovih ćelija.

21

� Dejstvom na V1 receptore smeštene na gl. miš. krvnih sudova, ADH izaziva vazokonstrikciju (u koncentracijama većim od onih potrebnih za dejstvo na bubrege).

Klinička primena analoga ADH (intranazalno, sublingvalno, injekciono, peroralno – dezmopresinacetat!):

� Hipofizni (“kranijalni”) dijabetes insipidus (bolest u kojoj se bubrezi stvaraju velike količine razblaženog urina zbog odsustva/nedovoljne sekrecije ADH u hipofizi)

� (Primarno) noćno mokrenje� poliurija i polidipsija nakon hipofizektomije� ispitivanje funkcije bubrega� krvarenje iz varikoziteta jednjaka (terlipresin)(Nefrogeni dijabetes insipidus – neadekvatna

reapsorpcija vode u bubregu, uprkos adekvatnom lučenju ADH. Terapija – tiazidni diuretici.)

� Nepeptidni antagonisti V 2 receptora (“vaptani”: tolvaptan i dr.) – terapija hiponatrijemije u odraslih osoba, nastale usled neadekvatne sekrecijevazopresina; to su “akvaretici” – povećavaju izlučivanje vode, bez uticaja na izlučivanje elektrolita.22

23

2. Analozi oksitocinaOksitocin (Syntocinon®, Oxytocin

Synthetic®)Fiziološke uloge oksitocina:� Oksitocin izaziva koordinisane kontrakcije

uterusa od fundusa prema cerviksu koje dovode do dilatacije cerviksa i rañanja bebe. Izmeñu kontrakcija je potpuna relaksacija. Kod primene oksitocina za indukciju poroñaja, frekvencija kontrakcija i stepen relaksacije izmeñu kontrakcija je dozno-zavisan. Prevelike doze mogu izazvati produžene kontrakcije – distres pa čak i smrt fetusa.

� Oksitocin izaziva kontrakciju mioepitelnih ćelija mle čnih žlezda , što izaziva ejekciju mleka prilikom sisanja.

Klinička primena oksitocina:� Sintetski oksitocin se koristi u obliku spore

i.v. infuzije za indukciju ili ubrzavanje poro ñaja. Aktivnost uterusa mora se pažljivo pratiti da bi se izbegla hiperstimulacija.

� Prevencija i terapija hemoragije nakon pobačaja ili poroñaja.

Neželjena dejstva: Dozno-zavisna hipotenzija(usled vazodilatacije). Velike doze mogu izazvati značajnu retenciju tečnosti (oponaša dejstvo ADH u bubrezima).

Antagonist oksitocina – atosiban(Tractocile®) – tokolitik, prevencija prevremenog poroñaja

24

FARMAKOLOGIJA FARMAKOLOGIJA HORMONA HORMONA ŠŠTITNE TITNE ŽŽLELEZZDEDE

25

Štitna (tireoidna) žlezda luči 3 glavna hormona:� tiroksin (T 4)� trijodtironin (T 3)� kalcitonin

Fiziološke uloge TH:� uloga u metabolizmu – T3 i T4 regulišu

metabolizam u mnogima tkivima (npr. srce, mišići, jetra). Dovode do povećanja metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina – ↑ potrošnje kiseonika i proizvodnje toplote. (T3 oko 3 do 5 puta aktivniji od T4.)

� uloga u rastu i razvoju - T3 i T4 imajuveoma važnu ulogu u rastu (direktno i indirektno preko uticaja na GH); posebno su značajni za normalan rast i sazrevanje CNS-a. 26

tireodnihormoni (TH)

Folikul (acinus) –funkcionalna jedinica štitne žlezde. Sastoji se od jednog sloja epitelnih ćelija (folikularne ćelije -tireociti) koji okružuje lumen folikula, ispunjen gustim koloidom (koji sadrži tireoglobulin).Izmeñu folikula je gusta kapilarna mreža.

koloid

folikularne ćelije

Sinteza, Sinteza, skladiskladišštenje i sekrecijatenje i sekrecijaTHTH

1. preuzimanje jodida od strane ćelijafolikula

2. oksidacija jodida i jodiranje tirozinskihostataka tireoglobulina (“organifikacijajoda” – uz pomoć enzimatireoperoksidaze). Jodirani tireoglobulinpredstavlja depo tireoidnih hormona.

3. sekrecija tireodnih hormona.

Tireoidna žlezda lu či skoro 20 puta više T4nego T3. U plazmi su TH uglavnom vezani za tiroksin-vezujući globulin.

28

29

Mehanizam dejstva THMehanizam dejstva TH

� U ciljnoj ćeliji T4 prelazi u T3 koji u jedru ćelije stupa u interakciju sa specifičnim nuklearnim receptorom(TR).

� Aktivacija TR pokreće transkripciju i (stvaranje mRNK) i translaciju (sintezuproteina).

� Receptori za hormone štitne žlezdenalaze se u mozgu, gonadama, jetri, bubrezima, srcu, skeletnim mišićima i dr. tkivima.

30

Regulacija sekrecije THRegulacija sekrecije TH

Pored negativne povratne sprege u HHT, važnu regulatornu ulogu ima i plazma koncentracija jodida (I -):

� prilikom smanjenog unosa joda (↓ plazma konc. I- ), nema dovoljno joda za sintezu adekvatnih količina TH, a povećana sekrecija TSH može dovesti do hiperplazije i hipertrofije tireoidee (struma)

Preporučeni dnevni unos joda je� 150 μg/dan za odrasle

� 90-120 µg/dan za decu

� 200 µg/dan za trudnice.Osovina hipotalamus-hipofiza-tireoidea (HHT)

PoremePoremeććaji funkcije tireoideeaji funkcije tireoidee

1. Hipertireoidizam i tireotoksikoza� Gravesova bolest� toksična polinodozna struma

(adenom tireoidee)

2. Hipotireoidizam

32

HipertireoidiHipertireoidi zzam am ii tireotoksikotireotoksiko zzaa� U tireotoksikozi postoji

prekomerna aktivnost TH, koja za posledice ima: ubrzan metabolizam, povećanje telesne temp. i znojenja, preosetljivost na toplotu. Javljaju se i nervoza, tremor, tahikardija i porast apetita udružen sa smanjenjem telesne mase. Jasno je vidljivo uvećanje tireoidne žlezde (struma) .

33

� Graves – ova bolest je organ-specifično autoimuno oboljenje. Postoje autoantitela za TSH receptore, koja aktiviraju ove receptore →

prekomerna sekrecija TH, uz uvećanje tireoidee (struma). Karakterističan je egzoftalmus (protruzija očnih jabučica). 34

35

Mogu biti prisutne i: oftalmopatija (paralizaekstraokularnih mišića, izvestan gubitak vida uslededema papile, oštećenjerožnjače); tireoidnadermopatija - zadebljanje iotvrdnuće kože na spoljnim donjim delovima potkolenice, tireoidnaakropahija – zadebljanjevrhova prstiju .

Terapija tireotoksikozeTerapija tireotoksikoze

�hirurška�farmakološka – antitireoidni lekovi :� karbimazol� tiamazol (metimazol) (Thyrozol®)� propiltiouracil (PTU®)

� jodidi i radioaktivni jod� propranolol – simptomatska terapija

36

tionamidi

Tionamidi (tioureileni)� lekovi za hroničnu terapiju

hipertireoidizma, daju se p.o.� Mehanizam dejstva: smanjuju sintezu TH

putem inhibicije tireoperoksidaze� bazalni metabolizma i puls se vraćaju na

normalne vrednosti 3-4 nedelje od otpočinjanja terapije

� Neželjena dejstva: osip i pruritus, hepatotoksičnost, granulocitopenija(retko). Primena većih doza antitireoidnihlekova može izazvati hipotireoidizam.

37

Jodidi� Rastvor joda u kalijum jodidu

(“Lugolov rastvor”)� Visoka konc. I- brzo (ali privremeno!)

smanjuje oslobañanje TH i smanjuje vaskularizaciju žlezde

� mehanizam dejstva nije razjašnjen� koristi se kao dodatak drugim

antitireoidnim lekovima u pripremi za parcijalnu tireoidektomiju (terapija počinje 10-14 dana pre operacije)

38

Radioaktivni jod ( 131I)

� nakon (peroralne) primene, selektivno se preuzima u tireoideu i oštećuje tireocite β –radijacijom.

� daje se jedna doza, efekat dostiže maksimum nakon 4 meseca

� koristi se kada farmakološka ili hirurška terapija nisu bile efikasne.

� neretko se nakon terapije radioaktivnim jodom javlja hipotireoidizam (koriguje se davanjem tiroksina).

39

Tireotoksi čna kriza (oluja)

� po život opasno pogoršanjehipertireoidizma: povišenatemperatura, delirijum, grčevi, povraćanje, dijareja, koma.

� Zahteva hitan tretman: nadoknadatečnosti, propranolol, hidrokortizon,jodid, karbimazol ili propiltiouracil.

40

HipotireoidizamHipotireoidizamSmanjena funkcija štitne žlezde:� kod odraslih – miksedem

(najčešće kod starijih osoba); simptomi: usporen metabolizam, povećanje telesne mase uz smanjen apetit, bradikardija, preosetljivost na hladnoću, otoci lica, šaka i stopala, usporen govor, letargija, poremećaj mentalnih funkcija

� kod dece usled kongenitalnogodsustva ili nepotpunog razvojaštitne žlezde – kretenizam(retradacija rasta i mentalnih funkcija) 41

� Najčešći uzrok hipotireoidizma u svetu je nedostatak joda.

� Hashimotov tireoiditis – hronična autoimuna bolest u kojoj postoji imuna reakcija na tireoglobulin ili dr. komponentu tireoidnog tkiva.

� Lekovi koji mogu izazvati hipotireoidizam – litijum, amjodaron i dr. (amjodaronmože kod nekih pacijenata izazvati hipertireoidizam)

� Hipotireoidizam može da bude sa ili bezstrume (gušavosti).

42

Terapija hipotireoidizmaTerapija hipotireoidizma� Jedini efikasan tretman hipotireoidizma je

supstitucija TH:� levotiroksin (Tivoral®, Euthyrox®) = tiroksin, lek

izbora za hroničnu terapiju hipotireoidizma. Dajese p.o.

� liotironin = trijodtironin, ima slično dejstvo kao levotiroksin, ali mu ono nastupa brže i traje kraće – koristi se i.v. u miksedemskoj komi (po život opasno pogoršanje hipotireoidizma: gubitak svesti, slabost, stupor, hipotermija, hipoventilacija, hipoglikemija, hiponatrijemija, intoksikacija vodom, šok, smrt). Dodatno se daje infuzija (oprezno!), hidrokortizon, antibiotik i asistirana ventilacija.

� Hipotireoidizam izazvan deficijencijom joda leči se dodatkom joda.

43

LeLeččnje tireoidnih poremenje tireoidnih poremeććaja u aja u trudnotrudnoćći i

� Kod hipertireoze , primena propiltiouracila (ili hirurški tretman) je terapija izbora. Primenjivati najmanju dozu koja kontroliše bolest majke (velike doze mogu izazvati hipotireoidizam i gušavost kod bebe).

� Kod većine hipotireoidnih žena potrebno je u trudnoći povećati dozu levotiroksina za 30-50%. Za podešavanje doze neophodno je praćenje TSH u majke.

44