HYPERANDROGENIZMUS

POLYCYSTAS OVARIUM SZINDRÓMA

Reismann Péter

Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika

Bevezetés

� Hyperandrogenizmus� Androgének� Definíció� Hirsutizmus

� Polycystas ovarium szindróma� Kórélettan� Klinikai kép� Kivizsgálás� Laboratóriumi jellemzők� Kezelés� Késői szövődmények

� Egyéb hyperandrogén állapotok bemutatás� Összefoglalás

Androgének

� C19-szteroidok:

- 5α-dihydrotesztoszteron

- tesztoszteron

- dehydroepiandroszteron (-szulfát)

DHEA(S)

- androszténdion

- androszténdiol

AndrostenediolAndrostenediol

20mg/nap

3 mg/nap

célszövetek

petefészek

mellékvesekéreg

Definíció

� Hyperandrogenizmus:

Androgének túlzott termelése

� Hirsutizmus:

túlzott és fokozott testszőr megjelenése nőknél, olyan testtájakon, ahol a terminális szőr megléte normális esetben minimális. A testszőrzet megjelenése a férfi típusra jellemző.

� Virilizáció (maszkulinizáció): nőknél jelentkezőclitoris megnagyobbodás, hang mélyülés, hirsutizmus, fokozott izomerő, aknék, férfias típusúkopaszodás, menstruációs zavarok együttes klinikai képe

Androgének hatása a szőrtüszőre

5-α-reduktáz: tesztoszteronból dihidrotesztosztreron (DHT)DHT androgén receptorhoz (AR) kötődik és serkenti a terminális szőr kifejlődésétA növekedési – anagén – fázis kb. 4 hónapig tart

1910: Josephine Clofullia, Barnum cirkuszában lépett fel, a nép Madame Zorronak vagy Genova szakállas asszonyaként nevezte

Hirsutizmus-Ferriman-Gallwey pont

MMóódosdosíított tott FerrimanFerriman--GallweyGallwey pont pont ttááblbláázatzat:9 testrész 0-4 pontig terjedő skálaÖsszpontszám: 36, 8 pont felett: hirsutizmus

Az afroamerikai és fehér rassz < 5%-nak van 7 pont feletti értéke

Megjegyzés: - szubjektív- fokális hirsutizmus ?-„patient-important hirsutism?”

Enyhe hirsutizmus: 8-15Mérsékelt vagy súlyos hirsutizmus: >15

A hirsutizmus pontszám nem korrelál jól a plazma androgén szinttel

Hirsutizmus

Polycystas ovarium szindróma

Korábban Stein-Leventhal szindróma (1935)

Diagnosztikai kritériuma: Rotterdam-kritérium (2003)3 fő tünetből 2 jelenléte, ha egyéb hyperandrogén állapotot előidéző betegség nem áll fent.

- klinikai és/vagy biokémiai jelei a hyperandrogenizmusnak- oligo/anovuláció- polycystás petefészek morfológia

A leggyakoribb endokrinológiai megbetegedés fertilis korú nők közöttIncidencia: 5-10% a 18-55 év közötti nőknél

PCOS nem egyenlő a PCO-valszindróma/tünetegyüttes polycystás petefészek

PCOS-ben szenvedő nőknél 60-80% túlsúlyos60-90% hirsutismus50-90% amenorrhea7-16 % reguláris menses55-70% infertilitás

PCOS diagnosztikai kritériuma

� NIH (1990): emelkedett androgénszint és krónikus anovuláció

�� Rotterdam Rotterdam KKonsonszzensusensus KKonferenconferenciaia ((20032003):):

-- klinikai vagy biokklinikai vagy biokéémiai miai hyperandrogenizmushyperandrogenizmus

-- oligooligo//anovulanovuláácicióó

-- policisztpolicisztááss ovováárium morfolrium morfolóógiagia

egyegyééb ok kizb ok kizáárandrandóó

33--bbóól kettl kettőő meglmegléétete : PCOS: PCOS

� Androgen Excess and PCOS Society (2008):hyperandrogenemia (klinikai vagy biokémiai) és petefészek diszfunkció (ovulációs zavar vagy PCO morfológia)

PCOS altípusok

� Különböző fenotípusok különíthetőek el� Hyperandrogenizmus és krónikus anovuláció

� Hyperandrogenizmus és PCO morfológia

� Krónikus anovuláció és PCO morfológia

� Mindhárom jelenléte

Kórélettana

1. Az ovAz ováárium rium thecatheca sejtek sejtek intrinsicintrinsic fokozott fokozott androgandrogéén termeln termeléésese

2. Hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely zavart működése

3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia

4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5. Genetikai és környezeti faktorok

Szteroid szintézis

koleszterinkoleszterin pregnenolonpregnenolon 17OH17OH--pregnenolonpregnenolon DHEADHEA AndrosztendiolAndrosztendiol

progeszteronprogeszteron 17OH17OH--progeszteronprogeszteron AndrosztendionAndrosztendion TesztoszteronTesztoszteron

Ösztron ÖÖsztradiolsztradiol

P450scc 17α-hidroxiláz

17α-hidroxiláz

17/20-liáz 17β-HSD

17β-HSD

17β-HSD

17/20-liáz

3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD

Aromatáz Aromatáz

P450scc: P450-oldallánc hasító

17β-HSD: 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz

3β-HSD: 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz

P450c17α: 17α-hidroxiláz és 17/20-liáz

Szteroid szintézis PCOS ováriumban

koleszterinkoleszterin pregnenolonpregnenolon 17OH17OH--pregnenolonpregnenolon DHEADHEA AndrosztendiolAndrosztendiol

progeszteronprogeszteron 17OH17OH--progeszteronprogeszteron AndrosztendionAndrosztendion TesztoszteronTesztoszteron

Ösztron ÖÖsztradiolsztradiol

P450scc 1717αααααααα--hidroxilhidroxiláázz

1717αααααααα--hidroxilhidroxiláázz

17/2017/20--liliáázz 17β-HSD

17β-HSD

17β-HSD

17/2017/20--liliáázz

33ββββββββ--HSDHSD 33ββββββββ--HSDHSD 33ββββββββ--HSDHSD

AromatAromatáázz AromatAromatáázz

P450scc: P450-oldallánc hasító

17β-HSD: 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz

3β-HSD: 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz

P450c17α: 17α-hidroxilás és 17/20-liáz

Citokróm P450-17α

• kettős enzimatikus funkció(17α-hidroxiláz és 17/20-liáz)

• ováriumban az androgén szintézis központi mediátora

• szerin-foszforilizáció az enzim aktivitást emeli

Nelson, V. L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5925-5933

Kórélettana

1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén termelése

2.2. A A hipothalamuszhipothalamusz--agyalapiagyalapi mirigymirigy--ovováárium tengely rium tengely zavart mzavart műűkkööddéésese

3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia

4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5. Genetikai és környezeti faktorok

A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely zavart működése

GnRH pulzáció

LH szekréció

hipothalamuszhipothalamusz

agyalapi mirigyagyalapi mirigy

FSH szekréció

ovovááriumriumprogeszteronSzteroid szintézis

Androgén szintézis

endogén opioidokdopamin

adrenerg rendszer

Follistatin

inhibin

?

öszrogének

?

Thecasejt-hyperaktivitás

Granulosasejt-hypofunkció

Kórélettana

1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén termelése

2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely zavart működése

3.3. Inzulin rezisztenciaInzulin rezisztencia-- hiperinzulinhiperinzulinéémiamia

4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5. Genetikai és környezeti faktorok

Inzulinrezisztencia- hiperinzulinémia

Fibroblaszt PCO-s betegbőlZsírsejt PCO-s betegből

Inzulinrezisztencia- hiperinzulinémia

Ovárium theca sejt PCO-s betegből

Inzulin rezisztencia -hyperinzulinémia

Inzulin

LH- szekrécióACTH-érzékenység SHBGIGFBP-1

P450c17α

IGF – 1/2

Hyperandrogenizmus

Kórélettana

1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén termelése

2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely zavart működése

3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia

4.4. MellMelléékvesekkvesekééreg fokozott androgreg fokozott androgéén termeln termeléésese

5. Genetikai és környezeti faktorok

Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5α/β-reduktáz aktivitás 11β-HSD1 aktivitás

Kortizol metabolizmus

ACTHAdrenálisandrogén

Normál szérum kortizol

PCOSPCOS

PCOS – CAH

CYP 21 mutáció szignifikánsan emelkedett PCO-ban

ACTH stimulációra normális 17-OH progeszteron válasz

Late-onset adrenális hiperpláziás nők 40%-ban policisztás ovárium morfológiát találtak

? ? ?? ? ?

Kórélettana

1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén termelése

2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely zavart működése

3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia

4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5.5. Genetikai Genetikai éés ks köörnyezeti faktorokrnyezeti faktorok

PCOS genetikája-1.

Patofiziológiai

mechanizmus

gén eredmények

Androgén

bioszintézis

és

metabolizmus

LH és receptora nincs asszociáció vagy kapcsoltság

CYP11-P450scc 5’-pentanucleotiddal asszociáció

P450c17α nincs asszociáció vagy kapcsoltság

P450c21-hidrox. Szign. gyakoribb PCO-ban

Androgén receptor CAG ismétlődésekkel inverz asszoc.

SHBG (TAAAA)n-val asszociált

Inzulin

szekréció

és

hatás

Inzulin gén VNTR Lehetséges asszociáció class III

alléllel

Inzulin receptor gén Tirozin-kináz polimorfizmussal

asszociációt mutattak ki

Inzulin receptor gén

régió

19p13.3 kromoszómán D19S884

marker asszociált PCO-val

PCOS genetikája-2.Patofiziológiai

mechanizmus

gén eredmények

Inzulin

szekréció és

hatás

IRS 1/ 2 Gly972Arg SNP alacsony SHBG-

vel és magas HOMA-val asszociált

IGF2 Spanyol populációban Apal gén G-

alléllal asszociációt találtak

Gonadotropin hatás és

reguláció

Dopamin receptor gén Spanyol populációban D3 rec. 2-es

alléllal asszociációt mutattak ki

Follistatin gén nincs asszociáció

Obesitás és

inzulinrezisztencia

PPARγ Finn populációban emelkedett Pro

12Ala SNP prevalenciát mutattak ki

Krónikus gyulladás PAI-1 Görög populációban asszociációt

találtak 4G5G SNP-vel

TNFα és receptora Met196Arg SNP spanyol PCO-

sokban gyakoribb

IL-6 G597A és G74C

hiperandrogenémiával asszociált

TTúúlzott energia bevitel+ mozglzott energia bevitel+ mozgáásszegsszegéény ny ééletmletmóódd

AbdominAbdomináálislis obesitobesitááss

Inzulin rezisztencia Hiperandrogenémia

Oligo/anovuláció

1 év fokozott életmódbeli változás hatása PCO-snőkben

A PCOS in utero eredete

Hipotézis: Leány magzat in utero fokozott androgén expozíciója PCO morfológiát eredményez

• állatkísérletek (patkány, bárány, rhesus majom)

• obes anyák leánygyermekeinél PCOS prevalencia emelkedett

• CAH illetve congenitális mellékvese virilizációs tumorral születetteknél az androgén szint születés utáni rendezése ellenére is PCO morfológia alakul ki

• Small for gestational age (SGA) and Large for gestational age (LGA)

• korai pubertás

A magzati és peripubertális behatásnak lehet döntő szerepe

PCOS kórélettan összefoglalás

obezitás

Genetikai prediszpozíció

Inzulin rezisztencia

hiperinzulinémia

GnRH és LH/FSH

ovárium

mellékvese

Androgének

Emelkedett szerin foszforilizáció

P450c17α

P450c17αGlükóz transzport

SHBG, IGFBP

Intrauterin faktorok

Oligo/anovuláció

Klinikai kép

- oligo vagy anovulációkövetkezményes oligo - vagy amenorrhea pubertás kor után, fiatal

felnőttkorban és meddőség

- hyperandrogenizmus klinikai képe:hirsutizmus, aknék, férfias típusú hajhullás, hízásra való hajlam

- polycystás petefészek morfológia

- családban gyakran hasonló rokonok

Polycystás petefészek morfológia

PCOS-en kívül előfordul pubertás előtt gyermekekben, congenitalisadrenalis hyperplasia, hypothyreosis, hyperprolactinaemia és insulinrezisztens állapotok esetén is

(10 vagy több, 2–9 mm közötti, a petefészek egy síkjában rendszerintperifériásan elhelyezkedő folliculus, melyek megnagyobbodott, hyperechogénstromát vesznek körül)

Szénhidrát-anyagcsere zavar

2-es típusú diabetes mellitus vagy csökkent glükóztolerancia vagy

emelkedett éhomi vércukor.

Átlagpopuláció 10%-t érinti vs. PCOS populáció 45%-t érinti.

Ezen belül a T2DM átlagpopulációban 5-7%,

Sovány PCOS-okban 20%, obez PCOS-ben akár 50-70% lehet.

Ennek oka az inzulinrezisztencia.

Kivizsgálás

- Fizikális vizsgálat: hyperandrogenizmus tünetei, BMI

- Laboratóriumi vizsgálatok: - nemi ciklust meghatározó hormonprofil- anyagcsere: szénhidrát, lipid értékek

- Nőgyógyászati vizsgálat

- Képalkotó eljárások: transvaginális sonographia

- (alváslabor: OSA)

-(Pszichológiai vizsgálatok: depresszió, szociális fóbiák, evési zavarok)

- (Kardiológiai kockázat felmérés: endothel diszfunkció? carotis intimavastagság? Dyslipidaemia? )

Jellegzetes laboratóriumi eltérések

� TSH: 1,3 mU/l (0,4-4,9), fT4: 1,3 ng/dl (0,7-1,8)� Prolakin: 11 ng/ml (1,4-24)� LH: 7.5 mU/ml (2-9)*, FSH: 3,5 mU/ml (3,5-9)*, LH/FSH: 2,2 � oestradiol: 31,0 pg/ml (0-112), progesterone: 0,7 (0,2-1,5)� kortizol: 18,4 mg/dl (8-25)� Tesztoszteron: 93 ng/dl (20-60), DHEAS: 310 mg/dl (130-330)� Androsztendion: 400 ng/dl (80-280)� 17-OH-progeszteron: 88 ng/dl (40-250)� Éhomi inzulin: 20 mU/ml (2,6-25) és vércukor: 5mmol/l� HOMA: 4.4 (<2,5)� SHBG: 11 nm/l (18-114)Megjegyzés: Szabad androgén index számítás:Megjegyzés: Androgén meghatározás tömegspektrométerrel!

Új diagnosztikai marker?

� D-vitamin?

� AGE? – előrehaladott glikációs végtermékek� Receptorok a theca és a granulosa sejteken

� Szérum szint emelkedett PCOS-ben

� High molecular weight adiponectin?� Csökkent PCOS-ben, feltehetően hyperandrogen

következmény

Új diagnosztikus marker?

� Anti-Müllerian Hormon: AMH (TGF-beta család tagja)

- Fiú magzatokban meggátolja a Müller-csőképződését (Sertoli sejt termeli)

- Mi a szerepe a nőknél?

- Pre antrális follikulusokban (< 7mm) a granulosasejtek képezik, gátlást fejt ki, cél, hogy egyszerre ne túl sok tüsző érjen meg.

AMH PCOS-ben

� AMH PCOS-ban emelkedett.

Úgy tűnik, hogy az emelkedett AMH jobb diagnosztikus érzékenységgel bír, mint az LH vagy LH/FSH arány!

PCOS kezelése

PCOS kezelése a beteg aktuális igényei alapján történik.

- Gyermekvállalási szándék

- Hyperandrogén bőrtünetek mérséklése

- Ciklus rendezés

- Anyagcsere rendellenességek kezelése

Nem gyógszeres/orvosi kezelés:

Testsúlyredukció!!!

- (Bariátriai sebészet? )

Ovuláció indukció - gyógyszeres

Ovuláció indukció gyógyszeres kezelése:

- clomifen citrát, a ciklus 3. vagy 5. napjától napi 100 mg

dózisban. A clomifénnel az irodalmi adatok alapján 80–90%−ban kiváltható

az ovulatio, de csak 30–50%−ban következik be terhesség.Az eredmények javíthatóak hCG illetve egyéb gyógyszerek kombinációjával.

- clomifen rezisztencia esetén gonadotrop hormonok

adhatóak, LH-szintet csökkentő rekombináns FSH adható

napi 50–75 IU FSH adása két hétig, majd a dózist hetenként emelése napi

25–37,5 IU−val tüszőnövekedésig.

Ovuláció indukció - sebészi

Sebészi ovulációindukció:

klasszikus: laparotomiás ékrezekció

aktuális: laparoscopiás drilling - elektrokoaguláció- laser- technika

cél a perforációs nyilások számának csökkentése

A laparoscopos módszer hatásmechanizmusa az ovariumra korlátozódik:1. A megvastagodott capsula mechanikus roncsolása.2. Az intraovarialis dysregulatio (theca−sejt!) átmeneti felfüggesztése.3. Átmenetileg rendeződhetnek a szabályozó feed−back mechanizmusokés helyreállhat az élettani LH/FSH arány.

Laparoscopias „drilling”

Ciklus rendezés és hyperandrogéntünetek rendezése

Hormonális fogamzásgátlók: alacsony tartalmú ösztrogén – antiandrogén

hatású gestagén származékok:Ethynil ösztradiol + progesztin

- negatív feedback révén csökken

a GnRH, LH, FSH szekréció

- csökken az ovarium tesztoszteron termelése

- növeli a máj SHBG termelését

- csökken a szabad tesztoszteron szint

- kismértékben csökkentik a mellékvese androgén termelését

valamint az androgén receptorhoz való kötődését

- Antiandrogén kezelés

- Spironolakton 50-200 mg - Flutamid 62,5-250 mg

- Finasterid 50 mg (5-alfa reduktáz inhibitor)

Progestin: desogestrel vagy norgestimatevagy ciproteron acetát, drospirenon

Lokális lehetőség: 13,9% eflornithin krém

Inzulin érzékenyítők

PCOS-ben gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia

Az inzulinérzékenyítőket a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére törzskönyvezték

Biguanid származék: metformin

Peroxiszoma proliferátor aktiválta receptor gamma: rosiglitazone és pioglitazone

PCOS-ben nincs törzskönyvezve, ennek ellenére széles körben használt kezelés

Metformin és clomifene PCOS-ben

Dunaif A (2008) Drug Insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome—a reappraisal

Nat Clin Pract Endocrinol Metab doi:10.1038/ncpendmet0787

Harborne, L. et al. J Clin Endocrinol Metab2003;88:4116-4123

PCOS rövid- és hosszútávúszövődményei

Rövidtávú szövődmény:

- anovuláció, infertilitás, korai vetélésekEnnek hátterében a hyperandrogenizmus áll döntően

Hosszútávú szövődmény: - anyagcsere rendellenességek: metabolikus szindrómacentrális típusú obezitáshypertoniaszénhidrát anyagcsere rendellenesség – diabetes mellitushyperlipidaemia – dyslipidaemiafokozott szív- érrendszeri szövődménynem-alkoholos zsírmáj / steatohepatitisEnnek hátterében az inzulin rezisztencia áll döntően

- daganatos megbetegedés:endometrium és petefészek carcinoma gyakoribb előfordulása

Differenciál diagnosztika

Egyéb hiperandrogenizmust okozó betegségek:

- Hypothyreosis

- Hyperprolactinaemia

- Androgén termelő ovárium vagy mellékvesekéreg tumor

- Cushing-szindróma, glükokortikoid rezisztencia

- anabolikus szteroidok használata

- „late-onset” adrenalis hyperplasia (21-hidroxiláz defektus)

- HAIRAN szindróma

HAIRAN szindróma

HyperAndrogenic

Insulin ResistanceAcanthosis Nigricans

� 1-5%-a a hyperandrogén nőknek

� Gyakran társul hypertoniához és hyperlipidaemiához

� Nagyon magas a szérum inzulinszint

- éhomi > 80 mU/ml

- oGTT > 300 mU/ml közel normális plazma vércukor értéknél

� Az inzulin több úton keresztül fejti ki hyperandrogenizáló hatását

� A PCOS-sel összehasonlítva sokkal kifejezettebb az inzulinrezisztencia, HOMA-index.

Hyperandrogenizmus okai� Petefészek

- PCOS

- hyperthecosis

- ovarium tumor

� Mellékvese

- mellékvese tumor

- Cushing szindróma

- nem-klasszikus adrenális hyperplazia (late onset)

- glükokortikoid rezisztencia, megváltozott glükokortikoid metabolizmus

� Terhesség során jelentkezők- luteoma

- hyperreakció luteinalis

- magzati aromatáz hiány

� Egyéb ok

- hyperprolactinaemia, hypothyreoidismus

- gyógyszerek (anabolikus szteroidok)

Köszönöm a figyelmet!