ﺔ ﻴﺑﺮﻌﻟا ﺔﻠﺠﻤﻟا ﺔ ﻴﻟﺪﻴﺼﻟا …1 2 ISSN 013 (ﺮﺒﻤ ﺔ ﺔ ﺔﻴﺑﺮﻌﻟ ﺔﻤﻜﺤ ﺔﻟﺪﻴﺼﻟ ﻖﺸ 1683 – ﺘﺒﺳ) لﻮﻠﻳأ

1

2

ISSN

2013) مبر

ة

ة لعربية

حكمة

لصيدلة

شق

N 1683 –

سبتم( أيلول -

العربية

لصيدليةجامعات الع

دورية مح

ر عن

ة لكليات ال

ن العربيجامعة دمش –

201 0369ولي

-1434 قعدة

ة عشرسابع

المجلة

للعلوم الة اتحاد الج

لة علمية د

تصدر

ية العلمية

في الوطن–ية الصيدلة

13

الموحد الدو

ذو الق، عاشر

السنة الس

لمجلة

مجلة

الجمعي

آلي

المتسلسل

لع، العدد ابع

الرقم

رابالمجلد ال

2

شروط النشر في المجلة العربية للعلوم الصيدلية

صفحات بما في ذلك األشكال، /10/أن يكون البحث أصيال، لم يسبق نشره في مجلة أخرى و أن ال تتجاوز عدد صفحاته .1 .الحواشي و المصادر

و تفضل اللغة العربية علما أن هيئة تحرير المجلة ستقوم لفرنسيةيمكن أن يقبل البحث باحدى اللغات العربية، االنكليزية أو ا .2 .البحوث الواردة بغير اللغة العربية بترجمة

أن يكتب على ورقة مستقلة عنوان البحث، اسم صاحبه و لقبه باللغة العربية و صفته العلمية مع ذآر المرآز العلمي أو .3 .الجامعة التي يعمل بها الباحث

باستخدام (PC)ترسل ثالث نسخ مطبوعة باآللة الكاتبة أو على الحاسوب و يفضل األخير بحيث تتوافق آتابة البحث مع نظام .4 .و أن يرسل القرص مع ثالث نسخ مطبوعة (M. S. Word 6)منسق الكلمات

.يتبع في آتابة البحث المخطط التالي .5أو الفرنسية، و يحدد فيه ما آل اليه البحث عربية و أيضا باللغة االنكليزيةآلمة باللغة ال 150ال يتجاوز : Abstractالملخص ∗

. Key wordsالجديد فيه، يتبع بالكلمات المفتاح ويذآر فيه : Materias and Methods، المواد و الطرائق Introductionالمقدمة : و يتألف مما يلي: Subjectالموضوع ∗

و أخيرا Discussion، المناقشة Resultsالنتائج زة المستخدمة و خطة العمل المتبعة، مصادر المواد األولية و األجه . Conclusionsاالستنتاجات

: و هي تضم ذآر المراجع وفقا للترتيب األلفبائي ألسماء المؤلفين، على أن يتبع التسلسل التالي: Referencesالمراجع ∗1- Baron L.J.R. et al.

HPLC and GLC Analysis of the Triglyceride Composition of Bovine, Ovine and Caprine Milk, Journal of Dairy Research, 57, 517-526, 1990.

اذا آان الكتاب . اسم المؤلف أو مجموعة المؤلفين، عنوان الكتاب، الصفحات، دار النشر، مكان النشر، السنة: بالنسبة للكتب : مثال. باللغة العربية يذآر ذلك

1- Salle B.L. Le lait de femme. Ricour C. et al. (éd): Traité de nutrition pédiatrique, 373-400, Maloine, Paris, 1990.

.تنطبق هذه التعليمات على المراجع العربية

أما بالنسبة للصور الفوتوغرافية فيرجى . ترسل المرفقات على ورقة مستقلة، على أن ترسم الخطوط البيانية بالحبر األسود .6 .ارسال الصور األصلية و ليس نسخة عنها، و تتعهد المجلة باعادتها الى صاحبها

ان اعالم المجلة عن وصول البحوث ال يعني حتمية النشر، ذلك أن هذه البحوث ستعرض قبل نشرها على محكمين من ذوي

. االختصاص، و سوف يبلغ صاحب البحث بما توصل اليه المحكمون ة هيئة التحرير

ترسل آافة المراسالت باسم األستاذ الدآتور جمعه الزهوري العربية للعلوم الصيدليةرئيس تحرير المجلة جامعة دمشق –آلية الصيدلة

الجمهورية العربية السورية –دمشق Email: [email protected]

3

:مجلة اتحاد الجامعات العربية –هيئة تحرير المجلة العربية للعلوم الصيدلية العام للجمعية العلمية لكليات الصيدلة في الوطن العربي، األمين الزهوري جمعه. د. أ

عميد آلية الصيدلة بجامعة دمشق، سورية، رئيسا عميد آلية الصيدلة، الجامعة األردنية، األردن طالل أحمد أبورجيع. د. أ عميد آلية الصيدلة، جامعة عين شمس، مصر عبد الناصر بدوي سنجاب. د. أ عجمان، جامعة و العلوم الصحية عميد آلية الصيدلة أحمد عليعبد العظيم . د. أ اللبنانيةجامعة الآلية الصيدلة، ةعميد ماري تويني. د. أ عميد آلية الصيدلة، الجامعة السورية الخاصة عادل نوفل. د. أ

الهيئة االستشارية زرقاءآلية الصيدلة، جامعة العميدة نانسي هاآوز. د. أ عميدة آلية الصيدلة، الجامعة اللبنانية تويني ماري. د. أ طرابلسآلية الصيدلة، جامعة عميد عبد الرزاق عبد السالم العوزي. د. أ بنغازيآلية الصيدلة، جامعة ممثلة عميد سالمة عبد الكريم بوخطوه. د. أ آرريآلية الصيدلة، جامعة عميدة سعاد يوسف الكارب. د. أ القاهرةكلية الصيدلة، جامعة وآيل الدراسات العليا ب ديلمنال مصطفى قن. د. أ األزهر بناتآلية الصيدلة، جامعة عميدة راجية علي طه. د. أ لية الصيدلة، جامعة األزهر بنينعميد آ أسامة عبد المتعال منصور. د. أ اليمنآلية الصيدلة، جامعة عميد ماجد علوان الشربجي. د. أ زهر، غزهآلية الصيدلة، جامعة األعميد العزيز الجبورسليمان عبد . د. أ رباط الوطنيآلية الصيدلة، جامعة العميد نصر الدين حسين عبد الهادي. د. أ األمريكية في مادباجامعة ال علوم الصحية،آلية العميد عدي عصام عريضة. د. أ األردنيةزيتونة آلية الصيدلة، جامعة العميد غسان محمد أبو شيخة. د. أ الليبية الدولية للعلوم الطبيةالجامعة آلية الصيدلة، عميدة بن غزيعلي سليمة . د. أ

أمانة التحرير آلية الصيدلة، جامعة دمشق، سورية رانيــا ديـــوب. د

آلية الصيدلة، جامعة دمشق :المقر الدائم

4

في هذا العدد شارك في تعريب البحوث المنشورة

أستاذ في قسم الكيمياء التحليلية و الغذائية الزهوري األستاذ الدآتور جمعه

5

بسم اهللا الرحمن الرحيم

لمحة عن الجمعية العلمية لكليات الصيدلة في الوطن العربي و أنشطتها

أثناء انعقاد المؤتمر التأسيسي لعمداء آليات الصيدلة في الوطن " الوطن العربيالجمعية العلمية لكليات الصيدلة في " تأسست ∗و قد حضر المؤتمر ثالثون عميد آلية 1996/ ديسمبر/جامعة دمشق في شهر آانون الثاني –العربي بدعوة من آلية الصيدلة .فلسطين، الكويت، لبنان، مصر األردن، الجزائر، السودان، سورية، العراق،: يمثلون األقطار العربية التالية

:تتولى الجمعية القيام بالمهام التالية :مهام الجمعية ∗

.العمل على انشاء مجلس لالختصاصات الصيدالنية العربية -1 .آليات الصيدلة في الوطن العربيالعمل على تنسيق و تطوير المناهج الدراسية في -2 .التعريب و النشرفي مجاالت التأليف و تشجيع التعاون -3 .مجلة اتحاد الجامعات العربية" المجلة العربية للعلوم الصيدلية " اصدار مجلة علمية محكمة متخصصة باسم -4 .العمل على اصدار معجم للمصطلحات الصيدالنية العلمية باللغة العربية و االنكليزية و الفرنسية -5 .ية النشاء آليات جديدة للصيدلة في األقطار العربيةتقديم المشورة و الخبرة في وضع األسس العلم -6 .التنسيق بين المراآز العلمية الخدمية و البحثية في آليات الصيدلة في الوطن العربي -7 .عقد الندوات و المؤتمرات العلمية المتخصصة و عقد مؤتمر علمي آل سنة تناقش فيه أهم المستجدات في العلوم الصيدالنية -8 .تبادل الخبرات التدريسية و التدريبية و البحثية بين آليات الصيدلة في الوطن العربيتشجيع -9

.تشجيع التنسيق في مجال الدراسات العليا من حيث المواضيع المشترآة و االشراف المشترك -10 .و األجنبية تشجيع الباحثين للقيام ببحوث علمية مشترآة بين آليات الصيدلة في الوطن العربي -11 .اصدار دليل شامل لكليات الصيدلة و آوادرها التعليمية في الوطن العربي -12العمل على اجراء تقويم لكليات الصيدلة في الوطن العربي و بشكل اختياري بالتعاون مع اتحاد الجامعات العربية -13 .المنظمات الدولية ذات العالقة الجمعيات و و .لجمعية و مثيالتها في دول العالمالعمل على توثيق الصالت بين ا -14

:عضوية الجمعية ∗

:آليات الصيدلة في الوطن العربي و يشترط لقبول العضوية تحقيق الشروط التالية مجتمعةتكون عضوية الجمعية مفتوحة لكافة يعادلها من جامعة معترف بها في الصيدلة أو في العلوم الصيدالنية أو ما ) بكالوريوس(أن تكون الكلية مانحة لدرجة االجازة -1

.من الدولة المانحة للشهادة .أن ال تقل فترة الدراسة فيها عن أربع سنوات أو عن عدد الساعات المعتمدة عالميا بعد شهادة الثانوية العامة أو ما يعادلها -2 .أن يكون خريجها مؤهال لمزاولة مهنة الصيدلة في بلده -3

6

لكليات الصيدلة في الوطن العربيمن أنشطة الجمعية العلمية ∗

الثاني من ، و تم حتى اآلن اصدار المجلد األول و1996تم اصدار العدد التأسيسي من المجلة العربية للعلوم الصيدلية في عام -1الرابع، و قد تم اصدار العدد الخاص األول و الذي تضمن بعض البحوث التي و هذا هو العدد الثامن من المجلد هذه المجلة،

.ألقيت في المؤتمر العلمي الثاني للجمعية

:عقدت الجمعية المؤتمرات العلمية التالية -2

.15/10/1997-13األول في جامعة العلوم و التكنولوجيا األردنية من ∗

.18/10/1998- 16الثاني في الجامعة اللبنانية األميرآية من ∗

.16/10/1999-14من ) مصر(الثالث في جامعة طنطا ∗

.17/11/2000-16من ) تونس(الرابع في آلية الصيدلة بالمنستير ∗

.18/10/2001-16الخامس في الجامعة األردنية من ∗

.21/10/2002-19السادس في جامعة عجمان من ∗

.6/12/2003-4من ) لبنان(السابع في جامعة القديس يوسف ∗

.23/12/2004-21لثامن في جامعة القاهرة من ا ∗

.21/12/2005-17التاسع في جامعة الملك سعود من ∗

.13/12/2006-11العاشر في جامعة الكويت من ∗

.9/12/2007-7من ) ليبيا(الحادي عشر في جامعة الفاتح ∗

.7/11/2008- 5من ) سورية(الثاني عشر في جامعة حلب ∗

.2010/مايو -أيار/ 28-25من ) مصر(و التكنولوجيا الثالث عشر في جامعة مصر للعلوم ∗

.2012/فبراير –شباط / 9-7من ) االمارات(الرابع عشر في جامعة عجمان للعلوم و التكنولوجيا ∗

.11/11/2012-9الجامعة األردنية من -الخامس عشر في آلية الصيدلة ∗

.7/11/2013-4ما بين ، بالفترةجامعة بنغازي، ليبيا - عشر للجمعية في رحاب آلية الصيدلة سادسسيعقد المؤتمر العلمي ال -3

7

Contentsالمحتوى

Page الصفحة افتتاحية العدد 9

صياغتها : أقراص الديكسكلور فينارامين ماليات الطافية 11 .العامليتقييمها بإستخدام التصميم و

)سورية( محمد يمان األبرزي، هند الزين

Floating Tablets Of Dexchlorphenaramine Maleate: Formulation and Evaluation Using Factorial Design.

Al Abrazi MY and Al Zien H. (Syria)

11

تطوير طريقة مقايسة فوسينوبريل الصوديوم ذات مصدوقية 25األولية و األقراص بإستخدام مقياس الطيف في المادة

.الضوئي في مجال االشعة فوق البنفسجية

)سورية(نبال بيطاري، سامر حيدر، محمد عمار الخياط

Development and validation of UV- Spectrophotometer method for determination of fosinopril sodium in raw material and tablets.

Betari N, Haidar S. Al Khayat MA. (Syria)

25

للزيت العطري لنبات MICتحديد الترآيز المثبط األدنى 31 .المردقوش السوري المثبط لنمو فطر المبيضات البيض

محمد غنام، محمد طاهر اسماعيل، عصام الشماع )سورية(

Determining the minimum inhibitor concentration MIC of the essential oil of Origanum syriacum that inhibits the growth of Candida albicans.

Ghannam M., Ismail MT., Al Shamma I. (Syria)

31

تحري حالة المقاومة المضادة لتكدس الصفيحات عند 37مرضى داء السكري من النمط الثاني باستخدام دواء

.الكلوبيدوغريل

)سورية( نزار الباش ،عبد الرحمن الناشفماهر المقداد،

Investigating the Resistance State to Clopidogrel the Antiplatelet Agent in the Type II Diabetic Patients.

Al Mikdad M., Al Nashef AR., Al Bash N. (Syria)

37

لدى تقييم االلتزام بالدالئل اإلرشادية لتدبير تخلخل العظام 47مرضى سوريين خاضعين لمعالجة جهازية طويلة األمد

.بالقشرانيات السكرية

)سورية( نجوى عبد الجبار، ريما السيد حسن، لمى يوسف

Evaluation of Adherence to Guidelines-Based Management-of Osteoporosis in Syrian Patients Undergoing Long-Term Gluco-corticoid Treatment.

Abdul Jabbar N., Al Sayed Hasan R., Youssef L. (Syria)

47

تحري الكولسترول ومعايرته في سوائل الكيس الجذري 65 .وعالقة آل من وجوده وترآيزه في المظاهر االلتهابية

)سورية( عالء الدين شقيفة

Cholesterol detection and assay in radicular cyst fluid, the correlation between its existence and concentration and the inflammatory features.

Choukaife A. (Syria)

65

دراسة تأثير الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون في إحداث 75 .السلوك االآتئابي عند الفئران

)سورية( ، أمل األشقر، محمود قاسممحمد العيزوقي

Studying the effect of chronic glucocorticoide injection on the depressive behavior in mice.

Ayzouki M., Kasem M., Al Ashkar A. (Syria)

75

8

التجفيف باإلرذاذ لمعلقات مائية تحوي مواد دوائية فعالة من 89 .أجل أغراض صيدالنية

)سورية( أنطون اللحام، محمد أمين محمد، باسل حسين

Spray drying of aqueous dispersions containing active ingredients for pharmaceutical purposes.

Al lahham A., Mouhammad MA., Houssein B. (Syria)

89

احتمالية للتأثير المسرطن لكل من التدخين -دراسة إحصائية 103 .والتلوث الصناعي بالكادميوم

)سورية( صوفي البرآيل

Probabilistic statistical study of the carcinogenic effect of cadmium in the tobacco and industry.

Barguil S. (Syria)

103

عزل الخاليا العضلية الملساء من األوعية الدموية للشرايين 113 .اإلآليلية

)سورية(ميس عبسي

Establishing vascular smooth muscle from coronary arteries.

Absi M. (Syria)

113

9

بسم اهللا الرحمن الرحيم

افتتاحية العدد الزمــالء األعـــزاء

والكرم العلم يبني بيوتا ال عماد لها والجهل يهدم بيوت العز

الثابت والذي هو جهل مستقر سيكون الخطوة األولى في نعم وآما الجهل يهدم بيوت العز والكرم فإن العلم الطريق إلى هدم بيوتات العلم ومعالم النهضة العلمية والمنزلق األول إلى حافة التخلف، ومن هنا آانت أهمية البحث العلمي الذي آان ومازال وسيبقى المشعر األهم في تقييم الجامعات والمسيرة العلمية فيها ألنه

ت وتطورها العملي، لذلك آان لزاما علينا أن نعمل بدأب وجد مستفيدين من العولمة وتقنياتها عماد الجامعا .طال بالتمنياتظر ملوحين متمنين فالمطالب ال تن أن نلحق بالرآب ال أن ننتظر وننالمختلفة ساعي

يقيم من خالل فالبحث العلمي مرآة صادقة تعكس مدى النهوض باألمم وتطورها فإذا آان الموسيقي .موسيقاه فإن األستاذ الجامعي إنما يقيم من خالل أبحاثه ألنها شهادة التعريف به

هذه المجلة باألبحاث العلمية المنجزة في جامعاتنا غنائهموإننا إذ نفخر بمشارآة الزمالء األعزاء وإاهنة إال أنه وبنفس الوقت يعز السورية ماجعلنا مستمرين في إصدار أعدادها وبانتظام رغم الظروف الر

طياته أبحاثا علمية نيبالذي لم يحمل 1996الجمعية عام علينا أن يكون هذا العدد األول ومنذ أن تأسستبكل األحوال لن يكل ... عربية والسبب في ذلك على األغلب يكمن في الظروف التي تمر بها منطقتنا العربية

ية ألننا أصحاب رسالة ومؤتمنون عليها، راجين من اهللا أن يكلل جهودنا متننا ولن تهدأ عزيمتنا القاس .بالنجاح التوفيق

،،واللـــه مـــن وراء القصــــد،،

2013) سبتمبر(أيلول دمشق في

األمين العام للجمعية العلمية لكليات الصيدلة في الوطن العربي

رئيس هيئة تحرير المجلة العربية للعلوم الصيدلية

جامعة دمشق –عميد آلية الصيدلة

األستاذ الدآتور جمعه الزهوري

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةالمجلة العربية للعلوم الص

2013) سبتمبر(أيلول – 1434المجلد الرابع، العدد العاشر، ذوالقعدة 11

صياغتها و تقييمها بإستخدام التصميم العاملي: الطافيةأقراص الديكسكلور فينارامين ماليات

Floating Tablets Of Dexchlorphenaramine Maleate: Formulation and Evaluation Using Factorial Design

هند الزين محمد يمان األبرزي،

آلية الصيدلة، جامعة دمشق، سورية - الصيدالنياتقسم

Abstractالملخص

يمتلك . هدف البحث هو تحضير و تقييم األقراص الطافية للديكسلورفينارامين ماليات بإستخدام التصميم العامليتسع ( 32إن التصميم العاملي . الديكسكلورفينارامين ماليات نافذة إمتصاص في المعدة و في القسم العلوي من األمعاء الدقيقة

HPMC ل للصيغة و التي تحوي على هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوزيفيد في اإلختيار األمث) nine runsمشغالت K15M )X1 (و الكاربوبول Carbopol 934P (X2) آمتغيرات مستقلة في حين تم تحديد زمن تحرر نصف آمية الدواء

t50% (Y1) تحرر الدواء بعد ست ساعات ،)Y2( تحرر الدواء بعد إثني عشر ساعة ،)Y3( زمن تلكؤ الطفو ،)Y4 (آمواد Carbopol 934Pو الكاربوبول HPMC K15M تم استخدام هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز . آمتغيرات تابعة

تم تقييم األقراص الطافية من خالل فحوص تجانس الوزن، القساوة، . مطرسية لتحضير األقراص بواسطة تقنية الضغط المباشراألقراص المطرسية المعتمدة على مزيج من إثنين . سات التحرر في الزجاجالهشاشية، محتوى القرص، الطفو في الزجاج، درا

أظهر الكاربوبول تأثيرا سلبيا على خواص . من البلمرات أظهرت رغبة في الطفو و تحررا مديدا إستمر ألربع و عشرين ساعةبواسطة تحليل التراجع الذي أظهر ) F9(تم تحديد الصيغة المثالية . الطفو لكنه أثبت مساعدته على ضبط معدل التحرر للدواء

إن الصيغة . تبين أن آلية تحرر الدواء مرآبة وفق اإلنتباج و اإلنتشار و تآآل القالب. إتباع الصيغة لحرآية آروس مايرساعة، المطورة لقرص الديكسكلور فينارامين الطافي قد تستخدم في الحاالت السريرية للتحرر المديد آحد أدنى لمدة ستة عشر

.و هذا ما يساعد في تحسين التوافر الحيوي للدواء و تحسين مطاوعة المريض له

The purpose of this research was to formulate and evaluation a floating tablet formulation of Dexchlorphenaramine maleate (DCPM) using full factorial design. DCPM has an absorption window in the stomach and in the upper part of the small intestine .A 32 factorial design (nine runs) was utilized to optimize the formulation wherein the content of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC K15M) (X1) and Carbopol 934P (X2) were taken as independent variables and t50% (Y1), drug release after 6 h (Y2), % drug release after 12 h (Y3), and floating lag time (FLT) (Y4) were taken as the dependent variables. We used HPMC K15M and Carbopol 934P as matrix materials for formulating the tablets, which were prepared by direct compression. The floating tablets were evaluated for uniformity of weight, hardness, friability, tablet assay, in vitro floating and in vitro release studies. Floating matrix tablets based on combination of two polymers exhibited desired floating and prolonged drug release for 24 h. Carbopol loading showed negative effect on floating properties but were found helpful to control the release rate of drug. Optimal Formula (F9) was selected by regression analysis which followed Krosmayer-peppas kinetic. Drug release mechanism was found as a complex mixture of diffusion, swelling and erosion. The developed floating tablets of DCPM may be used in clinic for prolonged drug release for at least 16 hrs, thereby improving the bioavailability of the drug and patient compliance.

، الديكسكلور HPMC، هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز floating tabletsاألقراص الطافية : Key wordsالكلمات المفتاح .floating drug delivery، إيتاء الدواء الطافي Dexchlorphenaramine maleateفينارامين ماليات

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةللعلوم الصالمجلة العربية


Introductionالمقدمة

يعد الشكل الفموي الجرعي أحد أهم األشكال الجرعية في األآثر شيوعا مجال إيتاء الدواء إذ أنه يشكل الطريق

إلعطاء األدوية فبالمقارنة مع طرق اإلعطاء األخرى يعتبر الطريق الفموي الوسيلة األسهل و األآثر مالءمة و أمانا

ألشكال الجرعية الفموية إلعطاء الدواء، تستخدم غالبية اإلعطاء تأثيرات جهازية ناتجة عن امتصاص الدواء عبر الغشاء المخاطي للقناة المعدية المعوية ، في بعض الحاالت يمكن استخدام بعض األدوية الفموية إلعطاء تأثيرات موضعية في السبيل المعدي المعوي و هذا يستخدم لألدوية

لفموي أو ذات ذات االمتصاص الضعيف بالطريق ا .(2) (1)الذوبانية المائية المنخفضة

تعتبر نظم إيتاء الدواء المحتبس هضمياGastroretentive drug delivery systems إحدى

أشكال إيتاء الدواء مضبوط التحرر حيث يتحرر الدواء ببطء من الشكل الجرعي خالل فترة زمنية معينة للحفاظ

بعد . (4) (3)ة على ترآيز عالجي ثابت طوال هذه الفتراإليتاء الفموي للشكل الجرعي فإنها تحتبس في المعدة و يتم

األدوية امتصاصها في أماآن معينة في السبيل الهضمي، إنصعوبات الوصول للتوافر المستخدمة في هذا النظام تواجه

Gastricزمن التفريغ المعدي الحيوي المطلوب حيث أن emptying time 2-4الظروف الطبيعية يقدر بـ ضمن

ساعات في األمعاء الدقيقة، 4-10و ) في المعدة(ساعات طائه يكون زمن التفريغ المعدي للدواء قصيرا عند إع لذلك

على معدة فارغة ويزداد هذا الزمن آلما ازداد محتوى المعدة من الطعام و لذلك فإن االختالف في زمن التفريغ المعدي وفي حرآة األمعاء يمكن أن تؤثر على زمن مرور

مما يؤثر على ذوبان Drug transit timeالدواء إن إطالة زمن التفريغ المعدي يشكل .امتصاص الدواء و

ألدوية التي تمتص في المعدة ولكنه يشكل سلبية ميزة ل .)5( لألدوية الحساسة للتدرك الحمضي

لصياغة شكل جرعي فموي ذو تأثير على مكان محدد في السبيل الهضمي فإنه و من المستحسن إطالة مدة بقاء الدواء

إن اإلحتباس المعدي المطول للدواء . في السبيل الهضمي

يؤدي إلى تحسين التوافر الحيوي له و يزيد من زمن تحرر الدواء و يحسن من ذوبان األدوية ضعيفة الذوبانية في باهاء

. (6)مرتفعة إن أسلوب إيتاء الدواء المحتبس هضميا يطيل من مدة بقاء الدواء في المعدة و بالتالي يفيد في حال تم إستخدامه للعالج

آالمعدة "ة في الجهاز الهضمي المستهدف لمناطق معينو هذا يسمح بالعالج الجهازي " القسم العلوي من األمعاء و

.)6(إضافة إلى العالج الموضعي

Materialsالمواد

تم تقدمة الديكسكلورفينارامين ماليات من شرآة Schering-plouhg Corporation (U.S.A) و تم ،

الحصول على معياري الديكسكلورفينارامين ماليات من تم .،Sinochem Ningbo LTD, Chinaشرآة

الحصول على هيدروآسي بروبيل ميتيل سلولوز و التالك و البولي فينيل بيروليدين 934P الكاربوبول و

PVP-K30 السلولوز دقيق التبلور و(Avicel PH102) و تم . Sigma Aldrich (Germany)من شرآة

VWR)الحصول على بيكربونات الصوديوم من شرآة International , Haasrode Research, Leuven

Belgium) تم الحصول على ستئرات المغنزيوم ، ,Yung zip chemical(األيروزيل من شرآة و

Tiawan .(حمض آلور الماء : المحاليل المستخدمة)Merck, Germany(يبات و المواد ، أما باقي المذ

.الكيميائية المستخدمة فهي ذات نقاوة تحليلية

Methodsالطرق

مقايسة المادة الفعالة •بمقياس الطيف الضوئي وتحديد طول موجة مسح الطيفيال

االمتصاص األعظمي المادة المعيارية الذوابة في وسط حمضي مسح تم

)pH=1.2 ( مل بعد التأآد من انحاللها /ملغ 0.024بترآيزمل ضمن مجالي الطيف المرئي 500في وسط حجمه

وطيف األشعة فوق البنفسجية لتحديد طول موجة

13

1. (0 .(

ص

ون ربة

مين صيغ هو

3

223.( العالية 0.434( القراءة

ت قمة االمتصاص

لسواغات فقط دد إجراء آل تجر

ديكسكلورفينارام في توزيع الص

factoria آما

Ingredi

Dr

HPMC

Carbop

Sodium b

سبب قراءتهانم ذو 269وجة

نم ذات 269

يحتوي على السأعيد. أمتصاص

).نم

حاوية على الدمباشر معتمدين

32 (al design :لتالية

ient (mg)

rug

C K 15M

pol 934P

bicarbonate

بس 206وجة د على طول المو طول الموجة .تابعة الدراسة

Placeboشاهد و لم نلحظ أي

.ت

400إلى 200

ر األقراص الحقنية الضغط الم2(صميم العاملي

ال) 1،2(لجداول

F1 F

10 1

-1

-1

50 5

20

طول المواالعتماد و

تم اختياراألعلى لمت

ش مسحتم مادة فعالة

ثالث مرات

من(مين ماليات

تم تحضيرماليات بتق

التصعلى موضح بال

ضيرها

F2 F3

0 10

-1 -1

0 +1

0 50

ت العربية

013) سبتمبر(ل

اس الطيف تم مسحنم فشوهدتق البنفسجية

269موجة عند إجراءستغناء عن

يكسكلور فينارام

0.024آيز .عالة

طافية التي تم تحض

F4 F5

10 10

0 0

-1 0

50 50

جلة اتحاد الجامعات

أيلول – 1434ة

عتماد على مقيا، حيث)7(دة

ن 400إلى 200طيف األشعة فوقألولى عند طول م

نم، إال أنه و 2(pH=1. تم االس

فسجية لمادة الدي

عند ترآي) 0.4مقايسة المادة الفع

الطكلورفينارامين

5 F6

0 10

0 0

0 +1

0 50

مج – يدليةوم الص

د العاشر، ذوالقعد

عظمي، تم اإلعة لتحليل الماد

0من مين ماليات ص ضمن مجال ط

، القمة األ)نم 40206طول موجة (2.لتجربة عند

األشعة فوق البنف

33( المعياري ءة المعتمدة في م

ص الطافية

غ أقراص الديكسك

F7 F8

10 10

+1 +

-1 0

50 50

مجلة العربية للعلو

مجلد الرابع، العدد

المتصاص األعظضوئي آطريقةديكسكلورفيناراممتان لالمتصاص

00إلى 200من، والثانية عند ط

في وسط ا مسح

طيف ) 1(شكل

اعتبار قراءةمل هي القراء/لغ

تحضير األقراص

صيغ) 1(الجدول

8 F9

10

+1 +1

0 +1

50

الم

الم

االالضالدقمم(نممال

الش تمملغ

•



Mcc PH102 125 110 95 100 85 70 75 60 45

PVK-K30 15 15 15 15 15 15 15 15 15

Magnesium stearate 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Talc 5 5 5 5 5 5 5 5 5

Aerosil 200 5 5 5 5 5 5 5 5 5

Total weight of tablets 300 300 300 300 300 300 300 300 300

الحقيقةترجمة القيم المرمزة إلى القيم ) 2(الجدول

القيم المرمزة القيم الحقيقية

X1 X2

-1 50 30

0 75 45

+1 100 60

: Evaluation methodsطرق تقييم األقراص •

تقييم المساحيق قبل عملية الضغط جرى عدة فحوص على مزيج مسحوق الضغط قبل إدخاله ت

إلى آلة الضغط و من أهم فحوصات المساحيق التي تم ، آثافة الكتلة Angle of Reposeإجراؤها زاوية التكوم

Bulk density آثافة الربت ،Tapped density مؤشر ، Hausner Ratioونسبة هوسنر Carr’s indexآار

)8)(9(.

بعد عملية الضغط تقييم األقراص بعد عملية الحصول على األقراص الطافية هناك عدد من الفحوص التي تجري على األقراص لتقييمها بالشكل المناسب، أهم هذه الفحوص هي فحص تجانس وزن

فحص القساوة ، uniformity of weightاألقراص Hardness فحص هشاشة األقراص ،Friability of the

tablets ،المقايسة لألقراص Tablet assay ، فحص

و دراسة حرآية تحرر الدواء Dissolution testالذوبان .)10)(8( في الزجاج

Floating characteristicsفحوص خصائص الطفو test

حدد خواص الطفو بإستخدام جهاز الذوبان الذي نص عليه ت، 1995)(دستور األدوية األمريكي الثالث و العشرين لعام

الوسط المستخدم في تحديد خواص الطفو هو حمض آلور مل مع ضبط درجة حرارة 500و حجم 1.2الماء ذو باهاء

.)10(م طوال فترة الدراسة 37 ± 0.5الوسط حينما يلمس القرص سطح الوسط نبدأ بحساب زمن تلكؤ الطفو و حينما يطفو القرص بشكل دائم ينتهي حساب الزمن

طفو الكلي يحسب من بداية طفو القرص في حين أن زمن التم تكرار . على سطح الوسط إلى حين أنتهاء عملية الطفو

آل تجربة ست مرات وحساب المتوسط واالنحراف .)11( المعياري



Factorial Designالتصميم العاملي تم إجراء الدراسة اإلحصائية معتمدين على التصميم

randomized full 32العشوائي العاملي الكلي factorial design في هذا التصميم تم دراسة عاملين ،

بذلك و) منخفض، متوسط، عالي(مراحل 3ووضعهم ضمن تم اختيار . )13)(12(عوامل 9تكون الفحوص التجريبة على

X1آمتغير أول مستقل HPMC K15Mآمية ال في حين تم .X2آمتغير تاني مستقل 934Pالكاربوبول و

: اختيار المتغيرات التبعية التالية )Y1(زمن تحرر نصف آمية الدواء في اختبار الذوبان •النسبة المتحررة من الدواء خالل الست ساعات األولى •

)Y2( النسبة المتحررة من الدواء خالل اإلثني عشرة ساعة •

)Y3(األولى

)Y4(زمن تلكؤ الطفو •

Results and Discussionالنتائج و المناقشة

فحوص ما قبل عملية الضغط •آثافة و آثافة الكتلة و Angle of Reposeزاوية التكوم

و نسبة هوسنر carr’s indexالربت و مؤشر آار Hausner Ratio : نتائج فحوص )3(يوضح الجدول

قبل عملية الضغط حيث وجد أن ) F1-F9(مساحيق الصيغ إلى 18.49زاوية التكوم آانت تقع في المجال ما بين

و من قيم آثافة الكتلة و آثافة الربت تم حساب 23.91مؤشر آار و نسبة هوسنر، آانت قيم مؤشر آار تقع ضمن

بينما آانت قيم نسبة % 15.625إلى % 12.5 مجالنتائج قيم الفحوص ما تدل . 1.18إلى 1.14هوسنر مابين

.قبل عميلة الضغط إلى أن انسيابية المسحوق آانت جيدة

نتائج فحوص ما قبل عملية الضغط) 3(الجدول

الصيغة نسبة هوسنر مؤشر آار آثافة الربت آثافة الكتلة زاوية التكوم

19.53 0.453125 0.537037037 15.625 1.1851852 F1

18.49 0.46 0.526909091 12.6984127 1.1454545 F2

20.07 0.453125 0.52919708 14.375 1.1678832 F3

23.47 0.453125 0.517857143 12.5 1.1428571 F4

21.54 0.4674194 0.536666667 12.9032258 1.1481481 F5

20.18 0.4606349 0.537407407 14.2857143 1.1666667 F6

23.91 0.45375 0.528 14.0625 1.1636364 F7

21.43 0.4528125 0.526909091 14.0625 1.1636364 F8

19.83 0.4677419 0.537037037 12.9032258 1.1481481 F9

فحوص ما بعد عملية الضغط •

النتائج أن جميع األقراص ظهرجريت على األقراص بعد عملية الضغط، تجميع الفحوص التي أ نتائج) 4(يوضح الجدول .المصنعة ذات قيم مقبولة دستوريا



االنحراف المعياري ±نتائج فحوص األقراص ما بعد عملية الضغط ) 4(الجدول

تجانس الوزن)ملغرام(

الثخانة)ميليمتر(

القطر)ميليمتر )

القساوة)2سم/آغ(

الهشاشة(%)

معايرة القرصالصيغة (%)

300.54 ± 2.352 4.104±0.02 11.32±0.00577 6.313±0.11 0.6299 102.0946 ± 2.316 F1

301.86 ± 1.684 4.124±0.0152 11.326±0.0152 6.546±0.165 0.6425 101.4112 ±0.9242 F2

299.65 ± 3.329 4.1166±0.0152 11.33±0.01 6.5533±0.568 0.6779 99.63018 ±1.5873 F4

301.87 ± 1.394 4.12±0.0335 11.33±0.02 6.503±0.3384 0.4815 100.6233 ±2.9068 F4

301.07 ± 3.532 4.12±0.0152 11.343±0.021 6.8433±0.0873 0.4985 101.8352 ±1.6553 F5

301.59 ± 1.843 4.12±0.0265 11.33±0.01 6.3733±0.3134 0.6956 100.75 ±2.4566 F6

299.44 ± 0.943 4.1244±0.03511 11.323±0.00577 6.78766±0.161 0.508 99.72576 ±1.8921 F7

299.45 ± 3.387 4.106±0.055 11.32±0.02645 6.2633±0.1656 0.6779 99.46376 ±1.0033 F8

299.16 ± 2.446 4.104±0.02 11.323±0.00152 6.166±0.191 0.699 102.023 ±1.80266 F9

Floating characteristicsفحوص خصائص الطفو

test تم حساب آل من زمن تلكؤ الطفو و زمن الطفو الكلي ، من خالل ) 5(تسجيل النتائج آما هو موضح في الجدول و

قيم زمن تلكؤ الطفو نالحظ أنه آلما زادت نسبة البلمرات و آلما زادت نسبة الكاربوبول . عموما قل زمن تلكؤ الطفو

ثابتة قل زمن تلكؤ HPMC K15ضمن الصيغ ذات نسبة يفسر ذلك بلزوجية البلمرات العالية التي تخفض من . الطفو

بالتالي تزيد من آثافة القرص و تساعد على االنتباج و

حصلنا في . Floating capabilityالقدرة على الطفو الصيغة التاسعة و التي تحوي على أعلى آمية من البلمرات

ضمن ) ثواني 9ما يقارب من (على أقصر زمن تلكؤ طفو .1.2وسط ذو باهاء يساوي

إن آل الصيغ التي تم تحضيرها تجاوز زمن الطفو الكلي ساعة بسبب أن نسبة البلمرات المستخدمة 24لديها

و التي تزيد من انتباج % 53.33-26.66تراوحت ما بين القرص مما يقلل من آثافاتها و يجعلها قابلة للطفو لمدة

. طويلة

االنحراف المعياري ±لورفينارامين ماليات الطافية نتائج فحوص خصائص الطفو ألقراص الديكسك) 5(الجدول

الصيغة Total floating time (hrs)) ساعة ( زمن الطفو الكلي Floating lag time (sec))ثانية ( زمن تلكؤ الطفو

22.3±0.160 >24 F1

20.6±0.266 >24 F2

17.92±0.533 >24 F3

21.43±0.526 >24 F4



16.78±0.111 >24 F5

12.8±0.09 >24 F6

14.21±0.167 >24 F7

11.38±0.137 >24 F8

8.6±0.608 >24 F9

Dissolution testفحص الذوبان

ساعة في 24 تم دراسة منحنى الذوبان للصيغ التسعة خالل ، و من ثم تم 1.2وسط حمض آلور الماء ذو باهاء تساوي

، الحظنا أن الصيغة التاسعة 6)(في الجدول تسجيل النتائج 64.22بعد مرور ست ساعات و % 33.96حققت تحرر

ساعة 24 بعد مرور% 98ساعة و تحرر 12 بعد مرور% و بذلك تكون الصيغة التاسعة ضمن حدود السماحية التي

يها دستور األدوية األمريكي خالل فترة التحرر، نص علمما يشير إلى أن الصيغة التاسعة التي تحوي على أعلى

ملغ من 100(آمية من البلمرات المحددة للتحرر 60و HPMC K15Mهيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز

هي التي أعطت التحرر ) P 934ملغ من الكاربوبول .المناسب

االنحراف المعياري ±حص الذوبان لصيغ الديكسكلورفينارامين ماليات الطافية نتائج ف) 6(الجدول

1 hrs 2 hrs 4 hrs 6 hrs 8 hrs 12 hrs 16 hrs 18 hrs 20 hrs 22 hrs 24 hrs

F1 17.34961 ± 0.63478

30.05714 ± 1.30436

41.54657 ± 0.96535

54.46789 ± 2.53072

66.5769 ± 2.36356

80.5467 ± 1.83724

97.73571 ±0.741927

F2 17.27796 ±0.652657

25.97652 ±0.531113

38.36898 ±0.713625

50.196 ±0.701585

63.72867 ±0.958219

77.16787 ±0.87455

87.93885 ±0.904348

99.9528 ±1.362093

F3 15.84806 ±1.435846

26.33399 ±1.107596

34.19844 ±4.829662

48.37828 ±0.522126

57.196 ±2.871691

73.75901 ±3.143613

86.62811 ±1.435846

98.98086 ±3.238536

F4 16.28261 ±0.391594

26.09568 ±2.74116

39.58626 ±3.785411

53.17031 ±0.391594

66.42258 ±0.702933

75.05336 ±3.524348

88.56033 ±0.468622

99.41777 ±2.989584

F5 16.28261 ±0.391594

28.24053 ±0.91372

38.84562 ±2.088503

52.00907 ±1.029646

64.68658 ±1.044251

74.95524 ±2.494938

83.64915 ±1.091237

91.87108 ±1.174783

99.85468 ±1.044251

F6 14.61439 ±1.174783

26.71716 ±2.249117

36.77784 ±0.639471

50.95303 ±0.783188

62.55813 ±2.480097

71.97163 ±0.669835

79.90386 ±0.91372

87.66081 ±3.846926

99.4037 ±1.174783



F7 15.13311 ±2.219034

25.26157 ±2.349565

35.62834 ±3.524348

46.74041 ±3.785411

59.78005 ±0.522126

76.04871 ±2.690974

88.41548 ±1.261063

94.13508 ±1.305314

99.61637 ±1.82744

F8 15.84806 ± 0.91372

25.49988 ±1.305314

30.38538 ±0.664159

41.54654 ±4.748825

55.05115 ±3.52193

71.33612 ±1.328317

79.00198 ±2.351788

82.57673 ±3.307537

89.96454 ±0.591806

100.093 ±3.915942

F9 13.10742 ±1.305314

21.09103 ±0.391594

29.19379 ±0.652657

33.96013 ±0.748582

48.25913 ±0.583754

64.22634 ±3.124325

76.85713 ±3.263285

80.43188 ±2.994646

87.58138 ±0.492265

92.70518 ±0.852628

98.10703 ±3.16761

). F9(الصيغة المثلى النسبة المئوية المتحررة من ديكسكلورفينارامين ماليات مقابل الزمن من ): 4(الشكل

In vitro drugدراسة حرآية تحرر الدواء في الزجاج release kinetic studies

بعد دراسة فحص الذوبان و تحرر الدواء تمت دراسة Microsoft excel 2007حرآية التحرر بواسطة برنامج

موضحة آما في و آانت النتائج و حساب عامل التماثل، ).7(الجدول

قيم حرآية تحرر الدواء ألقراص الديكسكلورفينارامين ماليات الطافية) 7(الجدول

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24

F9

ويةلمئة اسبالن

رة حرلمتا (%

)

) ساعة ( الزمن

أفضل نمط تحرر

للصيغة

Krosmeyer – peppas Model Higushi Model Hixson-Crowell

Model

First –Order

Model

Zero – Order

Model

الصيغة

r² n K r² KH r² KS r² K1 r² K0 Krosmeyer –

peppas 0.995 0.6335 1.640 0.994 2.8187 0.9642 0.0161 0.8445 0.017 0.9743 0.1737 F1

Krosmeyer – peppas 0.995 0.6898 1.5172 0.994 2.6370 0. 879 0.0141 0.837 0.0125 0.970 0.1487 F2



أعطت آل الصيغ المدروسة تحررا وفق آروس ماير، أي أن معدل تحرر الديكسكلورفينارامين ماليات من القالب

آان غير فيكي مع ) HPMC K15M(المحب للماء مرور الزمن و من المعلوم أن هذا القالب يعطي قفزة في

مما يجعل ثبات % 15-25ن بداية عملية التحرر تصل ممعدل التحرر مع الزمن منخفض إال أن وجود الكاربوبول

934P ساعد على ضبط عملية التحرر لذلك في الصيغةوفق الرتبة صفر آانت r²معامل االرتباط نالحظ أن قيمة

و تزداد آلما ) 0.958أآبر من (عالية في آل الصيغ , F3(الصيغ أزدادت آمية الكاربوبول آما هو الحال في

F6, F9 ( حيث نالحظ أن قيم معامل األرتباط وفق الرتبةالصفر في هذه الصيغ هي األعلى من بين نفس الصيغ ذات

واحدة و قريبة من قيم معامل اإلرتباط وفق HPMCقيمة إن الصيغ الحاوية على بلمرات إنتباجية . آروس ماير

)HPMC , Carbopol (ية تقوم بتحرير الدواء وفق آلاإلنتباج بالترافق مع عملية اإلنتشار ألن الحرآية لدى البلمرات اإلنتباجية تتضمن ارتخاء سلسلة البلمر و تشرب

imbibition الماء مما يؤدي بالبلمر إلى اإلنتباج و تغيره .)14(من الحالة الزجاجية إلى الحالة المطاطية

الدراسة اإلحصائية سة اإلحصائية من خالل تم الحصول على نتائج الدرا

بدراسة تأثير مناحيث ق SPSS 14 softwareبرنامج :المتغيرات من خالل تطبيق المعادلة التالية

Y = b0 + b1x1 + b2x2

dependent variable ،b0هو المتغير التابع Yحيث regressionفهي معامالت التحوف b1 ،b2ثابتة،

coefficient أما ،X1 ،X2 فهي المتغيرات المستقلة الختبار فرضيات الدراسة و حساب معامل التحوف

وحيد التصنيف للمتغيرات التبعية تم استخدام تحليل التباين One-Way Analysis of Variance (One-Way

ANOVA Test) لفحص أثر المتغيرات المستقلةة المتغيرات التابعة و ايجاد المعادالت الناظمة للعالق و

، الختبار ما إذا آانت الفروق 0.05بمستوى داللة بينهما .بين المجموعات المدروسة ذات داللة إحصائية

:إجراءات الدراسة تعيين عينة الدراسة من مجتمع الدراسة و تحديد . 1

المتغيرات المستقلة و التابعةفحوص –فحوص الطفو (تطبيق الفحوص المجراة . 2

) 9إلى1الصيغ من (على عينة مجتمع الدراسة ) التحرر قبل البدء بالدراسة لتحديد قيم المتغيرات التابعة

ترتيب البيانات التي جمعها و توبيبيها حسب تصميم . 3الدراسة المحدد ، أجريت الدراسة اإلحصائية باستخدام

عن عالقة خطية تربط ما بين بحثا SPSS 14برنامج المتغيرات المستقلة و المتغيرات التابعة و تم تسجيل

. النتائج) 8(و تم تسجيل النتائج المدخلة آمتغيرات تبعية في الجدول

:التالي

Krosmeyer – peppas 0.993 0.6747 1.4680 0.988 2.5698 0.917 0.0142 0.8985 0.0154 0.9893 0.1484 F3


Krosmeyer – peppas 0.993 0.6348 2.1977 0.991 2.6724 0.901 0.0132 0. 824 0.0142 0.958 0.1452 F5







االنحراف المعياري ±قيم المتغيرات التابعة ) 8(الجدول

الصيغة

Y1 Y2 Y3 Y4

زمن تحرر نصف آمية )ساعة ( الدواء

نسبة الدواء المتحررة خالل الست ساعات األولى

(%)

خالل نسبة الدواء المتحررة اإلثني عشرة ساعة األولى

(%) )ثانية(زمن تلكؤ الطفو

F1

5.3529 54.46789 80.5467 22.3 ± 0.160

F2 5.98 50.196 77.16787 20.6 ± 0.266

F3 6.3823 48.37828 73.75901 17.92 ± 0.533

F4 5.4866 53.17031 75.05336 21.43 ± 0.526

F5 5.78 52.00907 74.95524 16.78 ± 0.111

F6 6.03 50.95303 71.97163 12.8 ± 0.09

F7 6.81 46.74041 76.04871 14.21 ± 0.167

F8 7.32 41.54654 71.33612 11.38 ± 0.137

F9 8.064 33.96013 64.22634 8.6 ±0.608

X1العالقة ما بين آمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سلولوز

مع زمن تحرر نصف آمية الدواء X2و آمية الكاربوبول Y1

االرتباط الخطي بين معامل أن )9(الجدول من يتضح = R( ذو قيمة موجبة البحث في آميا المقاسة المتغيرات

هناك قوي و أن على أن االرتباط يدل وهذا ،) 0.855الدراسة ، و يتضح أيضا من متغيرات بين جوهرية عالقةمن % 73.1أن ) R2(القيم المتعلقة بمعامل التحديد خالل

التغير في زمن تحرر نصف آمية الدواء يفسر بسبب تغير آميات آل من هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز

يمكن فال%) 26.9(التباين المتبقية آمية الكاربوبول أما و .هذا المتغير قياس أخطاء إلى وترجع النموذج بهذا تفسيرها

النتائج يمكننا صياغة نموذج االنحدار وفق المعادلة من :التالية

1.761 + 0.03 X1 + 0.031 X2 =Y1 0.05 أقل من 0.019يالحظ وجود داللة إحصائية تساوي

و هذه النتيجة تعني رفض الفرضية ). 8.155= ف (لقيمة

ال يوجد تأثير لكمية : الصفرية و التي تنص على أنه هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز و آمية الكاربوبول على

و القبول بالفرضية البديلة و زمن تحرر نصف آمية الدواء يوجد تأثير لكمية هيدروآسي بروبيل : التي تنص على أنه

ميتيل سيللوز و آمية الكاربوبول على زمن تحرر نصف .ة الدواءآمي

اإلقرار بوجود ارتباط قوي من الناحية اإلحصائية النتيجة .Y1مع X2و ارتباط متوسط بين Y1مع X1بين

X1العالقة ما بين آمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سلولوز مع نسبة الدواء المتحررة خالل X2 و آمية الكاربوبول Y2الست ساعات األولى

االرتباط الخطي بين معامل أن) 9( الجدول من يتضح = R( ذو قيمة موجبة البحث في آميا المقاسة المتغيرات

هناك قوي و أن على أن االرتباط يدل وهذا ،) 0.813الدراسة ، و يتضح أيضا من متغيرات بين جوهرية عالقة

من % 66.1أن ) R2(خالل القيم المتعلقة بمعامل التحديد التغير في نسبة الدواء المتحررة خالل الست ساعات األولى



يفسر بسبب تغير آميات آل من هيدروآسي بروبيل ميتيل فال%) 33.9(التباين المتبقية آمية سيللوز و الكاربوبول أما

هذا قياس أخطاء إلى وترجع النموذج بهذا تفسيرها يمكن .المتغير

االنحدار وفق المعادلة من النتائج يمكننا صياغة نموذج :التالية

74.239 - 0.159 X1 - 0.179 X2 =Y2 0.05أقل من 0.039يالحظ وجود داللة إحصائية تساوي

و هذه النتيجة تعني رفض الفرضية ). 5.858= ف ( لقيمة ال يوجد تأثير لكمية : الصفرية و التي تنص على أنه

هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز و آمية الكاربوبول على نسبة الدواء المتحررة خالل الست ساعات األولى و القبول

يوجد تأثير لكمية : بالفرضية البديلة و التي تنص على أنهل ميتيل سيللوز و آمية الكاربوبول على هيدروآسي بروبي

.نسبة الدواء المتحررة خالل الست ساعات األولىاإلقرار بوجود ارتباط قوي من الناحية اإلحصائية النتيجة

.، و ارتباط متوسط للنموذج االختباريY2مع X1بين

X1العالقة ما بين آمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سلولوز مع نسبة الدواء المتحررة خالل X2و آمية الكاربوبول

Y3اإلثني عشرة ساعة األولى االرتباط الخطي بين معامل أن )9(الجدول من يتضح

= R( ذو قيمة موجبة البحث في آميا المقاسة المتغيرات هناك قوي جدا و أن على أن االرتباط يدل وهذا ،) 0.949الدراسة ، و يتضح أيضا من متغيرات بين جوهرية عالقة

من % 90.1أن ) R2( خالل القيم المتعلقة بمعامل التحديد التغير في نسبة الدواء المتحررة خالل اإلثني عشرة ساعة األولى يفسر بسبب تغير آميات آل من هيدروآسي بروبيل

التباين المتبقية آمية ميتيل سيللوز و الكاربوبول أما أخطاء إلى وترجع النموذج بهذا رهاتفسي يمكن فال%) 8.9(

.هذا المتغير قياسن النتائج يمكننا صياغة نموذج االنحدار وفق المعادلة

:التالية 99.459 - 0.119 X1 - 0.219 X2 =Y3

0.05أقل من 0.001يالحظ وجود داللة إحصائية تساوي و هذه النتيجة تعني رفض الفرضية ). 27.437= ف (لقيمة


و نسبة الدواء المتحررة خالل اإلثني عشرة ساعة األولى القبول بالفرضية البديلة و التي تنص على وجود تأثير لكمية

ل ميتيل سيللوز و آمية الكاربوبول على هيدروآسي بروبي .نسبة الدواء المتحررة خالل اإلثني عشرة ساعة األولى

اإلقرار بوجود ارتباط قوي من الناحية اإلحصائية النتيجة Y3مع X2و X1بين

X1العالقة ما بين آمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سلولوز Y4 مع زمن تلكؤ الطفو X2 و آمية الكاربوبول

االرتباط الخطي بين معامل أن 9الجدول من يتضح = R( ذو قيمة موجبة البحث في آميا المقاسة المتغيرات

هناك قوي جدا و أن أن االرتباط على يدل وهذا ،) 0.979الدراسة ، و يتضح أيضا من متغيرات بين جوهرية عالقة

من % 95.8أن ) R2(خالل القيم المتعلقة بمعامل التحديد التغير في زمن تلكؤ الطفو يفسر بسبب تغير آميات آل من

آمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز و الكاربوبول أما النموذج بهذا تفسيرها يمكن فال%) 4.2(التباين المتبقية

.هذا المتغير قياس أخطاء إلى وترجعمن النتائج يمكننا صياغة نموذج االنحدار وفق المعادلة

:التالية 45.056 - 0.178 X1 - 0.207 X2 =Y4

0.05أقل من 0.000يالحظ وجود داللة إحصائية تساوي و هذه النتيجة تعني رفض الفرضية ). 68.138= ف (لقيمة


القبول بالفرضية البديلة التي تنص على زمن تلكؤ الطفو و وجود تأثير لكمية هيدروآسي بروبيل ميتيل سيللوز و آمية

.الكاربوبول على زمن تلكؤ الطفواإلقرار بوجود ارتباط قوي من الناحية اإلحصائية النتيجة

Y4مع X2و X1بين



Conclusion االستنتاجاتاهتم البحث بتحضير قرص طافي يحقق تحرر مديد لمادة فعالة يكون لها امتصاص أفضل في الوسط المعدي، و ذلك بتحضير الصيغ بأسلوب إحصائي و من ثم دراسة تأثير العوامل الداخلة في الصيغة على نتائج بعض الفحوص، تم تحضير قرص طافي يستطيع أن يحرر المادة الفعالة لمدة

ظهرت نتائج فحص اإلنحالل أن الصيغة أ، ساعة 24المثالية آانت هي الصيغة الحاوية على أعلى نسبة من

الدراسة نتائج في حين أآدت البلمرات المستخدمةعالقة اإلحصائية التي أستخدم بها التصميم العاملي وجود

بين المتغيرات المستقلة إحصائية داللة قوية ذات .قوانين ناظمة لهاالمتغيرات التابعة وفق و

نتائج تحليل التباين وحيد اإلتجاه ألقراص الديكسكلورفينارامين ماليات الطافية) 9(الجدول

مجموع المربعاتSum of Squares

درجات الحرية

df

متوسطات المربعاتMean Square

قيمة فF

مستوى الداللة اإلحصائية

Sig.

معامل اإلرتباط

R

معامل التحديد

R2

النموذجModel

a. Predictors: (Constant), X2, X1

Y1

4.675 2 2.338 8.155 .019a .855a

.731

Regression

1.720 6 .287 Residual

6.395 8 Total

Y2


137.499 2 68.750 5.858 .039a .813a

.661

Regression

70.418 6 11.736 Residual

207.917 8 Total

Y3


117.805 2 58.903 27.437 .001a . 949a

. 901

Regression

12.881 6 2.147 Residual

130.686 8 Total Y4


175.977 2 87.988 68.138 .000a . 979a

. 958

Regression

7.748 6 1.291 Residual 183.725 8 Total



Referencesالمراجع

1. Rouge N, Buri P, Doelker E. Drug absorption sites in the gastrointestinal tract and dosage forms for site specific delivery , Int. J. Pharm , 136, 117–139 , 1996. 2. Patil JM, Hirlekar RS, Gide PS , Kadam VJ. Trends in floating drug delivery systems , Journal of Scientific & Industrial Research , 65,11-21 , 2006. 3. Singh BN, Kim KH. Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention , J. Control. Release , 63 , 235–259, 2000. 4. Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R. Gastroretentive drug delivery system , Expert Opin Drug Delivery, 3, 217-233, 2006. 5. Shweta A, Ali J, Ahuja A, Khar RK, Baboota S. Floating drug delivery systems: a review, AAPS PharmSciTec , 6, Article 47, 2005. 6. Rouge N, Allemann E, Gex-Fabry M, Balant L, Cole ET, Buri P, Doelker E. Comparative pharmacokinetic study of a floating multiple-unit capsule, a high density multipleunit capsule and an immediate-release tablet containing 25 mg atenolol , Pharm Acta Helbetiae , 73, 81-87, 1998. 7. Viana NS, Moreira-Campos LM , Vianna-Soares CD.

Derivative ultraviolet spectrophotometric determination of dexchlorpheniramine maleate in tablets in presence of coloring agents, IL Farmaco ,60, 900–905, 2005. 8. Aulton ME, Wells TI. Powder flow. In: Pharmaceutics – the Science of Dosage Form Design , Churchill Livingstone, London, 2002. 9. Garg R, Gupta GD. Progress in controlled gastroretentive delivery systems, Trop. J. Pharm. Re,7,1055–1066 , 2008. 10. Moes A. Gastroretentive dosage forms, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst , 10, 143-95, 1993. 11. Mayavanshi AV, Gajjar SS. Floating drug delivery systems to increase gastric retention of drugs: A Review Research, J. Pharm. and Tech, 1,345-348, 2008. 12. Bolton S. Factorial designs in stability studies, 2nd edition, 308-337, Marcel Dekker, U.S.A, 1990. 13. Cinzia V. Bayesian inference in non-Gaussian factor analysis.Stat Comput ,19,451–463, 2009. 14. Siepmann j , Peppas NA. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48, 139–157, 2011.



25

غط ة لينول ة، ي

ThtreSpin mepaof

L-poxnyحيث آما خدام LC CE ,

وق صل الت عن

5

بإستخدام

Develdet

اع الض جة إرتفادة األول في المان بإستخدام الميتة، النوعي ة، الدق

he effective eatment of hpecific sensit

raw materethanol and

arameters (Lquantificat

proline,4-cyxopropoxy)pryl] acetyl]-, sوبريل من ح

آ ،...ك الدوائيةهذا الدواء باستخ

C-UV, LC-M Eبي الشعري

ة في المجال فوليلية إهتمت بفص الفوسينوبريالو فصله ع

و األقراص ب جية

lopment aterminatio

سورية ،ق

واسع في معالجبريل الصوديوم

نانومتر، و بإ 22ة، المضبوطية ي

Angiotensihypertensiotive and raprial and in d water (4/Linearity, Ation), all val

.صدوقية

yclohexyl-1-ropoxy](4ph

sodium salt, حول الفوسينولتأثير و الحرائكسات التحليلية لهذ

MS( بأنواعها الرحالن الكهربلطيفية الضوئية الدراسات التحلستقلبه الفعال

أو المصل

المادة األولية فوق البنفسج

and validaon of fosin

ر الخياط

جامعة دمشق، ة

بشكل وستعملة مقايسة فوسينوبر

20بطول موجةالخطي(من حيث . مقبول

ine Converton and congpid UV mettablets. Th

/1) V/V as Accuracy, Plidation parي، المقايسة، المص

[[[2-methyl-henylbutyl)ptrans اسات عديدةال ع الكيميائي و

عديد من الدراساكروماتوغرافيا

G( و طريقة ،الطرائق ال إلى

هذه لكن معطم ريل عن مس

fosin في

20

مصدوقية في امجال االشعة

tion of UVnopril sodi

يدر، محمد عمار

آلية الصيدلة - ية

نجيوتنسين المسوعية ودقيقة لمقوق البنفسجية بة م وقية الطريقضمن المجال المting Enzymestive Hearthod have bhe assay w

solution. TPrecision, Spameters we الطيف الضوئي

-1-(1-phosphi

هناك دراإلصطناعأجريت العطرائق الكGC-MS,باإلضافةالبنفسجي

وسينوبرالفnoprilate

ت العربية


صوديوم ذات م الضوئي في م

V- Spectroium in raw

طاري، سامر حي

صيدليكيمياء ال ال

زيم المحول لألنريقة سريعة ونو مجال األشعة فوحقق من مصدويير المصدوقية ضme inhibitorrt Failure. been developas performThe methodpecificity, R

ere within thمقياس, صوديوم

ريالت الذيA يستخدم

ب اإلحتقانيوتم 1980Bris بإسم

يغة العامة

ريل



سينوبريل الصقياس الطيف

ophotometw material

نبال بيط

راقبة الدوائية و

ز عة مثبطات اإلنتم تطوير طر. ي

ف الضوئي فيم التح. ح/ح) 1 ت

آانت جميع معايrs Fosinopr

ped for assamed using w

d was validRaptness, Lhe acceptanفوسينوبريل الص

دواء للفوسينوبرACEجيوتنسين

و قصور القلب0 منتصف عام

stol-Myers-Sله الصي, )3(1

.563.7يئي

ميائية للفوسينوبر



ة مقايسة فوسمق

ter methodl and table

مرقسم ال

Abs

ى مجموع ريل إلرالقلب اإلحتقانيدام مقياس الطيف

4/1(مادة بنسبة و آ) ف، حد الكم

ril is widely

aying Fosinwave lengthdated accor

Limit of detence range.

Key words:

Introd

رة عن طليعة دم المحول لألنجضغط الشرياني هذا المرآب

Squibb شرآة 1991ك عام

و الوزن الجز )

الصيغة الكيمي):



تطوير طريقة

d for ets

stract ملخص

تمي الفوسينوبرشرياني و قصورألقراص باستخدلماء آمذيب للممتانة، حد الكشفy used in th

opril sodiumh at 220 nmrding to thection, Lim

sكلمات المفتاح

ductionمقدمة

فوسينوبريل عبارو مثبط لإلنزيمالج إرتفاع الض

تم إآتشاف )2-سويقه من قبلكمونوبريل وذلC30H46NO7P(

)1(الشكل

الم

الم

الم

ينتالشواألوالالمhe

m m, he

mit

الك

الم

الفوهولعال

)1-

تسالمP)



الهيدروآلورتيازيد أو عن أحد مرآبات مجموعة مثبطات . )9- 8- 7-6-5-4(األنزيم المحول لألنجيوتنسين

نظرا لعدم وجود طريقة تحليلية تعتمد على مقياس الطيف لمقايسة فوسينوبريل في المجال فوق البنفسجيالضوئي

الصوديوم لوحده ونظرا إلى بساطة المقايسة بإستخدام هذه الطريقة وسهولتها وأهميتها في مخابر الرقابة الدوائية وآذلك إلمكانية إستخدامها في فحوص الذوبان المجراة على المستحضر فقد هدف البحث إلى تطوير طريقة مقايسة

.ألشعة فوق البنفسجيةبإستخدام الطيف الضوئي في مجال ا

:المواد و األجهزةتم الحصول على معياري فوسينوبريل الصوديوم :العينات

الجمهورية –وزارة الصحة –من مخبر الرقابة الدوائية شرآة من : أقراص الفوسينوبريل. العربية السورية

شرآات سورية من من و ،بريستول سكويب من ألمانيا .الصيدليات المحلية

.ميتانول من شرآة, ماء مقطر :المذيبات و الكواشفPanreac

- Jasco Vمقياس طيف ضوئي نوع :األجهزة و المعدات Sartoriusميزان حساس طراز .خاليا آوارتز. 530

TE64 غ 0.001حساسية.

: الطرائقتم إستخدام محل للمادة المدروسة من :تحضير المحاليل

).4/1(الميتانول و الماء بنسبة تم وزن ):مل/ملغ 0.1(تحضير المحلول المعياري األم

ملغ من معياري الفوسينوبريل بدقة ووضعت في 100مل و تم إذابتها بواسطة آمية من 1000بالون معاير سعة

المذيب المستخدم في الطريقة ثم أآمل إلى خط العيار .بواسطة المذيب

مل 10ديد تم تم ):مل/مكغ 10(تحضير المحلول المعياري بالمذيب المستخدم في الطريقة األم من المحلول المعياري

.مل100إلى متوسط و حسبقرص 20تم وزن :تحضير محلول العينةجرى سحق األقراص وأخذ منها ما ثم وزن القرص الواحد

مل من 1000ملغ الفوسينوبريل و أذيبت في 100يعادل العينة بإستخدام المذيب المستخدم في الطريقة، جرى ترشيح

ميكرومتر فتم الحصول على محلول بترآيز 0.45مراشح .مل/ملغ 0.1

, 11, 10, 9, 8لتحضير محلول :تحضير محاليل الخطيةمن المحلول ) 12, 11, 10, 9, 8(تم إستخدام : مل/مكغ 12

.مل 100األم ومدد بالمذيب إلى عينات آل منها 3تم تحضير :تحضير محاليل المضبوطية

مل من ترآيز المعياري، ثم /مكغ) 12, 10, 8( وي على تحأضيفت السواغات الداخلة في تصنيع مضغوطات

. فوسينوبريل الصوديومتم تحضير تسع عينات من :تحضير محاليل التكرارية

وثالثة , مل/مكغ 8األقراص بحيث تحوي ثالثة منها على وثالثة منها تحوي على , مل/مكغ% 10منها تحوي على

.مل/مكغ12تم تحضير العينات آما في :تحضير محاليل الدقة الوسطى .التكرارية لكن في يوم مختلف

عينات بحيث تحتوي 4تم تحضير :تحضير محاليل النوعية, العينة األولى على السواغات الداخلة في تحضير القرص

العينات الثالثة الباقية تحوي على المادة الفعالة .من ترآيز المعياري% 100بترآيز

تم تحضير عينة من األقراص :تحضير محاليل المتانة .من ترآيز المعياري% 100ترآيزها

: الطريقة المدروسة نتائج مصدوقيةتم التحقق من مصدوقية الطريقة المدروسة حسب ما نصت

وتضمنت طرائق )2(Clarck و ) USP)10عليه تعليمات الخطية، المضبوطية، الدقة : التحقق من المصدوقية

, حد الكشف, ، النوعية، المتانة)التكرارية و الدقة الوسطى( .حد الكم

-80: (التراآيز التاليةتم تحضير : Linearityالخطية من ترآيز المحلول المعياري و )% 110-120- 90-100

. قراءة إمتصاصية آل ترآيز من التراآيزالخمسة السابقة .وتم تحديد معادلة اإلرتداد الخطي ومعامل اإلرتباط



تم قراءة إمتصاصية محاليل : Accuracyالمضبوطيةث مرات العينات الثالثة المحضرة إلجراء المضبوطية ثال

.متتالية لكل منها وحساب النسبة المئوية

و التي تشمل التكرارية و الدقة :Precisionالدقة .الوسطى

تم قراءة إمتصاصية محاليل : Repeatabilityالتكرارية العينات التسعة التي تم تحضيرها وحساب متوسط النسبة

. المئوية لإلستعادة

تم قراءة : Intermediate precisionالدقة الوسطى إمتصاصية محاليل العينات التسعة التي تم تحضيرها

وحساب متوسط النسبة )% 120, 100, 80(بالتراآيز .المئوية لإلستعادة

تم قراءة إمتصاصية محلول : Specificityالنوعيةوعند قراءة , العينات التي تم تحضيرها إلجراء النوعية

السواغات فقط لم تعطي إمتصاصية العينة التي تحوي على أية استجابة، تم قراءة إمتصاصية العينات الثالثة المحضرة

من المعياري وحساب متوسط النسبة % 100بترآيز .المئوية لإلستعادة للعينات الثالثة

تم تغيير طول الموجة المستخدمة في : Raptnessالمتانة : ( بليكون بالترتي) نم 5(زيادة و نقصان ) نم220(الطريقة

تم قراءة اإلمتصاص ثالث مرات . نم) 225, 220, 215متتالية من المحلول المعياري عند آل طول موجة و حساب

% 100المردود ثم تم قراءة عينة من األقراص بترآيزمن ترآيز المعياري عند آل طول موجة و تم حساب .المردود لكل عينة نسبة إلى المعياري عند آل طول موجة

Limit of detection, Limit ofشف وحد الكم حد الكquantification :

10تم تحضير محلول معياري من الفوسينوبريل بترآيز مل و قراءة إمتصاصيتها ثالث مرات ثم حساب /مكغ

تم تحضير من الفوسينوبريل بترآيز , متوسط اإلمتصاصيةمرات ثم حساب 7مل وتم قراءة اإلمتصاصية /مكغ 1

الترآيز العملي لهذه القراءات تم حساب اإلنحراف المعياري

SD وتم تطبيق 0.303889للقراءات السبعة فكان مساويا :العالقة التالية لحساب حد الكشف

LOD = T-Value × SD 7قيمتها عند تكرار قراءة اإلمتصاص T-Valueحيث 3.143= مرات

0.955107ومن ثم تم حساب حد الكشف فكان مساويا .مل/مكغ

: لحساب حد الكم تم تطبيق العالقة التاليةLOQ = 3.333× LOD

.مل /مكغ 3.1833ومنه آان حد الكم مساويا ملخص نتائج مصدوقية الطريقة ) 1(يوضح الجدول

.المدروسة

:المناقشة واإلستنتاجاتاألعظمي لفوسينوبريل تم تحديد طول موجة االمتصاص

وذلك بعد UV scan على جهاز) نم 220(الصوديوم .نانومتر 300-200من إجراء مسح لكامل الطيف

تم مسبقا مقايسة الفوسينوبريل باستخدام الطيف الضوئي ولكن مع الهيدروآلورتيازيد بإستخدام الميتانول آمحل

5نم وآان حد الكشف 217.7للمادة وبطول موجة في هذا البحث تم تجريب نسب مختلفة من , مل/مكغ

نم فحصلنا 220الميتانول والماء آمحل للمادة بطول موجة على أفضل النتائج عند إستخدام الميتانول والماء بنسب

حيث تشيرالنتائج إلى أن الطريقة التحليلية ذات ) 4/1(مصدوقية و خطية جيدة حيث آان معامل اإلرتباط الخطي

شير إلى خطية جيدة بين إمتصاصية المادة وهذا ي 0.995 ). 2(الدوائية و ترآيزها آما هو موضح في الشكل

) 101.34, 99.48, 98.5(قد آانت قيم وسطي اإلستعادة وآانت , لكل من التكرارية والدقة الوسطى و المضبوطية%

لقيمة اإلستعادة أقل من قيمة اإلنحراف المعياري النسبيوآان حد , ارية والدقة الوسطىعند تطبيق التكر% 2

.مل/مكغ 0.955الكشف للطريقة حد الكشف للطريقة المطورة في هذا البحث أقل من حد

.مل/مكغ 5الكشف للدراسة المذآورة التي لها حد آشف

20

اقبة .رية

3- Th4- Dechrmefos

013) سبتمبر(ول

مدير مخبر مرا العربية السور

Douglas She Art of dru

Shuangjinevelopment romatographethod for ssinopril an

حد الكمف

3.183

μml-1

أيلو – 1434عدة

م–حبيب عبود الجمهورية - ة

S, et al. ug synthesis, n Cui, et al.

and valihy–tandem msimultaneousnd its a

حد الكشف

0.955

μml-1 1

دد العاشر، ذوالقع

جزيل للدآتور حوزارة الصحة–

(2007).

idation of mass spectrs determinaactive me

المتانة

nm%

21100.6

22100.62

2298.86

لمجلد الرابع، العد

الشكر الج–االدوية

UVام

liquid rometric ation of etabolite

النوعيةm

99.93%

5

20

25

ت العربية

الم

.ة دمشق

.روسة

لمطورة باستخدا

1- BlocWilson aMedicinaeleventh 2- MofClarke's edition, (

الدقة الوسطى

99.48%

RSD 1.943

%


جامعة–لصيدلة

ي للطريقة المدر

دوقية للطريقة ال

ck JH. and Band Gisvoldal And Phedition, LW

ffat AC., et aAnalysis of (2004).

التكرارية

99.64%

RSD 1.943

%


في مخابر آلية ال

: ل التوضيحية

ة اإلرتداد الخطي

ص نتائج المصد

Refer Beale JM. d,s text bookarmaceutica

WW, (2004). al. f Drugs and P

اضبوطية

101.34%

للعلومجلة العربية

2

:شكر و تنويهنجز هذا العمل في

جداول و األشكال

معادلة): 2(شكل

ملخص): 1( جدول

rencesمراجع

k of Organial Chemistry

Poisons, thir

المضخطية

0.994 %

الم

28

شأن

الج

الش

الج

الم

ic y,

rd

الخ

95



fosinoprilat in human plasma. Journal of Chromatography B, 854: 143-151,(2007). 5- Jemal M. and Mulvana DE. Liquid chromatographic–electrospray tandem mass spectrometric method for the simultaneous quantitation of the prodrug fosinopril and the active drug fosinoprilat in human serum. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications , 739: 255-271, (2000). 6- Jancic B, et al. Development of liquid chromatographic method for fosinoprilat determination in human plasma using microemulsion as eluent. J . Chromatogr A, 1008:187-192, (2005). 7- Serap Saglik, et al. Simultaneous determination of fosinopril and hydrochlorothiazide in tablets by derivative

spectrophotometric and high-performance liquid Chromatographic methods. Analytica Chimica Acta, 427: 253-257, (2001). 8- Erk N. Simultaneous determination of fosinopril and hydrochlorothiazide in pharmaceutical formulations by spectrophotometric methods. J Pharm Biomed Anal, 27: 901-912, (2002). 9- Hillaert S, et al. Optimisation by experimental design of a capillary electrophoretic method for the separation of several inhibitors of the angiotensin-converting enzyme using alkylsulphonates. J.Chromatogr .A, 978:231-242, (2002). 10- The United States Pharmacoepia -30 NF- 25, (2007).

.



مجلة اتحاد الجامعات العربية -المجلة العربية للعلوم الصيدلية


للزيت العطري لنبات المردقوش السوري المثبط لنمو MICتحديد الترآيز المثبط األدنى فطر المبيضات البيض

Determining the minimum inhibitor concentration MIC of the essential oil of Origanum syriacum that inhibits the growth of Candida albicans

*، عصام الشماع**، محمد طاهر اسماعيل*محمد غنام

آلية الصيدلة، جامعة دمشق، سورية -العقاقيرقسم * سوريا –غباغب -الخاصة آلية الصيدلة، الجامعة العربية الدولية**


خالل المرحلة الخضرية للنبات من المناطق السورية Origanum syriacumجمعت ثالث عينات برية من نبات المردقوش أم الطيور، باإلضافة إلى عينة رابعة مزروعة في منزل في غابات الفرلق، آما جمعت ثالث عينات برية –آسب –تلكلخ: التالية

.من النبات خالل مرحلة اإلزهار من نفس المناطقفي Candida albicansيره المضاد لنمو فطر المبيضات البيض تم استخالص الزيت العطري من هذه العينات ودرسنا تأث

تشير هذه الدراسة إلى أهمية هذا النبات في تثبيط نمو فطر . مل/ميكرون 10مل إلى /ميكرون 5بين MICلتراوحت ا. المختبر .المبيضات البيض في الوسط الزرعي

Three samples of the wild Origanum syriacum during the vegetative period of the plant were collected from the following Syrian areas: Talkalakh– Kasab- Omal-toyor, plus a fourth sample planted in a house in Alforolloq forests. Three other wild samples of the plant were also collected during the flowering period from the mentioned areas. The essential oil was extracted from the samples to study its effect against the growth of Candida albicans fungus in the lab. The MIC ranged from 5 micron/ml to 10 micron/ml. This study shows the importance of this plant in inhibiting the growth of Candida albicans in vitro.

Key words: Origanum Syriacum, Candida Albicans, MIC, Antifungalالكلمات المفتاحية

:المقدمة

Origanum syriacum يعد نبات المردقوش السوريواحدا من أآثر األعشاب الشعبية المستخدمة في الساحل

ويعرف شعبيا بالزعتر (السوري وفي فلسطين ولبنان ، ويشاهد بشكل طبيعي في الجبال بين الصخور، )الخليلي

استخدمت أوراقه المجففة . يملك رائحة عطرية مميزة والغنية بالزيت العطري شعبيا آمنكهات تضاف للسلطات

لى شكل مغلي لمعالجة الرشح والسعال والمعجنات، وعوقد ذآر أن لهذا النبات أهمية طبية آمضاد أآسدة ]. 7[

ومن هذا ]. 5[ومضاد حيوي فعال على بعض الجراثيم

المنطلق درسنا تأثير زيت هذا النبات على نمو فطر .Candida albicansالمبيضات البيض

من الفطريات Candida يعد جنس فطر المبيضات , ميكرونا 6 –4يرية الشكل وحيدة الخلية تقيس من خم

، ويمكن لبعض أنواعها أن )تكاثرا الجنسيا(يتكاثر بالبرعمة تشكل مشيجة آاذبة وعليها باقة من األبواغ األريمية

Blastospores ]2.[ تشاهد المبيضات بشكل رمي في الجهاز الهضمي عند

% 19حوالي اإلنسان وتقدر نسبة عزله من براز األصحاء



ويمكن أن ينقلب هذا الفطر إلى حالته الممرضة في حاالت ].2[خاصة مسببا أمراضا متعددة

تصيب هذه الفطريات أماآن عديدة من الجسم آالجلد ومابين أصابع اليدين والرجلين وما حول الظفر، وتصيب أيضا

يضم جنس . التجويف الفموي ومنطقة الفرج والمهبلمس وخمسون نوعا تقريبا وأهم هذه المبيضات مائة وخ

رضة لالنسان هو نوع المبيضات البيض، لمماألنواع اولذلك اخترنا هذا النوع في بحثنا لمعرفة الترآيز األدنى المثبط لنمو الفطر في األوساط الزرعية للزيت العطري

.لنبات المردقوش السوري

التصنيف العلمي و مورفولوجيا نبات المردقوش السوري ]6:[

:يصنف المردقوش السوري علميا على الشكل التالي: جنس، Lamiaceae) الشفوية(الفصيلة الفاغرة

Origanum نوع ،Origanum syriacum . األسماء Majorana syriaca ,Origanum:العلمية المرادفة

maru . يشاهد هذا النبات على شكل جنبة متخشبة القاعدة، أفرعها

).1(وبار منبسطة، الشكل منتصبة ومغطاة بأ

.شكل النبات الكامل): 1(الشكل

معالقية ويغطيها غالبا أوبار آثيفة زغبة رمادية :األوراق .بدرجات متفاوتة وذات تعصيب بارز

) مدورة(قمته آليلة سم 3 - 1بيضوي طوله : نصل الورقةوأحيانا شبه حادة، حافته تامة و نادرا متموجة بشكل

.طفيفتجتمع األزهار في حزم من السنابل في قمم األفرع ويحملها

أو شماريخ ذات أطوال متباينة، وهذه السنابل بيضوية .سم 1ونادرا ما يتجاوز طولها أسطوانية،

جزئيا تنتظم في صفين وهي متراآبة بشدة تغطي : القنابات .مم 2طولها نحو الكأس،مم تلتحم سبالته في أنبوب قصير 2يبلغ طوله نحو :الكأس

جدا ال يلبث أن ينشطر ليشكل صفيحة خضراء حوافها .مم 2 – 1,5وهي زغبة طولها ،مجزأة بشدة

.مم 5أبيض طوله نحو : التويج ). 2(أربعة تبرز من التويج الشكل : األسدية

األوراق الحاوية على : الجزء المستخدم من هذا النبات .الزيت العطري

.وسنابل األزهار أوراق النبات): 2(الشكل

:استخداماته الطبيةتشير الدراسات العلمية إلى أن نبات المردقوش له تأثير

آما ذآر , مضاد لألآسدة المفيدة في عالج التهاب المفاصلوفي دراسة . أن مرآبات هذا النبات تمنع تهتك الخاليا

نبات من نباتات الفصيلة الشفوية الذي 100أجريت على يعد نبات المردقوش من ضمنها وجد أن هذا النبات آان

وفي دراسة ]. 1[فضل نبات أعطى تأثيرا مضادا لألآسدة أأخرى بينت أن للزيت العطري لهذا النبات خواص مضادة

بشكل أقوى من المضادات antibacterialللجراثيم األخرى، وتعود هذه الخاصية للزيت الحتوائه على

].5[التيمول والكارفاآرول : المرآبين الفينوليين

: زيت العطري للنباتالترآيب الكيميائي لل : ]7[يحوي الزيت العطري المواد التالية

%3:α-Pinene, %8: Myrcene, %12: o-Cymene, %25: γ- Terpinene %10: Thymol، %7: Carvacrol.



إن هذه المرآبات هي مواد تربينية، وإن وجودها في الزيت مثبت في أآثر الدراسات إال أن نسبها تختلف من دراسة

يعود ذلك إلى تأثير جغرافية المنطقة التي جمعت ألخرى و المرحلة الخضرية أو (منها العينة والمرحلة الزمنية

إلى Carvacrolفقد تصل نسبة الكارفاآرول) اإلزهار26] %5.[

الهدف من الدراسةدراسة فعالية زيت المردقوش السوري المثبطة لفطرالمبيضات البيض وذلك عن طريق تحديد الترآيز

.MICالمثبط األدنى لنمو الفطر

:المواد والطرق :أماآن جمع النبات -1

–تلكلخ: تم جمع النبات من ثالثة أماآن في سوريا وهيشهر (أم الطيور خالل مرحلة النبات الخضرية –آسبثم جمعت ثالث عينات أخرى من نفس األماآن ) ننيسا

، باإلضافة إلى عينة )شهر حزيران(خالل مرحلة اإلزهار .أخذت من منزل في غابات الفرلق) ليست برية(مزروعة

استخلص الزيت العطري من األوراق مع األزهار لصعوبة فصلها إال في عينة أخذت من أم الطيور فقد استطعنا فصل

زهار وبالتالي حصلنا على عينة ثامنة هي األوراق عن األأيام، 10–7جففت العينات في الظل لمدة . أزهار فقط

.وحفظت في أآياس ورقية لحين وقت استخدامها :استخالص الزيت -2

أجريت عملية استخالص الزيت العطري بجهاز استخالص الموجود في آلية الصيدلة Clevenger) (الزيوت العطرية وضعت العينة الموزونة وأضيف لها الكمية .بجامعة دمشق

غ من 100ليتر لكل 1الالزمة من الماء المقطربنسبة وبعيد غليان المزيج بدأ التقطير وتم االستمرار . األوراق

بالتقطير حتى ثبات آمية الزيت، ثم فصل الزيت عن الماء .وجمع في أنابيب زجاجية معقمة ومحكمة اإلغالق

لنبات يعطي آميات جيدة من الزيت الحظنا أن هذا االعطري مقارنة مع نباتات أخرى من الفصيلة الشفوية،

، %3حيث أن النسبة المئوية للزيت المستخلص هي وسطيا

في حين تكون هذه النسبة في نباتات أخرى من نفس الفصيلة : ، الميرمية% 1.2:أقل من ذلك نذآر منها مثال نبات الزعتر

].3% [ 2 -1: و إآليل الجبل% 1.2: ، النعنع% 1.5

ومزجها مع الوسط تحضير السلسلة العيارية للزيت -3 :الفطري

:المرحلة األولى) في أنابيب ابندورف(تم تحضير سلسلة الزيت المستخلص

على شكل تراآيز متدرجة وذلك بتمديده بمحلول التمديد 300و DMSOمل من دي متيل سيلفوآسيد 5:المكون من

بدأت السلسلة بكمية . (Tween 80) 80ميكرولتر من توين 1.25ميكروليتر وانتهت بـ 160من الزيت وقدرها

أخذت : وآانت التمديدات على الشكل التالي. ميكروليتر 1ثمانية أنابيب ابندورف عقيمة، وضع في األنبوب األول

مل من المحلول ذاته 0.5مل من محلول التمديد، ثم وضع 160أضيف إلى األنبوب األول . في السبعة المتبقية

.ميكروليتر من الزيت العطري المستخلص و خلط جيدامل و وضعت 0.5أخذ من األنبوب األول بعد مزجه جيدا

آررت العملية ذاتها على . في األنبوب الثاني ومزجت جيدااألنابيب الثالث والرابع والخامس والسادس والسابع

. مل ورميت 0.5لكن أخذ من األنبوب األخير الثامن، ووضع أنبوب شاهد هو األنبوب التاسع الذي يحوي فقط على

.مل من محلول التمديد بدون إضافة الزيت العطري 0.5 :المرحلة الثانية

تم أخذ تسعة أنابيب للزرع الفطري تحوي وسط سابورو Biomerieuxآلورامفينيكول الجاهزة من شرآة

ليصبح الوسط °م 60ووضعت في حمام مائي حرارته ثم صب محتويات األنابيب الممددة في المرحلة . مائعا

األولى إلى األنابيب التسعة الجاهزة للزرع الفطري حسب وذلك عندما أصبحت درجة حرارة 9إلى 1ترتيبها من

مئوية آي ال تؤثر الحرارة على 40وسط سابورو تقريبا مزجت األنابيب بلطف وذلك . ت العطريمكونات الزي

بتدويرها حول محورها حتى اختلط الزيت الممدد بالوسط وضعت األنابيب الفطرية بشكل مائل لكي يجمد . الفطري



وضع أنبوبا عاشرا من وسط سابورو .الوسط الفطريآشاهد لنمو الفطر بدون زيت وبدون وسط التمديد آما هو

).1(موضح في الجدول

أجريت هذه المراحل جميعها في مخبر األستاذ الدآتور .محمد طاهر اسماعيل الخاص بالبحوث الفطرية في دمشق

يبين آميات الزيت العطري المضافة إلى األنابيب التي تحوي وسط سابورو آلورامفينيكول العشرة الجاهزة للزرع ) 1(الجدول الفطري

رقم أنبوب وسط سابورو

1 2 3 4 5 6 7 8 9

محلول التمديد 1) شاهد(

10 الوسط الفطري

2) شاهد(

آمية الزيت المضافة لألوساط

الزرعية )ميكروليتر(

160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 مل من 0.5

محلول التمديد فقط بدون أية إضافة

:تحضير الفطر المستخدم في التجارب -4

اخترنا للدراسة مستعمرات فطرية نقية من نوع المبيضات التي عزلت من عينة بشرية Candida albicansالبيض

.محفوظة ومصنفة في مخبر األستاذ إسماعيلمل مصل فيزيولوجي عقيم في أنبوب زجاجي 1وضع

معقم، ثم أخذ مسحة من مزرعة الفطرالمذآورة ومزجت جيدا في المصل الفيزيولوجي، قمنا بتعداد للخمائر الفطرية

-CFU/ml )colonyبعدادة نيو بار لحساب قيمة

forming unit ( ألف 600التي آان عددها تقريبا .مل/خميرة

ميكروليتر من هذا المعلق الفطري على أنابيب 50أضيف سابورو المحضرة آما ذآرنا آنفا، ثم حضنت بدرجة وسط

ساعة ولغاية 48ءة نمو الفطر بعد تمت قرا. مئوية 27أعيدت الخطوات السابقة الذآر وبنفس . من الحضنأسبوع

لعينات المدروسة، أي آررت التجربة ا الشروط على آافةوعلى عينات من النبات أخذت من مناطق ثمان مرات،

).2(مختلفة من سوريا آما هو موضح في الجدول

مرحلة : 2المرحلة الخضرية، الرقم : 1الرقم . لنمو فطر المبيضات البيض MIC يبين الترآيز المثبط األدنى) 2(الجدول .اإلزهار

مل/ميكرون MIC /2009/الجمع تاريخ المنطقة 10 نيسان -1-تلكلخ 10 تموز -2-تلكلخ 10 أيار -1-آسب 10 تموز -2-آسب 5 نيسان فرلق 5 نيسان -1-أم الطيور 10 تموز -2-أم الطيور

10 تموز أزهار فقط/ أم الطيور



:النتائجالفطر لمدة أسبوع آانت نتائج دراسة فعالية بعد قراءة نمو

زيت المردقوش على تثبيط نمو فطر المبيضات البيض حسب ترآيز الزيت العطري في الوسط الفطري آما في

).2(الجدول شكل هذه األنابيب الفطرية ونمو الفطر ) 3(يوضح الشكل مل في احدى التجارب التي /ميكرون 2.5في الترآيز

.أجريناها مقارنة مع الشاهد

نمو فطر المبيضات البيض ءتشير األسهم الى بد) 3( الشكلمل مما يدل على فعالية الزيت /ميكرون 2.5في الترآيز

المستخلص لنبات المردقوش في تثبيط نمو الفطر .المذآورفي التراآيز األعلى

:المناقشة O. syriacumيملك الزيت العطري لنبات المردقوش

فعالية مثبطة لنمو فطر ) سواء البري أو المزروع(إذ , )2(المبيضات البيض آما هو مبين في الجدول رقم

10نالحظ عدم نمو للفطر في األنابيب الحاوية على تراآيز مع العلم بأن , )3الشكل (مل وأآثر للزيت العطري /ميكرون

وهما , مل/ميكرون MIC 5ان ظهرت فيها قيمة هناك عينتوقد يكون تعليل ذلك بأن مكونات , 1الفرلق وأم الطيور

.التربة لها تأثير على مكونات الزيت العطري للنباتالذي هو القيمة ) mode(وباستخدام طريقة حساب المنوال

مل هو /ميكرون 10األآثر تكرارا يمكن اعتبار أن الترآيز الترآيز المثبط األدنى لنمو فطر المبيضات البيض وذلك

ومن . مل/ألف خميرة 600على تعداد للفطر يساوي تقريبا المالحظ في تجاربنا أيضا أن هذه الفعالية متساوية في

وبالتالي ال يوجد فرق المرحلة الخضرية و مرحلة االزهار .بين المرحلتين

أجريت دراسات عالمية عديدة حول فعالية الزيت العطري لنبات المردقوش على الفطور، فقد بينت دراسة مقارنة بين

المستخدم في الدوش المهبلي لمعالجة Cytealالسيتيالالمبيضات البيض وبين الزيت العطري للنبات المذآور

فوجدوا في هذه ] 8) [الجرذان(ات المخبر وذلك على حيوانالدراسة أن الزيت العطري يقلل من مستعمرات المبيضات

أن ] 4[آما أشارت دراسة أخرى . بشكل أآبر من السيتيالللزيت العطري لهذا النبات فعالية مثبطة على نمو الفطور

Aspergillus niger, Fusarium oxysporum:التالية.Penicillium .د دراستنا مشابهة في نتائجها للدراستين تع

السابقتين، إال أنها تميزت بأخذ النبات من أماآن مختلفة وخالل أزمنة مختلفة من السنة آما استخدمنا للزرع الفطري

.من أطباق بتري وسط سابورو محضر ضمن أنابيب بدال

:االستنتاجيعد الزيت العطري للمردقوش مثبط لنمو فطر المبيضات

ونتمنى متابعة هذه . لبيض المسببة ألمراض عديدة لالنساناالتجارب على الحيوانات قبل تطبيقها على البشر لمعرفة هذا التأثير المثبط الفطري ومعرفة تأثير هذا الزيت على عوامل

.أخرى ممرضة فطرية أوجرثومية


.القحطاني جابر بن سالم -1مكتبة 160 -159: صفحة, األعشابموسوعة جابر لطب

.2008العبيكان، الرياض، الطبعة الثانية .الكفري عبير و إسماعيل محمد طاهر –2

آلية الطب , 280 –279: صفحة, الطفيليات والفطور الطبية . 2008.منشورات جامعة دمشق -البشري

.تريز وإيفانز -3المرآز العربي , 494 – 491: صفحة العقاقير،علم

. 2003, لتعريب والترجمة والتأليفل4- Daouk RK., et al.. Antifungal Activity of the Essential Oil of Origanum syriacum L. Journal of Food Protection. 58,1147-1149, (1995). 5- Alma MH, et al.



Screening Chemical Composition and in Vitro Antioxidant and Antimicrobial Activities of the Essential Oils from Origanum syriacum L. Growing in Turkey. Biol. Pharm. Bull. 26, 1725—1729, (2003). 6– Mouterde. Nouvelle flore du Liban et de la Syrie ,188, Dar El- machreq Editeurs, Beirut 1983. 7- Abu-Lafi S., et al.

Thymol and carvacrol production from leaves of wild Palestinian Majorana syriaca. Bioresource Technology 99. 3914–18 (2008). 8- Kassaify Z., et al. Bioactivity of Origanum syriacum Essential Oil against Candida albicans. Journal of Herbs, Spices & Medicinal Plants,14, 185 – 199, (2008).



تحري حالة المقاومة المضادة لتكدس الصفيحات عند مرضى داء السكري من النمط الثاني باستخدام الكلوبيدوغريلدواء

Investigating the Resistance State to Clopidogrel the Antiplatelet Agent in the Type II Diabetic Patients

نزار الباش٭٭ ،عبد الرحمن الناشف٭٭، ٭ماهر المقداد

، سوريةجامعة حلب -آلية الصيدلة -٭قسم الكيمياء الحيوية واألحياء الدقيقة ، سوريةجامعة حلب، البشري٭٭آلية الطب


من مرضى داء 24عند ) 2X10-4 M(تم في الدراسة الحالية قياس تكدس الصفيحات باستخدام األدينوزين ثنائي الفوسفات يوميا و لمدة أسبوع mg 75تم بعدها إعطاء مرضى الدراسة من السكريين الكلوبيدوغريل بجرعة . السكري من النمط الثاني

تم تحديد وجود حالة من عدم االستجابة لتأثير الكلوبيدوغريل بوجود قيمة للفرق بين . قيس بعدها تكدس الصفيحات لديهمبينما تم اعتبار وجود حالة من %10قبل المعالجة وبعد المعالجة تقدر بأقل من ADPثير ال تكدس الصفيحات المحدث بتأ

قبل المعالجة وبعد ADPاالستجابة للمعالجة بالكلوبيدوغريل بوجود قيمة للفرق بين تكدس الصفيحات المحدث بتأثير ال بعد ) 25%(أفراد من مجموعة الدراسة 6دوغريل عند وجدت حالة من المقاومة لتأثير الكلوبي. %30المعالجة تقدر بأآثر من

آان معظم مرضى داء السكري من الذين أظهروا مقاومة لتأثير الكلوبيدوغريل من المرضى الذين أظهروا . أيام من المعالجة 7دوغريل قيما أظهر المرضى المستجيبين لتأثير الكلوبي. وجود حالة من فرط تكدس الصفيحات قبل المعالجة بالكلوبيدوغريل

. لمنسب آتلة الجسم أقل من تلك التي أظهرها المرضى المقاومين لتأثير هذا العامل العالجيتشير نتائج الدراسة الحالية إلى وجود مجموعة من مرضى داء السكري من النمط الثاني الذين يظهرون استجابة غير آافية

.الخثارية االقفارية للكلوبيدوغريل و التي قد تترافق مع حدوث المضاعفات

Platelet aggregation of 24 patients with type 2 diabetes on clopidogrel therapy for 7 days was evaluated. The effect of clopidogrel was assessed using system which measures platelet aggregation by light transmittance (optical aggregometry) in platelet-rich plasma in response to an ADP(2X10-4 M). Clopidogrel non-responders were defined by an inhibition of ADP (2X10-4 M) induced platelet aggregation that was less than 10% when compared to baseline values 7 days after clopidogrel intake. Patients with an inhibition over 30% were regarded as responders. We found that 25 % of the patients were non-responders and 75% were responders. Patients with the highest pretreatment platelet reactivity remained the most reactive at 7 days after treatment. Compared with clopidogrel-resistant patients, patients who demonstrated effective clopidogrel inhibition had a significantly lower BMI and had statistically significant impact on clopidogrel resistance. We conclude that a subgroup of patients with type 2 diabetes not adequately respond to clopidogrel, which may correspond to the occurrence of thromboischemic complications.

Introductionالمقدمة Type 2 diabetesيعتبر الداء السكري من النمط الثاني

mellitus (DM) و هو يشكل ما نسبته مرضا شائعامليون 170من داء السكري و يصيب حوالي %90حوالي

شخص حول العالم مع زيادة متسارعة حيث أشارت تقارير

366منظمة الصحة العالمية إلى أرقام متوقعة قد تصل إلى على الرغم من تحسن ). 1( 2030مليون إصابة بحلول عام لمسببة لألمراض القلبية الوعائية التحكم بعوامل الخطورة ا

إال أن حدوث المرض القلبي الوعائي الذي يعزى إلى الداء السكري هو بازدياد مضطرد خالل الخمسين سنة الماضية



و ذلك حسب الدراسة التي أجريت في معهد Framingham ألمراض القلب في الواليات المتحدة

). 2(األمريكية يؤدي داء السكري من النمط الثاني إلى حدوث عدد من

Cardiovascularاالضطرابات القلبية الوعائية disorders مثل االعتالالت الوعائيةAngiopathies

Morbidityوالتي تعتبر السبب الرئيسي للمراضة في الداء السكري من النمط الثاني Mortalityوالموت

)3.( بشكل عام احد األسباب Diabetes قد يكون الداء السكري

Atherosclerosisالهامة لحدوث و تفاقم تصلب عصيدي متسارع ينتج عنه سريريا مرض الشريان اإلآليلي

Coronary artery disease (CAD)، ازدياد خطر ،Cerebrovascular diseaseالمرض الوعائي المخي

Severe peripheralالمرض الوعائي المحيطي الوخيم وvascular disease )4.( مرضى داء السكري من النمط

زيادة في خطر 4-2يملكون من Type 2 diabetesالثاني اإلصابة بمرض الشريان االآليلي آما أن مرضى داء

Myocardialالسكري بدون احتشاء عضلة قلبية سابق infarction يملكون الخطر نفسه لإلصابة بمرض اآليلي

الحق آما هو الحال عند Acute coronary diseaseحاد المرضى الالسكريين الذين لديهم احتشاء عضلة قلبية سابق

آما أن الحوادث االقفارية الراجعة تكون أآثر تكرارا ). 5(عند مرضى داءالسكري من النمط الثاني بالمقارنة مع

). 6(المرضى الالسكريين ت من بين للصفيحا Dysfunctionيساهم الخلل الوظيفي

ى في زيادة خطر المضاعفات العديد من اآلليات األخرعند السكريين Atherothromboticة الخثارية يدالعص

يتظاهر مثل هذا التغير في وظيفة الصفيحات بفرط ). 7( Aggregationللتكدس Hypersensitivityالتحسس

. الذي يالحظ في الدراسات التي تجري في الزجاج وتعتبر المعالجة المضادة للصفيحات حجر الزاوية في منع

Cardiovascularمعالجة المرض القلبي الوعائي وdisease عند األفراد الذين هم على خطر لالصابة و منهم

إال أن أهمية التأثيرات المضادة . مرضى السكريللصفيحات لهذه المعالجة يمكن أن تثبط عند المرضى

ر الدراسات الحديثة إلى أن مرضى حيث تشي ،السكريينالسكري يمكن أن يبدوا مقاومة للمعالجة المضادة لتكدس الصفيحات و المتمثلة باستخدام األسبيرين و الكلوبيدوغريل

)8.( على الرغم من التأثيرات المؤثرة و الثابتة لألسبيرين في إنقاص الحوادث المعاآسة في العديد من حاالت مرض

إال أن نسبة ،Ischemic heart disease القلب االقفاري) 9-10(معتدة من هذه الحوادث ما تزال مستمرة الحدوث

مثبطات ،عليه فان عوامل مضادة للصفيحات أآثر فعالية وو مثبطات االدينوزين ثنائي ،IIb/IIIaالبروتين السكري

. قد تم تطويرها Adinosine diphosphateالفوسفات على التثبيط غير القابل للعكس ADPتعمل مثبطات ال

الموجود على P2Y12إلى المستقبل ADPالرتباط ال إلى ADPيؤدي احصار مستقبل ال . سطح الصفيحات

Degaranulationإزالة التحبب ،تثبيط تنشيط الصفيحاتالمستقبل Modificationو عن طريق تثبيط تحوير

IIb/IIIa يتم تثبيط تكدسAggregation الصفيحات .على عوامل مضادة للصفيحات ADPتتضمن مثبطات ال

Antiplatelet agents مثل التيكلوبيدينTiclopidine . Clopidogrelالكلوبيدوغريل و

يمتص بسرعة Prodrugيعتبر الكلوبيدوغريل طليعة دواء و يتم استقالبه من قبل انزيمات سيتوآروم آبدية

Cytochrome P-450 (CYP) ى مستقلبات فعالة إل)11.(

على الرغم من أن مرضى داء السكريين من النمط الثاني بر بالمعالجة بالكلوبيدوغريل يمكن أن يبدوا استفادة أآ

P2Y12 P2Y12المستقبل Antagonist حاجبreceptor أحد أنواع مستقبالت الADP مقارنة مع

م المعالجة باألسبيرين الذي يعمل من خالل تثبيط إنزيCycloxygenase، إال أن مثل هؤالء المرضى ال يزالوا

يظهرون نقصا في االستجابة للمعالجة بالكلوبيدوغريل ). 12(بالمقارنة مع المرضى الالسكريين



عند مرضى داء السكري من النمط الثاني يالحظ وجود platelet-dependentخثار معتمد على الصفيحات

thrombosis معالجة بالكلوبيدوغريل على الرغم من التدعى الظاهرة السابقة بمقاومة الكلوبيدوغريل ). 13(

resistance clopidogrel.

الهدف من الدراسةتهدف الدراسة الحالية إلى تقييم فعالية الكلوبيدوغريل في تثبيط تكدس الصفيحات عند المرضى السكريين المعالجين

حالة من بالكلوبيدوغريل لفترة قصيرة و تحري وجود .المقاومة لهذا العامل العالجي بين هؤالء المرضى

Materials and Methods المواد و الطرق

Study subjects أفراد الدراسةشخص من المصابين بداء 26تألفت مجموعة الدراسة من

من ) نساء ل وارج 17(السكري من النمط الثاني بعة لمديرية المراجعين الخارجيين لعيادات الغدد الصم التا

آان متوسط العمر لدى أفراد الدراسة . صحة محافظة حلب Body massعاما و منسب آتلة الجسم 67.7±10.3

index 312.3±6.5 kg/m2 . آان جميع أفراد الدراسةمن الذين يتناولون معالجة خافضة لسكر الدم تمثلت بخافضات السكر الفموية أو باألنسولين لمدة شهر على

استبعد من الدراسة الحالية األشخاص الذين آانوا .األقل Thrombolyticsيتناولون معالجة حالة للخثرة

therapy، مثبطات للبروتينات السكريةIIb/IIIa التابعة .Thienopyridineللصفيحات أو المعالجة بمرآبات

تم تقييم وظيفة الصفيحات باسخدام األدينوزين ثنائي بترآيز Adenosine diphosphate (ADP)الفوسفات

2X10-4 M بغية إحداث تكدس أعظمي للصفيحاتMaximum aggregation (Aggmax) . تم اختيار

ADP آشادة لتحديد درجة تكدس الصفيحات بعد سبعة أياممن المعالجة بمضادات تكدس الصفيحات و المتمثلة

. باستخدام الكلوبيدوغريل

samplingاالعتيان

دم الوريدي على أنابيب تحوي مضاد التخثر لتم جمع اسيترات ثالثية الصوديوم بترآيز تم بعدها المزج بشكل

تم سحب الدم قبل إعطاء . مرة 3-5لطيف من الكلوبيدوغريل لحساب تكدس الصفيحات االساسي آما تم

تم بعدها . أيام من المعالجة بالكلوبيدوغريل 7سحب الدم بعد Platelet-richغنية بالصفيحات الحصول على البالزما ال

plasma (PRP) آطفاوةSupernatant بعد تثفيل الدمآذلك تم . دقائق 10دورة بالدقيقة لمدة 800بسرعة

Platelet-poorالحصول على البالزما الفقيرة بالصفيحات plasma (PPP) 2500بإجراء تثفيل إضافي للدم بسرعة

تم ضبط نفوذية الضوء .دقائق 10دورة بالدقيقة ولمدة Light transmission باستخدام %0بين القيمةPRP

.عند إجراء آل قياس PPPباستخدام %100والقيمة

Platelet aggregation test اختبار تكدس الصفيحات Stirrerأجري اختبار تكدس الصفيحات بوجود تحريك

دورة في الدقيقة وبدرجة حرارة 1200مستمر بسرعة 37°C وذلك باستخدام جهازPAP-8E (BIO/DATA

CORPORATION, USA). يتم قياس تكدس الصفيحات بهذه الطريقة اعتمادا على

من . Light transmissionالتغيرات في نفوذية الضوء أجل تحريض بدء التكدس تم استخدام االدينوزين ثنائي

Adenosine-5-Diphosphate (ADP)الفوسفات تم تحديد سرعة التكدس األعظمي . 2X10-4 Mبترآيز

Maximum rate of aggregation خالل فترة خمسةدقائق بعد إضافة األدينوزين ثنائي الفوسفات قبل و بعد

.المعالجة بالكلوبيدوغريل

Assessementتقييم االستجابة للمعالجة بالكلوبيدوغريل of clopidogrel response

تم تقييم االستجابة للمعالجة بلكلوبيدوغريل بتحديد درجة أيام من المعالجة بجرعة 7تثبيط تكدس الصفيحات بعد

75mg من الكلوبيدوغريل بالمقارنة مع قيم تكدسقبل of Baseline aggregationيحات االساسية فالص

تم التعبير عن تثبيط الصفيحات . المعالجة بالكلوبيدوغريل

20

41

لجة .ن

جابة ضى

من ثير دس دس

تبعا

ريل ريل ري


13.5±%لى

و بعد المعالمرضى السكريين

كري عدم استجمن المرض ) 18

3أظهر ). 2ل استجابة لتاثت قيما لتكدأعلى من قيم تكد

ضى السكريين ت وغريل

ثير الكلوبيدوغرجة بالكلوبيدوغرضى داء السكر


كلوبيدوغريل ال

فيحات قبل الدراسة من الم

رضى داء السك(%75)ا أظهر

الشكل( العالجي لم يظهروا

كدس الصفيحاتوغريل أالكلوبيد

راسة من المرضة لتأثير الكلوبيدو

ي المقاومين لتأثبل و بعد المعالجي أظهرها مرض


المعالجة بالك(P ) 1الشكل .(

تكدس الصف: غريل عند أفراد

من مر 25%) 6وبيدوغريل بينماأثير هذا العاملرضى الذين

غريل على تكت بعد المعالجة با

.ت األساسي

توزع أفراد الدر وعدم االستجابة

ضى داء السكريس الصفيحات قبل تلك القيم التي


أيام منP=0.01)

1الشكل بالكلوبيدوغ

(%أظهر

لتأثير الكلواستجابة لتأبين المرالكلوبيدوغالصفيحاتالصفيحات

:2الشكل لالستجابة

أظهر مرضقيما لتكدسأعلى من

ت العربية

الم

PA حسب

Inhibitio

ستجيبين أوت قيم تثبيط

من 75)15-14.(

ف المعياري. سب مئويةخدام اختبار ذات داللة

(P<0.

من النمطت األساسي قبل إعطاءريل بجرعة .سة الحاليةلية التنشيط

باستخدام 2 Lightئية

قبل و بعد 75 m ( لمدة

± حسابية الصفيحات

قص تكدسعد إعطاء الصفيحاتل المعالجة 7لقيمة بعد


baselineألساسي

on = (PA %

شخاص غير مسريل عندما آانت

mg 5جرعة(على التوالي ≤

Statistic االنحراف± سط

me (و بشكل نسة يعتد بها باستخت االختالفات

(0.05 0.05من

ى داء السكريدس الصفيحات

Basel لديهمولوا الكلوبيدوغر تضمنتهم الدراسكدس بتأثير عمل

2x10-4 Mآيزس النفوذية الضوئtransmittanc

mg(بيدوغريلج آمتوسطاتوية لقيم تكدس

األساسي تناقص إحصائيا بعنت قيم تكدس

ي الفوسفات قبل تناقصت هذه ال


س الصفيحات األ

baseline − Ptreatment/PA %

داء السكري آأشجة بالكلوبيدوغرت بتأثير ج

%30≤أو 1>

al analysis يمتوستائج بشكل

ean ± standaوقات ذات أهمية

Fishe .اعتبرتأقل من Pد قيم لـ

ضا من مرضى تم قياس تكدline platelets

فقط منهم تناو 2ة أيام وهم الذين

الصفيحات للتك الفوسفات بترآمعتمد على قياسce aggregomيومية من الكلوب

عن النتائجير ري للنسب المئو

دس الصفيحاتكل يعتد به

آان. أيام 7مدة يالدينوزين ثنائ

و 62±18.6%


4

بيط لتكدسسبة تث :معادلة التالية

A 7 days aft

A baseline) ×10 تقييم مرضى دستجيبين للمعالجدس الصفيحات

0كلوبيدوغريل

تحليل اإلحصائي التعبير عن النتاard deviation تقييم وجود فروer exact teحصائية هامة عند

Results نتائجمريض 40ن بين

ثاني و الذينs aggregatio

24كلوبيدوغريل 75 m لمدة سبعة

قياس استجابةالدينوزين ثنائيقياس التكدس المmetry (LTA)معالجة بجرعة ي

تم التعبي. سبوعالنحراف المعيار

. مقاسةلمقارنة مع تكدصفيحات بشكلكلوبيدوغريل لمألساسي بتأثير ا%لكلوبيدوغريل

الم

40

آنسالمfter

00تممستكدالك

التتم)nتمstإح

النمنالثاonالك

mgتمباالمقي) المأساالالمبال

الصالكاألبال

41

بين

MSMWBMH

C

DMSβDA

ري من الية عند ميت Cl

شخاص المستجيب .غريل

Mean (SD) agex, n (%)

Men Women Body mass inMean (SD) Hypertension

Current smok

DyslipidemiaMedications,

tatins -blockers

Diuretics ACE inhibito

الخطر االقفارضى داء السكري

دم فعاسات إلى عن استخدامه عظاهرة التي سم

opidogrel

الجسم عند األشلعالج بالكلوبيدو

يدوغريل

ge, years

ndex kg/m2,

n, n (%)

ker, n (%)

a, n (%) n (%)

ors

ما في إنقاصوصا عند مرضىلعديد من الدراسيق الهدف من

الظ) 17-16(resistance

قيم منسب آتلة ستجيبين لتأثير الع

ين لتأثير الكلوبي

R

غريل دورا هامIschem و خصو

تشير نتائج ال. يغريل في تحقي( من المرضى الكلوبيدوغريل

20

:3الشكل وغير المس

و غير المستجيبي

Responders (

65.9 (10.

13 (72.25 (27.7)

33.8 (7.9

10 (55.5

11 (61.1

11 (61.1

9 (50)12 (66.6610 (55.55 (27.77

الكلوبيدوغmic riskالنمط الثانيالكلوبيدوغمجموعةبمقاومة

العربية


(65.1 ± versus 4

بة لتأثيرن تلك القيموبيدوغريل(29.7 ± 5

امل أخرى الضغط أو

يين المستجيبين و

(n=18)

5)

2) )

9)

5)

)

)

6) 5) 7)

مرضى داء حات عامال الخثاريةذلك تلعبعالجية مثل

ة اتحاد الجامعات


%15.6يل47.6 ± 13.514.3% versu.ظهروا استجاب الجسم أقل منمين لتأثير الكلو

vs 3 25 kg/m

ريل بعواوبيدوغارتفاعة آوجود

).1الجدول (ة

راسة من السكريي

Nonres

69

42

2

4

4

4

2

النشاط عند مب آون الصفيح

ديةيالعصتAtheroth لذ

ستخدام عوامل ع

مجلة -وم الصيدلية


ر الكلوبيدوغر5%,; p = 0us 25.3 ± 15ى الذين أظقيم لمنسب آنلةشخاص المقاوم33.8 ± 7.9 kg

المقاومة للكلوأو بعوامل طبيةاول أدوية معينة

ت مجموعة الدر

sponders (n=

9.5 (10.0)

4 (66.6) 2 (33.3)

29.7 (5)

3 (50)

4 (66.66)

4 (66.6)

3 (50) 4 (66.66)

3 (50) 2 (33.33)

Discu حالة من فرط

بسبب. ط الثانيوث المضاعفاتhrombotic c للصفيحات باس



مستجيبين لتأثير0.02) (56.2 5.6%; P=0.01صف المرضىكلوبيدوغريل بقيتي أظهرها األش

=0.04P; 2g/m ).3لشكل

ترتبط ظاهرةر و الجنس ألعم

كولسترول أو تنا

مميزات: 1ل جدو

P=6)

NS

NSNS

0.04

NS

NS

NS

NSNSNSNS

ussionمناقشة ظهر الصفيحات

سكري من النمطما في حدوcomplicationمعالجة المضادة

الم

الم

الم±

1)اتصالكالتي4)ال(لمآالالك

الج

4

المتظالسهاnsالم



التي يمكن تقييمها باستخدام مقياس التكدس البصري وoptical aggregometry قبل وبعد بدء المعالجة

. بالكلوبيدوغريلتم في الدراسة الحالية تحري االستجابة المثبطة لتكدس الصفيحات عند مرضى داء السكري من النمط الثاني

تم إعطائها لهؤالء mg 75باستخدام الكلوبيدوغريل بجرعة . المرضى لمدة أسبوع

يثبط الكلوبيدوغريل تكدس الصفيحات المحدث ألدينوزين لحالية تقييم ثنائي الفوسفات و لذلك تم في الدراسة ا

من هذا المرآب قبل وبعد 2x10-4 Mاالستجابة لترآيز المعالجة بالكلوبيدوغريل باستخدام طريقة مقياس التكدس المعتمد على النفوذية الضوئية و التي تعتبر الطريقة

).18(المعيارية لتحري وظيفة الصفيحات أظهرت نتائج الدراسة الحالية وجود حالة من المقاومة

ر الكلوبيدوغريل عند من أفراد الدراسة و هي نتيجة لتأثيتتوافق مع نتائج دراسات أخرى أظهرت وجود مقاومة

من المرضى الذين %15-30لتأثير الكلوبيدوغريل عند من الكلوبيدوغريل لفترة قصيرة mg 75عولجوا بجرعة

). 19- 20) (يوم 30أقل من (المستجيبين يالمقارنة مع تكدس الصفيحات عند المرضى

تظهر نتائج الدراسة الحالية وجود ،لتأثير الكلوبيدوغريلحالة من فرط تكدس الصفيحات قبل و بعد المعالجة بالكلوبيدوغريل عند المرضى المقاومين لتأثير الكلوبيدوغريل مقترحا ذلك بان مثل هؤالء المرضى يملكون وقاية اقل ضد الحوادث الخثارية و خصوصا خالل

المعالجة بالكلوبيدوغريل مما يزيد من احتمالية ازدياد فترة توجد عند مرضى السكري . معدل الحوادث الخثارية لديهم

حالة من تنشيط للصفيحات و زيادة في االستجابة لتأثير د مما يعطي احتمالية لزيادة انتشار غير رالعديد من الشوا

ر المستجيبين لتأثير الكلوبيدوغريل و زيادة في انتشا- 22(الحوادث الخثارية المالحظ عند مرضى داء السكري

21.( إن اآللية التي تؤدي إلى االستجابة الضعيفة لتأثير

و يبدو بأنها متعددة الكلوبديوغريل غير مفهومة تماما

يمكن لضعف االستجابة أن يعود إلى عدم . العوملعدم آفاية الجرعة أو ،Noncomplianceالمطاوعة

،)24(زيادة منسب آتلة الجسم ،)23(االمتصاص ضعف النزيم Genetic polymorphismsتعدد األشكال الجيني

). P2Y12 )26, 25و للمستقبل P450 3A4السيتوآروم يثبط األنسولين من تكدس الصفيحات عن طريق تثبيط المسلك إال أن مرضى داء السكري من النمط الثاني لديهم

ولين مؤديا ذلك الى رفع تنظيم المسلك فقدان الستجابة ألنسP2Y12 P2Y12 pathway، و زيادة فعالية الصفيحات و

تناقص في االستجابة للعوامل المضادة لتكدس الصفيحات )28-27.(

تظهر نتائج دراستنا الحالية وجود اختالفات هامة على مستوى منسب آتلة الجسم بين المرضى المقاومين و غير

مقترحا ذلك بان المعالجة ،لتأثير الكلوبيدوغريلالمقاومين بالكلوبيدوغريل يجب أن تضبط من حيث الجرعة

تتوافق النتيجة السابقة مع نتائج . المستخدمة تبعا للوزندراسة مبدئية اظهرت وجود عالقة بين زيادة منسب آتلة الجسم و نقص االستجابة للمعالجة المضادة للصفيحات

القة بين السمنة واضعاف االستجابة تعتبر الع). 29(للمعالجة المضادة للصفيحات معقدة و يبدو بأنها تعود إلى نقص جرعة الدواء أو بسبب الحالة االلتهابية التي تحدثها

يمكن ). 30(السمنة والتي تؤدي إلى تنشيط الصفيحات المفرز من الخاليا الشحمية Leptinلهرمون الليبتين

ت له على سطح الصفيحات أن يلعب الذي يملك مستقبال ودورا آذلك في زيادة تنشيط الصفيحات و في احداث نقص .الحق في إضعاف االستجابة للمعالجة المضادة للصفيحات

Conclusionاالستنتاج تعتبر االستجابة التثبيطية للصفيحات بتأثير جرعة عيارية من الكلوبيدوغريل عند مرضى داء السكري من النمط الثاني متغيرة و يبدو بان المرضى الذين لديهم حالة من تنشيط عالي للصفيحات قبل المعالجة هم أقل وقاية من

75الحوادث الخثارية خالل سبعة أيام من المعالجة بجرعة mg يعتبر إجراء دراسات إضافية . من الكلوبيدوغريل



ضروريا لتحري آلية المقاومة لتأثير الكلوبيدوغريل و فيما إذا آان هناك ارتباط بين هذه المقاومة و بين حدوث . المضاعفات االقفارية الالحقة عند مرضى داء السكري

تعتبر الدراسات اإلضافية ضرورية أيضا لتحري فيما إذا يادة الجرعة قادرة عل تثبيط تكدس الصفيحات آانت ز

في المستقبل يجب أن يؤخذ بعين االعتبار . بفعالية أآبرإتباع طرائق عالجية مضادة للصفيحات أآثر فعالية لتأمين وقاية أآبر عند مرضى داء السكري ذوي الخطورة العالية

.لإلصابة باألمراض الخثارية


1-Wild S et al. Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care, 72, 1047-1053, 2004. 2-Fox C.S; et al. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham Heart Study. Circulation, 115, 1544–1550, 2007. 3-Sobol AB. and Watala C. The role of platelets in diabetes-related vascular complications. Diabetes Res. Clin. Pract, 50, 1–16, 2000. 4-Luscher T.F; et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy. Circulation, 108, 1655–1661, 2003. 5-Beckman J.A; et al. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA, 287, 2570 –2581, 2002 6-Mak K.H; et al.

Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardial infarction: GUSTO-I Investigators: Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol, 30, 171 –179, 1997. 7-Ferroni P; et al. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost, 2 : 1282 –1291, 2004. 8-Angiolillo D.J; et al. Insulin therapy is associated with platelet dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus on dual oral antiplatelet treatment. J Am Coll Cardiol, 48: 298–304, 2006. 9-Watala C; et al. Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin): its relation to metabolic control. Thromb Res, 113, 101 –113, 2004. 10-Gum P.A; et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol, 41, 961 –965, 2003. 11- Patrono C; et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 25, 166–181, 2004. 12-Angiolillo D.J; et al.



Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes, 54, 2430–2435, 2005. 13- Cairns J.A. and Eikelboom J. Clopidogrel resistance: more grist for the mill. J Am Coll Cardiol, 51(20), 1935-1937, 2008. 14-Lau W.C; et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation, 109, 166 –171, 2004. 15-Muller I; et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost, 89, 783 –787, 2003. 16-Rocca B. and Patrono C. Determinants of the interindividual variability in response to antiplatelet drugs [Review]. J Thromb Haemost, 3, 1597-1602, 2005. 17-Gurbel P.A; et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation, 107, 2908-2913, 2003. 18-Angiolillo D.J; et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management and future perspectives. J Am Coll Cardiol, 14, 1505-1516, 2007.

19- Gurbel P.A; et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation, 107, 2908-2913, 2003. 20-Muller I; et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost, 89, 783-787, 2003. 21-Ferroni P; et al. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost, 2, 1282–91, 2004. 22-Angiolillo D.J; et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes, 54, 2430–5, 2005. 23-Nguyen T; et al. Variability of response to clopidogrel: possible mechanisms and clinical implications. Cardiol Rev, 14, 136–42, 2006. 24-Feher G; et al. Clopidogrel resistance: role of body mass and concomitant medications. Int J Cardiol, 120, 188–92, 2007. 25-Lau W.C; et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation, 109:166–71, 2004. 26-Taubert D; et al.



Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost, 92, 311–16, 2004. 27-Winocour P.D; et al. Decreased platelet membrane fluidity due to glycation or acetylation of membrane proteins. Thromb Haemost, 68, 577–82, 1992. 28-Ferreira I.A; et al. Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26, 417–22, 2006.

29-Angiolillo D.J; et al. Platelet aggregation according to body mass index in patients undergoing coronary stenting: should clopidogrel loading-dose be weight adjusted? J Invasive Cardiol, 16, 169-174, 2004. 30-Mills R. and Bhatt D.L. The Yin and Yang of arterial inflammation. J Am Coll Cardiol, 44:50-52, 2004.





تقييم االلتزام بالدالئل اإلرشادية لتدبير تخلخل العظام لدى مرضى سوريين خاضعين لمعالجة جهازية طويلة األمد بالقشرانيات السكرية

Evaluation of Adherence to Guidelines-Based Management-of Osteoporosis in Syrian Patients Undergoing Long-Term Glucocorticoid Treatment

*، لمى يوسف**، ريما السيد حسن*نجوى عبد الجبار

، سوريةجامعة دمشق - قسم الصيدالنيات والتكنولوجيا الصيدالنية، آلية الصيدلة* جامعة دمشق، سورية - قسم األمراض الباطنة، آلية الطب**

Abstract الملخص

أسهمت المعالجة بالقشرانيات السكرية في إنقاص المواتة والمراضة في العديد من الحاالت المرضية، :خلفية حول الموضوعتوفر الدالئل . غير أن استعمالها المطول جهازيا وبجرعات مرتفعة يعد أحد أهم األسباب المؤهبة لحدوث تخلخل العظام الثانوي

ة من التوصيات تتعلق بالوقاية من تخلخل العظام المحرض بالقشرانيات السكرية العالجية اإلرشادية المعتمدة عالميا جمل)GIOP (ومعالجته.

، ومدى GCتهدف هذه الدراسة إلى تقييم اإلجراءات المتبعة في تدبير تخلخل العظام الناجم عن الـ :الهدف من الدراسةانسجامها مع توصيات الدالئل العالجية اإلرشادية العالمية، وانعكاس ذلك على انتشار تخلخل العظم لدى جمهرة من المرضى

.GCالسوريين الخاضعين لمعالجة جهازية طويلة األمد بالـ ، قمنا بإجراء دراسة مقطعية على GIOPبعد مراجعة شاملة للدالئل اإلرشادية العالمية لتدبير الـ :الطرائق وأفراد الدراسة

والذين مضت على تناولهم القشرانيات السكرية الجهازية مدة بدمشق مجموعة من المرضى المراجعين لمستشفى المواساةتمت مراجعة سجالت المرضى واستجوابهم وفق استمارة شملت بنودها العمر، . تتجاوز الثالثة أشهر ألسباب مرضية موجبة

المستعمل ومدة استخدامه، GC، والـGC، والمرض الذي استدعى وصف الـ BMI(kg/m2)ومنسب آتلة الجسم والجنس،والجرعة الحالية، والتدخين، والمواظبة على تناول الحليب ومشتقاته آمصدر للكالسيوم، واألدوية األخرى المؤهبة لحدوث

قمنا بإجراء قياس لكثافة العظم المعدنية . جات الوقائية المستخدمةتخلخل العظام، واإلجراءات التشخيصية السابقة والمعالBMDلجميع المرضى وذلك باالعتماد على مقياس األشعة السينية مضاعفة الطاقة(DXA) . عاما، ووسطي 42.1 ± 14.2، بلغ متوسط األعمار )أنثى% 74ذآرا و% 26(مريضا ومريضة 81شملت الدراسة :النتائج

الذئبة الحمامية الجهازية أآثر الشائع وآان التهاب المفاصل الروماتويدي والفقاع . 2م/آغ 5± 25.93مشعر الكتلة الجسديةشهرا، وآان متوسط الجرعة GC 49.8 ± 48.0 بلغ متوسط مدة المعالجة بالـ. GCاألمراض التي استدعت وصف الـ

.ملغ من البريدنيزون يوميا 18.0 ± 21.07الموصوفة مكافئا لـ % 36بشكل سابق لدراستنا، وتم وصف البيسفوسفونات لـ BMDمن المرضى لقياس الكثافة المعدنية للعظم % 33خضع

فقط يتناولون % 2، غير أن Dمن المرضى يتلقون معالجة داعمة من الكالسيوم أو فيتامين % 60آان . من المرضى فقطبالجرعة الموصى بها في الدالئل اإلرشادية D3يتلقون معالجة داعمة من فيتامين % 37ومن الكالسيوم، ملغ 1000≥جرعة

.)وحدة دولية≥800(قلة في العظم في منطقة الفقرات /تخلخل العظامتعاني من %) 87(بينت نتائج هذه الدراسة أن الغالبية العظمى من المرضى

لم يكن هناك فارق في انتشار تخلخل العظام وقلته بين النساء والرجال المعالجين . في منطقة عنق الفخذ% 61.7القطنية مقابل ، 2م/آغ 19≤لديهم BMI، وفي المرضى الذين آان 51-79][، وآان االنتشار أآبر في الفئة العمرية األآبر سنا GCبالـ

.والمرضى الداخليين بالمقارنة مع المرضى الخارجيينقلة العظم في عينة من المرضى السوريين الخاضعين /االنتشار الكبير لتخلخل العظامهذه الدراسة وبوضوح تثبت :االستنتاجات

ال تزال دون المستوى المطلوب وال تدبيره حاليا و GIOPأن سبل الوقاية من ، وتبين GCلمعالجة جهازية طويلة األمد بالـ .الدالئل اإلرشادية العالميةتنسجم مع توصيات

Background Long-term glucocorticoid (GC) therapy has been instrumental in decreasing morbidity and mortality in a variety of diseases. One of the most serious side effects of



chronic glucocorticoid (GC) therapy is secondary osteoporosis. Recommendations stemmed from international guidelines concerning GC induced osteoporosis (GIOP) are currently inadequately implemented in underdeveloped health care systems. Objective This study aimed at evaluating GC induced osteoporosis (GIOP) prevalence, and implementation of current guidelines in a cohort of Syrian patients undergoing long term systemic GC therapy. Methods This cross-sectional study was conducted in Al Mouassat teaching hospital in Damascus. Patients on GC for over three months were interviewed and their medical records were thoroughly reviewed. Information comprised age, BMI (kg/m2), past medical history, underlying disease, smoking, dietary calcium intake, GC indication, past and current dose and duration of GC therapy. Implementation of guidelines was assessed based on bone mineral density (BMD) testing prior to this study, and practice of prevention and treatment of GIOP. BMD at lumbar spine (L2-L4) and femoral neck were prospectively measured using Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA). Results A total of 81 patients were evaluated (age 42.1 ± 14.2 years; mean body mass index (BMI) 25.93 ± 5.01 kg/m2; and 74.1% females). Rheumatoid arthritis, Pemphigus Vulgaris, and Systemic Lupus Erythematous were the top indications for GC prescription. Average duration of GC was 48.0 ± 14.2 months, and average daily dose was 18.0 ± 21.07 mg equivalent of prednisolone. Only 33.3% of the patients underwent a previous BMD testing. Bisphosphonate was prescribed for 35.8% of the patients. Despite that 60% of the patients received calcium or vitamin D supplementation, only 2% had calcium intake of ≥ 1000 mg, and 37% received Vit D dose according to guidelines (≥ 800 IU). Moreover, prevalence of osteopenia/osteoporosis was as high as 87.7% and 61.7% at lumbar spine and femoral neck, respectively. osteoporosis/osteopenia was similarly prevalent in men and women; however it was higher in older patients [51-70]-year-old, patients with BMI <19 kg/m2, and inpatients when compared with outpatients (p<0.05). Conclusions This study proves the high prevalence of osteoporosis/osteopenia in a cohort of Syrian patients on chronic systemic GC therapy, and reveals that GIOP is overlooked and undertreated. Enforcement of current guidelines is expected to improve GIOP management.

مقياس األشعة السينية : D ،DXA، تخلخل العظام، فيتامين قشرانيات سكريةدالئل إرشادية، : Key Wordsالكلمات المفتاح تخلخل العظام : GIOPمشعر آتلة الجسم، :BMIآثافة العظم المعدنية، :BMDقشرانيات سكرية، : GCمضاعفة الطاقة،

.بالقشرانيات السكريةالمحرض

:Introductionمقدمـة

ل تخلخل العظام مشكلة صحية متعاظمة الخطورة في يمثالعالم بوجه عام، وفي منطقة الشرق األوسط على األخص، ذلك بسب التزايد في معدالت األعمار التنبؤية وعدم آفاية

يصنف تخلخل ). 1(المرض الصامت الوعي حول هذا العظام إلى تخلخل أولي وتخلخل ثانوي، ويحدث النمط الثانوي نتيجة تأثير بعض األدوية أو نتيجة لتأثير بعض

تعد القشرانيات السكرية ). 2-3(الحاالت المرضية Glucocorticoids )GC ( إحدى أهم الزمر الدوائية

بشكل GCتستعمل الـ . م الثانويالمسببة لتخلخل العظاواسع لتدبير العديد من األمراض المفصلية، والرئوية، والعصبية، والجلدية، والهضمية، والدموية ولدى مرضى

تحسن هذه المجموعة الدوائية من . زرع األعضاءاألعراض المرافقة لهذه األمراض وتقلل من عواقبها، إال



تها تترافق بظهور تأثيرات جانبية أنها وبالرغم من فعاليعديدة يأتي في مقدمتها تخلخل العظام المحدث بالقشرانيات

، والذي يؤهب لزيادة اختطار حدوث (GIOP)السكرية من المرضى % 30-50الكسور، إذ يعاني ما يقارب الـ

من الكسور، GCالذين يخضعون لمعالجة طويلة األمد بالـ-5(ر بشكل سريع بعد البدء بالمعالجة ويزداد هذا االختطا

يحدث نقص ملحوظ وسريع في آثافة العظم المعدنية ).4BMD بعد البدء بالمعالجة بـالـGC ويكون الفقد أعظميا ،

في السنة األولى آما يكون في العظم التربيقي الذي يشكل من جسم الفقرة بشكل أآبر من العظم القشري الذي % 70

).6-7(عظم عنق الفخذ من % 50يشكل من المرضى المعالجين بالـ %50يحدث تخلخل العظام لدى

GC وبالرغم من اإلمراضية . لمدة تتجاوز الستة أشهروالناجمة عن GCالعالية المرافقة للمعالجة طويلة األمد بالـ

تخلخل العظام، اليزال وصف العالجات للوقاية منها أو طورت العديد من ). 4( معالجتها دون المستوى المطلوب

الدول في العقد الماضي دالئل عالجية إرشادية وطنية National Guidelines لتشخيص وتدبيرGIOP ،

وتضمنت هذه الدالئل توصيات مسندة بالبراهين لطرق ومعالجته وسبل الوقاية منه، وأوضحت GIOPتشخيص

ي، أهمية الوقاية األولية لدى األشخاص ذوي االختطار العالوآانت البيسفوسفونات الخيار العالجي األول باإلضافة إلى

Dالمعالجة الداعمة بجرعات عالية من الكالسيوم وفيتامين )11-8.(

تناولت العديد من الدراسات العالمية انتشار تخلخل العظام وقيمت تدبيره في حاالت مرضية محددة GC المحدث بالـ

، )13(والذئبة الحمامية الجهازية ، )12(مثل التهاب العنبية ، )15(، واالنسداد الرئوي المزمن )14(واألمراض الجلدية

ونظرا . )16(والتهاب المفاصل الروماتويدي الفتقارمنظومة الرعاية الصحية في سورية ألدلة إرشادية وطنية أو متبناة، وعدم توفر مثل هذه الدراسات الضرورية،

:دراسة إلىهدفت هذه الفقد بتوصيات تقييم مدى التزام مقدمي الرعاية الصحية •

وصف اإلرشادية العالمية من حيث العالجيةالدالئل

+ الكالسيوم(العالجات الوقائية المعتمدة على إعطاء + الكالسيوم(أو إشراك البيسفوسفونات مع ) Dفيتامين .إذا استطبت) Dفيتامين

ام ودرجته مقاسا بالكثافة تقييم مدى انتشارتخلخل العظ • BMD.المعدنية للعظم

:األفراد وطرائق الدراسةوذلك في الفترة مستشفى المواساة تم إجراء هذه الدراسة في

ضمت . 2010الممتدة بين شهري آذار إلى تشرين الثاني شعبة األمراض (الدراسة مجموعة من المرضى الداخليين

ومن آال ) العيادات الخارجية(والخارجيين ) الباطنةاشتملت شروط التضمين في الدراسة أن يكون . الجنسين

خاضعين لمعالجة جهازية بالقشرانيات السكرية المرضى ملغ من البريدنيزولون أو أآثر ولمدة 5بجرعة تعادل

.موجبة تتجاوز ثالثة أشهر ألسباب مرضيةبيانات المرضى من خالل مراجعة سجالت تم جمع أو استجواب المريض بشكل مباشر، وذلك وفق /المرضى و

العمر، :التالية استمارة البحث التي اشتملت على البنود، المرض BMI (kg/m2)الجنس، الطول، الوزن، وحساب

المستخدم ومدة GC، نوع الـ GCالذي استدعى وصف الـ ، التدخين، نوعية الوارد الغذائي استخدامه، الجرعة الحالية

من الكالسيوم يوميا، استخدام آابتات المناعة واألدوية األخرى التي تؤهب لحدوث تخلخل العظام، المعالجات

) Ca(الوقايئة المستخدمة؛ البيسفوسفونات، الكالسيوم تم . والمعالجة الهرمونية المعاوضة) D )Vit Dوفيتامين

العنصري التي يتناولها المرضى بناء حساب آمية الكالسيومعلى النسب الواردة في مستحضرات المعالجات الداعمة

:بالكالسيوم، وذلك على النحو اآلتي من عنصر الكالسيوم% 8.9غلوآونات الكالسيوم تحوي -من عنصر الكالسيوم % 40آربونات الكالسيوم تحوي -)17(.

Bone mineral Densityقياس آثافة العظم المعدنية )BMD(



بطريقة قياس ) BMD(تم قياس آثافة العظم المعدنية باستعمال وذلك (DXA)األشعة السينية مضاعفة الطاقة

في مستشفى المواساة، GE-Lunar DPX-NTجهاز قياسات الـ جميع مرضى الدراسة إلجراء حيث خضع

BMD في موضعين؛ الفقرات القطنيةLumbar Spine)L2-L4( وعنق الفخذFemoral Neck . تم

تصنيف المرضى وفق التصنيف المعتمد من قبل منظمة إلى مرضى T-scoreالصحة العالمية بناء على قيمة

، )osteoporosis )<-2.5يعانون من تخلخل العظام -إلى osteopenia )-1العظم ومرضى يعانون من قلة في

ة المعدنية طبيعية ، ومرضى لديهم قيم الكثافة العظمي)2.5)> -1 .(

:االختبارات اإلحصائية المطبقةلتحليل البيانات إحصائيا، SPSSتم استعمال برنامج

-Mannاختبار واشتملت االختبارات المطبقة آال من Whitney U اختبار ستيودنت وT-Test)( . تم اعتبار

.P Value>0.05 الفارق ذا داللة إحصائية إذا آانت قيمة

:Resultsالنتائج مريضا ومريضة، بلغ عدد 81ضمت جمهرة الدراسة

في حين آان %) 25.93(مريضا n=21 المرضى الذآور n=29، وآان %)74.07(مريضة n=60 عدد اإلناث

من مرضى الدراسة مرضى داخليين %) 35.8(inpatients ، مرضى خارجيين %) 64.2( 52مقابل

outpatients )آان متوسط ). مراجعين للعيادات الخارجيةعاما 14.2± 42.1أعمار آامل جمهرة المرضى

، وتراوح المدى )االنحراف المعياري± الوسطي الحسابي (وبلغ وسطي مشعر آتلة الجسم . عاما 20-79العمري بين

)BMI (25.9 ±5.0 13.8، وتراوح المدى بين 2م/آغ خصائص مجموعة ) 1(الجدول ويبين . 2م/آغ 39.9إلى

.الدراسة بصورة تفصيليةآان التهاب المفاصل الروماتويدي أآثر األسباب شيوعا

، وتاله الفقاع في عينة المرضى%) GC )25.9لوصف الـ ، ثم الذئبة الحمامية الجهازية بنسبة % 17.3الشائع بنسبة

وبالعودة إلى الجدول . من مرضى الدراسة% 14.8قدرها ، يتضح أن متوسط مدة المعالجة آان األطول في )2(

. مرضى قلة الصفيحات والتهاب المفاصل الروماتويديال تتجاوز األربعة أشهر لدى GC آانت مدة استخدام الـ

مريضا 14، في حين آان(%9.9)ثمانية مرضى فقط مدة تتراوح GCقد مضى على معالجتهم بالـ %) 17.3(

مضى على %) 72.8(مريضا 59أشهر، و 4-12بين .مدة تتجاوز السنة GCمعالجتهم بالـ

نتائج قياس الكثافة العظمية لدى BMDالتتاقص في وسطي الـ) 1(يوضح الشكل

وعالقته بتطاول مدة المعالجة، GCالمرضى المعالجين بـ في منطقة BMDآان الفارق ذا داللة إحصائية بين قيم

الفقرات القطنية بين مجموعة المرضى المعالجين لمدة مدة GCأشهر وأقرانهم المرضى المعالجين بـ 4التتجاوز

.تتجاوز السنةالكثافة المعدنية للعظم في منطقة أظهرت نتائج قياس

فقط من المرضى آانت %) 12( 81/10الفقرات القطنية أن ة، في حين آان لهم ضمن الحدود الطبيعي BMDقيم osteopeniaيعانون من قلة قي العظم %) 66.7( 54/81يعانون من تخلخل العظام %) 21( 17/81و

osteoporosis . وجاءت قيمBMD منطقة عنق مقاسة في، وآان %)38.8(81/31 ضمن المجال الطبيعي لدى الفخذ

13/81يعانون من قلة في العظم و%) 45( 37/81وتبين ). 2الشكل(تخلخل العظام يعانون من %) 16(

وجود فارق ذي Mann-Whitney U اختبار بتطبيق داللة إحصائية بين تكرارات درجة تخلخل العظام بين

حيث آان انتشار تخلخل العظام ، )p< 0.05(المنطقتين وقلته في منطقة الفقرات القطنية أآبر منه في منطقة عنق

.الفخذوجود فارق في انتشار تخلخل أظهرت النتائج عدم :الجنس

في آلتا GCالعظم وقلته بين النساء والرجال المعالجين بالـ منطقة و) P= 0.681(منطقتي القياس؛ منطقة عنق الفخذ

ولدى تقصينا الحتمال وجود ) P = 0.95( الفقرات القطنية



فارق في متوسط أعمار المجموعتين بما يؤثر على نتائج وجود فارق تبين عدم مقايسة الكثافة المعدنية للعظم،

.)P= 0.8(إحصائي بين المجموعتين -40[تم توزيع المرضى في ثالث شرائح عمرية؛ :العمر

انتشارتخلخل العظام آان]. 51-79[، و]41-50[، و]20أآبر منه في الفئتين ] 51-79[عمرية وقلة العظم في الفئة ال

وذلك في آلتا منطقتي ]41-50[و] 20-40[العمريتين

اختبار وتبين بتطبيق ). الفقرات القطنية وعنق الفخذ(القياس Mann-Whitney U دالة إحصائيا في روق وجود ف

- 79[بين الفئة العمرية انتشار تخلخل العظام وقلة العظم ] 20-40[من الفئتين العمريتين ومجموعتي المرضى] 51وذلك في آل من منطقتي الفقرات القطنية وعنق ]41-50[و

).3الشكل (الفخذ

1الجدول توصيف خصائص عينة الدراسة.

الجنسn (%)

رجال21 )25.9%(

نساء60 )74.1%(

المجموع81 )100%(

)السنوات(العمر )SD±(الوسطي

المجال العمري

45.5 ±16.8 79 – 20

40.9 ±13.1 71 – 20

42.1 ±14.2 79 - 20

)BMI(مشعر آتلة الجسم )SD±(وسطي

مجالال

23.5 ±3.64

29.4 – 16

26.8 ±5.16

39.9 - 13.8

25.93 ±5.01

39.9 – 13.8 نمط المريض inpatientمريض داخلي outpatientمريض خارجي

(28.57) 6 (71.43) 15

23 )38.3( 37 )61.6(

(35.8) 29

52 )64.2( (%) n التدخين المدخنون

غير المدخنين

(38.1) 8 (61.9) 13

7 )11.7(

53 )88.3(

15 )18.5( 66 )81.5(

أو /المواظبة على تناول الحليب و مشتقاته يوميا

بشكل متقطع

(23.8) 5 (76.2) 16

7 )11.7( 53 )88.3(

12 )14.8( 69 )85.2(

لدى إجراء مقارنة لنسب انتشار تخلخل العظام :التدخين

وقلة العظم بين فئة المدخنين وغير المدخنين، تبين عدم بين المدخنين وغير وجود فارق ذي داللة إحصائية

وذلك في آلتا منطقتي القياس؛ ، GCالمدخنين المعالجين بالـ ومنطقة الفقرات القطنية ) P=0.7(في منطقة عنق الفخذ

)P=0.4( ) 4الشكل.( اقتصر تحرينا لتأثير نمط التغذية على انتشار : نمط التغذية

تخلخل العظام وقلته في مرضى مجموعة الدراسة على تكرار تناول الحليب ومشتقاته، حيث تم توزيع المرضى في

فئة المداومين على شرب الحليب يوميا، وفئة الذين : فئتينبينت نتائج . يتناولون الحليب ومشتقاته بصورة متباعدة

ارنة بين الفئتين عدم وجود فارق ذي داللة إحصائية في المقالمرضى الذين تخلخل العظام وقلة العظم بين انتشار

يتناولون الحليب أو أحد مشتقاته يوميا أو الذين يتناولونه في آلتا وذلك GCفي مجموعة المعالجين بالـ بشكل متقطع

وعنق الفخذ )P= 0.6(المنطقتين؛ الفقرات القطنية )P=0.3.(



يعد المنسب المنخفض لكتلة : BMIمنسب آتلة الجسم عامل اختطار مستقل لتردي الكثافة 2م/آغ 19≤الجسم

عدد مرضى الدراسة الذين آان لديهم بلغ. المعدنية للعظمBMI ≥19في حين آان %)12.3( عشرة مرضى 2م/آغ ،BMI بلغ وسطي %). 21(81 /17لدى 30أآبر من

BMD لدى المرضى الذين آانت قيمة منسب آتلة الجسمBMI في منطقتي 2.3-، و2.9- 2م/آغ 19≤لديهم

وبمقارنة هاتين . الفقرات القطنية وعنق الفخذ على التوالي

للمرضى ) BMD )-1.8 ،-1.2القيمتين مع وسطي قيم تتبين مساهمة 19لديهم أآبر من BMIالذين آانت

انخفاض منسب آتلة الجسم في زيادة اختطار حدوث تخلخل قلة العظم الناجم عن تناول القشرانيات السكرية لدى /العظام

آان الفارق بين قيم منسب آتلة الجسم بين . مرضى الدراسةفي آلتا ) P< 0.05(المجموعتين ذا داللة إحصائية

).3الجدول (المنطقتين المدروستين

في مرضى الدراسة) Prednisoloneبريدنيزولون (دواعي استعمال القشرانيات السكرية . 2الجدول

متوسط المدة (%)العدد Prednisoloneالبريدنيزولون وصف واستعمال أسباب )شهر (

متوسط الجرعة )يوم /ملغ(

اضطرابات مفصلية Rheumatoid arthritisالتهاب المفاصل الروماتويدي

Systemic lupus erythematosusذئبة حمامية جهازية Mixed connective tissue diseaseداء نسيج ضام مختلط

initisالتهاب العضل Multiple sclerosis MSتصلب لويحي

Takayasu syndromeداء تاآاياسو Sarcoidسارآوئيد

(48.15) 39 (25.9) 21 (14.8) 12 (2.5) 2 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) 1

53.46 71.43

32 43.5 36 5

15 48

13.27 8.33 20.4 7.5 60 5

25 2.5

اضطرابات هضمية Crohn's diseaseداء آرون

Inflammatory bowel diseaseداء األمعاء االلتهابي

(8.64) 7 (4.93) 4 (3.7) 3

28.57 38.25 15.67

27.86 22.5 35

اضطرابات صدرية asthmasربو

Pulmonary fibrosisتليف رئة

(12.34) 10 (8.6) 7 (3.7)3

43.3 57.57

10

14.5 10.71 23.33

اضطرابات دموية Hemolytic Anemiaفقر الدم انحاللي

thrombocytopenic purpura فرفرية قليلة الصفيحات

(6.17) 5 (3.7) 3 (2.47) 2

54.8 42 74

9 11.67

5

اضطرابات جلدية Pemphigus vulgarisفقاع شائع

تحسس جلدي

(18.5) 15 (17.3) 14 (1.2) 1

49.33 52.43

6

35.33 37.14

10 5.5 61.3 5 (6.1) *اضطرابات أخرى

SD( (100) 81 48.0)±49.8( (21.07)±18.0(± الوسطي

).n=1(، استئصال جزئي للنخامى )n=2(، داء بهجت )n=1(، التهاب قزحية )n=1(االضطرابات آال من زرع آلية شملت هذه *



‐1,13

‐0,84

‐1,66

‐1,1

‐2,07

‐1,34

‐2,5 ‐2 ‐1,5 ‐1 ‐0,5 0

Spine

femoral neck

T‐Score

عالقة قيم الكثافة العظمية في منطقتي الفقرات القطنية وعنق . 1الشكل )أشهر(الفخذ بأمد المعالجة بالقشرانية السكرية

> 12

4‐‐12

≤ 3

0

P<0.05

p> 0.05

1713

54

37

10

31

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Spinal L2‐L4Femoral Neck

انتشار تخلخل العظام وقلة العظم في منطقة الفقرات مقارنة . 2الشكل GCوعنق الفخذ في مجموعة المعالجين بـ L2‐L4القطنية

osteoporosis osteopenia normal

20

% ( في سة في عية هذه وعة بلغ 13

من حليل جود بين

أ .3


28.85%( 15ن ن نتائج المقارنة مجموعة الدرااللة إحصائية

مجموعات الفرعف في ترآيب هط أعمار مجموعاما، في حين

5.± 44 جيينى الداخليين أقلن، إال أن التح

t بين عدم وجحسابي لألعمار ب

الشكل. لعمرية


ى الخارجيين مننثى، ونظرا ألنظم وقلته ضمن فوارق ذات دالمشاهدة بين المعزى إلى اختالف

بلغ متوسط. نع 38±14.9

لمرضى الخارج أعمار المرضىضى الخارجيين

t-studentتبار في المتوسط الح

شرائح الفئات ا


جموعة المرضىأن) %71.15(

جة تخلخل العظسين لم تظهر

، فإن الفوارق ا ال يمكن أن تع

لجنسينت من ا8.66 الداخليين

عمار مجموعة اغم آون متوسط مجموعة المري باستعمال اختداللة إحصائية ف

).p=0.1(ين

رات القطنية بين

51%


تكونت مج37ذآرا و

تكرار درجبين الجنسالتكراراتالمدروسة

المجموعاتالمرضىمتوسط أععاما، ورغمقابله فياإلحصائيفارق ذي دالمجموعتي

الفخذ والفقرعنق

%

ت العربية

الم

أن انتشارر من مقابلهجموعتين ذا

وغاب ، خذث أظهرت

ذ أن ق الفخ من تخلخلخليين الذين

%. 24.1لـرجيين فقط

انت قيم وآ(46.2 %

ة المرضىى، في حين

ظم في منطقتي ع

59%


ليل اإلحصائيى الداخليين أآبرالفارق بين المج منطقة عنق الفخ

)P=0.2 .(حيثم في منطقة عنقاخليين يعانون المرضى الداخللعظم طبيعية الن المرضى الخارطقة عنق الفخذ،

)24/52( لدى في مجموعة

أنثى%) 79.3( 2

لعظام وقلة العظ

79%


ينت نتائج التحلته في المرضىارجيين، وآان ا

p< 0.05 (فيمنطقة الفقراتة المعدنية للعظممن المرضى الد لم تتعد نسبةلكثافة المعدنية ل

من% 7.7) 52/ل العظام في منط للعظم طبيعيةغ عدد الذآور

23مقابل ) 2%

فخذ

انتشار تخلخل ال


5

بي: مط المريضخلخل العظم وقلتي المرضى الخا

5(اللة إحصائية ذا الفارق في مائج قياس الكثافة

م% 31) 9/29عظام، في حيننت لديهم قيم الك

/4(لمقابل، آان انون من تخلخلكثافة المعدنية

بلغ ).5لشكل 20.7( 6داخليين

الفعنق أ .3شكل

امقارنة .3شكل الفخذنق

الم

54

نمتخفيدالهذنتا)9العآانباليعاالكال(الد الش الشعن

55

ين

5

19

66

13

مدخن

ين وغير المدخني

9,7

6,7

3,6

مغير

L2‐L

L2 بين المدخني

26,7

66,7

6,7

مدخن

L4فقرات القطنية

L4-ت القطنية

20

0%

20%

40%

60%

80%

100%

الفأ .4شكل

L

نق الفخذ والفقرات

80%

العربية


خن

osteo

L2-L4 القطنية

م في منطقتي عنق

86%



20

38

42

مدخغير

porosis o

ب الفقرات. 3

عظام وقلة العظم

%



80

20

مدخن

نق الفخذ

osteopenia

الشكل

نتشار تخلخل الع

100%



0%

20%

40%

60%

80%

100%

عنب .4شكل

normal

مقارنة ان. 4شكل

الم

الم

%

الش



عالقة منسب آتلة الجسم مع الكثافة المعدنية للعظم في منطقتي الفقرات القطنية وعنق الفخذ. 3الجدول

BMI عدد المرضى n %

L2-L4 Femoral neck

BMI ≤ 19 10 ) 12.3( -2.9 -2.3

30 >BMI> 19 (66.7) 54 -1.8 -1.2

BMI ≥ 30 17 ) 21( -1.8 -0.8

تأثير نمط المريض على انتشار تخلخل العظام وقلة العظم في منطقتي عنق الفخذ والفقرات القطنية. 5الشكل

بالدالئل اإلرشادية االلتزام استقصاء

27/81خضع :سابق لدراستنا BMDإجراء قياس المعالجين بالـ فقط من مجمل مرضى الدراسة %) 33.3(

GC إلجراء قياس واحد للكثافة المعدنية أشهر 3≥ مدةوبتقصينا لنسب . بصورة سابقة لدراستنا BMDللعظم

النساء بعمر (إجراء هذا القياس في الفئات األعلى خطورة ، تبين أن قياس )عاما 50≥تال لسن اإلياس والرجال بعمر

من % 47.6الكثافة المعدنية للعظم سابقا لدراستنا قد تم على

تال لإلياس عاما، في حين اقتصر هذا اإلجراء النساء بعمر .)4الجدول(عاما 50≥ من الرجال بعمر % 27.3على

Dأو الكالسيوم وفيتامين /استعمال البيسفوسفونات وتبين نتائج تقصينا الستعمال : البيسفوسفونات

المعالجين بالقشرانيات المرضى البيسفوسفونات لدى من المرضى %) 35.8( 29/81ن أشهر أ 3≥السكرية مدة

آانت نسبة . )6الشكل (فقط يتلقون معالجة بالبيسفوسفونات النساء بأعمار تالية لإلياس الالتي يتلقين معالجة

، مقابل نسبة ال تتجاوز الـ %47.62بالبيسفوسوفونات

318

45

46

2446

0%

20%

40%

60%

80%

100%

خارجيمريضداخليمريض

عنق الفخذأ .5شكل

2419

7263,5

417,5

0%

20%

40%

60%

80%

100%

خارجيمريضداخليمريض

L2‐L4الفقرات القطنية ب .5شكل

osteoporosis osteopenia normal



).عاما 50≥ (من الرجال للفئة العمرية المقابلة % 18.18 23.1لمدة المعالجة بالبيسفوسفونات الحسابي بلغ المتوسط

، )االنحراف المعياري± الوسطي الحسابي (شهرا ±27.3 وآان األلندرونات الدواء الوحيد المستعمل وبجرعة قدرها

ملغ مرة واحدة أسبوعيا، في حين تلقى مريض واحد 70ملغ مرة 35مصاب بتخلخل العظام جرعة وقائية قدرها

وهي جرعة أخفض من الجرعة العالجية واحدة أسبوعيا، تم وصف البيسفوسفونات . الموصى بها للوقاية الثانوية

مريضا ومريضة، في حين 15/29آوقاية أولية لـدى مريضا ومريضة 14/29وصفت البيسفوسفونات لدى

أي بعد مرور عام على البدء بالمعالجة (آوقاية ثانوية ).بالقشرانيات السكرية أو بعد ظهور تخلخل العظام

GIOPقائية من وتلقوا معالجة وسابقا لدراستنا BMDأعداد المرضى الذين أجروا قياسا للكثافة المعدنية للعظم . 4الجدول

قياس سابق اإلجمالي

BMDقياس البيسفوسفونات BMDلـ البيسفوسفونات+

آالسيوم D3فيتامين +

آالسيوم D3فيتامين+

البيسفوسفونات+ 24(29.6) 49 (60.5) 16(19.8) 29(35.8) 27(33.3) 81 جميع المرضى

الجنسنساء قبل سن اإلياس نساء بعد سن اإلياس

50<رجال ≤50

39 21 10 11

(33.3) 13 (47.6) 10

(10) 1 (27.3) 3

(30.8)12 (47.6) 10

(50) 5 (18.2) 2

(15.4) 6 (28.6) 6 (10) 1

(27.3) 3

(61.5) 24 ( 57.1) 12

(60) 6 (63.6) 7

(25.6) 10 (42.9) 9 (20) 2

(27.3) 3

GCمدة استعمال الـ سنة< سنة≥

19 62

(15.8) 3

(38.7) 24

(21.1) 4

( 40.3) 25

(5.3 ) 1

(24.2 ) 15

(42.1) 8

(66.1) 41

(10.5) 2

(35.5) 22

بين المرضى تخلخل العظم وقلته لدى مقارنة انتشار%) 35.8مريضا، 29(المعالجين بالبيسفوسفونات

تبين عدم %) 64.2مريضا، 52(والمرضى غير المعالجين في آلتا منطقتي القياس؛ وجود فوارق ذات داللة إحصائية

ومنطقة عنق الفخذ )p=0.9(منطقة الفقرات القطنية )p=0.4.(

مريضا 49تشير نتائج هذا البحث إلى أن : الكالسيوميتلقون نظاما عالجيا أو %) 60.5(81 ومريضة من أصل

آان متوسط . D3وقائيا يشتمل على الكالسيوم والفيتامين ملغ، 271.7 ±239.36 جرعة الكالسيوم لدى هؤالء

إلى 44.5وتراوح مدى جرعة الكالسيوم المتناولة بين تظهر هذه األرقام وجود نسبة ال يستهان بها من . ملغ 1500

ممن ال ]%)39.5(يضا مر 81من أصل 32 [المرضى ، آما Dأو فيتامين /يتلقون أي معالجة داعمة من الكالسيوم و

تبين دراستنا تدني نسبة المرضى الذين يتناولون جرعة إذ لم تتجاوز هذه ) ملغ 1000 >(داعمة آافية من الكالسيوم

فقط، مع اإلشارة إلى أن نسبة المرضى الذين % 2النسبة الـ % 14.8أو مشتقاته بشكل يومي ال تتعدى يتناولون الحليب

). 7الشكل (فقط

20

وم، لجة الئل

طر GC هب

زايد حالة


Dامين

يوصفلمة 600‐400

اليو/ حدة دوليةقط يتلقون معالصى بها في الدال

).8شكل

osteo من أخطCال المديد لـ

من زيادة التأه

وقلة العظم بتزسهم طبيعة الح

17%

يتلقون معالجة لفئة العمرية

لإلياستالر

50≤ بعمرل


15%

37%

وفق تلقيهم لفيتاعاته

دوليةوحدة

وح 600-400من المرضى فقبالجرعة الموص

الش) (لية أو أآثر

openia العظم ن االستعمامة ع

لما ينجم عنهما

بتخلخل العظامGCآما تس ،

2

52%

10%

مرضى الذين ال يحسب الجنس وال

بعمرنساء س

رجال 50


39%

9%

توزع المرضى. وجرع

ة 200‐100800‐2400

0راوحت بينم%) 37( 81/

ب D3 فيتامين وحدة دول 800(

osteo ونقص الجانبية الناجمةمرتفعة، نظرا

.كسورتمال اإلصابة بتلتراآمية من

21%

%

ب توزع الم.6كل حالبيسفوسفونات

لإلياسسابقبعمرء

0> بعمررجال


8الشكل

دوليةوحدة دوليةوحدة

جرعة تر/ 30وآان

داعمة مناإلرشادية

oporosisالتأثيرات

بجرعات ملحدوث الك

احتيتزايد الجرعة ا

الشكبا

نساء

ت العربية

الم

شرانياتسفونات

سفونات

1

م

ضا ومريضةلجرعة، في

-200درهامريضا %)

ة الجهازيةوم باختطارحسبان لدىت السكريةخل العظام


64%

ى المعالجين بالقشمعالجة بالبيسفوس

البيسفوسوصفت

46%

12% 2%

رضى وفق تلقيهموجرعاته

يوصفلم

مريضا 81صلض النظر عن الرضى جرعة قد

%15( 12/81و

رانيات السكريةاليو/ بريدنيزون

من أخذها بالحإعطاء القشرانيا

يعد تخلخ. شهر


36%

أ توزع المرضى. حسب تلقيهم للم

لبيسفوسفونات

40%

توزع المر. 7شكل للكالسيوم و

<500

من أص 32تلق ، وذلك بغضDن من المر%) 9(

ة في اليوم، و

: النتائجل المطول للقشر

مغ 5 تكافئ جانبية ال بد م عالجي يكتنف إيد عن ثالثة أش


5

.6الشكل السكرية

البتوصفلم

الش

mg

لم يت :Dتامين فيتامين%) 39.5

7/81ين تلقى وحدة دولية 10

مناقشة وتفسيررافق االستعمالبجرعات عاليةدوث تأثيراتمباشرة ببرنامجهازيا لمدة تزيد

الم

58

فيت)5حي00

الميتروبجحدالمجه



المرضية االلتهابية بحد ذاتها وشدتها في تردي صحة تضمنت . صوال إلى تخلخل العظام وحدوث الكسورالعظام و

GCدراستنا مرضى بأي استطباب يستدعي وصف الـ شريطة تناول المريض للقشرانيات السكرية بجرعة تكافئ

اليوم من بريدنيزون وذلك لمدة ثالثة أشهر /مغ 5أو تفوق ونظرا للتداخل القائم بين الجرعة، والمدة، والحالة . أو أآثر، فإننا لم نتمكن في GCية التي استوجبت وصف الـ المرض

عن GCدراستنا هذه من فصل التأثيرات الناجمة عن الـ تلك العائدة للحالة المرضية بحد ذاتها، وما زاد األمر صعوبة هو عدم توفر بيانات دقيقة عن تواريخ الجرعات الموصوفة أو وجود تسجيالت سابقة لقيم الكثافة العظميةالبدئية لدى مرضى الدراسة، وآذلك وجود تباينات في

وفي عدم وجود ما ) وجود نهضات ووهدات(الجرعات يشير إلى طول الفترات الزمنية التي استمر المرضى خاللها

.GCبتناول جرعة محددة من أظهرت بعض الدراسات السابقة لبحثنا أن تأثير الـ

GCعالجة ويتعلق بالجرعة يظهر سريعا بعيد البدء بالموتؤآد النتائج التي توصلنا إليها في دراستنا ). 18(اليومية

يتزايد BMDأن ترقي الخسارة في آتلة العظم مقدرة بـ لم يعان أي مريض تم ). 1الشكل (بتطاول مدة المعالجة

تضمينه في دراستنا من آسر عرضي، غير أن الدراسة لم كسور حيث أن معظم الكسور تصمم لتقصي حدوث ال

االنضغاطية في المنطقة الفقرية تكون غير عرضية، ويتطلب نفي مثل هذا االحتمال دراسة أطول أمدا تسمح بتتبع المرضى وتقييم حدوث الكسور الالعرضية اعتمادا على تقنيات التصوير الشعاعي، وهو أمر خارج عن نطاق

.هذه الدراسة

بالدالئل العالجية اإلرشاديةااللتزام تتوفر في وقتنا الراهن عدة دالئل عالجية إرشادية عالمية

Guidelines لتشخيص وتدبيرGIOP وتتضمن هذه ، GIOPالدالئل توصيات مسندة بالبراهين لطرق تشخيص

ومعالجته وسبل الوقاية منه، مع التأآيد على أهمية الوقاية الخطورة العالية، واستعمال األولية لدى األشخاض ذوي

توفير البيسفوسفونات آخيار عالجي أول باإلضافة إلى .Dداعمة من الكالسيوم وفيتامين معالجة

سلطت لقاءاتنا مع عدد من األطباء في بداية هذه الدراسة الضوء على امتالك الطاقم الطبي لوعي آاف بمخاطر

سكرية الجهازية على المعالجة طويلة األمد بالقشرانيات الالكثافة العظمية وما يمكن أن ينجم عنها من تخلخل في

حدوث الكسور، إال أنه لم يكن بين أيدينا العظام وتزايد فيأية دراسات سابقة أو بيانات تدلل على االلتزام العملي

GIOPلألطباء بتوصيات الدالئل اإلرشادية لتشخيص الـ أحد أهداف هذه الدراسة تقييم مدى ولهذا، آان. وتدبيره

ترجمة األطباء لمعرفتهم بمخاطر المعالجة الجهازية بالـ GC إلى التزام عملي بتطبيق جملة من اإلجراءات

من . التشخيصية والعالجية الواردة في الدالئل اإلرشاديةناحية أخرى، يعد التزام المريض بتوصيات الطبيب

الجي أو الوقائي أمرين حاسمين في ومطاوعته للنظام العالنأي بالمريض عن الخسارة المترقية لكتلة العظم مرورا بقلة العظم ووصوال إلى هشاشة العظام التي غالبا ما تنتهي

.بحدوث الكسورتبين نتائج هذا البحث وجود نسبة معتبرة من المرضى

راء لم تخضع إلج GCالخاضعين لمعالجة طويلة األمد بالـ أو لم تتلق في /و%) 67(قياس للكثافة المعدنية للعظم

عالجي أو وقائي ويمكن أن %). 62(السابق أي نظامتعزى هذه النتيجة إلى عدة أسباب تأتي في مقدمتها قلة

أو /معرفة الطاقم الطبي بالدالئل اإلرشادية وتوصياتها، وته عدم تخصيص وقت آاف أثناء زيارة المريض لتوعي

بأهمية المشكلة، يضاف إلى ذلك ضعف مطاوعة المريض والتي قد تعزى بدورها إلى قلة معرفة المريض بخطورة المشكلة ومايترتب عليها من إمراضية عالية، وقد أظهر

أسبابا GIOPعدد من الدراسات التي قامت بتقييم تدبير الـ آما أن غياب). 19-21(مماثلة في دول ومجتمعات أخرى

أي دور للصيادلة السريريين في منظومة الرعاية الصحية في سوريا يسهم في زيادة الفجوة القائمة بين المحصالت العالجية المستهدفة من جهة وتلك المحققة على أرض

.الواقع



لم تتجاوز نسبة وصف البيسفوسفونات لدى مرضى الدراسة يتلقين معالجة ، وآانت نسبة النساء الالتي %)35.8(الـ

، مقابل %47.62بالبيسفوسوفونات بأعمار تالية لإلياس من الرجال للفئة العمرية % 18.18نسبة ال تتجاوز الـ

من % 50أي أن نسبة تتجاوز الـ ). عاما 50≥ (المقابلة 3جهازية لفترة زمنية تفوق الـ GCالنساء المعالجات بـ

والذي يعد أحد (أشهر والالتي تجاوزن سن الحمل واإلنجاب ال يتلقين بيسفوسفونات، مع ) أهم مضادات االستطباب

اإلشارة إلى أن أيا من مريضات الدراسة بعمر تال لإلياس .لم تتلق معالجة هرمونية معاوضة

تبين نتائجنا عدم وجود فارق في انتشار تخلخل العظام وقلته مرضى الذين يتلقون معالجة بالبيسفوسفونات والذين بين ال

ال يتلقون أيا من أدوية البيسفوسفونات، وهذا يناقض نتائج العديد من الدراسات التي قدمت براهين قاطعة حول تحسن . الكثافة المعدنية للعظم والذي ينسب لهذه المجموعة الدوائية

ا بتقصي مدة تناول وفي محاولتنا لتفسير هذه النتائج، قمنالبيسفوسفونات ومدى التزام المرضى بتناولها وفق التعليمات المرفقة، وتبين بنتيجة هذا التقييم أن عدم وجود تحسن ملموس في الكثافة العظمية لدى المرضى المعالجين بالبيسفوسفونات يمكن أن يكون مرده واحدا أو أآثر من

:األسباب التاليةبيسفوسفونات لعدد من المرضى قبل فترة تم وصف ال

أسابيع أو أشهر سابقة (قصيرة من بدء الدراسة ، وبالتالي لما يظهر تأثير )النخراطهم في هذه الدراسة

أما القسم . BMDالبيسفوسفونات لدى إجرائنا لقياس الـ المتبقي من المرضى، فقد وصفت البيسفوسفونات لهم

ما يزيد عن العام من بدء آوقاية ثانوية أي بعد مضي والذي أو بعد بدء حدوث تخلخل العظام GCالمعالجة بالـ

من ) أشهر 3-6(يبدأ حدوثه باآرا خالل األشهر األولى البدء بالمعالجة، دون أن تتوفر لدينا قيم الكثافة العظمية لدى بدء المعالجة بالبيسفوسفونات بما يتيح لنا تقييم

.التحسن الحاصل

استجواب المرضى، تبين وجود عدد من المرضى لدى ممن ال يتناولون البيسفوسفونات بطريقة مالئمة، ونورد

فيما يلي المشاهدات التي استطعنا حصرها؛عدم مواآبة المعالجة بالبيسفوسونات بأي نظام عالجي -

، حيث تبين أن خمسة Dداعم من الكالسيوم وفيتامين درونات بمفرده دون تناول من المرضى يتناولون األلن

تؤثر حالة . Dأي متممات من الكالسيوم وفيتامين بشكل آبير على ) آفاية، عدم آفاية، عوز( Dفيتامين

مدى االستجابة للمعالجة بالبيسفوسفونات، حيث يؤدي إلى فرط نشاط دريقات Dعوز أو عدم آفاية فيتامين

ك يثبط أو ثانوي وزيادة في معدل انقالب العظم وبذلآما أظهرت بعض . يلغى تأثير البيسفوسفونات

من المرضى الذين يعانون من % 52الدراسات أنتخلخل العظام ويعالجون بالبيسفوسفونات دون تحقيق أي تحسن في الكثافة المعدنية للعظم يعانون من عدم

Dعدم آفاية فيتامين /يعد عوز). D )22آفاية فيتامين قد العظم المالحظ لدى المرضى أثتاء أحد أهم أسباب ف

Dالمعالجة بالبيسفوسفونات، وإن تحسين حالة فيتامين حيث ). 23(بشكل ملحوظ BMDلديهم يحسن من قيم

) 2002( وزمالؤه Heckmanأظهرت دراسة قام بها بجرعة يومية Dأن استخدام معالجة داعمة من فيتامين

لدى الكهول الذين يعانون وحدة دولية 1000مقدارها من تخلخل العظام واليستجيبون للمعالجة

بنسبة BMDبالبيسفوسفونات يؤدي إلى تحسن في قيم في العمود الفقري بعد سنة واحدة من المعالجة % 2.19

).D )24بفيتامين تناوله (التزام أحد المرضى بتناول األلندرونات عدم -

).بشكل متقطع ).مريض واحد(تناول جرعة أقل من الجرعة العالجية -

تناول البيسفوسفونات بعد الطعام من قبل مريضين، -حيث تصبح قابلية البيسفوسفونات لالمتصاص ضعيفة

.جدا لدى تناولها مع الطعامقييم التأثير الوقائي أو ولهذه األسباب مجتمعة، يتطلب ت

العالجي للبيسفوسفونات في المرضى السوريين المعالجين بـ



GC مناطرة /القيام بدراسة استباقية تمكننا من مراقبةوذلك بمقارنتها بالقيم المقاسة BMDالتغيرات الحاصلة في

لدى البدء بالمعالجة، وقد يكون من المفيد أيضا تقصي فعالية .خدمة والمتوفرة في السوق السوريةاألدوية المست

بكميات آافية رآيزة هامة Dيعد تناول الكالسيوم وفيتامين في الوقاية األولية والثانوية من تخلخل العظام المحرض بالـ

GC . وقد أظهرت هذه الدراسة أن نسبة المداومين علىتناول الحليب أو مشتقاته بشكل يومي في مجموعة

فقط، في حين بلغ % 14.8ال تتجاوز الـ GCبالـ المعالجين ± 239.39 متوسط جرعة الكالسيوم الموصوفة يوميا

ملغ وهي جرعة منخفضة جدا بالمقارنة مع الكميات 271.7ملغ، 1200-1500الموصى بتناولها يوميا والبالغة

وباألخص لدى أخذنا بعين االعتبار آون الغالبية العظمى ال يتناولون الحليب أو أيا من %) 85.2(من المرضى

. مشتقاته بشكل يوميبأن )ACR(أوصت الكلية األمريكية ألمراض الروماتيزم

بين Dتتراوح الجرعة الداعمة الموصوفة من فيتامين وحدة دولية، وقد يتطلب بعض األفراد 1000-800

جرعات أعلى من ذلك لتحقيق المستوى العالجي المستهدف 30≥في المصل والموصى بأن يكون Dن من فيتاميتبين هذه الدراسة أن نسبة آبيرة من المرضى . مل/نانوغرام

أو تتلقى جرعات Dالتتلقى أي معالجة داعمة من فيتامين بالرغم من أن) وحدة دولية 100-600(منخفضة منه

مع تترافق GCاالستطبابات التي تستوجب استعمال الـ إمراضية عالية غالبا ما تجعل المريض عرضة ألن يعاني

أو عوزه وذلك لعدة أسباب أهمها؛ Dعدم آفاية فيتامين الحالة المرضية التي قد تجبر المرضى على مالزمة المنزل

على (لفترات طويلة مما يؤدي لقلة تعرضهم ألشعة الشمس، تجنب سبيل المثال يتوجب على مرضى الذئبة الحمامية

، والمشاآل الكلوية التي ترافق )الضوء في الهجمات الحادةوتؤثر سلبا GC بعض األمراض التي تستدعي وصف الـ

، ونقص امتصاص الكالسيوم Dعلى استقالب فيتامين من الطعام نتيجة لسوء االمتصاص الذي يرافق Dوفيتامين

الهجمات الحادة لدى مرضى داء آرون والتهاب الكولون .حيالقر

تشير هذه األمور مجتمعة إلى ضرورة زيادة الجرعة . GCلدى المرضى المعالجين بالـ Dالداعمة من فيتامين

الموجودة في المستحضرات D3تتراوح آميات فيتامين القرص، /وحدة دولية 100- 800التجارية السورية بين

ملغ من عنصر 44.5-1000بالمشارآة مع تواجد مستحضرات تجارية تحتوي آما ت. القرص/الكالسيوم

1000فقط وبجرعة أعلى تصل إلى D3على فيتامين والمالحظ أن معظم . القرص الواحد/وحدة دولية 5000و

المستحضرات الفموية التي تحتوي على آمية آافية من تحتوي على آميات قليلة من عنصر الكالسيوم، Dفيتامين

على آمية مناسبة وآذلك فإن المستحضرات التي تحتويمن عنصر الكالسيوم تحتوي آمية قليلة جدا من فيتامين

D3 . بينت دراستنا اعتماد نسبة آبيرة من المرضى علىالمستحضرات التي تحتوي آميات ضئيلة من الكالسيوم

، يضاف إلى ذلك تنقل المريض بين األشكال Dوفيتامين لمدونة على التجارية المختلفة دون االنتباه للتراآيز ا

توصي الدالئل اإلرشادية الحديثة بزيادة الجرعة . اللصاقاتالتي يتلقاها المرضى D الداعمة من الكالسيوم وفيتامين

ومن . أو األصحاء ذوي االختطار العالي GCالمعالجين بالـ هنا تبرز الحاجة إلعادة النظر في الجرعات الموصوفة من

لدى المرضى الخاضعين لمعالجات D الكالسيوم والفيتامين ، بحيث يولي الطبيب االنتباه لوصف GCطويلة األمد بـ

المستحضرات التي تحتوي آميات تتوافق مع التوصيات، تناول أآثر (وهي قليلة نسيبا، أو تعديل الجرعة الموصوفة

).من قرصمن %)87(بينت نتائج هذه الدراسة أن الغالبية العظمى

قلة /تخلخل العظامتعاني من GCمعالجين بالـ المرضى الفي عنق % 61.7العظم في منطقة الفقرات القطنية مقابل

نسبة انتشار تخلخل العظام وقلته في منطقة أي أن .الفخذنسجم ت. الفقرات القطنية أآبر من نسبته في منطقة عنق الفخذ

ر تؤث GCهذه النتائج مع ما أظهرته بعض الدراسات بأن الـ من جسم الفقرة % 70على العظم اإلسفنجي الذي يشكل



بشكل أآبر من تأثيرها على العظم القشري الذي يشكل ، في حين أظهرت )25-29(من عظم عنق الفخذ % 50

بعض الدراسات أن الفقد نفسه يحدث في آال نمطي العظم )33-30.(

لم تكن هناك فوارق في انتشار تخلخل العظام وقلته بين ، غير أن نتائجنا تشير GCوالرجال المعالجين بالـ النساء

إلى انتشار تخلخل العظام وقلته في منطقة عنق الفخذ في المرضى الداخليين بشكل أآبر منه في المرضى الخارجين،

.2م/آغ 19عن BMIولدى المرضى الذين تقل قيم رغم معرفة األطباء في منظومة الرعاية الصحية في سورية بالتأثيرات الجانبية الخطيرة للمعالجة طويلة األمد بالقشرانيات السكرية الجهازية والتي يأتي في مقدمتها التسبب بخسارة مترقية للكتلة المعدنية للعظم تقود بالمحصلة

نتائج هذه إلى ازدياد اختطار حدوث الكسور، يتضح من GIOPالدراسة المقطعية وبشكل جلي أن سبل الوقاية من

تبني إجراءات تشخيصية باستعمال تدبيره سواء من خاللو، أو إخضاع المرضى للمعالجة الوقائية األولية أو DXAالـ

حتى الثانوية، ال تزال دون المستوى المطلوب وال تنسجم ة العالمية، مع اإلشارة إلى مع توصيات الدالئل اإلرشادي

غياب وثيقة يمكن النظر إليها على أنها دالئل إرشادية يمكن لزيادة . وطنية أو متبناة من قبل الجهات المختصة

الوعي بأهمية هذه الدالئل وإلزام األطباء بتطبيقها أن يسهما في منظومة الرعاية GIOPإلى حد آبير في تحسين تدبير

.لوطنيةالصحية ا


1. Maalouf G, et al. Middle East and North Africa consensus on osteoporosis. J Musculoskelet Neuronal Interact 7:131-143, 2007. 2. Bone Health and Osteoporosis.A Report of the Surgeon General: DISEASES OF BONE. 40–65, 2004. 3. Kelman A and Lane NE. The management of secondary osteoporosis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19:1021–1037, 2005.

4. Leong GM, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Basic pathological mechanisms, clinical features, and management in the new millennium. Academic Press, San Diego, CA, USA, 169–193, 2001. 5. Mazziotti G, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. TRENDS in Endocrinology and Metabolism 17: 144-149, 2006. 6. Lai-Wa Kwok and Lai-Shan Tam. Recent Advances in the Management of Steroid -Induced Osteoporosis. Hong Kong Bull Rheum Dis 8:12-18, 2008. 7. Adachi JD. and Papaioannou A. In whom and how to prevent glucocorticoid-induced Osteoporosis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19: 1039–1064, 2005. 8. Compston J. Management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 6:82-88.2010. 9. Grossman JM, et al. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care & Research 62: 1515–1526, 2010. 10. Royal College of Physicians. Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. A concise guide to prevention and treatment. London: Royal College of Physicians, 2002. 11. Papaioannou A, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary. CMAJ 182: 1829-30, 2010. 12. Jones NP et al. Corticosteroid-induced osteoporosis in patients with uveitis. Eye 16: 587593, 2002. 13. Almehed K, et al.



Prevalence and risk factors of osteoporosis in female SLE patients—extended report. Rheumatology 46:1185-1190, 2007. 14. Liu RH, et al. Cross-sectional Study of Bisphosphonate Use in Dermatology Patients Receiving Long-term Oral Corticosteroid Therapy. Arch Dermatol 142:37-41, 2006. 15. Jørgensen NR, et al. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease- A cross sectional study. Respir Med 101: 177-185, 2007. 16. Solomon DH, et al. Osteoporosis Management in Patients With Rheumatoid Arthritis: Evidence for Improvement. Arthritis Rheum 55: 873–877, 2006. 17. BNF61 edition, 2011. 18. Van Staa TP, et al. Oral corticosteroid and fracture Risk: Relationship to Daily and Cumulative Doses. Rheumatology 39: 1383-1389, 2000. 19. Guzman-Clark JR, et al. Barriers in the Management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 57: 140–146, 2007. 20. Curtis JR, et al. Longitudinal Patterns in the Prevention of Osteoporosis in Glucocorticoid-Treated Patients. Arthritis & Rheumatism. 52: 2485–2494, 2005. 21. Walsh LJ, et al. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study. BMJ 313:344-346, 1996. 22. Geller JL. and Adams JS. Vitamin D Therapy. Current Osteoporosis Reports 6: 5-11, 2008. 23. Geller JL, et al. Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-

treated patients. Endocr Pract. 14:293-7, 2008. 24. Heckman GA, et al. Effect of vitamin D on bone mineral density of elderly patients with osteoporosis responding poorly to bisphosphonates. BMC Musculoskeletal Disorders 3:6, 2002. 25. Adinoff AD and Hollister JR. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma. New England Journal of Medicine 309: 265–268, 1983. 26. Hahn TJ, et al. Effect of chronic corticosteroid administration on diaphyseal and metaphyseal bone mass. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 39: 274–282, 1974. 27. Laan RF, et al. Low-dose prednisone induces rapid reversibleaxial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. Arandomized, controlled study. Ann. Intern. Med 119, 963–968,1993. 28. Aaron JE, et al. Contrasting microanatomy of idiopathic and corticosteroid-induced osteoporosis. Clin. Orthop.243: 294–305,1989. 29. Stellon AJ, et al. Bone histomorphometry and structure in corticosteroid treated chronic active hepatitis. Gut 29: 378–384, 1988. 30. Sambrook P, et al. Corticosteroid effects on proximal femur bone loss. J. Bone Miner. Res 5: 1211–1216, 1990. 31. Marystone JF, et al. Inhaled and oral corticosteroids: Their effects on bone mineral density in older adults. Am. J. Public Health 85: 1693–1695, 1995. 32. Reid IR, et al. Lateral spine densitometry is a more sensitive indicator of glucocorticoid-induced bone loss. J. Bone Miner. Res. 7: 1221–1225, 1992.



33. Laan RF, et al. 34. Differential effects of glucocorticoids on cortical appendicular and cortical vertebral

bone mineral content. Calcif Tissue Int 52:5–9, 1993.



تحري الكولسترول ومعايرته في سوائل الكيس الجذري وعالقة آل من وجوده وترآيزه في المظاهر االلتهابية

Cholesterol detection and assay in radicular cyst fluid, the correlation between its existence and concentration and the inflammatory features

عالء الدين شقيفة سورية ،آلية طب األسنان، جامعة دمشق –قسم علوم الحياة


إن وجود إبر الكولسترول في من المعروف أن الكيس الجذري من أهم األآياس االلتهابية سنية المنشأ و :الهدف من البحثالكولسترول ضمن السائل الداخلي للكيس وعن وجود عالقة بين آل من وجود جداره يطرح سؤاال عن احتمال وجود

.الكولسترول وترآيزه وبين درجة االلتهاب الحاصلة في الكيسمريضا حيث أجريت دراسة نسيجية لكل عينة نسيجية مستأصلة 20آيسا جذريا من 20تم الحصول على :المواد والطرق

.الكولسترول في السائل الداخلي لهاودراسة معيارية لتحري ومعايرة أو (m=188mg/dl)من األآياس الجذرية وآان ترآيزه في السائل الداخلي متوسطا % 65وجد الكولسترول في :النتائج

آان ترآيز الكولسترول في سائل الكيس الجذري مرتبطا إيجابيا بوجود آل من إبر . منها% 55في (m=297mg/dl)مرتفعا ) p=0.002(الكولسترول وحبيبات الهيموسيدرين في جدار الكيس نفسه وأيضا مع درجة االلتهاب الحاصلة في الكيس بمقدار

ت داللة إحصائية بين وجود إبر الكولسترول ودرجة على الترتيب، بينما لم نجد عالقة ذا) p=0.002(و ) p<0.001(و ).p=0.716(االلتهاب إن ترآيز الكولسترول في سائل الكيس الجذري يعتبر مؤشرا لوجود آل من إبر الكولسترول وحبيبات : االستنتاج

.الهيموسيدرين، آما يشكل معيارا لدرجة االلتهاب الحاصلة في الكيس

Introduction and aim of the study: It is known that radicular cyst is one of the most important odontogenic inflammatory cysts and the existence of cholesterol needles in the wall of radicular cyst, raises the question about the probability of its existence in the cyst fluid and the relationship between the presence and concentration and the degree of inflammation occurring in the cyst. Material and Methods: 20 radicular cysts from 20 patients were obtained, histological study was conducted for each tissue sample and study standardized testing and dosage of cholesterol in the fluid. Results: After evaluating the results, cholesterol was found in 65 % of the cysts and its concentration in the fluid was medium (m = 188 mg/dl) to high (m = 297 mg/dl) in 55 % of them. The correlation between the cholesterol concentration in the cyst fluid and all of the presence of cholesterol needles and haemosiderin granules in the wall of the same cyst and also the degree of inflammation in the same cyst was positive (p=0.002), (p < 0.001) and (p=0.002) respectively. There was not a significant correlation between the presence of cholesterol needles and the degree of inflammation in the cyst (p=0.716). Conclusion: The cholesterol concentration in the radicular cyst fluid can be used as an indicator for the presence of cholesterol needles and haemosiderin granules in the cyst, and it might be a feature of the degree of inflammation in the cyst.

،radicular cyst, cholesterolالكيس الجذري، آولسترول، التهاب، سوائل األآياس، : Keywordsالكلمات المفتاحية inflammation, cysts fluid.



مقدمة

تعرف األآياس بأنها تجويف مرضي مبطن على األغلب تسمى األآياس ).1(ببشرة وتحوي مادة سائلة أو شبه سائلة

التي تنشأ من بقايا بشروية مرتبطة بالتطور الجنيني لألسنان وتشاهد البشرة المبطنة لألآياس ). 2(باألآياس سنية المنشأ

، هناك أآياس )3) (مع بعض االستثناءات(في الفكين فقط أقل شيوعا تنتج من تكاثر البشرة غير سنية المنشأ ولكن

يمكن أن . معظم األآياس الفكية هي أآياس سنية المنشأتتشكل األآياس سنية المنشأ لسبب مجهول فتدعى باألآياس

ة في حين تسمى األآياس الناشئة بسبب سنية المنشأ التطوريتشكل في والتي االلتهابية المنشأ التهابي باألآياس سنية

-54معظم الدراسات العالمية والمحلية نسبة تتراوح بين وأهم مثال على ) 1(من مجموع أآياس الفكين 75%

).3(األآياس سنية المنشأ االلتهابية هو الكيس الجذري لنشوء جميع األآياس هو تحريض الخاليا إن السلوك الشائع

البشروية مما يسبب تكاثرها دون أن تغزو النسج المجاورة ومع , وتتكاثر الخاليا لتشكل آتلة صلبة من الخاليا البشروية

ازدياد حجم هذه الكتلة تبتعد الخاليا البشروية الموجودة في ة مرآز الكتلة عن التروية الدموية الموجودة في محيط الكتل

ترتشح ). 4(وتتماوت الخاليا لتظهر في لمعة الكيس المفرزات داخل الخلوية نحو اللمعة مما يؤدي لزيادة الضغط وبالتالي لحدوث امتصاص العظم والحقا االنتباج

وعندما تتماوت خاليا أخرى تتوسف باتجاه . السريريوبما ). 5(اللمعة وهذا يحافظ على حالة الضغط داخل اللمعة

توى الغشاء الخلوي والنووي للخاليا المتوسفة من أن محالكولسترول عال يعتبر وجود إبر الكولسترول في اللمعة أو

).3(في جدار بعض األآياس من الموجودات الشائعة

أما الكيس الجذري وهو الكيس االلتهابي سني المنشأ فقد عرف عنه ومنذ زمن بعيد وجود إبر الكولسترول نسيجيا

ه حيث تعمل االستجابة االلتهابية على زيادة إنتاج في جدارعوامل نمو الخاليا المقرنة من قبل خاليا اللحمة حول السنية

periodontal stroma cells مما يؤدي إلى زيادة تكاثريمكن أن ). 6-3(في المنطقة rest cellsالخاليا الهاجعة

يشاهد الكيس الجذري عند ذروة األسنان ويسمى عندها

الكيس الذروي، وقد يشاهد أيضا على السطح الجانبي للجذر يمكن . على عالقة مع األقنية الجانبية ويسمى الكيس الجانبي

أن يبقى الكيس الجذري ضمن الفك بعد استئصال السن لكن ) 3-1(المصاب ويسمى في هذه الحالة الكيس المتبقي

والمتبقي الذروي والجانبي: هذه المسميات الثالثة األخيرةآلفة واحدة وهي ) تشريحية(إنما هي مسميات طبوغرافية

).3(الكيس الجذري توجد إبر الكولسترول في العديد من األآياس سنية المنشأ

وعند فحص سائل ). 3(مثل الكيس الجذري والكيس التاجي الكيس عينيا بالضوء النافذ، أظهرت إبر الكولسترول مظهر

وتظهر إبر الكولسترول عند ) 3(سائل متألق بلون ذهبي فحص لطاخة غير ملونة من سائل الكيس باستخدام المجهر

تنحل إبر الكولسترول في ). 7(الضوئي، على شكل معين H&Eالمقاطع الشمعية من أجل التلوين التقليدي باستخدام

عن طريق حل الشحوم المستخدم في التجفيف والتشفيف cholesterolبر تسمى تارآا شكل شقوق على شكل اإل

clefts 8(في جدار الكيس وتجويفه.( آان يعتقد أن وجود إبر الكولسترول في سائل الكيس

، مع أن هذا لم يعد )12-9(الجذري من المالمح المميزة لم تحدد إلى اآلن ). 19-13(يتقبل آوسيلة تشخيصية

األهمية السريرية إلبر الكولسترول في األآياس سنية المنشأ، وقد آان يستخدم وجود إبر الكولسترول في رشافة السائل الكيسي فقط لتشخيص األآياس االلتهابية سنية المنشأ

ربما ال تحوي آل األآياس .والكيس الجذري خاصةالجذرية إبر الكولسترول آما أن بعض األآياس التطورية بل تحوي إبر الكولسترول في تجاويفها وبالتالي لم يعد يتق

وجود إبر الكولسترول في رشافة السائل آمعيار تشخيصي من المعروف أنه يمكن مالحظة ). 15-12(لمدة طويلة

وجود إبر الكولسترول بشكل متكرر في لويحات التصلب وهذا قد ) atherosclerotic plaques )20العصيدي

يكون له آثار على منشأ هذه البلورات في األآياس سنية .المنشأالكريات ) 20,22(اعتبرت بعض الدراسات السابقة لقد

الحمراء آمصدر محتمل للكولسترول، وبالتالي يمكن أن يكون هناك عالقة بين الكولسترول وبين وجود حبيبات

67

على .

آاي آيز غير ياب آيز قة ال

دار 9.

جود سبة

رية

7

ع (.O.D)ئية (spectropho.

)T ،آستيودنتلعالقة بين ترآرية الحاوية وغ

غي/ بين وجود الجذري وترآضافة لدراسة العال وترآيزه في جد

%95ى الثقة عند

ة البحث هي وجلعشرين أي بنس

د األآياس الجذر

%نسبة المئوية

100

0

100

ضى

ة الكثافة الضوئ(otometerوئي

رات اإلحصائيةKe( لدراسة ال

األآياس الجذرسترول، وأيضاي جدار الكيسس نفسه، باإلضود الكولسترولقد اعتمد مستوى

:ئجنسيجي في عينةميع المرضى ال

):1ط

بحث وفقا لوجود

النسعدد المرضى20

0

20

حث

رية عند المرض

ألآياس الجذرية

تأآسدية بقراءةس الطيف الضوعديد من االختبارendall`s tauل ومجموعتيعلى إبر الكولسلهيموسدرين فيل في سائل الكيس االلتهاب ووجويس الجذري، وق

الحصائية والنتائجة التشخيص النلجذرية عند جم

، مخطط1جدول (

توزع عينة الب) ضى

ألآياس الجذرية

موجودة

ير موجودة

المجموع

رية في عينة البح

20

0 األآياس الجذر

غياب األ ى

إنزيمية وجهاز مقياسأجريت الع

ubمربع، الكولسترولالحاوية عحبيبات الالكولسترولبين درجةوسائل الكي

الدراسة االآانت نتيجاألآياس ال

100% )

)1(جدول عند المرض

وجود ا

غي


العربية


0%لمئوية لوجود

رية عند المرضى

صباغية ذاتين وآرياتسيد الحديد غير منحلوئي مع أو

مريضا منية طب ي آل 2011عام

نة النسيجيةبرة الدقيقة

ي التقليديسة ت الدرا

دار الكيس

غياب /وجودك بالطريقة بعد حلمهة

ة المئوية لوجود



100%

النسبة ال


عن حبيبات صالل الهيموغلوبين من هيدروآسموسيدرين شكلت المجهر الضو

م 20ذريا منوجه والفكين فيصف الثاني من عحالة على العينتشف بتقنية اإلب

لوين النسيجيل حالة وتمت

ولسترول في جد يجية

الهيموسيدرينلتحري عن ول

ل الكيس وذلكرة الكولسترول

النسبة) 1(خطط



وجود

ي هي عبارة عناتجة عن انحال

معقدا لتشكلالهيم، )21(رية

هو مرئي تحت .ونات خاصة

آيسا جذ 20ى جراحة الفم والودمشق في النصلمدروسة لكل حل الكيس المرتش

نسيجية بالتللكل) واإليوزين

: لـ لكيس النسيجي

غياب إبر الكو/دة االلتهاب النسيج

غياب حبيبات/دلاسة معيارية

آيزه في سائل حيث تتم معاير

مخ



هيموسيدرين التين بني مصفر ندم الحمراء للبروتينات السكرخزين الحديد وون استعمال ملو

مواد والطرق الحصول علىراجعي مشفى جألسنان بجامعة دشتملت العينة امستأصلة وسائل

FNA.( جريت دراسة

لهيماتوآسلين ولمجهر الضوئي

تأآيد نوع الك -تحري وجود -تحري درجة -تحري وجود -

ما أجريت دراكولسترول وترآإلنزيمية اللونية

الم

الم

الهلونالدواللتخبدو

المتممراألواشالم)Aأجال(بال1-2-3-4-آمالكاإل

20

اللة عتي إبر

اس


ستقلة لدراسة دالل بين مجموعحاوية على

).2طط

سترول في األآيا

الخطأ المعياري

8.724

3.89

جذرية


دنت للعينات المسآيز الكولسترولوية وغير الح

، مخط3و 2ول

وجود ابر الكولس

االنحراف المعياري

23.083

47.38

في األآياس الج

0

50

100

150

200

250

لغي م

سابلحط اوسلمتا

/دل

لسترول في


ستيود Tاختبار ي متوسط ترآ الجذرية الحاو

جدو(ل آما يلي

ولسترول وفقا لو

سط الحسابي دل/ملغ

142.8

225.1

وفقا لوجود اإلبر

غير موجودة

س الجذري

142

لوجود إبر الكول


تم إجراء االفروق في

األآياسالكولسترول

ياري لكمية الكو

ياس ية

المتوسم

6

5

ي عينة البحث و

غ

كولسترول في الكيس

2,86

ينة البحث وفقا لالجذرية

ت العربية

الم

في جدارسائل الكيس

المعي ري والخطأ

عدد األآييالجذري

7

13

ة الكولسترول في

موجودة

وجود إبر الك

225,15

ولسترول في عياألآياس ا


بر الكولسترولولسترول في س

النحراف المعيار

الكولسترول في س الجذري

ر موجودة

موجودة

ط الحسابي لكمية

حسابي لكمية الكو


:ية التحليليةة بين وجود إبي وترآيز الكو

سط الحسابي واال

وجود إبرالكيس

غير

م

المتوسط) 2(طط

المتوسط الح


6

دراسة اإلحصائيدراسة العالقة .

الكيس الجذري .نفسه

المتوس) 2(دول جذرية

المتغير المدروس

آمية الكولسترول

مخط

الم

68

الد1.

جدالج



آمية الكولسترول بين مجموعتي األآياس ستيودنت للعينات المستقلة لدراسة داللة الفروق في متوسط Tاختبار )3(جدول الجذرية الحاوية وغير الحاوية على إبر الكولسترول

المتغير المدروس tقيمة

المحسوبة

درجات

الحرية

الفرق في المتوسط

الحسابي


للفرق

قيمة مستوى

pالداللة

داللة

الفروق

توجد 0.002 22.018 82.297 16 3.738 آمية الكولسترول فروق دالة

أن قيمة مستوى الداللة أصغر من ) 3(يبين الجدول

بالنسبة لترآيز الكولسترول، أي أنه عند 0.05القيمة توجد فروق ذات داللة إحصائية %95مستوى الثقة

)p=0.002 ( الكولسترول بين مجموعة في متوسط ترآيزاألآياس الجذرية الحاوية على إبر الكولسترول وبين مجموعة األآياس الجذرية غير الحاوية على إبر

وبما أن اإلشارة الجبرية . الكولسترول في عينة البحثللفرق بين المتوسطين موجبة نستنتج أن قيم متغير ترآيز

ياسهم مجموعة المرضى التي تحوي أآ عند الكولسترول بالمقارنة معالجذرية على إبر الكولسترول آانت أعلى

مجموعة المرضى التي ال تحوي أآياسهم الجذرية على إبر .الكولسترول في عينة البحث

دراسة العالقة بين وجود حبيبات الهيموسديرين في .2جدار الكيس الجذري وترآيز الكولسترول في سائل

:الكيس نفسهستيودنت للعينات المستقلة لدراسة Tلقد تم إجراء اختبار

داللة الفروق في متوسط ترآيز الكولسترول بين مجموعتي حبيبات جدران األآياس الجذرية الحاوية وغير الحاوية على

).3، مخطط 5و 4جدول (آما يلي الهيموسديرين

ري والخطأ المعياري لكمية الكولسترول وفقا لوجود حبيبات الهيموسيدرين في المتوسط الحسابي واالنحراف المعيا) 4(جدول

جدران األآياس الجذريةالمتغير المدروس

في حبيبات الهيموسديرينوجود جدار الكيس الجذري

عدد األآياس الجذرية

المتوسط دل/ملغ الحسابي

االنحراف المعياري



7.545 27.206 151.15 13 موجودةغير

17.601 46.568 280.29 7 موجودة

آمية الكولسترول بين مجموعتي األآياس ستيودنت للعينات المستقلة لدراسة داللة الفروق في متوسط Tاختبار )5(جدول حبيبات الهيموسيدرين الجذرية الحاوية وغير الحاوية على

المتغير المدروس tقيمة

المحسوبة درجات الحرية

الفرق في

المتوسط الحسابي


للفرق

قيمة مستوى

P الداللة داللة الفروق


توجد فروق 0.000 16.350 129.132 18 7.898 دالة

20

اس

وعة بات

إبر

باط يس فسه

وع


األآيا جدران في

مجمو قارنة معرية على حبيب

هاب ووجود:

ستقاللية أو ارتبل في جدار الكيسائل الكيس نف

).4مخطط

الجذري %ية

المجمومرتفع

46.1100

0 100

لغالحطا

لتا

/دل


وسيدرين في ج

بالمقانت أعلى ي أآياسهم الجذ

.بحث درجة االلته الكيس الجذريمربع لدراسة اس إبر الكولسترولكولسترول في س

، م7و 6جدول

في جدار الكيسالنسبة المئوي

م متوسطض

30.8 1

14.3

0

50

100

150

200

250

300

لغ مبيسالحط اوسلمتا

/دل

األآياس الجذرية


د حبيبات الهيمو

يموسديرين آاه التي ال تحويرين في عينة البة العالقة بينسترول في جدار

اختبار آاي مرتهاب مع وجودوبين ترآيز الكج( عينة الدراسة

بر الكولسترول ف

منخفض موع

1 23.1

85.7

ر موجودة

ي

1

وسديرين في جدران ا


حث وفقا لوجود

حبيبات الهالمرضى

الهيموسديردراسة .3

الكولستم إجراءدرجة االلتالجذري ووذلك عند

لتهاب ووجود إبر هاب

المجمو مرتفع

6 13

0 7

غير

ولسترول في الكيس الجذري

51,15

لوجود حبيبات الهيمو

ت العربية

الم

ول في عينة البح

ر من القيمةمستوى الثقة

p<0. ( فيس الجذريةعة األآياسن في عينة المتوسطين

عند سترولجذرية على

مراقبة درجة االلدرجة اإللته

م متوسط

4

1

موجودة

وجود إبر الكو

280,29

في عينة البحث وفقا ل


كمية الكولسترو

ى الداللة أصغرل، أي أنه عند م

001(حصائيةمجموعة األآياسين وبين مجموعت الهيموسديرينية للفرق بين ترآيز الكولسي أآياسهم الج

المئوية لنتائج م

منخفض

3

6

لكمية الكولسترول ف


وسط الحسابي لك

أن قيمة مستوى آيز الكولسترولق ذات داللة إكولسترول بين مبات الهيموسيدرياوية على حبيبات اإلشارة الجبرين قيم متغيرضى التي تحوي

يبين النسب) 6( ولسترول في

س الجذري

جودة

وجودة

المتوسط الحسابي


7

المتو) 3(خطط .جذرية

(5)ين الجدول بالنسبة لترآ 0.0توجد فروق 95%

وسط ترآيز الكحاوية على حبيباجذرية غير الحا

وبما أن. بحثوجبة نستنتج أجموعة المرضى

(جدول وجود إبر الكو

جدار الكيس

موجو

غير مو

الم

70

مخالج

يبي05%متوالحالجالبحمومج

71

لة

وي

ول

س الجذري

الجذري

داللة الفروق

توجد فروق دال

Kendall’ تساو

ترآيز الكولستر

ية ئوالم

بة نسال

ول داخل الكيس

في جدار الكيس مستوى

pاللة

ال 0.71

s taub’معامل

رجة االلتهاب وت :ري

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ود إبر ود إبر الكولسترو

بر الكولسترول ف

ريةقيمة م

الدال

16*

ل بعد حساب مP=0.616.(

ة العالقة بين درخل الكيس الجذر

موجودة

23,10

30,

ب وفقا لوجوذري

20

لتهاب وفقا لوجو

ر آاي مربع

لتهاب ووجود إبر

درجات الحر

1

ولالكولستر0.120 ،)

دراسة .4في داخ

,80

46,10

ر الكولسترول

درجة اإللتهابل الكيس الجذ

منخفض سط

العربية


مراقبة درجة االل

نتائج اختبار

مراقبة درجة االل

مة آاي مربع

13.735

من أآبررةتوجد فروق

p=0 ( فيجذري وفقا. عينة البحثووجود إبر

موجودة

85,70

وجود إبر

تائج مراقبة دلسترول داخل

متوس مرتفع





قيم

ولسترول

ى الداللة المقدرال ت %95 الثقة

.716, Fiche جدار الكيس الجلمرضى من عيجة االلتهاب و

غير م

14,30

0,00

ب المئوية لنتالكول



يبين النسب) 4(

يبين النسب) 7(

المدروسانان

وجود إبر الكو×

يشر المضبوط

أن قيمة مستوى أنه عند مستوى

er-Test(صائية الكولسترول فيعند مجموعة الرتباط بين درج

النسب



(مخطط

(جدول

المتغيرا

×رجة االلتهاب

حسب اختبار في

(7) ين الجدول، أي أ0.05قيمة

ت داللة إحصرار وجود إبر ارجة االلتهاب عآانت شدة االر

الم

الم

در

*

يبيالقيذاتتكرلدروآ



هو اختبار ال ( Kendall’s taubتم إجراء اختبار .5لقياس شدة االرتباط بين درجة االلتهاب وترآيز ) معلمي

.)8جدول (الكولسترول في سائل الكيس الجذري

يبين نتائج تحليل االرتباط بين درجة االلتهاب ووجود إبر الكولسترول في جدار الكيس الجذري) 8(جدول

المتغيران المدروسان معامل االرتباط

Kendall’s taub العدد

قيمة مستوى

p الداللة الفروق داللة

توجد فروق دالة 0.002 20 0.628 ترآيز الكولسترول × درجة االلتهاب

من أصغريبين الجدول أن قيمة مستوى الداللة المقدرة

يوجد ارتباط %95، أي أنه عند مستوى الثقة 0.05القيمة بين درجة االلتهاب وترآيز الكولسترول في سائل الكيس الجذري عند مجموعة المرضى من عينة البحث

)p=0.002.(

:المناقشةلوحظ وجود بلورات الكولسترول في العديد من األآياس

سجل أعلى نسبة ). 16-3(سنية المنشأ ولكن ليس جميعها ي األآياس ف) %43.5(لوجود بلورات الكولسترول

في ) %17.1(بينما آان أقلها , )األآياس الجذرية(االلتهابية وال يزال ). 20(األآياس غير االلتهابية مثل الكيس التاجي

أصل بلورات الكولسترول في اآلفات سنية المنشأ مثير .للجدل

ويشير البعض إلى أن بلورات الكولسترول تتراآم في ). 22(يا الظهارية األنسجة نتيجة لتحطم وتفكك الخال

واقترح آخرون أن شحوم المصورة الدورانية هو المنشأ األآثر احتماال، حيث أن بلورات الكولسترول شائعة في العصيدة الشريانية وقد حددت الشحوم الدورانية آمنشأ لها

، وإن دراستنا هذه تؤآد ذلك عندما الحظنا أن )20,22,23(د مجموعة المرضى التي قيم متغير ترآيز الكولسترول عن

تحوي أآياسهم الجذرية على إبر الكولسترول آانت أعلى بالمقارنة مع مجموعة المرضى التي التحوي أآياسهم الجذرية على إبر الكولسترول وذلك بداللة إحصائية

)p=0.002.(

لوحظ أن بلورات الكولسترول آانت أآثر شيوعا في سيدرين، وقد حلل الحاالت التي وجد فيها صباغ الهيمو

R.M. Browne )22 (535 آيس سني المنشأ تتضمنآيس جذري، وافترض أن المصدر الرئيس لبلورات 402

%55إن . الكولسترول هو تفكك آريات الدم الحمراءتقريبا من شحوم غشاء الكرية الحمراء هي شحوم فسفورية

).22(بروتينات سكرية %3آولسترول و %42و الكولسترول في غشاء الكرية الحمراء بشكله الحر يكون

وبما أن الكرية الحمراء ليس لديها ). 23(وليس المؤستر والغشاء البالزمي هو ) ال تحتوي على نواة(غشاء نووي

المصدر الوحيد المحتمل لكولسترول الكرية الحمراء، وبالتالي فإن آمية الكولسترول الموجودة في طبقة الشحوم

ة المضاعفة لغشاء الكرية الحمراء يمكنه تفسير الجزيئيوجود الكمية الكبيرة من الكولسترول في األآياس سنية المنشأ بأن مصدرها هو غشاء الكرية الحمراء لوحده، وتؤآد دراستنا هذه أن مصدر الكولسترول في جدار وسوائل الكيس الجذري يمكن نسبه للكريات الحمراء فقط،

بين وجود ) p<0.001(إحصائية هامة لما وجدنا من عالقةنواتج تحطم الكرية الحمراء ضمن (حبيبات الهيموسدرين

الكولسترول في سوائل تراآيز عالية منمع وجود ) األنسجة .الكيس الجذري

يمكن مالحظة بلورات الكولسترول في حاالت التهاب المترافق مع حالة ) 4(األنسجة الداعمة الذروي المزمن

الكريات ) 20,22(وقد ميزت دراسة سابقة .التهابية



الحمراء آمصدر محتمل للكولسترول، ولم تقترح خاليا أخرى آمصدر للكولسترول غير تخرب الخاليا البشروية . وخاليا النسيج الضام والبروتينات الشحمية في المصورة

وفي الواقع فإننا لم نجد عالقة ذات داللة إحصائية بين وجود في حين ، )p=0.716(رول ودرجة االلتهاب إبر الكولست

آان تأثير االلتهاب واضحا وجليا جدا على ترآيز مما ) p=0.002(الكولسترول في سوائل الكيس الجذري

يؤآد الترابط بين اآللية االلتهابية وبين وجود تراآيز عالية وهذا يبين أن العملية االلتهابية تلعب دورا . من الكولسترول

.اآللية اإلمراضية الرتفاع ترآيز الكولسترول هاما في :االستنتاج

إن وجود الكولسترول وترآيزه في الكيس الجذري يختلف من حالة ألخرى ويمكن أن يشكل معيارا لدرجة االلتهاب الحاصلة في الكيس مما يعني أن التحري عن الكولسترول

يقة قد ومعايرته في سوائل الكيس المرتشفة بتقنية اإلبرة الدقتكون وسيلة تشخيصية لتوقع النهج السريري للحالة قبل

.التداخل الجراحي عليها


1- Shear M.and Speight P.M. Cysts of the oral and maxillofacial regions. 4th edition. Blackwell Pub., Oxford; Ames, Iowa, 2007. 2- Kramer I.R. Changing views on oral disease. Proceedings of the Royal Society of Medicine 67, 271-276, 1974. 3- Suhail Latoo et al. Radicular Cyst, all of Medical Education and Research. 11, 2009. 4- Neville BW. et al. Pulpal and Periapical Disease, Oral & maxillofacial pathology, W.B. Saunders, Philadelphia,107-136, 2002. 5- Marx RE and Stern D. Oral and Maxillofacial Pathology; A Rationale for Diagnosis and Treatment.1st

ed. Chicago: Quintessence Publishing; (2003) 6- Jones A.V., et al. Range and demographics of odontogenic cysts diagnosed in a UK population over a 30-year period. Journal of Oral Pathology and Medicine 35,500-507, 2006. 7- Taylor E. Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 1988. 8- Shear M. Cysts of the Oral Regions, 3ed ed., Boston, Wright, 70-136, 1992. 9- Grossman LI. Origin of microorganisms in traumatized, pulpless, sound teeth. J. Dent. Res. 46: 551-53, 1967. 10- Nair PNR. Pathogenesis of Apical Periodontitis and the Causes of Endodontic Failures. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 15: 348-81, 2004. 11- Nair PNR. Non-microbial etiology: periapical cysts sustain post-treatment apical Periodontitis. Endodontic Topics, 6: 96-113, 2003. 12- Nair PNR. New perspectives on radicular cyst: do they heal? Int. Endod. J. 31: 155-60, 1988. 13- Bhaskar SN. Periapical lesion-types, incidence and clinical features. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 21: 657-71, 1966. 14- Nair PNR, et al. Types and incidence of human periapical lesions obtained with extracted teeth. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1996: 81: 93-102 15- Takahashi K. Microbiological, pathological, inflammatory, immunological and molecular biological aspects of periradicular disease. Int Endod J. 31(5): 311-25, 1998. 16 - Cohen S and Burns RC.



Pathways of the pulp, 8th edition, Harcourt Asia Co., India, 457-500, 2002. 17- Nair P.N.R. Non-microbial etiology: periapical cysts sustain posttreatment apical periodontitis. Endodontic Topics 6, 96-113, 2003. 18- Ten Cate A.R. The epithelial cell rests of Malassez and the genesis of the dental cyst. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology 34, 956-964, 1972. 19- Summers L. The incidence of epithelium in periapical granulomas and the mechanism of cavitation in apical dental cysts in man. Archives of Oral Biology 19, 1177-1180, 1974.

20- Shear M. Cholesterol in dental cysts. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology 16, 1465-1473, 1963. 21- Underwood J.C.E. General and Systemic Pathology, 4th edition, 2004. 22- Browne R. The origin of cholesterol in odontogenic cysts in man. Archives of Oral Biology 16, 107-113, 1971. 23- Ross R. Atherosclerosis, An Inflammatory Disease. N Engl J Med 340, 115-126, 1999.



دراسة تأثير الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون في إحداث السلوك االآتئابي عند الفئران

Studying the effect of chronic glucocorticoide injection on the depressive behavior in mice.

**، أمل األشقر*، محمود قاسم*محمد العيزوقي

سورية -جامعة حلب - آلية الصيدلة** العلوم، آلية *

: Abstractالملخص

إن فرط إفراز الكورتيزول يعتبر من السمات المميزة لالضطرابات النفسية والعصبية واالآتئاب، لكن من غير الواضح تماما ة المرافقة لهذه األمراض أم أنه فيما إذا آان فرط إفراز الكورتيزول هو أحد العوامل المسببة لالضطرابات المزاجية والسلوآي

ذآور الفئران البيضاء السلوك االآتئابي قمنا بحقن ولتوضيح فيما إذا آان للكورتيزول دور في إحداث. نتيجة لهذه االضطراباتAlbinos Mice آغ من هرمون الكورتيكوستيرون/ملغ 13بترآيزCorticosterone ) والذي يقابل الكورتيزول عند

عند الفئران خالل هذه ) الذي يعكس جزئيا الحالة المزاجية للحيوان(وتم قياس تغير النشاط الحرآي . يوما 23لمدة ) اإلنسانة األمد تبين من خالل المراقبة وجود تباين بين التأثيرات قصيرة األمد وتلك طويلة األمد، حيث وجدنا أن المعالجة قصير. الفترة

وزمن الوقوف Active Timeوزمن النشاط Mobile Countsو تعداد الحرآة Total Activityتزيد من النشاط الكلي، إال أن المعالجة طويلة األمد أدت إلى انخفاض في هذه النشاطات مقارنة مع األيام Rearing Countsعلى األطراف الخلفية

931±3295 ط الكلي للمجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون في اليوم العاشر يساويفعلى سبيل المثال آان النشا .السابقةآما أن المعالجة طويلة . عدة800 ±1932عدة بينما آان النشاط الكلي لنفس المجموعة في اليوم الثالث والعشرين يساوي

.ار تعليق الذيلاألمد أدت إلى زيادة فترة السكون في آل من اختباري السباحة اإلجبارية واختبنتيجة لهذه الدراسة نرى أن فرط إفراز الكورتيزول المزمن له دور في التأثير على النشاطات الحرآية التي تظهر عند مرضى

. االآتئابChronic cortisol is considered to be a hallmark of neuroendocrine and psychiatric disorders, such as Cushing’s disease and depression. It remains unclear whether cortisol directly contributes to the altered mood and behaviour seen in these diseases. To answer this question, a model of chronic cortisol was utilized, in which, male albinos mice were injected intraperitoneally with corticosterone (13 mg/kg) for 23 days. Locomoter Activity was measured during this period. The results show that Acute treatment with Corticosterone increased Total Activity, Mobile Time, Active time, Rearing Counts, however, Chronic but not acute treatment with Corticosterone decreased these activities. This study suggests that chronic corticosterone may contribute to at least part of the symptoms (i.e. locomoter activities) displayed by patients with depression.

ران، المحور الوطائي النخامي االآتئاب، الكورتيكوستيرون، النشاط الحرآي، الفئ : KeyWords الكلمات المفتاحية . HPA, Depression, Corticosterone, Locomoter Activity, Mice, HPA axisالكظري



:Introductionالمقدمة هو اضطراب نفسي عصبي Depressionاالآتئاب

Affectiveيصنف ضمن االضطرابات المزاجيةDisorders وهو يتميز بالحزن وانخفاض النشاط ،

الفيزيائي وصعوبة في التفكير والترآيز آما يترافق مع زيادة أو نقصان في الشهية واضطراب النوم مع الشعور

وعلى الرغم من . [1]باإلحباط والعجز والتفكير باالنتحار أن اآللية العصبية لحدوث االآتئاب غير معروفة بشكل

أن هناك العديد من الفرضيات لتفسير واضح حتى اآلن، إال وآان أول هذه الفرضيات فرضية النواقل العصبية . حدوثه

، حيث Monoamine Hypothesis [2]أحادية األمين يحدث االآتئاب وفقا لهذه الفرضية نتيجة عوز أو نقص في

لكن العديد من . [3]النواقل العصبية أحادية األمين ، ما [5 ,4]في هذه النظرية الدراسات أثبتت وجود ثغرات

. دعا إلى اقتراح فرضيات أخرى إليجاد تفاسير أآثر دقةومن أهم هذه الفرضيات حاليا الفرضية العصبية الهرمونية، حيث يعتقد وفقا لهذه الفرضية أن اإلفراز الزائد للكورتيزول يلعب دورا مهما في اإلمراضية الفيزيولوجية لالآتئاب

كما هو معروف هناك ف. [9 ,8 ,7 ,6]مزاج واضطرابات الآلية مهمة يقوم الدماغ من خاللها برد فعل على الضغط

- النخامي -الحاد والمزمن وهي تفعيل المحور الوطائييتم التحكم بهذا المحور بشكل .[10,11] (HPA)الكظري

أساسي من قبل الببتيد العصبي العامل المحرر Corticotrophine Releasingللكورتيكوتروفين

Factor (CRF) والذي يتحرر من العصبونات التي توجدفي الوطاء (PVN)أجسام خالياها في النواة قرب البطينية

تقوم العصبونات الموجودة في . وأماآن أخرى في الدماغبجمع المعلومات PVNالنواة الوطائية المجاورة للبطين

قوم بتحرير العامل ومن ثم ت) خاصة النفسية(المتعلقة بالشدة في الجهاز البابي النخامي CRFالـمحرر للكورتيكوتروفين

hypophseal portal system . عندها يحفز العاملتحرير الهرمون الموجه CRFالمحرر للكورتيكوتروفين

. من الفص األمامي للغدة النخامية (ACTH)لقشر الكظر بتحفيز اصطناع وتحرير ACTHيقوم الـ

الكورتيزول عند (ورتيكوئيدات من قشر الكظر الغلوآوآ بعد ذلك تعمل). اإلنسان، والكورتيكوستيرون عند القوارض

الهرمونات الغلوآوآورتيكوستيروئيدية إلنهاء رد الفعل الناتج عن الضغط وذلك بتغذية راجعة سلبية على مستوى الغدة النخامية والوطاء ومناطق الدماغ الحافية، ومن ضمنها

والذي له تأثير مثبط للعامل ( Hippocampusالحصين ، واللوزة )الوطائي CRFالمحرر للكورتيكوتروفين

Amygdalaوالحاجز ، septum [12, 13, 14] . شير العديد من الدراسات السريرية إلى ترافق االآتئاب مع ت

عدم انتظام في عمل المحور الوطائي النخامي الكظري، من % 50لدى HPAحيث لوحظ فرط نشاط المحور

المرضى المصابين باالآتئاب تقريبا، من خالل زيادة ظهور في آل من الوطاء CRFوتروفين الـعامل المحرر للكورتيك

والقشرة األمامية والسائل الدماغي الشوآي، ونقص في الخاص mRNAالحمض النووي الريبي الرسول

والذي ربما يحدث بسبب فرط نشاط ( CRF1بمستقبالت الـ آما لوحظت زيادة مستويات الهرمون . CRF ([16]الـ

في البالزما، وزيادة إنتاج (ACTH)المنشط للكظر ، وانخفاض )الكورتيزول الحر في البولة(الكورتيزول

عملية تثبيط التغذية الراجعة للمحور بوساطة العامل CRFالمحرر للكورتيكوتروفين

والغلوآوآورتيكوستيروئيدات الصنعية، ونقص في مستقبالت الغلوآوآورتيكوئيد في الحصين، وزيادة حجم آل

. [22 ,21 ,20 ,19 ,18 ,17]من الغدة النخامية والكظريةآما يؤدي فرط إفراز الكورتيزول الناتج إلى تراجع تخلق

في التلفيف المسنن neurogenesisالنسيج العصبي حيث دلت بعض الدراسات أن . [23]للحصين عند البالغين

فرط إفراز الغلوآوآورتيكوئيدات قد يكون عامال مسببا في نقص حجم الحصين عند مرضى االآتئاب وفي

-postاالضطرابات الناتجة عن الشدة ما بعد الرضح traumatic stress disorder .

إن دور الكورتيكوستيروئيدات غير واضح حتى اآلن سواء على المستوى الخلوي أو على المستوى السلوآي حيثالحظ العلماء أن الكثير من األشخاص الذين يعانون من



رتيزول لكن لم يكن االآتئاب لديهم مستويات عالية من الكوواضحا فيما إذا آان ارتفاع الكورتيزول سببا لالآتئاب أو نتيجة له، حيث لم تظهر التجارب التي قام بها بعض العلماء

في جامعة مانشستر Psychologyفي قسم علم النفس Manchester University على مجموعة آبيرة من

تيزول اللعابي أي دليل على زيادة الكور) 2004(النساء عام Salivary Cortisol عند النساء اللواتي يعانين من

االآتئاب أو أولئك األشخاص الذين يعانون من فرط حساسية بالمقابل، لوحظ . تجاه الظروف االجتماعية أو الشخصية

ارتفاع مستوى الكورتيزول في مجموعة من المتطوعين ئبين أو ممن عانوا من ظروف حياة قاسية سواء أآانوا مكت

.[25 ,24]غير مكتئبين ومن الدراسات التي تؤيد دور المحور الوطائي النخامي

مواليد القوارض عن الكظري تلك التي أثبتت أن فصل أمهاتها في وقت مبكر من حياتها أدى إلى عدم نظمية أو

وقد يستمر هذا . [28 ,27 ,26]شذوذ في وظيفة هذا المحورفي حال تم استخدام مضادات الخلل حتى فترة البلوغ إال ومن هنا تأتي أهمية األبحاث . االآتئاب إلصالح هذا الخلل

التي تحاول تفسير وعالج الكثير من حاالت االآتئاب اعتمادا على فهم الخلل في المحور الوطائي النخامي

لذا فإن الدراسة الحالية تهدف . HPA [29, 30]الكظري عاته المزمنةلمعرفة دور الكورتيكوستيرون بجر

Corticosterone وذلك من خالل . في إحداث االآتئابدراسة التغيرات السلوآية التي قد تطرأ نتيجة حقنها بهذا الهرمون وذلك باستخدام ثالث اختبارات رئيسية وهي اختبار قياس النشاط الحرآي العام والذي يمكن من خالله

ن اختباري تتبع التغيرات اليومية للسلوك الحرآي، وآل مواللذان TSTو تعليق الذيل FSTالسباحة اإلجبارية

يعتبران من أهم االختبارات لدارسة السلوك المشابه . لالآتئاب عند حيوانات التجربة

:مواد البحث وطرائقه :حيوانات التجربة

Albinosفردا من ذآور الفئران البيضاء 18تم استخدام mice 40غ وبأعمار بين 34-24تتراوح أوزانها بين –

يوم، تم تكاثر هذه األنواع من الحيوانات في مختبرات 50حيوانات التجربة والبحث العلمي التابع لكلية العلوم بجامعة

وقد وضعت الحيوانات في . قسم علم الحياة الحيوانية –حلب ل مختبر آلية الصيدلة قبل أسبوعين من التجربة من أج

التأقلم مع بيئة المختبر، وعرضت لفترات إضاءة متساوية ظالم بشكل منتظم من الساعة السابعة / ساعة ضوء12: 12

صباحا وحتى السابعة مساء مع ضبط درجة حرارة المختبر وتمت جميع التجارب في فترة . °C 2 ±22بحدود .اإلضاءة

:الحقن 23يومي لمدة تم تقسيم الفئران إلى مجموعتين حقنت بشكل

تم حقن المجموعة األولى بماء مقطر واعتبارها . يومامجموعة شاهدة، أما المجموعة الثانية فقد حقنت

تم الحقن داخل . آغ/ملغ 13بالكورتيكوستيرون بترآيز .حوالي الساعة الرابعة مساءا Intraperitonealالصفاق

:االختبارات :Locomoter Activity قياس النشاط الحرآي

تم قياس النشاط الحرآي لحيوانات التجربة باستخدام جهاز Locomoter Activityمقياس النشاط الحرآي

Monitor الذي يتألف من اثني عشر قفصا ذات قاعدةمستطيلة الشكل، منفصلة بعضها عن بعض وأبعاد آل منها

)45X25 يوجد على السطح الداخلي لكل قفص صفان ). سممن الثقوب يصدر منها أشعة تحت حمراء، وفي الطرف المقابل يوجد مجموعة من الخاليا الضوئية التي تستقبل هذه

رك الحيوان خالل األشعة يقوم بقطع عندما يتح. األشعةمسارها، فيقوم محلل الخلية الضوئية بتسجيل هذا القطع في مسار األشعة، ومن ثم يقوم الكمبيوتر بإحصاء عدد الحزم

إن قطع حزم الخاليا . التي تم قطعها من الخاليا الضوئيةالضوئية السفلية يمثـل الحرآة األفقية، حيث أن الحيوان

أطرافه األربعة، في حين يمثل قطع حزم يتحرك على الخاليا الضوئية العلوية الحرآة العمودية، حيث يقف



الحيوان على أطرافه الخلفية بشكل قائم وبوضعية شاقولية : تم بوساطة هذا الجهاز تسجيل ورصد آل من. [31]

mobile، تعداد الحرآة total activityالنشاط الكلي counts، زمن الحرآةmobile time زمن الفعالية ، .Active timeالحرآية

Forced Swimming Test :اختبار السباحة اإلجباريةيهدف هذا االختبار إلى قياس مدى الشعور

لدى الحيوان أو ما يمكن أن يقابل helplessnessبالعجزحيث يتم إجبار الحيوان على . عند اإلنسان فقدان األمل

السباحة في حوض اسطواني مملوء بالماء بحيث يكون غير يقسم . قادر على الخروج منه وال على االستناد على أرضيته

15هذا االختبار إلى مرحلتين، تمتد المرحلة األولى لفترة ساعة تبدأ المرحلة الثانية والتي تدوم لفترة 24 دقيقة، ثم بعديقاس الوقت الذي يقضيه الحيوان بدون حراك . خمس دقائق

في المرحلة الثانية، ويكون وقت الالحرآة هذا مؤشرا على فقدان األمل بالنجاة ويزداد هذا الوقت عند الحيوانات المعرضة لمسببات اآتئاب وينقص في حال إعطاء جرعات

.[32] ادات االآتئابمن مض

Tail Suspension Test:اختبار تعليق الذيليعتبر أيضا من أحد االختبارات الهامة لدراسة التغيرات

المزاجية والسلوآية عند حيوانات التجربة حيث يتم تعليق الحيوان من الذيل بحيث يكون وضع الجسم مقلوبا رأسا

تبار والتي تمتد يحاول الحيوان خالل فترة االخ. على عقبويعتبر المؤشر . دقائق إلى تصحيح وضعية جسمه 6إلى

الرئيسي في هذا االختبار هو الفترة التي يتوقف فيها عن .الحرآة

: ELISAاختبار المقايسة المناعية في اليوم األخير من الحقن وبعد قياس النشاط الحرآي تم قتل الحيوانات وسحبت عينات من الدم تم تثفيلها مباشرة

تحضيرا C °20 –ومن ثم حفظت في درجة حرارة . ELISAإلجراء اختبار الـ

تم في هذا االختبار قياس سويات الكورتيكوستيرون في الدم BMLشرآة (لمعايرة بعد فترة الحقن باستخدام آيت ل

ميكرون 20اعتمدت طريقة العمل على توزيع ). األلمانية، 30، 15، 5، 0(من عياريات الكورتيكوستيرون وهي

60 ،120 ،240 nmol/l ( والعينات على اآلبار بشكل" المتقارن"ميكرون من االنزيم 200منتظم، ومن ثم توزيع

Enzyme Conjugate مزج بعد ذلك تم ال. في آل بئرثواني، و من ثم حضن المزيج بدرجة 10بشكل جيد لمدة

حرارة الغرفة، وبعد مرور ساعة على الحضن تم إفراغ محتويات الصفائح بسرعة، ثم غسل الصفائح ثالث مرات

).ميكرون لكل بئر 400(بمحلول الغسل مل من محلول الرآيزة في آل بئر، 100أضيف بعد ذلك

و تم . دقيقة بدرجة حرارة الغرفة 15وحضن المجموع لمدة ميكرون من 50إنهاء التفاعل اإلنزيمي وذلك بإضافة

بعد عشر . لكل بئرstop solution محلول إيقاف التفاعل دقائق على إضافة محلول إنهاء التفاعل تمت قراءة

نانومتر 10 ±450على طول موجة ODاالمتصاصية .بوساطة قارئ الصفائح الدقيقة

:التحليل اإلحصائي T-testخضعت هذه المعطيات التجريبية لتحليل ستيودينت

وتم حساب قيمة متوسط حرآة الحيوانات في آل مجموعة . فئران خالل أربع ساعات، وتم آتابة 9والتي تتكون من

(mean ±S.E)طأ المعياري الخ± النتائج بشكل المتوسط P<0.05واعتبرت الفروق معنوية عندما آانت

:النتائج :اختبار النشاط الحرآي - أوال

هدفت هذه التجربة إلى دراسة تأثير الكورتيكوستيرون على تم قياس نشاط الحيوانات فقد .النشاط الحرآي عند الفئران

Locomotorباستخدام جهاز مقياس النشاط الحرآيActivity Monitor لمدة أربع ساعات يوميا وذلك من

وتمت . اليوم األول للحقن وحتى اليوم الثالث والعشرينوتم ) 23، 20، 15، 10، 5، 1(قراءة النتائج خالل األيام

لتحليل بيانات التجربة T-testاستخدام التحليل اإلحصائي . آما ذآرنا سابقا



ألولى للحقن عدم وجود تأثير واضح أظهرت نتائج األيام ا Totalللكورتيكوستيرون على النشاط الكلي للفئران

Activity حيث آان متوسط النشاط الكلي للمجموعة )Count(مرة /عدة274 ±2010الشاهدة في اليوم األول

606±2182وفي مجموعة الكورتيكوستيرون آانت القيم ، آذلك األمر بالنسبة لليوم الخامس حيث آانت مرة

P>0.05. بدأ ظهور تأثير ملحوظ للكورتيكوستيرون علىالنشاط الكلي ابتداءا من اليوم العاشر للحقن، آما يظهر في

واستمرت هذه الزيادة حتى اليوم الخامس (A-1)المخططففي اليوم العاشر للحقن آان متوسط النشاط الكلي . عشر

مرة، بينما آان متوسط 320±1142عة الشاهدة للمجموالنشاط الكلي للمجموعة التي حقنت بالكورتيكوستيرون

مرة أي أن هناك اختالفا معنويا عن 3295±931عند استخدام التحليل ) P<0.001(المجموعة الشاهدة

وفي اليوم الثاني عشر أصبح متوسط . T-testاإلحصائي عدة وهي 399±1447اهدة النشاط الكلي للمجموعة الش

تختلف أيضا بشكل معنوي عن مجموعة الكورتيكوستيرون واستمر هذا االختالف بين . P<0.05)(مرة 3689±931

المجموعتين معنويا حتى اليوم الخامس عشر حيث آان 515± 1565متوسط الحرآة الكلية عند المجموعة الشاهدة

3496مرة وفي المجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون وذلك عند تحليل النتائج P<0.05مرة، حيث آانت 487±

اعتبارا من اليوم الثامن عشر بدأ . T-testباستخدام انخفاض الفعالية الحرآية للمجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون حتى قاربت الفعالية الحرآية عند

ث حيث لم تظهر فروق معنوية المجموعة الشاهدة حيوبقيت . P>0.05حيث آانت T-testباستخدام تحليل

مع عدم ثباتية في (الفعالية الحرآية متقاربة بين المجموعتين حيث انخفضت وارتفعت ) مجموعة الكورتيكوستيرون

لكن بدون وجود 21خالل هذه األيام، خاصة في اليوم .فروق معنوية

الكورتيكوستيرون يؤثر على تعداد أظهرت النتائج أيضا أن عند Mobile Counts) االنتقال من المكان(الحرآة

الحيوانات المعالجة بهذا الهرمون، لكن لم يظهر هذا التأثير

حتى اليوم العاشر من الحقن، حيث لم تبد المجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون أي فروق معنوية مقارنة مع

رة األولى من الحقن أي األيام المجموعة الشاهدة في الفتأما في اليوم العاشر فقد بدأت هذه الفروق . األول والخامس

باالتساع لتصبح ذات قيمة معنوية إحصائيا آما يظهر في واستمرت هذه الزيادة حتى اليوم الخامس (B-1)المخطط

حيث أن متوسط عدد مرات االنتقال للمجموعة . عشرمرة ،بينما آان 239±755ان الشاهدة في اليوم العاشر آ

مرة في المجموعة المحقونة 453±2853المتوسط بالكورتيكوستيرون وهذه القيمة تختلف بشكل معنوي عن قيمة المتوسط في المجموعة الشاهدة، فباستخدام التحليل

في اليوم الثاني عشر . P<0.01آانت T-testاإلحصائي 145±679الشاهدة للحقن آان تعداد االنتقال عند المجموعة

مرة وباختالف معنوي عن المجموعة المحقونة واستمر ). (P<0.01مرة 113±1534بالكورتيكوستيرون

هذا االختالف بين المجموعتين معنويا حتى اليوم الخامس عشر حيث آان متوسط عدد مرات االنتقال عند المجموعة

مرة أما في مجموعة 248± 842الشاهدة Pمرة فكانت قيمة±357 1961فكان الكورتيكوستيرون

انخفض متوسط عدد . t-test (P<0.05)باستخدام التحليل مرات االنتقال في اليوم الثامن عشر للمجموعة المجرعة بالكورتيكوستيرون بشكل آبير حتى أصبح أقل من

لكنه عاد في . P<0.05المجموعة الشاهدة وبفروق معنوية وبقي هذا التقارب حتى اليوم العشرين إلى وضع متقارب، .نهاية الحقن في اليوم الثالث والعشرين

آان Active Timeأظهرت النتائج األولية أن زمن النشاط متقاربا في آل من المجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون . والمجموعة الشاهدة في اليوم األول واليوم الخامس للحقن

ت بالظهور منذ إال أن الفروق بين هاتين المجموعتين بدأحيث آان متوسط زمن ) C-1(اليوم العاشر للحقن المخطط

ثا، بينما آان 178± 806النشاط عند المجموعة الشاهدة . ثا 246±1922المتوسط عند مجموعة الكورتيكوستيرون

استمرت الزيادة في زمن النشاط في اليوم الثاني عشر حيث ثا، أما 208±814آان المتوسط عند المجموعة الشاهدة



T otal activity

0 10 20 300

2500

5000

7500

G1 Vehichle G2 Cortic osterone

** **

(1-A)Day

Tota

l Act

ivity

/6h

Mobile counts

0 10 20 300

1000

2000

3000

4000

Vehicle

Cor tic osterone

**

***

*

(1-B)Day

Mob

ile C

ount

s /4

h

Active time

0 10 20 300

1000

2000

3000

VehicleCorticosterone

***

*

(1-C)

Day

Activ

e Ti

me

sec/

4h

Rear ing counts

0 10 20 300

500

100 0

150 0

VehicleCorticosterone

(1-D)Day

Rear

ing

coun

ts /4

h

عند مجموعة الكورتيكوستيرون فكان المتوسط وتابعت هذه القيم ارتفاعها حتى اليوم . ثا 2090±447

الخامس عشر من الحقن، حيث آان متوسط زمن النشاط ثا، أما 242±811عند المجموعة الشاهدة في ذلك اليوم

المتوسط عند المجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون فقد وذلك باستخدام (P<0.05)ثا حيث 205±1618آان

وبدءا من اليوم الثامن عشر لم . T-testالتحليل اإلحصائي .يعد هناك أي فروق معنوية بين آال المجموعتين

أظهرت النتائج عدم وجود أي فروق معنوية بين وبالمقابل Rearing Countsآال المجموعتين في الحرآة العمودية

ونالحظ ). D-1(وذلك طيلة فترة الحقن آما يظهر المخطط التقارب بين قيم المتوسطات في آل من المجموعة الشاهدة ومجموعة الكورتيكوستيرون خالل أيام الفحص بدءا من

وقد تم P>0.05 اليوم األول وحتى اليوم الثالث والعشرين .جلتحليل هذه النتائ T-testاستخدام التحليل اإلحصائي

آغ مع /ملغ 13تأثير الكورتيكوستيرون على النشاط الحرآي بين المجموعة التي تم حقنها بالكورتيكوستيرون بترآيز ): 1(المخطط أظهرت نتائج ). فترة الحقن(يوما 23تقريبا ولمدة المجموعة الشاهدة وقد تم الحقن يوميا داخل الصفاق وأخذت نتائج القياس آل خمسة أيام

البيانات الموجودة وضعت بشكل . 15، 12، 10االختبار وجود تأثير معنوي للكورتيكوستيرون على معظم النشاطات الحرآية في األيام .T-testوقد تم تحليل النتائج باعتماد تحليل (mean±SEM)الخطأ المعياري ±المتوسط

: *P<0.05 بمقارنة نتائج الحيوانات المعاملة بالكورتيكوستيرون مع المجموعة الشاهدة. :**P<0.01 بمقارنة نتائج الحيوانات المعاملة بالكورتيكوستيرون مع المجموعة الشاهدة.



:اإلجباريةاختبار السباحة - ثانياتبين من خالل نتائج هذا االختبار أن زمن

ازداد نتيجة الحقن Inactive timeالسكونيوما وبفروق معنوية 23بالكورتيكوستيرون لمدة

)(P<0.01 عن المجموعة الشاهدة حيث آان زمن السكون

ثا أما في مجموعة 59±446عند المجموعة الشاهدة ثا آما 32±541الكورتيكوستيرون فكان زمن السكون

T-test، وقد تم استخدام التحليل )2(يظهر في المخطط .لتحليل هذه النتائج

يوما على زمن السكون في اختبار السباحة اإلجبارية عند فئران التجربة وذلك 23تأثير الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون لمدة ) 2(المخطط آغ، وأجري االختبار في اليوم األخير من /ملغ 13تم حقن الفئران داخل الصفاق بالكورتيكوسترون بترآيز . مقارنة مع المجموعة الشاهدة

بمقارنة T-test :** .P<0.01وتم تحليل النتائج باعتماد تحليل (mean±SEM)الخطأ المعياري ±وضعت البيانات بشكل المتوسط. الحقن .نتائج الحيوانات المعاملة بالكورتيكوستيرون مع المجموعة الشاهدة

:اختبار تعليق الذيل: ثالثا

أظهرت نتائج االختبار أن الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون أو التوقف Inactive timeارتفاع زمن السكونأدى إلى

عن الحرآة وذلك مقارنة بالمجموعة الشاهدة حيث آان ثا بينما 24±461زمن السكون عند المجموعة الشاهدة

ثا 11 ±562وصل في مجموعة الكورتيكوستيرون إلى وذلك في اليوم P<0.001وآانت الفروق معنوية حيث

وقد تم تحليل ) 3(في المخطط آما يظهر. األخير من الحقن .T-testالنتائج باستخدام التحليل اإلحصائي

يوما على زمن السكون في اختبار تعليق الذيل عند فئران التجربة وذلك مقارنة 23تأثير الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون لمدة ) 3(المخطط . آغ، وأجري االختبار في اليوم األخير من الحقن/ملغ 13تم حقن الفئران داخل الصفاق بالكورتيكوستيرون بترآيز . ةمع المجموعة الشاهد

بمقارنة نتائج T-test :** .P<0.01، وتم تحليل النتائج باعتماد تحليل (mean±SEM)الخطأ المعياري ±وضعت البيانات بشكل المتوسط .الحيوانات المعاملة بالكورتيكوستيرون مع المجموعة الشاهدة



:ELISAنتائج اختبار المقايسة المناعية اإلنزيمية : رابعاتم حساب متوسط ترآيز الكورتيكوستيرون عند آل من المجموعة الشاهدة والمجموعة المحقونة بالكورتيكوستيرون

فكان . وذلك بإسقاط قيم االمتصاصية على منحني العياري 136ترآيز الكورتيكوستيرون عند المجموعة الشاهدة

nmol/L بينما آان في المجموعة المحقونة ، . nmol/L 160بالكورتيكوستيرون

لوحظ وجود فروق T-testوباستخدام التحليل اإلحصائيآما يبين المخطط P<0.01معنوية بين هاتين المجموعتين

)4(.

لمعرفة الفروق في ترآيز الكورتيكوستيرون في مصل دم المجموعة المحقونة ELISAنتائج اختبار المقايسة المناعية ) 4(المخطط وضعت البيانات بشكل . بالكورتيكوستيرون والمجموعة الشاهدة، حيث تم سحب الدم من الحيوانات بعد قتلها في اليوم الرابع والعشرين

بمقارنة نتائج الحيوانات المعاملة T-test :** .P<0.01، وتم تحليل النتائج باعتماد تحليل (mean±SEM)الخطأ المعياري ±المتوسط .بالكورتيكوستيرون مع المجموعة الشاهدة

:المناقشة

من أفضل Animal modelsتعتبر النماذج الحيوانيةالوسائل لدراسة التغيرات العصبية التي تحدث عند اإلنسان

ولكن المشكلة في هذه االختبارات أن القليل منها . [33]، [34]يعطي تمثيال واضحا لألعراض السلوآية لالآتئاب

إذ من المهم جدا وجود نموذج يمكن من دراسة التغيرات ولهذا قمنا باختيار ثالثة . السلوآية والعصبية في آن واحد

بارامترات تشمل تغير السلوك الحرآي العام عند ذآور الفئران البيضاء، عند تعريضها لجرعات يومية من

Forcedالكورتيكوستيرون و اختبار السباحة اإلجباريةSwimming و اختبار تعليق الذيلTail Suspension

عند انتهاء الحقن آون هذين االختبارين يعتبران من النماذج األآثر شيوعا لدراسة االآتئاب حيث يقابل السلوك

الحيوانات المدروس في هذين االختبارين ما يسمى بالعجز .عند اإلنسان Helplessnessأو

من خالل دراسة العديد من النشاطات الحرآية لحيوانات التجربة لوحظ أن الحقن المزمن بالكورتيكوستيرون آان له

Totalتأثير معنوي على آل من النشاط الحرآي العام Activity و تعداد الحرآة Mobile Counts و زمن

آما أنه . 15 -12 -10في األيام Active Timeالنشاط 15- 12في األيام Mobile timeأثر على زمن الحرآة

. من الحقنلوحظ أن نشاط الفئران المحقونة بالكورتيكوستيرون آان مقاربا لنشاط المجموعة الشاهدة في األيام األولى للحقن،

الذي يعتري الحيوانات نظرا لوضعها وقد يعلل ذلك بالقلقإال أنه ). قفص جهاز مقياس النشاط الحرآي(في بيئة جديدة

اعتبارا من اليوم الخامس لوحظ انخفاض في النشاط



الحرآي عند مجموعة الكورتيكوستيرون والمجموعة الشاهدة مقارنة باليوم األول، ويمكن أن يفسر ذلك بتأقلم

أما في اليوم العاشر فقد . ة الجديدةالحيوانات مع هذه البيئظهرت تأثيرات الكورتيكوستيرون على الحيوانات بشكل واضح جدا مقارنة مع المجموعة الشاهدة في نفس اليوم

فقد لوحظ ثبات . بالنسبة للنشاطات الحرآية التي تم ذآرهانسبي للنشاط عند المجموعة الشاهدة، بينما ارتفع نشاط

بالكورتيكوستيرون بشكل آبير وبفروق المجموعة المحقونة معنوية عن المجموعة الشاهدة، واستمر هذا االرتفاع حتى

بعد ذلك بدأ النشاط الحرآي العام . اليوم الخامس عشر باالنخفاض تدريجيا حتى قارب النشاط عند المجموعة

هذه النتائج تتوافق مع . الشاهدة في اليوم الثامن عشرن التعرض للكورتيكوستيرون أو األبحاث التي تظهر بأ

الضغط المزمن يمكن أن يؤثر بشكل متباين على السلوك .المشابه لالآتئاب عند الفئران وذلك حسب مدة التعرض له

تبين أن Karten et al (1999)ففي دراسة قام بها التعرض طويل األمد للكورتيكوستيرون يخفف من

طقة المسماة استجابات السيروتونين في عصبونات المنCA1 الموجودة في الحصين)hippocampus ( عند

الجرذان والتي تقود إلى انخفاض النشاط الحرآي، بينما يؤدي التعرض قصير األمد للضغط االجتماعي إلى زيادة

. [35]مستويات السيروتونين في الحصين عند الجرذانويمكن تفسير هذه النتائج، وهذا التباين في تأثير

وستيرون من خالل وجود نوعين من المستقبالت الكورتيكالكورتيكوستيروئيدية في الدماغ هما المستقبالت

، والمستقبالت GRالغلوآوآورتيكوئيدية هذان النوعان من . MR [15, 36]والمنيرالوآورتيكوئيدية

المستقبالت يختلفان في الفتهما للكورتيكوستيرون حيث أن ويتم ارتباط لها ألفة قليلة GRالمستقبالت

الكورتيكوستيرون بها فقط في حالة الضغط وفي فترة الذروة اليومية، أي عندما يكون ترآيز الكورتيكوستيرون

لها ألفة MRوعلى العكس من ذلك فإن المستقبالت . مرتفعا، وغالبا ما GRأآبر بعشر مرات للكورتيكوستيرون من

إنه على ولهذا ف. [15]تكون مشبعة في الظروف العادية

األرجح أن التأثيرات اإليجابية للكورتيكوستيرون على . GRالسلوك في بداية الحقن تكون بسبب تفعيل المستقبالت

حيث يمكننا أن نعتبر أنه في المجموعة الشاهدة تتفعل عند GRفقط، في حين تتفعل مستقبالت MRالمستقبالت

بب الحقن بكمية زائدة من الكورتيكوستيرون وهذا ما يسإن تفعيل . زيادة النشاط في الفترة األولى من الحقن

يؤدي إلى تحفيز النشاط الراجع الذي يهدف GRمستقبالت أي أن زيادة . [37]إلى إصالح الخلل في االستتباب الداخلي

الكورتيكوستيروئيدات في الجسم تعبر عن خلل وظيفي ما ويتم ) لفرط نشاط الغدة الكظرية على سبيل المثا(في الجسم

يؤدي إلى GRإصالح هذا الخلل وإن تفعيل مستقبالت تغذية راجعة سلبية على مستوى الوطاء مما يثبط إفراز

.ACTH إال أن التفعيل طويل األمد للمحور الوطائيالنخامي الكظري يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات فيزيولوجية

فالتعرض . [40 ,39 ,38]مدمرة على وظيفة الدماغتراآيز عالية من الغلوآوآورتيكوئيدات يؤدي إلى المزمن ل

عجز في تنظيم المستقبالت الغلوآوآورتيكوئيدية من النوع GR في الحصين األمر الذي يثبط قدرة الحصين على

,41]التحكم بالتغذية الراجعة السلبية للغلوآوآورتيدوئيداتوهذا يقود إلى زيادة في إفراز . [43 ,42

الغلوآوآورتيكوئيدات، األمر الذي يؤدي بدوره إلى تغيرات [45 ,44]عصبية في عدة مناطق دماغية، مثل الحصين

وقد أآدت االختبارات التي قمنا بها هذه .[47 ,46]واللوزة الفرضية حيث أن السلوك الحرآي العام للحيوانات قد مر

المرحلة األولى حين زاد النشاط . بمرحلتين متميزتينالحرآي في األيام األولى للحقن بالكورتيكوستيرون ووصل

ويبدو أنه تم . إلى الذروة في اليوم الثاني عشر من الحقنفي هذه المرحلة من الحقن بدليل GRتفعيل مستقبالت

حيث أن تفعيل هذه المستقبالت يؤدي . زيادة النشاط الحرآيأما المرحلة التالية فقد . [48]السيروتونينإلى زيادة تحرير

شهدت انخفاض النشاط الحرآي بشكل ملحوظ وذلك بعد ويمكن أن يعزى هذا االنخفاض . اليوم الثامن عشر للحقن

الحرآي إلى انخفاض في حساسية المستقبالت وذلك بعد التعرض الطويل للحقن GRالغلوآوآورتيكوئيدية



النشاط الحرآي بين إن تقارب. بالكورتيكوستيرونالمجموعة الشاهدة ومجموعة الكورتيكوستيرون بعد اليوم الثامن عشر للحقن قد يكون دليال على انخفاض حساسية

وبالتالي يمكن أن نعتبر أن المستقبالت GRالمستقبالت الفعالة في هذه المرحلة عند آال المجموعتين هي

.MRالمستقبالت من النوع احة اإلجبارية التي قمنا بها في اليوم أظهرت نتائج السب

آان Inactive Timeاألخير من الحقن أن زمن السكون أعلى وبفروق معنوية في مجموعة الكورتيكوستيرون مقارنة مع المجموعة الشاهدة، وتعتبر زيادة زمن السكون في هذا االختبار دليال على السلوك المشابه لالآتئاب عند

ئج تتوافق مع العديد من األبحاث وهذه النتا. اإلنسان ,30]األخرى، حيث أن أبحاثا مشابهة أجريت على الجرذان

أثبت من خاللها أن حقن ذآور الجرذان لمدة ثالث [31، 20، 10(أسابيع بجرعات مختلفة من الكورتيكوستيرون

زادت من السلوك االآتئابي في اختبار ) آغ /ملغ 40لك يبدو أن التوقف عن الحرآة إضافة لذ. السباحة اإلجبارية

أو زمن السكون في اختبار السباحة اإلجبارية يتعلق بوجود ، أو [49]الكورتيكوستيرون، حيث أن نزع الغدة الكظرية

، أو المعالجة [50]تثبيط اصطناع الكورتيكوستيرون تؤدي إلى [51]الدوائية للمستقبالت الغلوآوآورتيكوئيدية

تبار السباحة اإلجبارية عند تخفيض زمن السكون في اخإال أن هناك نتائج معاآسة في أبحاث . حيوانات التجربة

أخرى حيث أثبتت دراسة وجود تأثير مضاد لالآتئاب للكورتيكوستيرون في اختبار السباحة اإلجبارية حيث أن الكورتيكوستيرون أدى إلى تخفيض زمن السكون عند إناث

ختالف في النتائج إلى وربما يعود هذا اال. [52]الجرذاناستخدام إناث الجرذان حيث أن الدراسات الباقية آلها

. اعتمدت على الذآور فيها دراستنا الحاليةآذلك األمر بالنسبة الختبار تعليق الذيل، حيث تم القيام أيضا بهذا االختبار في اليوم األخير من الحقن ولوحظ زيادة في

المجموعة المحقونة عند Inactive Timeزمن السكون بالكورتيكوستيرون مقارنة بالمجموعة الشاهدة وهو دليل على حدوث السلوك المشابه لالآتئاب، وهذه النتائج تتفق من

أبحاث أخرى تشير إلى أن الحقن المزمن بالديكساميتازون يزيد من السلوك االآتئابي في اختبار تعليق الذيل وذلك

على الحصين واللوزة بسبب التأثيرات التي يمارسها [58 ,57 ,56 ,55 ,54 ,53]والقشرة األمامية

أظهرت نتائج المقايسة المناعية التي تم إجراؤها على عينات من دم الحيوانات بعد االنتهاء من الحقن وجود تراآيز مرتفعة من الكورتيكوستيرون في دم الحيوانات

داعما أن مقارنة بالمجموعة الشاهدة، ويعتبر هذا دليال الحيوانات المحقونة قد عانت بالفعل من ارتفاع في

وإن تأثير هذا . مستويات هذا الهرمون خالل فترة الحقناالرتفاع على المستوى الحرآي قد يفسر بتغيرات يسببها هذا الهرمون على المستوى الخلوي حيث أن االرتفاع

واقع المؤقت للكورتيكوستيروئيدات الذي أدى إلى احتالل المتدفق أدى إلى GRعلى المستقبالت الغلوآوآورتيكوئيدية

CA1شوارد الكالسيوم إلى داخل العصبونات في المنطقة و يتواصل هذا التأثير عند تعرض ، [52 ,51]من الحصين

آما أن . الحيوان لكميات آبيرة من الكورتيكوستيرونل أن التغيرات في النق التجارب والدراسات المخبرية أثبتت

Glutamatergic transmissionالغلوتاماتيرجي بالترافق مع زيادة تدفق شوارد الكالسيوم لداخل الخاليا يمكن أن يلعب دورا في موت الخاليا العصبية، وذلك من خالل التعرض المزمن لجرعات عالية من

.[59] الكورتيكوستيرون أخيرا يمكن القول أن التعرض لجرعات مزمنة من

تيكوستيرون يؤدي إلى تغيرات في الفعالية الحرآية الكورعند حيوانات التجربة حيث تزيد بداية بسبب تفعيل

ومن ثم تعود وتنخفض بسبب انخفاض GRمستقبالت إن نتائج آل من اختباري السباحة . حساسية هذه المستقبالت

تقدم دليال على TSTواختبار تعليق الذيل FSTاإلجبارية سلبية التي خلفها الحقن المزمن بهذا الهرمون التأثيرات ال

على الجملة العصبية وبالتالي أدى إلى زيادة زمن السكون .والذي يعتبر سلوآا مشابها لالآتئاب عند اإلنسان



:الخالصةبينت الدراسة الحالية أن الكورتيكوستيرون قد يلعب دورا مزدوجا في تأثيره على الحالة المزاجية حيث أنه يزيد بشكل ملحوظ النشاط الحرآي الذي يعتبر أحد أهم مكونات الحالة المزاجية في الفترة األولى من الحقن، لكنه يؤدي وبجرعاته

ى خلل في المديدة إلى إحداث تغيرات عصبية تؤدي إلإن . السلوك الحرآي يتجلى بتناقص في النشاط الحرآي

يوما ضروري لكشف 23إطالة فترة التجربة إلى أآثر من فيما إذا آان مستوى النشاط الحرآي لدى المجموعة المعالجة بالكورتيكوستيرون سينخفض عن ذلك المستوى

م في آل األحوال نتائج بحثنا هذا تدع. في المجموعة الشاهدةالفرضية العصبية الهرمونية في اضطرابات المزاج، األمر الذي يؤآد أهمية البحث عن عالجات تعمل على المحور

. HPAالوطائي النخامي الكظري

Reference: 1- ALashkar A and Amrin A. Pharmacology (I)

Aleppo University Publications 2008, 9: 205. 2- Muller JC, et al.

Depression and anxiety occurring during Rauwolfia therapy. J Am Med Assoc. 159:836-839, 1955.

3- Iversen L. The Monoamine Hypothesis of Depression. In: Licinio J, Wong ML, eds. Biology of Depression. From Novel Insights to Therapeutic Strategies. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. 71-86, 2005.

4- Veith RC, et al. Sympathetic nervous system activity in major depression. Basal and desipramine-induced alterations in plasma norepinephrine kinetics. Arch Gen Psychiatry. 51:411-422, 1994.

5- Wong ML and Licinio J. Research and treatment approaches to depression. Nat Rev Neurosci. 2:343-351, 2001.

6- Nemeroff CB.

The corticotropin-releasing factor (CRF) hypothesis of depression: new findings and new directions. Mol Psychiatry. 1:336-342, 1996.

7- Pariante CM and Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 49:391-404, 2001.

8- Barden N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29:185-193, 2004.

9- Gillespie CF and Nemeroff CB. Hypercortisolemia and depression. Psychosom Med. 67 Suppl 1:S26-S28, 2005.

10- Zobel AW, et al. Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res. 34:171-181, 2000.

11- Belanoff JK, et al. An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic major depression. Biol Psychiatry. 52:386-392, 2002.

12- Nestler EJ, et al. Neurobiology of depression. Neuron. 34:13-25, 2002.


14- Berton O and Nestler EJ. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci. 7:137-151, 2006.

15- Reul JM and De Kloet ER. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation. Endocrinology. 117:2505-2511, 1985.

16- Carroll BJ, et al.



Pituitary-adrenal function in depression. Lancet. 1:1373- 1374, 1968.

17- Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry. 57:925-935, 2000.

18- Pariante CM and Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 49:391-404, 2001.


20- Merali Z, et al. Dysregulation in the suicide brain: mRNA expression of corticotropin-releasing hormone receptors and GABA(A) receptor subunits in frontal cortical brain region. J Neurosci. 24:1478-1485, 2004.

21- Gillespie CF and Nemeroff CB. Hypercortisolemia and depression. Psychosom Med. 67 Suppl 1:S26-S28, 2005.

22- Korte SM, et al. The Darwinian concept of stress: benefits of allostasis and costs of allostatic load and the trade-offs in health and disease. Neurosci Biobehav Rev. 29:3-38, 2005.

23- Fuchs E and Gould E. In vivo neurogenesis in the adult brain: regulation and functional implications. Eur J Neurosci., 12:2211-2214, 2000.

24- Bauer, M. E., et al. Chronic stress in caregivers of dementia patients is associated with reduced lymphocyte sensitivity to glucocorticoids. Journal of Neuroimmunology, 103, 84-92, 2000.

25- Da Roza Davis, et al. Biochemical stress of caring. Psychological Medicine, 31, 1475-1478, 2001.

26- Heim C and Nemeroff CB.

The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol Psychiatry. 49:1023-1039, 2001.

27- Zobel AW, et al. Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res. 34:171-181, 2000.

28- Belanoff JK, et al. An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic major depression. Biol Psychiatry. 52:386-392, 2002.

29- Stone E and, Quartermain D. Alpha 1-adrenergic neurotransmission, corticosterone and behavioral depression. Biol Psychiatry 46: 1287–1300, 1999.

30- Gregus, A., et al. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Behav. Brain Res. 156, 105–114, 2005.

31- Kelley AE. Measurement of rodent stereotyped behavior. in Current Protocols in Neuroscience, eds Crawley JN, Gerfen CR, McKay RM, Rogawski MA, Sibley DR, Skolnik P (Wiley, New York), pp 8.8.1–8.8.6.

32- Porsolt RD, et al. "Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 229, 327–336, 1977.

33- Nestler EJ, et al. Neurobiology of depression. Neuron. 34:13-25, 2002.

34- Nestler EJ, et al. Preclinical models: status of basic research in depression. Biol Psychiatry;52:503–28, 2002.

35- Keeney PM, et al. Parkinson's disease brain mitochondrial complex I has oxidatively damaged subunits



and is functionally impaired and mis-assembled. J Neurosci 26:5256–5264, 2006.

36- De Kloet E.R. Brain corticosteroid receptor balance and homeostatic control. Frontiers in Neuroendocrinology. 12, 95-164, 1991.

37- De Kloet ER and Reul JMHM. Feedback action and tonic influence of corticosteroids on brain function: a concept arising from the heterogeneity of brain receptor systems. Psychoneuroendocrinology 12:83–105, 1987.

38- de Kloet ., 1998; 39- McEwen BS.

The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Res;886:172–89, 2000.

40- Tsigos C and Chrousos GP. Hypothalamic–pituitary–adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J Psychosom Res;53:865–71, 2002.

41- Sapolsky RM, et al. Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. Proc Natl Acad Sci USA;81:6174–7, 1984.

42- Gass P, et al. Mice with targeted mutations of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors: models for depression and anxiety? Physiol Behav 73:811– 825, 2001.

43- Urani A and Gass P. Corticosteroid receptor transgenic mice: models for depression? Ann NY Acad Sci 1007: 379–393, 2003.

44- Sapolsky RM, et al. Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. Proc Natl Acad Sci USA;81:6174–7, 1984.

45- Sapolsky RM, et al. Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: implications for aging. J Neurosci;5:1222–7, 1985.

46- Vyas A, et al. Effects of chronic stress on dendritic arborization in the central and extended amygdala. Brain Res;965:290–4, 2003.

47- Vyas A, et al. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. J Neurosci;2:6810–8, 2002.

48- Trajkovska V, et al. Activation of glucocorticoid receptors increases 5-HT2A receptor levels. Copenhagen University Hospital 2009.

49- Magarinos AM, et al. Morphological changes in the hippocampal CA3 region induced by non-invasive glu114 cocorticoid administration: a paradox. Brain Res;809:314– 8, 1998.

50- McEwen BS. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 22:108-124, 2000.

51- Pham K, et al. Repeated restraint stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA-NCAM expression in the adult rat dentate gyrus. Eur J Neurosci;17:879– 86, 2003.

52- Watanabe Y, et al. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res;588:341–5, 1992.

53- Gregus A, et al. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Behav Brain Res. 156: 105–114, 2005.

54- Watanabe Y, et al. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res;588: 341–45, 1992.

55- Jacobs BL, et al.



Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression. Mol Psychiatry; 5:262–69, 2000.

56- Wellman CL. Dendritic reorganization in pyramidal neurons in medial prefrontal cortex after chronic corticosterone administration. J Neurobiol;49:245–53, 2001.

57- Nestler EJ, et al. Neurobiology of depression. Neuron; 34:13–25, 2002.

58- Vyas, A, et al. Effects of chronic stress on dendritic arborization in the central and extended amygdala. Brain Res;965: 290–94, 2003.

59- Magarinos AM and McEwen BS. Stress-induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience 69:89–98, 1995.



التجفيف باإلرذاذ لمعلقات مائية تحوي مواد دوائية فعالة من أجل أغراض صيدالنية

Spray drying of aqueous dispersions containing active ingredients for pharmaceutical purposes

أنطون اللحام، محمد أمين محمد، باسل حسين

سورية ،جامعة دمشق ،آلية الصيدلة - لصيدالنياتقسم ا


ة د الشروط المثالي اإلرذاذ وتحدي ة التجفيف ب ذا العمل هو تحضير ودراسة خواص مساحيق صيدالنية محضرة بتقني هدف هأثير ع الت ى .لمتغيرات هذه التقنية من أجل الحصول على أدوية فعالة وثابتة تتحرر في موق اإلرذاذ عل أجريت تجارب التجفيف ب

اني هو ) راسة للبروتيننموذج د(دوائين هما مصل األلبومين البقري ل سلولوز و الث الذي تم إرذاذه بشكل معلق مائي مع اإليثيدراجيت ) مقاوم لعصارة المعدة(دواء السلفاساالزين الذي تم إرذاذه مع عامل ملبس معوي ة . هو االي م إجراء الفحوص التالي ت

ة -الخارجي والشكل فحوص المظهر -فحص قياس توزع األبعاد: على المساحيق المجففة الناتجة وهي فحص -الرطوبة المتبقيراري ي الح ح التفريق الق -المس ات إط رر(مخطط دواء) تح تمحفظ -ال بة ال ردود ونس ة . الم اص بدراس م األول الخ ي القس ف

دخول , دقيقة/ مل 4.83= معدل التغذية بالسائل المرذ: آانت شروط التجربة المثالية آالتالي, األلبومين , م 160درجة حرارة الوى الصلب م 70درجة حرارة الخروج ز المحت ة , %5.5= ، ترآي دل التهوي ة المحضرة شكل %. 80= مع ان لألجزاء الدقيق آ

ة 5خارجي آروي وأيضا وجدت أجزاء بشكل قرصي ذي سطح أملس بأبعاد حوالي ة المتبقي ر وآانت الرطوب %. 3.9ميكرومتدا ( سط فسفاتي تأثيرا مؤخرا للتحررفي و) األلبومين(هذا وقد أعطى مخطط تحرر الدواء ان شبه آامل إذ ) مدي ولكن التحرر آ

ة التجفيف 8من األلبومين بعد % 90تحرر ما نسبته ردود عملي ان م زمن وآ تمحفظ % 69ساعات من ال ا نسبة ال % 90بينما ة المثا .تقريب ت شروط التجرب د آان االزين فق ة الخاص بالسلفاس ن الدراس اني م م الث بة للقس اليبالنس ة آالت ة : لي دل التغذي مع

, %2.8= ترآيز المحتوى الصلب , م 80درجة حرارة الخروج, م 160درجة حرارة الدخول , دقيقة/ مل 4.83= بالسائل المرذل %. 100= معدل التهوية اد أق ات ذات أبع ا وجدت بعض التجمع وآانت األجزاء الدقيقة المحضرة ذات شكل خارجي آروي آم

ى ان . من األول اد آ ا 6.1 متوسط األبع ر تقريب ة , ميكرومت ة المتبقي دواء في %. 2.4والرطوب د أعطى مخطط تحرر ال ذا وق هالمعوي حيث 2.5بعد % 15.9الوسط الشبيه بالمعدي تحررا قليال ساعة من الزمن بينما آان التحرر آبيرا في الوسط الشبيه ب

.تقريبا% 90بينما آانت نسبة التمحفظ % 65وبالنسبة لمردود عملية التجفيف باإلرذاذ فقد آانت , %90آان حوالي ى أجزاء أآدت النتائج التي تم الحصول عليها منهجية عملية التجفيف باإلرذاذ وأنها عملية فعالة وواعدة من أجل الحصول عل

.دالنيةدقيقة جافة بخواص نوعية ومحددة معدة لالستعماالت الصي

The aim of this work was to prepare and characterize spray- dried pharmaceutical powders, and to optimize the variables of the spray drying (SD) process in order to obtain effective and stable drugs being released at the site of action. Two drugs were spray- dried, first bovine serum albumin (BSA), a protein model, was atomized in aqueous dispersions with ethyl cellulose (EC),second drug was sulfasalazine (SSZ) which atomized with eudragit (Eud) (gastro-resistant coating agent).Particle size distribution, shape and morphology, residual moisture, differential scanning calometry DSC thermograms, drug release profiles, yields, and encapsulation rate were studied. The best suitable conditions for the preparations of BSA were: solution feed rate of 4.38 ml/min, inlet temperature (Tin) of 160 C, outlet temperature (Tout) of 70 C, solid concentration content of 5.5%, and aspiration rate (Asp) of 80%.Microparticles (MP) produced by SD had spherical morphology but also there were disk- shaped particles of smooth surface with about 5 μm in dimension. The moisture content was 3.9%. BSA release profile in phosphate buffer showed sustained release, but almost perfect; 90% released after



8 hours, the yield of the process was about 69%,and the encapsulation efficiency (EE) was nearly 90%. The best conditions for the preparations of SSZ were: solution feed rate of 4.38 ml/min, inlet temperature (Tin) of 160 C, outlet temperature (Tout) of 80 C, solid concentration content of 2.8%, and aspiration rate of 80%. produced by SD had spherical morphology and there were some aggregations of smaller size. the particle median size was about 6.1 μm. The moisture content was 2.4%. SSZ release profile showed little drug release in the simulated stomach medium 15.9%after 2.5 hours, whereas it gave great release in the simulated intestine medium 93.1% for the same period of time. The yield of the process was about 65%, and the encapsulation efficiency (EE) was nearly 90%. These results confirmed that the spray drying methodology is an efficient, promising process for obtaining dried micro particles with specific and defined properties for pharmaceutical uses.

- االيدراجيت - الوسط الشبيه - مصل األلبومين البقري -األجزاء الدقيقة - التجفيف باإلرذاذ: Key words الكلمات المفتاحية Spray drying- micro particles- bovine serum albumin- simulated.التحرر المديد -نسبة التمحفظ -زينالسلفاساال

medium- eudragit- sulfasalazine- encapsulation efficiency- sustained release.

Introduction المقدمة -1

Spray Drying تعرف عملية التجفيف باإلرذاذ(SD) بأنها عملية مستمرة ووحيدة الستبعاد الماء من

المستحلبات - المعلقات -المحاليل: المستحضرات السائلة مثلويتضمن ذلك تحويل السائل المرذ بشكل قطيرات في جو

.الهواء الساخن إلى مسحوق جاف منإن المسحوق المجفف الناتج يمكن أن يحقق مواصفات

- الكثافة -من حيث األبعاد high qualityنوعية عاليةاالنحاللية أو قابلية - االنسيابية - المسامية -قابلية االنضغاط

الخ...التبعثرأصبحت تقنية التجفيف باإلرذاذ مستخدمة حاليا في الكثير من الصناعات التي تهتم بتحويل المادة من شكل آلخر،

) صناعة السيراميك والمواد اللدنة(آالصناعات الكيميائية ) مشتقات الحليب والخالصات الغذائية(والصناعات الغذائية

تحضير سواغات بمواصفات(وآذلك الصناعات الدوائية نوعية ليتم استخدامها الحقا في تصنيع األشكال الصيدالنية

المحافظ الدقيقة : وأيضا تحضير األجزاء الدقيقة من الدواءوالكريات الدقيقة microcapsuls mc)الميكروآبسول(وآذلك في مجال ) microspheresmsالميكروسفير(

آتحضير اللقاحات واألنزيمات (التصنيع الصيدالني الحيوي [2,14] ).ومستحضرات الدم

بدأت تجربة تقنية التجفيف , من الناحية التاريخية الصناعيةولكن من الناحية العملية لم 1800باإلرذاذ في أوائل العام

وحتى في 1850يكن من الممكن تجفيف الحليب حتى عام هذا التاريخ لم تكن عملية تجفيف الحليب ناجحة بشكل آاف

جفف غير صاف والسبب هو مابسبب آون الحليب الميشوبه من المواد المستخدمة في التجفيف آحمض الكبريت

آان السيد 1901وفي ألمانيا في عام . وبعض السكاآرStauf هو من أوائل من قام بإرذاذ الحليب باستخدام المرذ

Nozzle إلى غرفة التجفيف التي تحوي الهواء الساخن إذأنابيب خاصة إلى غرفة آانت ترذ في السابق باستخدام قام آل من 1913وفي عام . التجفيف دون الحاجة إلى المرذ

بتطوير مرذات Jensen والدانمارآي Greyاألمريكي خاصة بتقنية التجفيف باإلرذاذ ولوازم أخرى لهذه التقنية

فقد قام 1933 أما في عام . وبيعها على المستوى التجاريل نموذجه الخاص بتسجي Nyropالمهندس الدانمارآي

لجهاز التجفيف باإلرذاذ والذي آان سابقة واختراقا علميا لقد شكل هؤالء الرواد القاعدة األساسية للبحث . [6]. آنذاك



والتطوير في ميدان هذه التقنية الواعدة وفي أيامنا هذه ما يزال البحث والتطوير مستمرين من أجل خلق تصميم يفي

في الصناعة الصيدالنية بالمتطلبات الصناعية السيما .الحيوية

تم إخضاع عملية التجفيف باإلرذاذ خالل العقود الثالثة الماضية للكثير من التجارب والبحوث والتطوير بهدف أن

إن زمن التجفيف حيث , تلبي هذه العملية متطلبات الصناعة يجعل التجفيف باإلرذاذ مناسبا في ) مجرد ثوان(القصير

ساسة للحرارة آالبروتينات آذلك فإن حال المرآبات الحقدرة هذه التقنية على إنتاج مساحيق دوائية بمواصفات محددة ونوعية إضافة إلى الكلفة المنخفضة والمردود الجيد نسبيا آل ذلك يجعل من تقنية التجفيف باإلرذاذ من التقنيات الهامة والواعدة في تصنيع وتحضير عدد آبير من

لقد تم بنجاح استخدام تقنية . [15] يةالمساحيق الصيدالنالتجفيف باإلرذاذ من أجل الكثير من األشكال الصيدالنية المبعثرة بما فيها المعلقات والمستحلبات واألجسام الدهنية

.liposomes.[12]) الليبوزوم(من ناحية أخرى فقد اآتسبت هذه التقنية أهمية آبرى في

حيث يمكن microencapsulation مجال التمحفظ الدقيق الحصول على المحافظ الدقيقة والكريات الدقيقة بطريقة التجفيف باإلرذاذ التي تستخدم ألغراض صيدالنية آثيرة منها زيادة انحاللية المواد الدوائية ضعيفة االنحالل بالماء

αآالفلوروبي بروفين وذلك بإرذاذ محلوله الكحولي مع أو دواء الكاربامازيبين وذلك من ن غلوآوزيل هيسبيريدي

خالل إرذاذ محلوله في الديبيريدامول مع عديد فينيل وآذلك بالنسبة لمادة . [9] بيروليدون والفينيل أسيتات

االتروآونازول فقد أآدت دراسة حديثة أنه بإرذاذ المعلق ألفا توآوفيريل وعديد إيثلين D المائي لالتروآونازول مع

تحسنا PVCوعديد فيدون فينيل أسيتات PEG غليكولمعتبرا في انحاللية االتروآونازول خاصة لألجزاء الجافة

.[10] اتجة التي تملك حجوم أبعاد صغيرةالنيمكن االستفادة أيضا من تقنية التجفيف باإلرذاذ في توجيه وتغيير طريق تحرر الشكل الصيدالني فقد أظهرت دراسة

يقة لدواء البروميتازين وذلك أنه يمكن إنتاج آريات دق

مع اإليثيل ) ماء/زيت/ماء(بإرذاذ المستحلب المضاعف له سلولوز والشيتوزان والنتيجة مسحوق مناسب للتحرر

أظهرت دراسة أخرى أنه يمكن الحصول آما. [6] األنفي (rhDNase)على مسحوق ثابت من هرمون النمو

ومناسب للتحرر الرئوي باستخدام تقنية التجفيف باإلرذاذ [6] 20التوين -آلور الزنك - وسواغات مؤلفة من الالآتوز

وبالنسبة الستهداف الدواء نحو موقع التأثير فإنه يمكن الحصول على تحرر دماغي جيد لدواء الفنتوئين من خالل إرذاذ المستحلب الذي يحوي الفنتوئين مع عديد

حيث آانت الجزيئات الناتجة ذات شكل PCLالآتونآابرو . [7]ميكرومتر 4آروي وبأبعاد حوالي

ومن التطبيقات الهامة لتقنية التجفيف باإلرذاذ زيادة ثباتية المواد الدوائية تجاه العوامل التي تساهم في تخريبها ومن األمثلة زيادة ثباتية دواء بانتوبرازول الصوديوم تجاه

ها من تأثير عصارة المعدة من خالل تصنيع الضوء وحمايت .[11]محافظ دقيقة للبانتوبرازول المغلف بااليدراجيت

وآذلك بالنسبة للمواد الحساسة تجاه الحرارة خاصة تبدو SDاألنزيمات واللقاحات والهرمونات فإن تقنية

مناسبة لها بسبب زمن التجفيف القصير جدا مما يعني ومن األمثلة , تعرض أقل بكثير للحرارة وتخرب أقل بكثير

حماية أنزيم بيتا غاالآتوزيداز من التخرب وذلك عند إرذاذ محلوله مع السيكلودآسترين حيث يشكل األخير تجويفات

فإن وآذلك .[13] يسكن ويحتمي فيها األنزيم من التخربتزداد بشكل معتبر عند IgGثباتية الغلوبين ج المناعي

إرذاذ محلوله مع التريلوز حيث تبين تناقص في حوادث التجمع لهذا البروتين بعد استخدام تقنية التجفيف باإلرذاذ

. [8] مما يساهم في اإلنقاص من تخربهإن هدف الدراسة في هذا البحث ينقسم إلى قسمين يهدف

ما إلى إرذاذ مادة حساسة للحرارة ودراسة تأثير األول فيهآل من السواغات المضافة وشروط عملية التجفيف في تحسين سير عملية التجفيف ومواصفات المسحوق المجفف الناتج، ولهذا الغرض تم اختيار البروتين آمثال عن المادة الحساسة للحرارة واختير األلبومين آنموذج لدراسة

تم تحضير أجزاء . التعامل معه وقلة آلفته البروتين لسهولة



بإرذاذ عدة معلقات مائية تحوي micro particles دقيقة األلبومين وبعض السواغات تحت شروط مختلفة من درجة

.الحرارة ونسبة الترآيز الصلب وحجم الضخبينما يهدف القسم الثاني إلى تأخير تحرر دواء

اء آرون والتهاب وهو دواء لمعالجة د(السلفاساالزين من خالل تلبيس الدواء بعامل تلبيس ) القولون التقرحي

يخفف من تأثيره المخرش لمخاطية المعدة آما يؤمن له حماية من التخرب بتأثير عصارة المعدة إليصاله إلى موقع

وذلك من خالل إرذاذ المعلق المائي , التأثير في القولونوقد تم . هذا الهدف للسلفاساالزين مع سواغات مناسبة تحقق

اختيار معلقات مائية دون اللجوء إلى إرذاذ المحالت وعدم انفجارها من ناحية عدم سميتها والعضوية ألمانها . إلى قلة آلفتها إضافةمن ناحية أخرى

Materials and Methodsالمواد والطرق -2

: Materialsالمواد - 2-1 :المستخدمة في الدراسةاد التالية وتم الحصول على الم

-Omayaderaltaمن شرآة SSZ السلفاساالزين.Germany

-S100Eudااليدراجيت -BSAمصل األلبومين البقري هيدروآسي بروبيل ميثيل -ECإيثيل السلولوز

آاشف - DCMدي آلور ميثان -HPMCالسلولوز Sigmaمن شرآة Bradford regeantبرادفورد

Aldrich- Germany آلور - ماءات الصوديوم -حمض الخل -انولثاإلي

عديد فينيل - PBSدارئة فسفاتية - الصوديوم –PEG4000عديد إيثيلين غليكول -PVPبيروليدون

Merk- Germany من شرآة 20®توين -80®سبانآل المذيبات والمواد الكيماوية والكواشف المستعملة

Analytical Gradeذات نقاوة تحليلية

ير معلق مائي لأللبومين معطريقة تحض - 2-2ECوشروط اإلرذاذ

ECيتم تحضير محلولEC: طريقة تحضير معلق -1- 2-2 -إن وجد- TAمع التري أسيتين % 95بحله في اإليثانول

من جهة , م50 مع التسخين لدرجة حرارة 80وسبان في الماء المقطر مع المزج الجيد 20أخرى يتم حل توين

والتسخين لنفس درجة الحرارة ومن ثم يضاف إليها محلول EC يتم تبخير اإليثانول وآمية . الكحولي مع المزج الجيد

EC من الماء إن لزم للحصول على الترآيز المطلوب من

وذلك بحل BSA طريقة تحضير محلول األلبومين -2- 2-2الماء المقطر مع المزج الجيد دون المناسبة في BSAآمية

الحاجة للتسخين

في بعض الصيغ HPMCطريقة تحضير هالمة -3- 2-2آعامل مثبت أثناء عملية التجفيف HPMCتمت إضافة

باإلرذاذ حيث تم التحضير بإضافته إلى الماء المقطر مع م 50التسخين لدرجة حرارة

EC طريقة تحضير معلق مائي لأللبومين مع -4- 2-2في حال وجوده في ECإلى معلق HPMCتتم إضافة

24الصيغة المعدة لإلرذاذ مع المزج الجيد والراحة لمدة ساعة ومن ثم يضاف محلول األلبومين إلى المزيج قبل اإلرذاذ مباشرة مع مراعاة المحافظة على نسب المكونات

المرغوبة

SDشروط عملية اإلرذاذ -5- 2-2مجفف باإلرذاذ مخبري نموذج تم اإلرذاذ باستخدام

0.7قطره nozzleمجهز بمرذ) سويسرا( B-191بوشي Mini Spray Dryer B-191 (Buchiمم

Laboratories-Switzerland). :)1الجدول ( آالتالي SD آانت شروط عملية

Inlet temperature= (120- 140- or 160)°C, pump= (4.83- or 7.33) ml/min equal to (10- or 20)% respectively, aspirator pressure= 80%, atomizer pressure= 600 L/h Solid concentration rate= % (5.0- 5.5-6.0- 6.5- or 7.0)



- درجة حرارة التجفيف الداخلة بالدرجة المئوية: T مع نسب مكوناتها وشروط التجربة BSA يبين الصيغ المدروسة لـ 1.الجدولPump :دقيقة/آمية الضخ مقدرة مل- C :ترآيز المحتوى الصلب في المعلق المرذ

طريقة تحضير معلق مائي للسلفاساالزين مع - 2-3

SD االيدراجيت وشروط اإلرذاذ

طريقة تحضير معلق مائي للسلفاساالزين مع -1- 2-3 االيدراجيت

NaOHمل 100تحل آمية االيدراجيت المرغوبة في 0.1M ثم يضافHPMC إن وجد في الصيغة مع المزج

ساعة 24مدة م10الجيد ويترك المزيج في درجة حرارة وتضاف إليها مادة السلفاساالزين بشكلها الجاف مع المزج

.الجيد قبل اإلرذاذ مباشرة

SDشروط عملية اإلرذاذ -2- 2-3

وبالشروط ) B-191بوشي (تم اإلرذاذ بنفس الجهاز السابق :التالية

Inlet temperature = (140- or 160)◦C, pump =4.83- or 7.33 ml/min Aspirator pressure = (80)%if not, it will be referred Atomizer pressure = 600 L/h, solid concentration rate = % (2.5- 2.8- 3.5- 4- 5- or 5.5)

يظهر الصيغ المدروسة من السلفاساالزين 2.والجدول رقم .مع شروط التجربة

HPMC%EC%BSA%SD conditionsFormulation04.50.5T= 120, Pump=4.83, C=5% F104.51T= 120, Pump=4.83, C=5.5% F204.52T= 120, Pump=4.83, C=6.5% F305.50.5T= 120, Pump=4.83, C=6% F406.50.5T= 120, Pump=4.83, C=7% F504.50.5T= 140, Pump=4.83, C=5% F604.50.5T= 160, Pump=4.83, C=5% F7

0.54.50.5T= 160, Pump=4.83, C=5.5% F80.54.50.5T= 160, Pump=7.33, C=5.5% F90.54.50.5T= 160, Pump=4.83, C=5.5% , TA=0.45% F100.54.50.5T= 160, Pump=4.83, C=5.5%, TA=0.9% F110.54.50.5T= 160, Pump=4.83, C=5.5%, TA=1.35% F120.55.50.5T= 160, Pump=4.83, C=6.5%, TA=0.9% F130.54.50.5T= 160, Pump=7.33, C=5.5%, TA=0.9 % F1414.50.5T= 160, Pump=4.83, C=6%, TA=0.9% F15

0.54.50.5T= 140, Pump=4.83, C=5.5%, TA=0.9% F160.54.50.5T= 120, Pump=4.83, C=5.5%, TA=0.9% F17



درجة حرارة التجفيف الداخلة بالدرجة : T :مع نسب مكوناتها وشروط التجربة SSZ يبين الصيغ المدروسة لـ 2. الجدول .Aspirationالتهوية Asp:المحتوى الصلب في المعلق المرذترآيز : C - دقيقة/آمية الضخ مقدرة مل: Pump-المئوية

Testsالفحوص - 2-4

رذاذها ومن ثم إعينات لكل صيغة مدروسة و 3تم تحضير :الفحوص هي.إجراء الفحوص عليهاوأخذ الوسطي

الفحوص العيانية ومراقبة سير العملية -1- 2-4وهذا الفحص يعطي صورة مبدئية عن نجاح عملية التجفيف

فمثال قد يؤدي تخرب أحد مكونات المعلق المرذ , فشلهاأو . أو زيادة لزوجته إلى انسداد المرذاذ وتوقف عملية اإلرذاذ

Toutآذلك فإنه من المفيد مراقبة درجة حرارة الخروج .[5]آونها تعتبر مؤشر لسير عملية

Residual humidityرطوبة المتبقيةفحص ال -2- 2-4وهو فحص هام لتحديد نسبة الرطوبة المتبقية في المسحوق

وتم الفحص , الناتج عن التجفيف آونها تؤثر على ثباتيتهبأخذ عينة من المسحوق المجفف الناتج وتجفيفها حتى

فرن خاص الوزن الثابت باستخدام مبخر عضوي أو دونهللتجفيف باستخدام الخالء أو ب

Volume sizeفحص حجم توزع األبعاد -3- 2-4distribution

وهو فحص مبدئي لمعرفة فيم إذا قد حصل تزايد في أبعاد أي هل حصل تشكل لجزيئات , أجزاء المسحوق الناتج أم ال

= encapsulationآبسلة ( أآبر تحوي الدواء داخلها

للصيغ تم القياس .أم ال» وهو هدف الدراسة هنا«) تمحفظ (Coulter LS230® - France) الهامة باستخدام جهاز

Differentialفحص التفريق الحراري -4- 2-4scanning calometry DSC

تم الفحص لدراسة تغيرات المادة قبل وبعد التجفيف (Q200®- TA instrument- USA) باستخدام جهاز

Scanning electron microscopyفحص -5- 2-4SEM

هام لمعرفة شكل ومظهر األجزاء الناتجة آما وهو فحصتم القياس للصيغ الهامة . أنه يعطي فكرة عن األبعاد

(Hitachi S800®- Japan)باستخدام جهاز

Release) التحرر(فحوص إطالق المادة الدوائية -6- 2-4tests

BSAفحص تحرر األلبومين - 6-1- 2-4مل 3فيف في مغ من المسحوق الناتج عن التج 20يتم حل

بعدها ) مغناطيسي(مع التحريك البطيء PBSمن الدارئةدقائق 10دقيقة حيث تثفل لمدة 30يتم أخذ عينات آل

5000 بسرعة (Sigma-Germany) باستعمال مثفلة دقيقة ومن ثم يعاير السائل الناتج باستخدام مقياس /دورة

السبكتروفوتومتر (االمتصاص الضوئي



Spectrophotometer نموذج(Hellma®-Germany حيث تمت االستعانة = λ nm 595موجة الطول عند

ومن ثم يتم رسم الخط البياني الخاص بسلسلة عيارية بدراسة التحرر مع الزمن

SSZفحص تحرر السلفاساالزين - 6-2- 2-4باستخدام الجهاز الموصوف في دستور األدوية

:أوساط دارئة هي، وقد تم الفحص في ثالثة 23األمريكي 900دارئة فسفاتية: 7.5له درجة بهاء وسط فسفاتي •

دورة بالدقيقة 100الدوران –دقيقة 60الزمن -ملغ آلور 2: 1.2له درجة بهاء وسط شبيه بالمعدي •

غ حمض آلور 7غ ببسين، تحل في 3.2+ الصوديوم مل بالماء المقطر، مع 1000الماء ويتم التمديد حتى

. ة البهاءدرج مراعاة ضبطغ 6.8يذاب: 7.5له درجة بهاء وسط شبيه بالمعوي •

مل ماء مقطر، يمزج 250 بوتاسيوم أحادية األساس في + N 0.2الصوديوم هيدروآسيدمل 190ويضاف

غ بانكرياتين، يمزج 10+ مل ماء مقطر 400مع N 0.2 الصوديوم هيدروآسيدبpH جيدا،ويضبط الـ

.مل 1000التمديد بالماء المقطر حتى مغ من المسحوق الجاف في آل 150حيث يتم وضع •

أنبوب من الجهاز ومن ثم يتم أخذ عينات منه بفترات محددة ويحسب ترآيز السلفاساالزين المتحرر فيها

طول عندوذلك بتحديد االمتصاص للعينة المأخوذة بمقياس = λ nm 359موجة االمتصاص األعظمي

بعياري من أجل رسم باالستعانة االمتصاص الضوئيبداللة الزمن SSZ الخط البياني الخاص لدراسة تحرر

.في األوساط الثالثة المدروسة

Encapsulation)الكبسلة(حساب نسبة التمحفظ -7- 2-4efficiency EE

من خالل EE يتم حساب BSA بالنسبة ل - 7-1- 2-4 :الخطوات التالية

شكلة من خارج المحافظ المت(الحر BSAاستخالص •EC ( مغ مسحوق جاف وحله ب20بأخذDCM مع

) فالآون(التحريك المغناطيسي البطيء وضمن عبوة ساعات 4مغلقة بإحكام مدة

مع التحريك PBS مل من الدارئة الفسفاتية 2إضافة •ساعة ضمن عبوة 14المغناطيسي البطيء مدة

الستخالص الجزء المتبقي من مغلقة بإحكام) فالآون( ECاأللبومين والمحتجز داخل

متصاص الضوئيالمعايرة للمعلق الناتج باالتتم بعدها •وتحسب النسبة 1-6- 4-2آما ذآر سابقا في بعد التثفيل

EE بنسبة الترآيز الفعلي المحسوب منBSA في العينة المأخوذة إلى الترآيز النظري فيها

EEجل حساب أمن SSZ بالنسبة لـ - 7-2- 2-4 من المسحوق الناتج عن التجفيفمغ 150 عينة يتم أخذ •

100معاير ليجرى عليها الفحص حيث تنقل إلى دورق، 0.1Nالصوديوم هيدروآسيدمل وتكمل بمحلول

مل وتمدد في وعاء 5تحرك وترشح ثم يؤخذ منها مل 20مل ماء مقطر ويضاف 750مل إلى 1000

مل بالماء 1000ثم يمدد إلى 0.1Nحمض الخل يحدد امتصاص هذا المحلول والمحلول . المقطر ويمزج

في نفس الوسط بمعرفة ترآيز معلوم USPالعياري طول موجة االمتصاص األعظمي عندمل /مكغ 7.5λ = nm 359ومن ثم . بمقياس االمتصاص الضوئي

تحسب آمية السلفاساالزين المفحوص وتنسب إلى .رية المفترضة في العينة المأخوذةالكمية النظ

:Yieldالمردود -8- 2-4وذلك بحساب نسبة آمية المسحوق الناتج بعد عملية •

التجفيف باإلرذاذ إلى آميته النظرية في المعلق قبل .اإلرذاذ

Results and Discussionالنتائج والمناقشة -3

Bovine serum بالنسبة لدراسة األلبومين - أوالalbumin

قد تم ) 1.من الجدول( F3, F2,F1 إن الصيغ المدروسة •وحده بنسب مختلفة ECاإلرذاذ فيها لأللبومين مع



وشروط التجربة وآان ECلأللبومين مع ثبات نسبة التقييم عيانيا حيث أنه تم إنتاج مسحوق مجفف بنسبة

وأقل في حالة % 0.5األلبومين قليلة عندما آانت نسبة آان المعلق لزجا أآثر % 2بينما في النسبة % 1النسبة

من اللزوم بحيث أعاق عملية الضخ آما تشكلت خثرات من البروتين أدت إلى سد فتحة المرذاذ ومنع عملية اإلرذاذ حيث ترافق ذلك مع ارتفاع ملحوظ في درجة

بينما لم )م100أعلى من الدرجة (حرارة الخروج .م80 تتجاوز في باقي الصيغتين

في بقية الصيغ حيث BSAمن % 0.5تم تبني النسبة •من ناحية جودة عملية % 2و 1آانت أفضل من

التجفيف وسير عملها وعدم تخرب األلبومين وآذلك F4 ,5لذلك أتبعت بالصيغتين . آمية المسحوق الناتج

على التجفيف حيث بدا المعلق ECلدراسة تأثير نسبة ر لزوجة وأدى ذلك إلى أآث% 4.5عند زيادة النسبة عن

بطء في عملية الضخ مع رفع في درجة حرارة الخروج ومردود أقل في آمية المسحوق الناتج لذلك م 85فوق

في بقية الصيغ% 4.5أبقي على النسبة تمت دراسة تأثير درجة الحرارة من أجل الصيغة •

آانت درجة F6ففي BSA: EC = 0.5:4.5المتبناة ان سير عملية اإلرذاذ جيد مع مردود وآ م140الحرارة

التي F7وآذلك الحال مع , أفضل في المسحوق الناتج 160أعطت المردود األفضل لذلك طبقت درجة الحرارة

.أغلب الصيغ األخرى المدروسةعلى °مفي ) 3.الجدول( ECنتيجة دراسة حجم توزع أبعاد أجزاء

المعلق قبل اإلرذاذ وفي المسحوق الجاف الناتج بعد بعثرته في الماء لم يتبين وجود أية فروق واضحة في متوسط

على تشكيل تلبيس EC األبعاد مما يدل على عدم قدرة آمكون جديد لما HPMCلذلك تمت إضافة . لأللبومين

يعرف عنه في األدبيات الصيدالنية من دوره الملدنplasticizer وآذلك الدور المثبت stabilizer فبسبب

آونه محب للماء ومحب للدسم يصنع حاجزا يمنع تداخل الجزيئات مع بعضها وآذلك ينقص من حوادث انطواء البروتين لذلك يستخدم في عملية التجفيف باإلرذاذ

ECللبروتينات آما يشارك مع مولدات األفالم مثل ة الصيغ التي تمت دراس.لتحسين خواصه وتلدينه

تحت F9, F8في الصيغ % 0.5بنسبة HPMCتحوي مع اختالف في حجم الضخ م160تأثير درجة تجفيف

Pump= feed rate= (10 or 20) % وآانت عمليةلم outlet التجفيف ممتازة ودرجة الحرارة الخارجة

تبين ) 3.الجدول(وبدراسة توزع األبعاد م 75تتجاوز ارتفاع في حجم األبعاد يعادل تقريبا ضعف ما آان عليه قبل اإلرذاذ ولكنه دون المطلوب ولذلك تمت إضافة التري

بنفس الشروط لثالثة نسب SDوتم F8إلى TA أسيتين وآان سير عملية% 0.45 -0.9 - 1.8)(هي TAمن SD ممتازا ونتائج قياس األبعاد مرضية جدا حيث حصل

وبعدها مما يدل SDبير في حجم األبعاد قبل عملية تزايد آوالنتقاء النسبة , المرغوب) التلبيس(على تشكل التمحفظ

لكن DSCتم فحص العينات بجهاز TAاألفضل من المخططات الحرارية لهذه العينات آانت غير مفهومة

من وتحوي عددا آبيرا من القمم المبهمة التي لم يمكنعزي السبب في عدم وضوح هذه تفسيرها وقد السهل

المخططات إلى وجود تداخالت معقدة بين المواد الكثيرة ,etc. (BSA, EC(المكونة للصيغة المفحوصة مثل HPMC, Span, Tween, TA لذلك تم اعتمادTA

لذآرها في األدبيات الصيدالنية بهذه النسبة % 0.9بالنسبة الطور الزجاج لدورها في تعديل درجة حرارة االنتقال إلى

.[10] Tg



متوسط : Z1يظهر قياس توزع األبعاد للصيغ المدروسة ونسب الرطوبة المتبقية في المسحوق الجاف الناتج حيث 3.الجدول SDآمية الرطوبة المتبقية في المسحوق الجاف الناتج عن : SD- Rhمتوسط األبعاد بعد : SD- Z2األبعاد قبل

تعديل الصيغة المنتخبة تم F13,F15في الصيغتين •

F11 من ناحية زيادة نسبةEC أو زيادة % 5.5إلىو آانت النتيجة في آلتا % 1إلى HPMCنسبة

الحالتين زيادة في لزوجة المعلق الناتج وبطء في عملية SD مع ارتفاع ملحوظ في درجة الحرارة الخارجة

ومردود أقل، والجدير بالذآر أن اللزوجة العظمى هي SDالموصى بها للمحاليل المعدة لإلرذاذ

فقد تم F14أما في الصيغة . [11]سانتي بواز250وآانت النتائج مرضية % 20ل حجم الضخ إلى تعدي

حيث لوحظ انخفاض في درجة الحرارة الخارجية إلى مع ارتفاع في أبعاد األجزاء الناتجة م65 ما دون

وزيادة في درجة الرطوبة المتبقية وهو ما يتفق مع لكن المردود آان أقل منه في . المراجع الدوائية

.F11 [1]حالة

تمت دراسة تأثير إنقاص F17, F16في الصيغتين •على Inlet temperatureدرجة الحرارة الداخلة

آانت نتائج . مواصفات المسحوق الناتج ومردود العمليةاألبعاد ودرجة الرطوبة المتبقية وآمية المسحوق الناتج

منه في جيدة لكن المردود آان أقل F16في الصيغة F11. في الصيغةF17 ي منه ف آان المردود أقلF16وهي ) %(6.2وآانت درجة الرطوبة المتبقية عالية

قد تؤدي % 5نسبة غير مرغوبة ألن الرطوبة فوقمن العوامل . إلنقاص ثباتية بعض البروتينات الحساسة

األخرى المؤثرة في تخريب البروتين نذآر درجة وآذلك درجة الحرارة في مراحل التحضير والتخزين

.[2,13] الوسط بهاءتأآيدا F16, F11للصيغ المنتخبة SEMوص أظهرت فح

بحجم يتراوح بين ECعلى تشكل أجزاء آبيرة من .ميكرومتر وهو ما أظهره فحص توزع األبعاد4←5



صورا ألجزاء المسحوق المجفف 1.يظهر الشكل حيث يظهر قسم منها F11المفحوصة من الصيغة

بشكل آروي بينما القسم اآلخر بشكل أقراص تحوي .تجاويف داخلها آما يوجد بعض التجمعات الصغيرة

يظهر صورا ألجزاء المسحوق المجفف 2.الشكل وفيها تظهر جزيئات بأبعاد F16 الخاص بالصيغة

ميكرومتر آروية الشكل ذات سطح أملس 5حواليعات وااللتصاقات غير آما توجد بعض التجم, واضح

. متجانسة في المظهر أو الحجم

F16للصيغة SEMفحوص 2.الشكل F11للصيغة SEMفحوص 1.الشكل F16, F11تمت دراسة تحرر األلبومين للصيغتين •

1- 6-4- 2حسب ما ذآر في مخططات التحرر لأللبومين حيث آان 3.يبين الشكل

8بعد % 91.1 معادال F11 التحرر بالنسبة للصيغةساعات من الزمن ويعود زمن التحرر الطويل نسبيا

المعروف بخواصه المطولة التأثير ECإلى استعمال % 87.1 مساويا F16بينما آان التحرر في الصيغة

.ساعات من الزمن 8عد وذلك بدقيقة آان 30يالحظ أيضا من المخططات أنه بعد

وربما تعود هذه النسبة % 20 -15التحرر حوالي )غير الملبس(إلى تحرر الجزء الحر من األلبومين

بينما آان % EE 90.2 آانت نسبة F11في الصيغة EEفكانت نسبةF16 في الصيغة أما % 69المردود ويعزى المردود األقل % 57بينما آان المردود %78.6

بسبب درجة حرارة الدخول األقل حيث تزداد فعالية .التجفيف وآذلك المردود بازدياد درجة حرارة التجفيف

يمكن اعتبار هذه النسب جيدة مقارنة بمردود تقنية التجفيف باإلرذاذ المذآور في األدبيات حيث ما زال المردود في

يف باإلرذاذ أقل بكثير مقارنة بعمليات التجفيف عملية التجف .[11] مثال Freeze dryingاألخرى آالتجفيد



.F16, F11 يبين مخططات تحرر األلبومين للصيغتين3 .الشكل

Sulfasalazine:نتائج دراسة مادة السلفاساالزين -ثانياSSZ

قد تم ) 2.مفصلة في الجدول( S3, S2, S1إن الصيغ • ,Eudإرذاذها بنفس الشروط ولكن بنسب مختلفة من

SSZ وقد تم انتخاب الصيغةS1 آأفضل الصيغ ألنسير عملية التجفيف فيها من ناحية سهولة الضخ و لزوجة المعلق وأيضا آمية المسحوق الجاف آانت

160أفضل ومن ثم تم تغيير درجة حرارة الدخول إلى ردود أفضل وأيضا تمت فكان الم S4في الصيغة م

لكن . S4بسهولة أآثر لذلك تم تبني الصيغة SDعملية نتائج قياس أبعاد األجزاء لم تكن مرضية في جميع هذه

لما يملكه من HPMCسواغ الصيغ ولذلك تقرر إدخال .خواص مثبتة وملدنة

تمت دراسة نسب مكونات S6, S5 في الصيغتين •أبعادا وسطية مقبولة هي الصيغة وقد أبدت جميع الصيغ

ميكرومتر ويمكن أن تعزى 6322 , 7253على التواليإلى زيادة نسبة ترآيز S5زيادة األبعاد في الصيغة

ولكن S6 المحتوى الصلب فيها عنها في حالة الصيغة ودرجة حرارة S6اإلرذاذ آان أفضل في الصيغة

آما آان المردود أفضل وآذلك م70الخروج لم تتجاوز أو رفع S7) ( م140ن تم إنقاص درجة الدخول إلى حي

في حين آانت األبعاد أآبر ) S8% (20آمية الضخ إلى

وهذا يتوافق مع األدبيات الصيدالنية حيث S8في حالة آمية (تزداد األبعاد بزيادة حجم إرذاذ السائل المغذي

فكانت األبعاد الوسطية لهذه الصيغة) الضخ .ميكرومتر7526تمت زيادة سرعة التهوية S10, S9 غتين في الصي

Aspiration rate عنها في الصيغةS6 المنتخبة إلىو 10مع نسبتي ضخ مختلفين هما على الترتيب % 100

وآانت النتيجة سرعة في عملية اإلرذاذ ولكن مع % 20 في حال م80 ارتفاع لدرجة حرارة الخروج تصل إلى

S9 في حال م75بينما آانتS10 وآان المردود في حالةS9 أفضل منه في S6أوS10 .في ذلك ربما يعود السبب

إلى آون زيادة التهوية تزيد من توزيع الهواء الساخن في حجرة التسخين وبالتالي تزيد طاقة التجفيف وبالتالي المردود ولكن يجب مراعاة عدم تجاوز درجة حرارة

م105 لي التحول الزجاجي لاليدراجيت والتي تبلغ حواإذ تقدر درجة S9الصيغة وهي بعيدة عنها في حالة

فقط ولهذه م55 الحرارة داخل حجرة التسخين بحواليللدراسة التفصيلية لفحوص S9األسباب تم انتخاب الصيغة

DSC, SEM إن . وفحوص التحرر في عدة أوساطيلخص فحص األبعاد ونسب الرطوبة المتبقية 4.الجدول

.المدروسةللصيغ الهامة

0102030405060708090100

0246810

رر لتحة اسبن

%

سا/ الزمن

F16الصيغة

F11الصيغة

20

هو

زين وق .ذ

ى لد جها ة .ي

جزء افظ هذه سبب ) يلم

ررا


تقريبا آما م

حوق السلفاساالزمسحو - C،ده

لتجفيف باإلرذاذ

ق عل ذي طب الكل يوج5.ي الش

س وبعض ح أملاد ميكرومتري ع

الوسط هو الجاقع خارج المحات ذلك هو بقاء هة من الزمن بس

في( طبقة رقيقة ن يتفكك محر


م 240الدرجة .باألسفل

DSC: A - مسحاليدراجيت وحد

بعد اجيت الناتج

ري SEMجهور ف ين الص تبطح روي وس آة بأبع ة أو مغلق

.لسلفاساالزين

الزين في هذا وهو الجزء الوراجيت وما يثبتور فترة طويلة

يشكل) دراجيتدة أي أنه لن

.المعديدد العاشر، ذوالقع

اساالزين عند ا4.ح بالشكل رقم

Cيوضح فحصB - مسحوق اال

زين مع االيدراج

ص المج بة للفحا تS9 غة فكم

كل آ ات ذات شاويف مفتوح ج

من ال 9يغة رقم

دواء السلفاساالأي غير الملبستشكلة من االيدرتة حتى بعد مر

االيد(مل الملبس حموضة المعدزين في الوسط ا


بالسلفاواضح

ي 4.الشكل B,وحده

السلفاساالز

ب • بالنسيغ الصا جزيئذات تج

للصيSD ج عن

تحرر منالحر منه أالدقيقة المتالنسبة ثابتاملآون الع

مقاومة لحالسلفاساالز

ت العربية

الم

المدروسة. اف الناتج

Rh : آميةSD

لمنتخبة منااليدراجيت بسيط منااليدراجيت

. SDج عنر الخاصة

المسحوق الناتج

جريت علىحيث 2- 6- -فسفاتية) ء

6.ن الشكلمن الدواء تقريبا حتىك إلى أن ما

FormuSSSSSS1


األبعاد للصيغ المسحوق الجا

-SDمتر بعدDجاف الناتج عن

ال( S9ي الصيغةملية التلبيس باقد يعود لجزء

في مخطط ا - تالناتجSSZ ه مع

قمة االنصهار

SEM ألجزاء

(SSZ فقد أج4- 2 في الفقرةوقاء(سط دارئة

عوي ويتضح من%14.1 تحرر

بة بقيت ثابتة ت السبب في ذلك

ulationS5S6S7S8S910


قياس توزع المتبقية في

بالنانوم األبعاد في المسحوق الج

في DSCطات نجاح عم) وسة

- تغير بسيط ارج االيدراجيت

لمسحوقه خططهؤآده اختفاء

فحص 5.الشكل

)تحرر( إطالق آما تم شرحها

وس: الثة أوساطوسط شبيه مع -

شبيه المعدي تمط وأن هذه النسبساعة وقد يكون

Rh%2.22.84.44.22.43.6


10

يظهر 4.جدولنسب الرطوبة

متوسط: Zيثرطوبة المتبقية ف

أظهرت مخططالصيغ المدروحيث يالحظ

SSZالحر خامخ وحده وبين

وهذا ما يؤ

لنسبة لفحوصتماما S9صيغة

الفحص في ثال-سط شبيه معديه في الوسط الش

دقيقة فقط 30دس 2.5د حوالي

Z725363226540752661206833

الم

00

الجونسحيالر •

بال

الصتموسأنهبعدبعد



.أوساط مختلفة 3في SSZيوضح مخططات تحرر 6.الشكل

آما يالحظ من مخططات التحرر التشابه في التحرر بين الوسط الفسفاتي والوسط الشبيه بالمعوي مع أفضلية في التحرر للوسط الشبيه المعوي بسبب وجود األنزيمات التي

هذا وقد تم تحرير معظم آمية , تساعد في تحرير الدواءساعة من الزمن في الوسط شبيه 2.5الدواء بعد حوالي

ي وهذا يدل على إمكانية الحفاظ على الجزء األآبر المعوموقع (من الدواء وتحريره في مستوى القولون

وأما % 65بالنسبة لمردود عملية التجفيف فقد آان ).التأثيروهي نسب جيدة % 90فقد آانت حوالي EE نسبة التمحفظ

. SDفي عملية التجفيف باإلرذاذ

Conclusion االستنتاج -4النتائج نجاعة تقنية التجفيف باإلرذاذ في تحضير أظهرت

مساحيق صيدالنية جافة ذات مواصفات محددة تحوي المادة فقد أمكن بنجاح تحضير أجزاء دقيقة من ...الدوائية داخلها

األلبومين الثابت والفعال حيويا باستعمال معلقات مائية تحوي باإلضافة لأللبومين سواغ اإليثيل سلولوز آعامل

لبس بهدف تشكيل محافظ دقيقة تحوي البروتين داخلها ملحمايته من عوامل التجفيف وللحفاظ على ثباتيته أثناء

تم التحضير باستعمال . التحضير وخالل التخزينهيدروآسي بروبيل ميثيل سلولوز آعامل حماية ومثبت أثناء عملية التجفيف بوجود التري أسيتين آملدن وآانت

آروي وسطح أملس وأحيانا بشكل األجزاء ذات شكلأقراص تحوي بعض التجاويف داخلها وآان حجم األبعاد

تمت دراسة شروط عملية . ميكرومتر 5)←4(حواليالتجفيف من حرارة وحجم السائل المرذ وترآيز المحتوى الصلب على مواصفات المسحوق الناتج من األبعاد والثباتية

طوبة المتبقية وآذلك و محتوى المادة الدوائية ونسبة الرمن ناحية مردود SD على فعالية عملية التجفيف باإلرذاذ

األلبومين أظهرت مخططات تحرر ..العملية وفعالية الكبسلةتحررا مديدا 7.5 =ث درجة البهاء في الوسط الفسفاتي حي

ساعات تم تحرر 8لأللبومين وشبه آامل فبعد حوالي كن أيضا تحقيق وقد أم ...من األلبومين %90حوالي

الهدف الثاني من الدراسة وهو تحضير أجزاء من السلفاساالزين باستعمال معلقات مائية له مع االيدراجيت آعامل ملبس مقاوم للعصارة المعدية بهدف تشكيل محافظ دقيقة تحوي السلفاساالزين ومن ثم إيصاله إلى القولون

بروبيل تم التحضير باستعمال هيدروآسي). موقع التاثير(ميثيل سلولوز آعامل حماية ومثبت أثناء عملية التجفيف وآانت األجزاء ذات شكل آروي مع وجود تبعثر نسبي في حجم األبعاد بسبب وجود أجزاء آبيرة وأخرى صغيرة

. ميكرومتر) 7←6(األبعاد وآان حجم االبعاد يتراوح بين تمت دراسة شروط عملية التجفيف من درجة حرارة وحجم

سائل المرذ وترآيز المحتوى الصلب وسرعة التهوية على المواصفات المسحوق الناتج من األبعاد ومحتوى المادة الدوائية ونسبة الرطوبة المتبقية وآذلك على فعالية عملية . التجفيف باإلرذاذ من ناحية مردود العملية وفعالية الكبسلة

0102030405060708090100

00,511,522,53

رر لتحة اسبن

%

سا/ الزمن

وسط فسفاتي

شبيه معوي

شبيه معدي

ساعة 2.5التحرر بعد :فيS9 للصيغة

وسط فسفاتي 90.1% =

وسط شبيه 93.1% = معوي

شبيه معدي= % 15.9



أظهرت مخططات تحرر السلفاساالزين في الوسطين سفاتي والشبيه المعوي تحررا سريعا للسلفاساالزين وشبه الف

سرعة التحرر أعلى في الوسط شبيه قد آانتآامل ومن 90%ما نسبتهالمعوي منه في الفسفاتي حيث تم تحرير

ساعة في 2.5السلفاساالزين في الوسط الفسفاتي بعد حوالي في الوسط شبيه % 93حوالي حين آانت نسبة التحرر

أظهرت مخططات . المعوي خالل نفس الفترة من الزمنالتحرر للسلفاساالزين في الوسط شبيه المعدي تحررا غير

وهذا التحرر قد يعود % 16لكنه لم يتجاوز , مرغوب لجزء الدواء الحر المتوضع خارج المحافظ الدقيقة المتكونة

ص هذه النسبة يجب العمل مستقبال على إنقا.من االيدراجيتمن التحرر غير المرغوب لدواء السلفاساالزين في الوسط

آذلك فإن متابعة دراسات التحرر في العضوية .شبيه المعدييعطي صورة أآثر واقعية ) حيوانات التجربة(الحية

.ووضوحا عن نسب تحرر الدواء

Referencesالمراجع -5

1- Benchabane S, et al. Production of BSA-loaded alginate micro-capsules. J. Microencapsul. 6:565-76. 2007. 2- Elversson J. Spray-dried powders for inhalation. Uppsala University. Sweden 2005. 3- Frockjaer S and Hovgaard. Lars. Pharmaceutical formulation development of peptides and proteins, 6: 89-109. 2000. 4- HafnerA, et al. Development and in vitro characterization of chitosan- based micro spheres for nasal delivery. Drug. Dev. Ind. Pharm. 33: 427-436. 2007. 5- Helena Cabral-Marques and Rita Almeida. Optimization of spray-drying process variables for dry powder inhalation (DPI) formulations of corticosteroid/cyclodextrin inclusion complexes. Eur. J. Pharm, 73. 121-129, 2009. 6- Jalaipour M, et al. Characterization and aerodynamic evaluation of spray dried recombinant human growth

hormone using protein stabilizing agents. Int. J. Pharm. 532: 209-216, 2008. 7- Li Z, et al. Formulation of spray-dried phenytoin loaded poly caprolactone micro carrier intended for brain delivery to treat epilepsy. Int. J. Pharm. 2007. 8- Maury S, et al. Spray-drying of proteins: effects of sorbitol and trehalose on aggregation of an immunoglobulin G. Int. J. Pharm, 2004. 9- Patterson J E, et al. Melt extrusion and spray drying of carbama-zepine and dipyridamole with polyvinyl-lpyrolidone/vinyl acetate copolymers. Drug. Dev. Ind. Pharm. 34: 95-106. 2008. 10- Quassi B and Suess W G. The influence of the different plasticizers and polymers on the mechanical and thermal properties, porosity, and drug permeability of free shellac films. Drug development and industrial pharmacy. 32: 403-412. 2006. 11- Raffin R P, et al. Increasing sodium pantoprazole photo stability by micro-encapsulation: effect of the polymer and the preparation technique. Eur. J. Pharm, 2008. 12- Tewa Tagne P, et al. Preparation of redispersible dry nanocapsules by means of spray-drying: development and characterisation. Int. J. Pharm. 30:124-135. 2007.. 13- Vial R. et al. Séchage des protéines: lyophilisation ou atomisation séchage. 2007. 14- Xiang Li, et al. Nanoparticles by spray drying using innovative new technology: the Buchi nano spray dryer B-90. Journal of controlled release.147. 304- 310, 2010. 15- Zdzislaw P Proceedings of the 14th International Drying Symposium Drying of nanoporous and nanostructure materials, 69-88. 2004.



والتلوث الصناعي بالكادميوماحتمالية للتأثير المسرطن لكل من التدخين -دراسة إحصائية

Probabilistic statistical study of the carcinogenic effect of cadmium

in the tobacco and industry

صوفي البرآيل

سورية ،جامعة دمشق ،آلية الصيدلة -قسم تأثير األدوية والسموم


لمساهمة التبغ في زيادة فرصة الفرد العامل في الصناعة، الملوثة بالكادميوم، في نسعى من هذا البحث إلى التقييم اإلحتمالي .أن يصاب بالسرطان

بني هذا البحث استنادا على قاعدة بيانات مستقاة من ملفات عدد من المرضى الذين تابعوا المعالجة في مستشفى البيروني .خالل السنوات الثالث األخيرة بدمشق

اإلحصائي االحتمالي للبيانات المساهمة التفاضلية لكال المصدرين، التبغ والصناعات الملوثة بالكادميوم، حيث أظهر التحليل أظهر التبغ مساهمة مميزة في تطور مرض سرطان الرئة وجهاز الهضم وعنق الرحم، في حين برز بشكل جلي الدور المميز

.دل في ظهور سرطان البروستات والمبيضللصناعة في ظهور سرطان الكلى والمثانة ودورها المعت

We seek in this study to assess the probability of contribution of tobacco to increase the chance that a person working in industry, where cadmium is its raw material, is achieved by cancer. A database was compiled from information recorded of a number of patients receiving treatment at Al Bayrouni hospital in Damascus during the past three years. The statistical probability analysis has shown the differential contribution of the two sources of affection, Tobacco and Industries polluted by cadmium, where a strong contribution of tobacco to the development of cancer of the lungs, gastrointestinal and the cervix, while the industry has marked a huge trace in the case of cancer of the kidneys and bladder, and a modest contribution in the case of prostate and ovary.

,cadmium, cancerالكادميوم، مرض السرطان، التدخين، الصناعة، اختبار ستودنت، :Key words الكلمات المفتاحيةtobacco, industry, Student's t test

مقدمة -1

تم تبرئة الكادميوم المتواجد في البيئة من آثاره الضارة على صحة اإلنسان، واعتبر مادة غير مقلقة من زمن غير بعيد

لكن ومنذ بعض الوقت دخل الكادميوم آمادة أولية في ]. 1[العديد من الصناعات الحديثة، حيث يتم استخدامه آمادة

والمدخرات، وآمادة مضافة اساس في صناعة البطاريات في تشكيل الدهانات، ملونات األصبغة، آما ويستخدم في

].2[الخ ... حرف خاصة مثل حرفة المجوهرات

أمام آثرة استخدام هذه المادة في التطبيقات الصناعية الجديدة، ونظرا لوجودها في القائمة الطويلة للمكونات

.]3[وضع شك السامة في التبغ، باتت تبرئة الكادميوم مهكذا برزت هذه المادة قليلة الذآر، وتحولت من جديد إلى

ناشطة في 1 مادة بحث وأصبحت هدفا لعدة منظمات عالميةمجال حماية الصحة العامة التي شككت بآثارها الضارة

1 EPA (Environmental Protection Agency), OSHA) (Occupational Safety and Health Administration), FDA (Food and Drug Administration)



ومساهمتها القوية في تطور مرض السرطان بفعل تشارآه هو يحفز تكاثر مع عوامل النسخ المؤثرة بالمادة الوراثية، ف

.الخاليا ويمنع إصالح الحمض النوويفي مواجهة هذه المخاوف المتزايدة، ال يمكن للباحثين أن يبقوا على حياد، وال سيما أن سوء تقدير لآلثار الضارة لهذه

.المادة السامة يمارس بشكل غير متعمد في عالم العملمع هذه المخاوف وعدم وجود أنظمة صارمة تضبط استخدام هذا القادم الجديد في مجال األنشطة الصناعية، يبدو من الضروري توجيه اإلهتمام باألبحاث ذات الصلة بمواضيع تتعلق بصحة المواطن والمساهمة مع المجتمع العلمي في جميع أنحاء العالم إليجاد حلول مناسبة للحد من

اآلثار السلبية لهذه المادة السامة

البحثالهدف من -2أعربت اإلدارة الصحية في سوريا عن قلقها لزيادة عدد

األنشطة الصناعية حيث الذين يمارسون مرضى السرطان .بشكل دائمالكادميوم موجود

هكذا، تم اإللتزام بإجراء هذه الدراسة بالتعاون مع مشفى حيث وضعت تحت تصرفنا البيانات المتوافرة، 2البيروني

هذه المادة السامة وأمراض السرطان لتوضيح العالقة بين .المختلفة

ظهرت مشكلة تحديد دور الكادميوم في انتشار أمراض السرطان المختلفة عندما ارتبطت هذه الظاهرة بالمهنة الصناعية والتدخين؛ في إطار هذا التشابك أخذ هذا البحث

.بعين اإلعتبار دراسة المساهمة التفاضلية لكال المصدرين

التأثيرات السمية للكادميوم -3التسمم الحاد : يميز التسمم بالكادميوم وفق شكلين رئيسيين

هاتان الحالتان مرتبطتان بالطرق . والتسمم المزمنلهذه والوسائل التي يتم من خاللها تعرض أعضاء اإلنسان

.المادة

البيروني، مشفى عام في دمشق مختص بمعالجة األمراض مشفى 2

السرطانية

بشكل عام، يرتبط التسمم الحاد بجهاز التنفسي وجهاز رابات خطيرة حسب آل جهاز مما يتجلى باضط، والهضم

].5، 4[يعرض المريض ألخطار مختلفة تصل لحد الموت ترتبط شدة هذه السمية بحسب طبيعة جسم اإلنسان ومناعته التي تسمح برفض المادة والتخلص منها بطرق مختلفة، لكن يمكن لجزء محمول على البالزما أن يتراآم مع مرور

زمن مع ترك آثار سامة الوقت مما يؤدي إلى التسمم الم ].7، 6[تختلف حسب العضو المعرض للتسمم

المواد والطرائق -4 أخذ العينات 4-1

لتعميق معرفتنا المكتسبة وفهمنا للمساهمة التفاضلية للتبغ في تطور السرطان في صفوف العاملين في الصناعات الملوثة حيث الكادميوم حاضر بشكل دائم، تم العودة

فردا من األفراد الذين خضعوا للعالج في 130لسجالت ].8[مسشفى البيروني في السنوات الثالث األخيرة

تم إعداد قاعدة بيانات وفقا لتصنيف صحة المرضى ومدى : تعلقهم بالتدخين، آما تم تقسيم الملفات إلى قسمين

فردا اعتبروا أصحاء بكل معنى 30يتكون من القسم األول نهم غير مدخنين وال يمارسون مهنا ملوثة الكلمة، تميزوا بأ

.أخذت هذه المجموعة آمجموعة شاهد. بالكادميومفرد مريض يتابعون االعالج، 100الثاني تكون من القسم

منهم يعملون في المهن الصناعية الملوثة بالكادميوم، 29مثل صناعة البطاريات، مواد الصباغ، والدهانات وغيرها،

.في مهن نظيفةمنهم يعملون 71و تم تصنيف المئة فرد في مجموعات فرعية وفقا لمصدري

، آخطوة في تحليل )1الجدول (التدخين والصناعة : التلوثالبيانات والتمييز بين آثار الصناعة الملوثة و تلك الناتجة

.غعن التب



فرد في مجوعات فرعية حسب نوع مصدر الكادميوم 100توزيع : 1الجدول المصدر صناعة ملوثة تبغ

الصفة غير عاملين عاملين غير مدخنين مدخنين العدد 71 29 46 54

100 100 قاعدة البيانات والتحليل اإلحصائي 4-2

التي تم الحصول عليها من تحليل قيم ترآيز الكادميوم أخذت فرد، من أجل تقييم المساهمة الجزئية لكال 130البالزما ل .الكادميوم الصناعي والتبغ: المصدرين

تبرت عصنفت نتائج تحليل البالزما وفق مجموعات واالنتائج آعينات عشوائية ذات توزيع طبيعي بما يتفق مع

، )1، الشكل 2الجدول ( قانون التوزيع الطبيعي لغوس Xحيث حسب المتوسط ..Sdومعدل اإلنحراف المعياري

:تحليل اإلحتمال اإلحصائي وفق ثالث محاورنفذ نــة بيــليـليـة تحـكز على مقارنـور األول يرتـالمح -

.المتوسطاتالمحور الثاني تناول الحساب اإلحتمالي للتوافق بين -

، ]9[باستخدام اختبار فيشر بين المجموعات المجموعات، إلختبار ستودنت tاستخدم في التحليل قيمة حيث ،]10[

± ، الذي يكافيء مجال تباين من درجة P = 5%إلحتمال .٪ نسبة للمتوسط الحسابي20

على أساس عدد درجات الحرية التابع "t" تم استخراج قيمة .. n≤ 30 أو ≤n 30 ، للحالتين)n(لعدد أفراد المجموعة

ثالث تناول التوزيع اإلحتمالي الجزئي ألثر المحور ال - .الصناعة وأثر التبغ في انتشار السرطان

المتغيرات اإلحصائية حسب مصدر الكادميوم 2الجدول E= ± Sd (µg/l)

صناعةملوثة تبغ سليم

المصدر

الصفة غير عامل عامل مدخن غير مدخن

3.624±2.14 0.542±0.402 4.396±

2.538 0.542± 0.402

5.215± 3.215

3.01± 0.94

0.542±0.402

30 30 100 العدد 30 71 29 30 54

تباين معدل الترآيز حسب تصنيف المرضى 1الشكل



تحليل النتائج -5 العالقة العامة بين الكادميوم والسرطان 5-1

إلجراء تقييم أولي لآلثار السرطانية للكادميوم الموجود في ، دون اإلهتمام )2، الجدول 1الشكل (بالزما المرضى

فرد من المرضى مع 100بمصادره، تم إجراء مقارنة حالة ، حيث )n=30(المجموعة الشاهد من األفراد األصحاء

لحد األدنى للكادميوم الموجد في بالزما يعزى وجود االماء والهواء ( مرضى هذه العينة إلى المصادر الطبيعية

الذي يوافق t ≈7.826أعطى اإلختبار قيمة ).الغذاء وأن يكون معدل الكادميوم لألفراد P<0001 احتمال

.األصحاء في نطاق المصابين بالسرطانللمجموعة السليمة، ، وبمقارنة قيمة المتوسط2الجدول من فرد من 46فرد من غير العاملين في الصناعة و مع 71مع

غير المدخنين، يتبين بالتوالي إحتمال مساهمة الصناعة .والتبغ في زيادة الكادميوم عند األفراد من آل مجموعة

يمكن أن تؤخذ قيمة المتوسط لهاتين المجموعتين آقيمة الصناعة : درهمتوسطة لمعدالت الكادميوم حسب مص

.التبغ، ما لم يكن هناك مصادر سمية خارجية وفرد من غير 71فرد من العاملين و 29المقارنة بين

فرد من غير المدخنين 46العاملين، آذلك المقارنة بين فرد من المدخنين، أآدت الترابط الحتمي بين معدل 54 و

إحصائيا، تأآدت هذه .الكادميوم و مصدري الصناعة والتبغ t =6.22المشهادة باختبار ستودنت الذي يعطي القيم

على التوالي بين المدخنين وغير المدخنين و بين 3.67 وتتوافق مع اإلحتمال هذه tقيم . العاملين و غير العاملين

بأن يكون (P<0.001) الضعيف جدا أو حتى المستحيلذه المجموعة معدل الكادميوم لدى أي فرد من أي من ه

مماثل لمعدله في المجموعة الثانية من نفس التصنيف ).المصدر(

المساهمة التراآمية للمصادر 5-2 29فرد من المدخنين و 54بين مجموعتي إختبار ستودنت

تطابق t =1.16فرد من العاملين، أعطى قيمة آبيرة بأن ينتمي فرد من مجموعة أولى إلى P = 0.25 احتمال

الثانية، وهذا يمكن تفسيره بالعملية التراآمية المجموعة .لمصادر الكادميوم

فرد من غير 46في حين أن المقارنة بين مجموعة t فرد من غير العاملين أعطت قيمة 71المدخنين ومجموعة

بأن يكون P = 0.15 المقابلة إلحتمال منخفض 1.53 =فرد مصاب بالسرطان من مجموعة غير المدخنين لكن ال

تشير هذه النتيجة إلى مساهمة الكادميوم . يعمل في الصناعة .المتوافر من مصادر أخرى غير معلنة غير التبغ والصناعة

المساهمة التفاضلية للمصادر 5-3لتحديد نسبة مساهمة آل مصدر من المصدرين لكل نوع من

صنيف المرضى في أمراض السرطان، آان ضروريا ت لمصدري التلوث المبينة في الجدول: مجموعات فرعية وفقا

.4حيث أظهرت قيم المتغيرات اإلحصائية في الجدول 3

التصنيف حسب التدخين والعمل في الصناعة وفق نوع السرطان 3الجدول عامل غير عامل

نوع السرطان العدد غير مدخن مدخن غير مدخن مدخن

الثدي 27 2 0 22 3 الرئة 20 0 11 0 9 جهاز الهضم 20 1 8 7 4 الكلى والمثانة 8 1 2 3 2 عنق الرحم 16 0 4 5 7 البروستات 5 0 0 2 3 المبيض 4 0 0 3 1 المجموع 100 4 25 42 29



حسب توزيع المرضى وعالقتهم بمصدر الكادميوم (µg/l) قيم المتغيرات اإلحصائية 4الجدول

القيمة العامة

عامل غير عامل

نوع السرطان غير مدخن مدخن غير مدخن مدخن

3.004± 0.976

3.192± 0.933

3.112± 0.924 - 1.541±

الثدي 0.655

5.205± 2.825

3.487± 0.887 - 6.610±

الرئة - 3.115

3.866± 2.352

2.962± 1.149

2.821± 0.957

5.191± جهاز الهضم 4.195 3.176

2.244± 0.752

2.047± 0.055

1.893± 0.370

3.062± الكلى والمثانة 2.058 1.364

3.635± 2.115

3.224± 1.049

2.810± 0.865

5.384± عنق الرحم - 3.682

2.880± 1.129

3.438± 1.175

2.043± البروستات - - 0.009

2.976± 1.091 4.233 2.557±

المبيض - - 0.857

3.624± 2.14

3.242± 0.967

2.850± 0.911

5.673± 3.317

2.334± العام 1.32

ddl=na+nb-2ومؤشر اإلحتمال محسوبا من أجل درجة حرية tقيم * Sdو حصائية إلتحليل المعايير ا 5-4

أعطت المقارنة بين متوسطات المجموعات الفرعية تقييما شامال لدور الكادميوم من مصدريه تبعا ) 4الجدول (

:لنوع المرضبالنسبة لمرضى سرطان الثدي، تمت المقارنة بين -1

المدخنين من غير العاملين وغير المدخنين، حيث أظهرت ا قيما متقاربة للمتوسطات ولمعدل االنحراف المعياري، مم

يدل على وجود درجة من إستقاللية هذا المرض عن بالمثل فإن مقارنة غير المدخنين من غير العاملين . التدخين

أظهرت عدم إرتباط هذا المرض املينمع المدخنين العتدل هذه النتائج على عدم إرتباط هذا المرض . بالصناعة

.بأي من هذين المصدرينقيمة المتوسط بالنسبة لمرضى سرطان الرئة، أخذت -2

ضعف القيمة لدى غير ) n= 11(عند المدخنين العاملين ، 3.48و 6.64، وآانت قيمها بالتوالي )n=9(العاملين

، فإن )=3.115ياإلنحراف المعيار(قيم الورغم التشتت في

هذه القيم تؤآد المساهمة الكبيرة للصناعة في توافر .الكادميوم

قيم اإلنحراف أما مقارنة المتوسطات والتباين في -3المعياري لمرضى سرطان الجهاز الهضمي فإنها تستدعي

الحذر في اإلستنتاجاتاالستقاللية في تأثير التدخين بين درجة من يبين التحليل ، ويقدر بأن وجود )المدخنين وغير المدخنين(غير العاملين

الكادميوم في هذه الحالة ربما يرجع إلى مصادر سامة قيمة المتوسط لدى العاملين تقارب . أخرى غير معلنة

، قيمها )المدخنين وغير المدخنين(ضعف تلك لغير العاملين ، األمر الذي يؤآد المساهمة المميزة 2.8و 4.5على التوالي

.للصناعة في زيادة معدل الكادميومبالنسبة لسرطان الكلى والمثانة، نجد أن التبغ يلعب -4

، )لمدخنين وغير المدخنينا(لدى غير العاملين ادورا ضعيفمع قبول إحتمال مساهمة الصناعة في زيادة الترآيز بمعدل

50 ٪.



مساهمة محتملة فإن فيما يخص سرطان عنق الرحم -5من التبغ، في حين يمكن تمييز دور واضح للصناعة ومساهمة قوية في زيادة الترآيز عند العاملين المدخنين

.نسبة للمتدخين غير العامليناألخذ بعين االعتبار العدد القليل ألفراد آال مع -6

المجموعتين الفرعيتين للمصابين بسرطان البروستات وتشتت القيم بالنسبة للمدخنين غير العاملين، يمكن اإلشارة لمساهمة محتملة للتبغ، في حين أن المتوسط لغير المدخنين يدل على أن وجود الكادميوم ربما يرجع إلى مصادر أخرى

.وثللتلسرطان المبيض صغير جدا بعدد األفراد المتضررين -7

وال يعطي فرصة لتقييم صحيح، لكن يمكن تقدير أن وجود الكادميوم ربما يرجع إلى مصادر أخرى غير معلنة، دون

.التقليل من مساهمة ممكنة للتبغ

مقارنة بين متوسط المجموعات 5إلى أنه يمكن ، يشير3 التصنيف الوارد في الجدول

فرد أن 42مجموعة غير العاملين غير مدخين المؤلفة من لتكون مجموعة مرجعية، مع اإلشارة إلى أن ارتباطها مع المجموعات الفرعية األخرى يمكن أن يجعل التقييمات

هذا يجعل إنتقاء مجموعة فرعية .خاطئة أو غير أآيدة .ةمستقلة أآثر موثوقية في هذه الدراسة اإلحصائي

هذا ممكن بالنسبة للمجموعة الفرعية لمرضى سرطان حالة من المرضى 22فردا، من بينهم 27الثدي المكونة من

غير مدخنين وال يمارسون مهنة ملوثة وإصابتهم بالمرض ربما ترجع آما سبق شرحه لمصادر تسمم طبيعية غير التبغ

.والصناعةفردا 22هذا االعتبار يسمح بأخذ مجموعة فرعية من = 22>30آمجموعة شاهد مصغرة، وعلى الرغم من أن

n يمكن أن تبقى نتائج إختبار ستودنت ذي داللة آبيرة ، ).2، الشكل 5الجدول (

أفراد مدخنين غير عاملين من بين 9، نجد أن 3من الجدول ، )مدخنين(فرد مصاب بسرطان الرئة لهم عالقة بالتبغ 20

).غير عاملين(الكادميوم لكن ال يمارسون عمال ملوثا بالستقاللها عن الصناعة أخذت هذه المجموعة المصغرة

باعتبارها شاهد ثانوي للكشف بعملية حسم احتمال دور 6الجدول . الصناعة و مساهمتها في زيادة ترآيز الكادميوم

.أفراد الفرعية 9نسبة لمجموعة ستودنت tيبين قيم

)الصناعة+ التبغ : من مصدر تآزري (بالكادميوم ) P(ولإلرتباط ) 'P(اإلحتمال اإلجمالي لعدم اإلرتباط 5الجدول

t* الوسطي نوع السرطان العدد **P' P المحسوبة

)شاهد(الثدي 22 0 1 0 3.112 )عام(الثدي 27 0.3≈ 0.7 0.4 3.004 الرئة 20 1≅ 0.001 4.18 5.205 جهاز الهضم 20 0.91≈ 0.09≈ 1.72 3.866 الكلى والمثانة 8 0.97≈ 0.03≈ 2.35 2.244 عنق الرحم 16 0.77≈ 0.23≈ 1.21 3.635 البروستات 5 0.36≈ 0.64≈ 0.49 2.880 المبيض 4 0.2≈ 0.8≈ 0.265 2.976

( ,n=22)بالمقارنة مع المجموعة المصغرة لسرطان الثدي tقيمة * **P= (1 – P')



لإلرتباط بالتبغ نسبة آلثار الكادميوم) P1(اإلحتمال الجزئي 6لجدول ا نوع السرطان العدد P1 * محسوبة t وسطي الثدي 27 0.015≈ 2.63 3.004 )شاهد(الرئة 9 1 0 3.487 )عام(الرئة 20 0.65≈ 0.477 5.205 جهاز الهضم 20 0.4≈ 0.836 3.866 والمثانة ىالكل 8 0.001≈ 5.64 2.244 عنق الرحم 16 0.75≈ 0.335 3.635 البروستات 5 0.09≈ 1.86 2.880 المبيض 4 0.15≈ 1.56 2.976

,n=9) مدخن غير عامل(مقارنة مع المجموعة الفرعية المصغرة لسرطان الرئة tقيمة *

عالقة إحتمال تابعية الكادميوم بالمقارنة مع المجموعة المصغرة لسرطان الثدي 2الشكل

.عالقة إحتمال التبعية بالمقارنة مع المجموعة المصغرة لسرطان الرئة 3شكل ال



بين المجموعات مقارنة بين المتغيرات اإلحصائية 5-6 الفرعية

آما ذآرسابقا، بأخذ المجموعة الفرعية للمصابين بسرطان الثدي غير المدخنين وغير العاملين في الصناعة الملوثة

، حيث ال عالقة لمرض 5)الجدول(آمجموعة شاهد السرطان بأي من مصدرين الكادميوم، يساعد في الحصول

وعدم اإلرتباط اإلحتمالي Pعلى تقدير اإلرتباط اإلحتمالي P' صناعة وتبغ( بالكادميوم من آال المصدرين مجتمعين( ،

في حين أن المجموعة الفرعية لمرضى سرطان الرئة من ستسخدم للتقدير ) 6الجدول (المدخنين غير العاملين

تطوير األنواع في P1 اإلحتمالي للمساهمة الجزئية للتبغ .المختلفة لهذا المرض

:يتم حساب القيم االحتمالية باستخدام الصيغ التاليةP' :حتمال اإلجمالي الستقالل العينة عن مصدري اإل

ستودنت، وهو يدل على tالتلوث، تقدر قيمته باختبار .مساهمة المصادر غير المعلنة حيث ال دور للتبغ وللصناعة

:P اإلحتمال اإلجمالي الرتباط العينة بكال مصدري 'P=1-P الكادميوم، ويتم احتساب قيمته من

P1 اإلحتمال الجزئي آحصة الرتباط العينة بالتبغ آمصدر، تقدر )ناعةالتبغ والص(للكادميوم العائد لكال المصدرين

.ستودنت t قيمته من قبل )5الجدول (المساهمة المشترآة - ألالصابة بسرطان البروستات يالحظ توافق نسبي -

، )المجموعة الضابطة(وسرطان المبيض مع سرطان الثدي تحليل اإلحتمال يعطي قيمة متواضعة إلرتباط الكادميوم

، P=0.3بكال المصدرين، حيث القيم على التوالي P=0.36 ،P=0.20 عامةالحالة ال(لسرطان الثدي( ،

هذا يؤآد أن ظهور السرطان .البروستات، سرطان المبيضفي هذه الحاالت يرجع بشكل أساسي إلى مصادر أخرى

.للتلوثالمجموعة (في حين يوجد تباين قوي لسرطان الثدي -

مع سرطان عنق الرحم، مما يعني ارتباط هذا ) الشاهد P=0.77غ بمؤشر احتمالالمرض بالصناعة والتب

في حين أن سرطان الرئة، الجهاز الهضمي والكلى -والمثانة، يرتبط بشكل آبير بهذين المصدرين بمؤشر

. P=0.97 و P=1، P=0.91إحتمال على التوالي المساهمة التفاضلية - ب

مع األخذ بعين االعتبار المساهمة التراآيمة، يتم إجراء الخاصة الحساب التفاضلي إنطالقا من نتائج االحتماالت

من غير العاملين n=22المجموعة الفرعية لسرطان الثدي بوغير المدخنين وسرطان الرئة من غير العاملين المدخنين

9=n. التاليةتم حساب القيم االحتمالية باستخدام الصيغ

:P2 اإلحتمال الجزئي من االحتمال اإلجماليP إلظهار P2=P*P1مساهمة التبغ، تعطى قيمته من

P3 :اإلحتمال الجزئي من االحتمال اإلجمالي P إلظهار P3=(1-P1)*Pمساهمة الصناعة، تعطى قيمته آما يلي

حساب االحتماالت التفاضلية تظهر المساهمة النسبية لكال ).4، الشكل 7لجدول ا(المصدرين

قيمة اإلحتمال التفاضلي لتأثير الكادميوم 7الجدول

P' P2=P1*P P3= (1-P1)*P اإلحتمال← الصناعة التبغ مصادر أخرى نوع السرطان مصدر التأثير

الثدي 0.296 0.004 0.7

الرئة 0.35 0.65 0.001

جهاز الهضم 0.546 0.364 0.09≈

الكلى والمثانة 0.969 0.01 0.03≈



عنق الرحم 0.193 0.577 0.23≈

البروستات 0.328 0.032 0.64≈

المبيض 0.17 0.03 0.8≈

إحتمال مساهمة مصدر الكادميوم في مرض السرطان 4الشكل النتائجمناقشة -6

من النتائج التحليلية واإلحصائية، يتبين ما يليالكادميوم يلعب من مصدريه دورا هاما في تطوير

مرض سرطان الرئة، الجهاز الهضمي، الكلى المثانة، وعنق الرحم، في حين أن العالقة بين و

الكادميوم وسرطان البروستات ضعيفة نسبيا، بينما جداالعالقة بين الكادميوم وسرطان المبيض متواضعة

)5الجدول (التدخين يؤثر بشكل ملحوظ على الرئة، عنق الرحم،

)4الشكل ، 7و 6الجدول (والجهاز الهضمي شكل نسبي الكلى والمثانة، بالصناعة يمكن أن تخرب

ويمكن أن يكون لها آثار ملحوظة على الجهاز الهضمي، وآثار متواضعة على الرئتين وآثار ضعيفة على الثدي وعنق الرحم و البروستات و المبيض

).4، الشكل 7 الجدول(

بشكل عام، يظهر سرطان األعضاء الجنسية ارتباط الذي يظهر ضعيف بالصناعة، بعكس الجهاز التنفسي

حساسية شديدة لكال مصدري التلوث، في حين تظهر .الكلى والمثانة حساسية خاصة لكادميوم الصناعة

الخالصة -7أظهر هذا العمل جدوى التحليل اإلحصائي واالحتمالي آوسيلة من وسائل البحث و أداة لدعم اتخاذ القرار آما

ليها أظهرت اإلجراءات المتبعة والنتائج التي تم الحصول عجدوى هذه الطرق في تحليل الظواهر المعقدة حيث آثار

.العوامل الفاعلة متشابكة أو مختلطةأجريت الدراسة على عينة صغيرة نسبيا من األفراد ومتابعة هذ الدراسة على عينة أآثر اتساعا عمل ضروري للوصول

.إلى نتائج أآثر دقة



المراجع - 81- Järup L. Hazards of heavy metal contamination. J. Br Med Bull, 68:167-82, 2003. 2- Huckle W.G., et al. Cadmium Pigments. Structure and Composition. Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 5, 362–366, 1966. 3- Buchet JP, et al. Renal effects of Cadmium body burden of the general population. Industrial Toxicology and Occupational Medicine Unit, University of Louvain, Brussels, Belgium. Lancet. 22;336:699-702, 1990. 4- Bertin G, and Averbeck D. Cadmium: cellular effects, modifications of biomolecules, modulation of DNA repair and genotoxic consequences. Biochimie, 881):1549-59, 2006. 5- Koizumi T; et al. DNA damaging activity of Cadmium in Leydig cells, a target cell population for Cadmium carcinogenesis in the rat testis.

Toxicol Lett. 63:211-20, 1992. 6- Ishido M, et al. Cadmium-induced DNA fragmentation is inhibitable by zinc in porcine kidney LLC-PK1 cells.. Life Sci, 56,351–356, 1995. 7- Palus J, et al. Genotoxic effects of occupational exposure to lead and Cadmium. Mutat Res. 9;540:19-28, 2003. 8- Brrow F. and Barguil S. Evaluation of the Levels of Industrial Cadmium in the Worker's Serum and Defining its Role in Cancer Disease. Arb. J.Pharm. Sc. 4,37-44, 2010. 9- Philippe J. Les méthodes statistiques en pharmacie et en chimie (application à la recherche et à la production et au contrôle). Ed MASSON & CIE 1967. 10- Schwartz D. Méthodes statistiques à l'usage des médecins et des biologistes. Ed Médicales Flammarion. 1963.



عزل الخاليا العضلية الملساء من األوعية الدموية للشرايين اإلآليلية

Establishing vascular smooth muscle from coronary arteries

ميس عبسي

سورية آلية الصيدلة، جامعة حلب، -قسم تأثير األدوية والسموم

Abstract الملخص

القدرة على التحول إلى خاليا متكاثرة غير قادرة على التقلص وقد يكون VSMCتمتلك الخاليا العضلية الملساء الوعائية ويمكن أن يترافق هذا التحول مع تغير في ) آما في الحاالت المرضية مثل التصلب العصيدي(التحول عكوسا أو غير عكوس

. وظائف هذه الخاليافي الدراسة الحالية . اسيا من أجل دراسة ألية هذه التحوالتإن عزل وزرع هذه الخاليا العضلية الملساء الوعائية يعد أمرا أس

Western blotو RT-PCRتم عزل هذه الخاليا من الشرايين اإلآليلية للخنزير وتم استخدام تقنيات آما لوحظ أن قنوات . من أجل إثبات هوية هذه الخاليا على أنها خاليا عضلية ملساء وعائية immunofluorescence و

.آانت موجودة بوضوح في هذه الخاليا SK3و الصغيرة الناقلية BKCaالبوتاسيوم المفعلة بالكالسيوم الكبيرة الناقلية عزل الخاليا العضلية الملساء الوعائية من األوعية الدموية إن النتائج المستقاة من الدراسة الحالية تكشف الطريقة التي يمكن

بواسطتها وزرعها ويمكن أن يكون هذا نموذجا جيدا ليس فقط لدراسة اآلليات المساهمة في تغير شكل هذه الخاليا ووظائفها . الوعائية في الحاالت المرضية المختلفة وإنما في تحديد أهداف عالجية جديدة لمعالجة اضطرابات الوظائف

Vascular smooth muscle cells (VSMCs) have the ability to transform into non-contractile, proliferating cells which can either be reversible or irreversible (such as that occur in some diseases) and can be accompanied by a change in the function of VSMCs. Isolation and culturing of VSMCs is important to address the mechanisms of such transformation. In the present study, VSMCs were isolated from porcine coronary arteries. RT-PCR, Western blot and immunofluorescence techniques were employed to confirm the identity of the cells. The large- and small-conductance calcium activated potassium channels (BKCa and SK3, respectively) were clearly present in the cells.

Data from the present study demonstrate the method of developing VSMCs model from blood vessels which can be used to investigate mechanisms that are involved in the change of cells function in different diseases and identification of pharmacology of several drugs that are of significant importance in the treatment of vascular dysfunction.

–الخاليا العضلية الملساء الوعائية المزروعة –قنوات الشوارد –األمراض القلبية الوعائية Key words :كلمات المفتاح ال cardiovascular diseases, ion channels, cultured vascular smoothالتصلب العصيدي، – EDHFعامل

muscle cells, EDHF, atherosclerosis.

:المقدمةالعضالت الملساء الوعائية contractilityتعد قلوصية

تمتلك . أساسية للتحكم بتوتر األوعية الدموية وضغط الدمهذه الخاليا القدرة على التبدل أو االنقالب لخاليا من نوع

. [7]آخر غير قادرة على التقلص استجابة لألذية الوعائية

يمكن لهذه االستحالة أن تكون غير عكوسة آما في بعض بتغير VSMCsما قد تترافق استحالة آ. الحاالت المرضية

. مفاجئ في التعبير عن القنوات الشاردية وفعاليتها الوظيفية .[2]انظر



تلعب الخاليا البطانية دورا أساسيا في التحكم بتوتر الخاليا الملساء العضلية المستبطنة تحتها عن طريق تحريرها للعديد

يث تؤدي ح. [11]من العوامل الموسعة والمضيقة لألوعية إنتاج العديد زيادة شوارد الكالسيوم في الخاليا البطانية إلى

تتضمن العوامل الموسعة . [1] من العوامل المرخيةوالبروستاسكلين NOلألوعية أآسيد النتريك

Prostacyclin وباإلضافة للعديد من العوامل الموسعة لألوعية المعتمدة على البطانة والتي تالحظ في في العديد

من األسرة الوعائية ألنواع مختلفة وترتبط بفرط االستقطاب حيث آانت تنعت بالعوامل (في الخاليا الملساء الوعائية

المشتقة من البطانة الوعائية مفرطة االستقطاب endothelium-derived hyperpolarizing factor

“EDHF”) [6]آما عرضت من قبل . إلى تلك " EDHFب االستجابة المتواسطة"يشير مصطلح

اآلليات التي تحرض فيها الخاليا البطانية فرط االستقطاب تتحرض هذه االستجابة . [3] في الخاليا الملساء الوعائية

بزيادة مستويات شوارد الكالسيوم في الخاليا البطانية مما يؤدي إلى فتح قنوات البوتاسيوم صغيرة الناقلية المفعلة

ت البوتاسيوم المتوسطة الناقلية وقنوا. SKCaبالكالسيوم تتوضع آل من هاتين القناتين . IKCaالمفعلة بالكالسيوم

وبالرغم أن تحت وحيدات إلفا [5]على الخاليا البطانية SK1, SK2,SK3تشفر بواسطة جينات SKcaلقنوات

EDHFفإن البيانات تشير أن األخير هو المكتنف في مسلك . [3,4,6,8]ة لألوعية وبالتالي االستجابة الموسعبشكل مسيطر في الخاليا BKcaيتم التعبير عن قنوات

EDHFالعضلية الملساء الناضجة والتي تشارك في سبيل ويؤدي تفعيلها إلى فرط االستقطاب وبالتالي ارتخاء الخاليا

المعتمدة على الفولتاج BKcaويعد تواجد قنوات [1]القلبية .[18]القلوصية VSMCsمعلما شائعا لخاليا

لألوعية VSMCsفي الحاالت الفيزيولوجية الطبيعية تبدي والذي ،[9,12]الدموية مستويات منخفضة من التكاثر

يصبح ملحوظا في بعض األمراض القلبية الوعائية آالتخرب الناجم عن التصلب العصيدي وعود التضيق بعد

. .vein graft arterialization [20]التدخل العالجي و

من اآلليات المقترحة في مثل هذه الحاالت المرضية تكاثر neointima3إلى mediaمن طبقة VSMCsوهجرة

إضافة لتكاثر الخاليا العضلية الملساء في طبقة neointimal الالحق لتشكل التخرب التصلبي العصيدي

لية لذلك من المهم عزل وزرع الخاليا الملساء العض [13]والتي يمكن أن تستخدم الحقا لتحري اآلليات التي تتداخل في . العديد من الحاالت اإلمراضية آما في التصلب العصيدي

آما يمكن أن تدرس العديد من اآلليات الجزيئية .الفارماآولوجية باستخدام الخاليا الملساء العضلية المعزولة

ما م VSMCsلذلك فإن غاية هذا البحث هي عزل وزرع يقدم نموذجا فريدا لتحري مساهمة العديد من النواقل

VSMCsفي تكاثر KCaوالقنوات الشاردية مثل آاستجابة للتغيرات المختلفة ألجل العمل على تقليل التغيرات

لألوعية الدموية في بعض الحاالت mediaفي طبقة .المرضية

:المواد والطرائق :المواد

:0.5x TBEالمتممات الالزمة لنمو الخاليا البطانية Trizma base (44.5 mM), Boric acid (56 mM),

EDTA (0.99 mM) المصنعة بالماء المنقى والمعالج . بالموصدة

Ethidium bromide; Sigma. Trypsin-EDTA; Dulbeccos’ MOD Eagle Medium without sodium pyrovate, with 4500 mg / L glucose and pyridoxine HCl, 5000 units / ml penicillin G sodium, MEM (x100) non-essential amino acids, L-glutamine 200 mM (x100), Deoxyribunuclease I, Amplification Grade DNase I, AmpGrade; Gibco, Foetal bovine serum; Biowittaker, AMBREX Company. Agarose, molecular biology grade;

هي طبقة متشكلة من الخاليا الملساء الوعائية التي تكاثرت و هاجرت 3

.إلى مكان األذية الناتجة عن التصلب العصيدي mediaمن طبقة



Boehringer Mannheim. 100 bp DNA ladder; Blue / orange 6x loading dye; Promega. RNase inhibitor, Collagen, Roche, UK. 10XPCR Buffer, 5 mM dNTPs mixture, HotStarTaq; Sensiscript reverse transcriptase, RNeasy mini kit; On-column DNase digestion, dNTP mix 10 mM, Oligo dT primers; Qiagen: CGA TTG ACC TGC GGC CGC GGA TCC TCT AGA CTC GAG CTT TTT TTT TTT TTT TTT TTT TTT. All primers were from Genosys. Pig SK3; 5 P’: TCCATGTTTTCGTTGGCCCTG and 3P’: GAGAAGCATCTGGCTGGCTG, Accession

number AY038049, size: 332 bp. Pig BKCa; 5 P’: GGTGCACGGGATGTTACGCCAG, 3P’:

CAGCGCATTCTCCTCAGCAATCAG, Accession number AF026000, size 298 bp; Pig vWF 5 P’: GTCCTTGCTCCAGCCGCATATTTC, 3P’:

CCCATCATCGTCAACACACTGG Accession number AF052036 size 330 bp; Pig desmin, 5 P’:

CAGATCCAGTCCTACACCTGCGAG, 3P’: CTCAACTTCCGAGAAACCAGCCC, Accession number AF136188 size 320 bp; Pig GAPDH 5 P’: GACCACTTCGTCAAGCTCATTTCC, 3P’:

GACCTGCCTCGTCATGTACCATC, Accession number X94251 size 279 bp.

المتاح mRNAصممت المشرعات باالعتماد على تتالي اعدة بيانات بنك الجينات باستخدام برمجيات في ق

Oligomail . وعولجت نوعية المشرعات المطلوبة .BLAST search programmeباستخدام

:الطرائق

:تأسيس مزرعة الخاليا العضلية الملساء الوعائيةتم تأسيس مزرعة الخاليا العضلية الملساء الوعائية بالتعديل

الخاليا البطانية المحضرة التي عزل فيها [14]على طريقةتم استحصال قلوب الخنازير في يوم . من األبهر عند الجرذ

التجربة من المسلخ و نقلت بسرعة إلى المخبر في محلول Krebs البارد(mmol/L): NaCl 118, KCl 3.4,

CaCl2 1.0, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3, 25, glucose 11 .

الشريان اإلآليلي الهابط األمامي سلخ النسيج الشرياني من لقلب الخنزير و تم إزالة النسيج الضام والشحوم الخارجية

.بحذرتم قطع األوعية وآشط الخاليا البطانية ثم جرى تقطيعها إلى قطع صغيرة ووضعها على صفيحات مغطاة بالكوالجين

Dulbecco’s modifiedتحتوي وسط النمو الذي يحوي Eagle’s medium (DMEM) supplemented with 15 % foetal calf serum, 2.5% antibiotics, 1.25% glutamine, non essential amino acid

1% and heparin (sigma). . تم حفظ الخاليا في CO2, 95% %5بوجود 37حاضنة رطبة بدرج حرارة

O2 (BioHit). . عندما التصقت قطع األوعية بشكل جيدم إزالتها برفق وترآت الخاليا لتنمو وتم إلى األطباق ت

حلمهتها بالتربسين مرة أخرى و وزعت في صفائح زراعة وألجل تأآيد هوية هذه الخاليا تم دراسة . ملم 35ذات أبعاد desmin )و عامل ) واسم الخاليا العضلية الملساءvon

Willebrand )باستخدام تقنية ) واسم الخاليا البطانيةPCR جود حيث أن وdesmin وغياب عاملvon

Willebrand يؤآد هوية هذه الخاليا كVSMCs. SKcaثم استخدمت هذه الخاليا لتحري التعبير عن قنوات

والمستوى البروتيني mRNAعلى مستوى BKcaو .على الترتيب Western blotو PCRباستخدام تقنييات

:اإلجمالي RNAعزل



Qiagen RNeasy mini kitتم أداء العزل باستخدام حيث حصدت الخاليا وتبع ذلك . وباتباع بروتوآول المصنع

لتمزيق RLTتم إضافة وقاء . PBSبالغسل باستخدام QIAshredder spinالخاليا ثم نبذت الحاللة على

column أضيف اإليتانول وحملت العينة على . لمدة دقيقتينRNeasy mini spin columns .ذ تم التخلص بعد التنبيتم . إلى العمود RW1من السائل الطافي وأضيف وقاء

. ثانية والتخلص من السائل الطافي 15تنبيذ العينة لمدة جيني قد يكون DNAالمعزولة من أي RNA لتنقية ال

the RNase-freeاستخدم ). DNAهضم (متبقيا DNase set باتباع تعليمات المصنع.

RT-PCR التقليدي: باستخدام تفاعل أنزيم cDNA)(المتمم DNAصنيع تم ت

. (Qiagen)الناسخة العكسية وباتباع بروتوآول المصنع : الجينومي إلى المزيج التالي DNAباختصار ، تم إضافة

10x RT buffer, dNTPs(5mM), Oligo-dT primer (10 μM), RNase inhibitor (10Units/μl), Nuclease-free water, RT

enzyme . دقيقة بدرجة حرارة 60ثم حضنت العينات لمدة . مئوية 37

Hot startتم استخدام طريقة cDNAبعد اصطناع PCR . تم أداء تفاعلPCR باستخدامHotStaTaq DNA

polymerase درجة 35دورة بحرارة تلدين 35لتم إضافة . (Qiagen)باتباع بروتوآول المصنع .مئوية

cDNA إلى مزيج يحويPCR buffer, dNTPs (2.5mM), 3΄ primer (15 μM), 5΄ primer (15

μM), 25 mM MgCl2. . وضعت أنابيبPCR فيوتم فصل منتجات ال (Techne genius)الدورة الحرارية

PCR اعتمادا على الحجم باستخدام هالمة األغاروز(1.5% w/v in 0.5xTBE buffer) at 10 V / cm-1 .

بعد التلوين UVتم إظهار العصابات باستخدام ضوء .ethidium bromide 0.5 μg / mlباستخدام

التلوين األحادي للخلية باستخدام تقنية الفلورة المناعية :BKcaلتحري بروتين

بالتربسين وإعادة تعليقها في وسط وأخذ VSMAتم حلمهة 50 μl من معلق الخاليا السابق باستخدامpipet لى مرآز إ

آل من الحلقتين المرسومتين على شرائح مجهرية مغطاة ب poly-L-lysine (BDH) باستخدام قلم شمعي(Sigma) .

درجة مئوية 37ترآت الخاليا في الحاضنة بدرجة حرارة ثم تم غسلها باستخدام محلول ملحي موقى بالفوسفات

(PBS, Gibco) . وثبتت الخاليا باستخدام محلول باراتم حصار PBSوبعد الغسل ب % . 4م ألدهيد ترآيز فور

مضافا له مصل الماعز وألبومين PBSالخاليا باستخدام .مصل البقر وتم الحضن بدرجة حرارة الغرفة لمدة ساعة

;BKca anti rabbit)(من أضداد أولية μl 50تم اخذ polyclonal antibodies; Alomone lab وإضافتها

4+إلى الخاليا وحضنها لمدة ليلة آاملة في درجة حرارة Goat-anti)ثم تم إضافة األضداد الثانوية . درجة مئوية

rabbit IgG conjugated to Texas Red; Stratech Scientific) 1.3مع mM منDAPI )صباغ نووي. (

vectashield (Vectorتم إضافة قطرة من سائل إرساء laboratories) باستخدامpipet إلى آل حلقة لمنع تبييض

تم فحص الشرائح باستخدام مجهر التالق .التألق(Axioplan 2, Zeiss) أو مجهر التألق ذو الحقل الواسع

(Leica).

: SK3لتحري بروتينات Westernتلطيخ تم استخالص البروتينات من الخاليا وحساب ترآيزها بعد

باستخدام جهاز 595nmوجة قياس االمتصاص عند م .مقياس الطيف الضوئي في المجال فوق البنفسجيبولي SDSتم استخدام الرحالن الكهربي على هالمة

تتألف . لفصل البروتينات (SDS-PAGE)أآريالميد و stacking (w/v) %4بولي أآريالميد من SDSهالمة

4% (w/v) stacking 1.5هالمة فاصلة بسماآةmm وتم 120وتطبيق 1xأداء الرحالن الكهربي باستخدام وقاء

mV لمدة ساعة ثم تبع الرحالن الكهربائي بتلطيخ عينات



Immobilon-Pالبروتين باستخدام غشاء polyvinylidene fluoride (PVDF; Millipore)

. 80mVلمدة ساعتين وتيار بعد تلطيخ بروتينات العينات تم حصر الغشاء باستخدام. حليب مجفف خالي الدسم لمدة ساعة بدرجة حرارة الغرفة

4+وبعد الحصر تم حضن الغشاء لليلة آاملة بدرجة حرارة متعددة النسائل anti-SK3درجة مئوية مع أضداد

(Alomone lab) . في اليوم التالي تم حضن الغشاء مع-Horse-Radish Peroxidase من 1:20000ممدد

conjugated anti-rabbit antibody (Jackson Immunoresearch) . بعد ذلك تم معالجة الغشاء مع

chemi-luminescence (Amersshamآواشف bioscience) . وتم إظهارها باستخدام فلمchemi-

luminescence عالي األداء .(Amersham bioscience) والذي تم تطويره وتثبيته باستخدام مواد

.آيميائية معيارية تم حضن : negative controlsبالنسبة للشاهد السلبي

.مع ببتيدات اندماج مناسبة SK3األضداد األولية ل

:النتائج

RT-PCR: SK3و BKCa (298 bp)تم آشف الحجوم المتوقعة ل

(332 bp) من منتجاتPCR تم آشف نسخ . المضخمةفي العينات التي حضنت مع GAPDH (279 bp)من

(+RT) ولم تكشف في العينات الخالية من الناسخة العكسية(–RT) ) تم آشف منتجات ال ). 1الشكل رقمPCR

في آل desmin (320 bp)المضخمة التي تدل على لم تبدي أي من عينات خاليا العضالت الملساء . العينات

مما يؤآد vWFالتي تدل على PCRالوعائية منتجات يا عضالت ملساء غير ملوثة هوية الخاليا على أنها خال

.بالخاليا البطانية

.GAPDH (RT-PCR)تحليل : 1الشكل

: BKCaبروتين قنوات باستخدام VSMCsتم استخدام وسم التألق المناعي ل

لتأآيد وجود بروتينات قنوات anti–BKCaأضداد BKCa تم مالحظة الصباغ األحمر العائد . في الخاليا

آان التوزع آما ظهر من خالل . BKCaلبروتينات قنوات وظهرت النواة باللون األزرق . التلوين منتشرا في آل الخلية

(DAPI) . 2انظر الشكل.

VSMCsلطاخة مناعية تألقية لـ : 2الشكل :SK3بروتين قنوات

وباعتبار أن الحجم Westernباستخدام طريقة تلطيخ فإن آتلة (kDa 75)هو SK3المتوقع لبروتين قنوات

تم عزلعا من البروتينات (kDa 80)مشابهة بوزن المستحصلة من خاليا العضالت الملساء للشرايين اإلآليلية

على آل حال فإن نوعية . عند الخنزير في شروط التمسختم تاآيدها عندما SK3األضداد المرتبطة إلى بروتينات

. جانحسرت العصابات بعد الحضن البدئي مع ببتيدات الدم



يمكن أن (kDa 35)إن ظهور أشرطة أصغر ).3الشكل (المتدرآة حيث أن هذه SK3تكون بسبب شدفات بروتينات

األشرطة انحسرت بشكل آامل بعد الحضن البدئي مع .ببتيدات الدمج

Western Blot analysisتحليل لطاخة ويسترن : 3الشكل

:المناقشة VSMCsنجحنا في عزل وزرع ) 1(في الدراسة الحالية

العضلية الملساء عن طريق VSMCsتأآدنا من هوية ) 2(واصمة الخاليا العضلية الملساء والتعبير الجيني عن قنوات

BKca )3 ( تعبرVSMCs عن قنواتSKca البطانيةمع تغير البيئة VSMCsالتي يمكن أن تكون بسبب تالؤم

. الميكروية الفيزيولوجية أو شروط الزرعذو قيمة هامة للدراسات VSMCsيعد عزل وزرع

المستقبلية لدور العديد من البروتينات التي تحتوي قنوات المتكاثرة التي VSMCsفي خاليا Kcaشاردية مثل قنوات neointimalالحاالت المرضية مثل تنتج في بعضhyperplasia و التصلب العصيدي .

في التحري الحالي باستخدام VSMCsتم تحديد هوية واصم desminو vWFمشرعات محددة لتضخيم

VSMC . أن vWFوليس desminفي آل العينات اآد التعبير عن .الخاليا هي خاليا عضالت ملساء

عينات التي تحوي أنزيم في ال GAPDHتم تضخيم -)وليس في عينات الشاهد السلبي (RT+)الناسخة العكسية

RT) مما يؤآد أنcDNA لم يكن ملوث بDNA .الجينومي

في BKcaالتقليدي لتأآيد التعبير عن قنوات PCRتم أداء .الخاليا القلبية

في الخاليا العضلية الملساء مع BKcaيتوافق وجود يعبر BKCaأن [15]آما أظهر. [5]ةالدراسات السابق

عنه بشكل مسيطر في الخاليا العضلية الملساء المعزولة حديثا من ذيل الجرذان وفي تلك الدراسة انخفضت بشكل واضح وظيفة القنوات والتعبير عنها بعد يوم واحد من

.الزرعاآتشفت في الخاليا الملساء العضلية SK3بشكل مفاجئ فإن

فقط بل وعلى المستوى البروتيني mRNAليس بشكل . Western blottingأيضا باستخدام تحليل

. ر عنها في خاليا البطانة العضليةيتم التعبي SK3بالرغم أن تتواجد أيضا في الخاليا SKCaتشير بعض الدراسات أن ، ة حديثا من اللفائفي عند الفئرانالعضلية الملساء المعزولومن الشريان السباتي ،د الجرذانوالشرينات الكلوية عن

ولكن وظيفتها المحددة ودور قنوات دور الخنزير غيني



قنوات البوتاسيوم في خاليا العضالت الملساء الوعائية ال .تزال مجهولة

البطانية في خاليا SK3على آل فمن المحتمل أن ظهور العضالت الملساء الوعائية قد يقدم تالؤما لهذه الخاليا مع

.يرات في البيئة الطبيعية والفيزيولوجيةالتغعالوة على ذلك فإنها قد تلعب دور في آلية اإليقاف لتقليل

بسبب تقليل تدفق VSMCsالخصائص التقلصية ل الكالسيوم عن طريق قنوات الكالسيوم المرتبطة بالفولتاج

أي أنها ضرورية لفرط استقطاب واسترخاء الخاليا ( ) العضلية الملساء

آالذي (في تكاثر الخاليا SKCaيمكن دراسة دور آما في الخاليا ) neointimal hyperplasiaيحدث أثناء

.العضلية الملساء الوعائية المزروعةسيكون ضروريا ) cultured VSMCs(هذا النموذج

لدراسة تأثير اختالف شروط الزرع والتوقيت على التعبير Kestler etعلى سبيل المثال عرف . KCaعن قنوات

al. (1998) قنواتBKCa في خاليا الوريد السريالبطانية وأظهر أن وجود هذه القنوات مرتبط بالزمن بشكل

حيث آانت فعالية القنوات اشاردية في الخاليا . وثيق ثم ازداد عدد القنوات المالحظة . المعزولة حديثا نادرة

فقط في SKCaلوحظت . ةن زرع الخليبسرعة بزيادة زمخاليا بطانة الشريان اإلآليلي للخنزير من نفس المصدر

و على العكس من . بواسطته BKCaالذي تم تحري قنوات ذلك، فإن هذه القنوات لم تالحظ في مزارع الخاليا البطانية

BKCaذات المنشأ ذاته و الذي تم الكشف عن قنوات الـ .ضمنه

ضوية الحية يالحظ في الع SKCaإضافة أن التعبير عن .وليس الخاليا البطانة المستنبتة

أخيرا، النموذج الذي تم تأسيسه في هذه الدراسة يمكن أن يستخدم لتحري تأثير العديد من األدوية على وظيفة الخاليا في الظروف الفيزيولوجية واإلمراضية بما في ذلك التكاثر

.والتمايز

:االستنتاج

بالعديد من األمراض ذات األهمية VSMCsيرتبط تكاثر العالية في الحقل الطبي وحقل تاثير األدوية مثل التصلب

.العصيدينموذجا هاما للمساعدة في VSMCsيعد عزل وزراعة

.VSMCsنحري آليات التأثير المرتبطة بفقدان فعالية إضافة أن هذا النموذج يسمح بالدراسة الفارماآولوجية

.وتحديد األهداف العالجية الممكنةللعديد من األدوية

Referencesالمراجع 1. Atkinson, N. S. et al. A component of calcium-activated potassium channels encoded by the Drosophila slo locus, Science, 253, 551-555, 1991. 2. Beech D.J. Ion channel switching and activation in smooth-muscle cells of occlusive vascular diseases, Biochemical Society Transactions, 35, 890-4, 2007 3. Busse R. et al. EDHF: bringing the concepts together, Trends in Pharmacological Sciences, 23, 374-80, 2002. 4. Chen G. et al. Acetylcholine releases endothelium-derived hyperpolarizing factor and EDRF from rat blood vessels, British Journal of Pharmacology, 95, 1165-74, 1998. 5. Edwards G. et al. Ion channel modulation by NS1619, the putative BKCa channel opener, in vascular smooth muscle, British Journal of Pharmacology, 113(4), 1538-1547, 1994. 6. Félétou M. et al. Endothelium-dependent hyperpolarization of canine coronary smooth muscle, British Journal of Pharmacology, 93, 515-24, 1988. 7. Felipe A. et al. Potassium channels : New targets in cancer therapy, Cancer Detection and Prevention journal, 30, 375–385, 2006. 8. Garland C.J. et al.



Endothelium-dependent hyperpolarization: a role in the control of vascular tone, Trends in Pharmacological Sciences, 16, 23-30, 1995. 9. Kockx MM. et al. The role of apoptosis in vascular disease, Journal of Pathology, 190, 267–280, 2000. 10. Ledoux J. et al. Calcium-activated potassium channels and the regulation of vascular tone, Physiology (Bethesda), 21, 69-78, 2006. 11. Mombouli, J.-V. et al. Endothelial Dysfunction: From Physiology to Therapy, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 31, 61-74, 1999. 12. Owens GK. Regulation of differentiation of vascular smooth muscle cells, Physiological Review, 75, 487–517, 1995. 13. Ross R.

Atherosclerosis--an inflammatory disease, New England Journal of Medicine, 340, 115–126, 1999. 14. Suh, S. H. et al. Characterisation of explanted endothelial cells from mouse aorta: electrophysiology and Ca2+ signaling, Pflugers Archiv- European. Journal of Physiology, 438, 612-620, 1999. 15. Tang G. et al. Differential expression of KV and KCa channels in vascular smooth muscle cells during 1-day culture, Pflugers Archiv- European. Journal of Physiology, 442 (1), 124-135, 2001. 16. Wei A.D. et al. International union of pharmacology. LII. Nomenclature and molecular relationships of calcium-activated potassium channels, Pharmacological Review, 57 (4), 463-72, 2005.

Documents

ﺔ ﻴﺑﺮﻌﻟا ﺔﻠﺠﻤﻟا ﺔ ﻴﻟﺪﻴﺼﻟا …1 2 ISSN 013 (ﺮﺒﻤ ﺔ ﺔ ﺔﻴﺑﺮﻌﻟ ﺔﻤﻜﺤ ﺔﻟﺪﻴﺼﻟ ﻖﺸ 1683 – ﺘﺒﺳ) لﻮﻠﻳأ