1

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

2

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Angiox 250 mg milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui 2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ VAISTO SUDĖTIS Viename buteliuke yra 250 mg bivalirudino. Miltelius ištirpinus, 1 ml būna 50 mg bivalirudino. Tirpalą atskiedus, 1 ml būna 5 mg bivalirudino. Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. VAISTO FORMA Milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui. Milteliai yra liofilizuoti, balti arba balkšvi. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Kraujo krešėjimo mažinimas ligoniams, kuriems atliekama perkutaninė vainikinių arterijų procedūra (PCI). 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Angiox vartojamas į veną. Medikamentą injekuoti gali tik gydytojas, patyręs atlikti vainikinių arterijų procedūrą. Suaugę ir pagyvenę pacientai Rekomenduojama procedūros pradžioje iš karto į veną sušvirkšti 0,75 mg/kg kūno svorio Angiox dozę, tuoj po to ne trumpiau kaip visos procedūros metu medikamento infuzuoti į veną 1,75 mg/kg kūno svorio per valandą. Po PCI, jei reikia, infuzija gali trukti ne ilgiau kaip 4 val. Jei inkstų funkcija nesutrikusi, dozės mažinti nereikia. Sergant inkstų funkcijos nepakankamumu, būtina mažinti dozę (infuzijos greitį). Atsargiai preparato reikia vartoti pagyvenusiems žmonėms, kurių dėl amžiaus inkstų funkcija yra susilpnėjusi. Siekiant nustatyti bivalirudino veiksmingumą, reikia remtis aktyvinto krešėjimo laiko (ACT) rodmenimis. Iš karto injekavus bivalirudino dozę, po 5 min. ACT būna vidutiniškai 365 ± 100 s. Jei po 5 min. ACT yra mažesnis kaip 225 s, būtina iš karto suleisti kitą 0,3 mg/kg kūno svorio dozę. Kad ACT nebūtų trumpas, prieš vartojimą ištirpintą ir atskiestą preparatą būtina gerai sumaišyti ir iš karto greitai suleisti į veną. Jei šis laikas yra ilgesnis kaip 225 s ir 1,75 mg /kg kūno svorio preparato infuzuojama tinkamai, toliau ACT tirti nereikia. Arterijos movą galima pašalinti praėjus 2 val. po bivalirudino infuzijos, toliau ACT tirti nereikia. Inkstų funkcijos nepakankamumas Pacientų, sergančių inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia nuolat sekti kraujo krešėjimo rodmenis, pvz., ACT. III fazės pagrindinio tyrimo (REPLACE-2) metu tirtiems ligoniams, kurių inkstų funkcijos

3

sutrikimas buvo vidutinio sunkumo, injekavus bivalirudino, po 5 minučių ACT buvo vidutiniškai 366 ± 89 s. PCI procedūros pabaigoje šių pacientų ACT buvo vidutiniškai 355 ± 81 s. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas (GFG 30 –59 ml /min.), infuziją būtina lėtinti, t. y. preparato infuzuoti 1,4 mg /kg kūno svorio per valandą. Iš karto injekuojama dozė turi likti 0,75 mg /kg kūno svorio. ACT būtina nustatyti penktąją minutę po iš karto sušvirkštos dozės. Jei ACT yra trumpesnis kaip 225 s, reikia iš karto sušvirkšti kitą 0,3 mg/kg dozę ir penktąją minutę po suleidimo vėl nustatyti aktyvintą krešėjimo laiką. Angiox vartoti draudžiama ligoniams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (GFG < 30 ml/min.), bei dializuojamiems pacientams (žr. 4.3 skyrių). Kepenų funkcijos sutrikimas Dozės keisti nereikia. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad kepenyse bivalirudino metabolizuojama mažai, todėl pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, bivalirudino poveikio saugumas ir veiksmingumas specialiai nebuvo tiriamas. Vaikai ir paaugliai Bivalirudino poveikio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams netirtas. Vartojimas kartu su GPIIb/IIIa inhibitoriais Angiox galima vartoti kartu su GPIIb/IIIa inhibitoriais. 4.3 Kontraindikacijos Angiox draudžiama vartoti, jei yra: • hemostazės ir (arba) negrįžtamas kraujo krešėjimo sutrikimas, todėl ligoniui prasidėjo

kraujavimas arba yra padidėjęs jo pavojus; • padidėjęs jautrumas bivalirudinui, bet kuriai pagalbinei medžiagai arba hirudinams; • sunki vaistų poveikiui atspari hipertenzija ar poūmis bakterinis endokarditas; • sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 30 ml/min.) arba ligonis yra dializuojamas. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Angiox neskiriama injekuoti į raumenis. Jo švirkšti į raumenis draudžiama. Kraujavimas Gydymo metu būtina atidžiai sekti, ar pacientui neatsirado kraujavimo požymių arba simptomų. Nors pacientams, kuriems atliekama PCI, kraujavimas, susijęs su bivalirudino vartojimu, daugiausiai atsiranda pradurtos arterijos vietoje, tačiau jis galimas ir bet kurioje kitoje vietoje. Dėl nežinomos priežasties hematokrito, hemoglobino arba kraujo spaudimo mažėjimas gali reikšti, kad kraujuojama.Jei pastebima ar įtariama, kad prasidėjo kraujavimas, gydymą būtina nutraukti. Nėra žinomo bivalirudino priešnuodžio, tačiau medikamento poveikis greitai praeina (T1/2 is 35 –40 min.). Padidėjęs organizmo jautrumas Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų atsiranda nedažnai. Tokiu atveju reikia turėti būtinų gydymo priemonių. Pacientus būtina įspėti apie ankstyvus padidėjusio jautrumo požymius, įskaitant dilgėlinę, išplitusią dilgėlinę, spaudimą krūtinėje, švokščiantį kvėpavimą, hipotenziją ir anafilaksiją. Ištikus šokui, ligonį būtina gydyti šiuolaikinėmis įprastinėmis

4

šoko gydymo priemonėmis. Esančio rinkoje vaistinio preparato vartojimo patirtis parodė, kad anafilaksinis šokas, sukėlęs mirtį, pasireiškė labai retai (žr. 4.8 skyrių). Gydymo metu bivalirudino antikūnų atsiradimas yra retas ir klinikiniais požymiais nesusijęs su alergine arba anafilaksine reakcija. Atsargiai bivalirudino reikia vartoti anksčiau lepirudinu gydytiems pacientams, kurių organizme yra lepirudino antikūnų. Vartojant Angiox gama brachiterapijos procedūros metu kartais susidaro trombų. Atliekant beta brachiterapijos procedūras Angiox reikia vartoti atsargiai. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Pacientą galima pradėti gydyti Angiox, praėjus 30 min. po nefrakcionuoto heparino injekcijos į veną arba praėjus 8 val. po mažos molekulinės masės heparino injekcijos po oda. Vaistų sąveikos tyrimai buvo atlikti su trombocitų agregacijos inhibitoriais, įskaitant acetilsalicilo rūgštį, tiklopidiną, klopidogrelį, abciksimabą, eptifibatidą ar tirofibaną. Farmakodinaminės šių medikamentų sąveikos nepastebėta. Angiox vartojant kartu su antikoaguliantais (heparinu, varfarinu, trombolizinio poveikio arba trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais), gali didėti kraujavimo pavojus (jis priklauso nuo poveikio būdo). Bivalirudino vartojant kartu su trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais ar antikoaguliantais, būtina reguliariai sekti biologinius ir klinikinius hemostazės rodmenis. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Reikiamų duomenų apie bivalirudino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui arba postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Angiox nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Ar bivalirudino patenka į moters pieną, nežinoma. Angiox vartoti žindamai moteriai būtina atsargiai. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Toliau išvardytos bivalirudino nepageidaujamo poveikio reakcijos, kurios nustatytos klinikinių tyrimų metu. Buvo tiriami 6000 pacientų, kuriems buvo atliekama PCI. Pusė ligonių gydyti bivalirudinu. Tiek bivalirudinu, tiek heparinu gydytomsmoterims ir vyresniems kaip 65 metų pacientams nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis nei vyrams arba jaunesniems pacientams. Maždaug 30 % pacientų, gydytų bivalirudinu, pasireiškė mažiausiai vienas nepageidaujamas reiškinys, 3 % atsirado nepageidaujama reakcija į vaistą. Trombocitai, kraujavimas ir krešėjimas Informacija apie kraujavimą buvo pateikta atskirai nuo informacijos apie nepageidaujamus reiškinius. Kraujavimas buvo laikomas dideliu, jei buvo intrakranialinis, retroperitoninis, kraujavimas, dėl kurio reikėjo daryti bent 2 kraujo tūrio vienetų arba raudonųjų kraujo ląstelių masės transfuziją, kai

5

hemoglobino sumažėja daugiau kaip 3 g /dl arba kai hemoglobino sumažėja daugiau kaip 4 g /dl (arba 12 % nuo hematokrito rodmens), o kraujavimo vietos nustatyti neįmanoma. Bet koks kraujavimas, neatitinkantis didelio kraujavimo kriterijų, buvo apibūdintas kaip mažas kraujavimas. Mažas kraujavimas atsirasdavo labai dažnai (≥ 1/10 ), didelis kraujavimas – dažnai (≥ 1/100 ir < 1/10). Ir didelis, ir mažas kraujavimas prasideda daug rečiau pacientams, gydomiems bivalirudinu, nei lyginimo grupės ligoniams, gydomiems heparinu kartu su GPIIb/IIIa inhibitoriais. Dažniausiai didelis kraujavimas atsiranda arterijos movos dūrio vietoje (žr. 1 lentelę). Kitos, rečiau pasitaikiusios kraujavimo vietos, kurių dažnumas didesnis kaip 0,1 % (nedažnas), buvo „kitos“ dūrio vietos, retroperitoninis tarpas, virškinimo traktas, ausų, nosies ar gerklės sritis. 1 lentelė. Kraujavimo dažnis įvairiose organizmo vietose (bivalirudino poveikis lygintas su heparino + GPIIb/IIIa inhibitorių poveikiu)

Kraujavimo vieta Bivalirudinas (n = 2994)

%

Heparinas + GPIIb/IIIa inhibitoriai (n = 3008)

%

p reikšmės

Arterijos movos dūrio vieta 0,8 2,5 0,001 Kitos dūrio vietos 0,2 0,2 1,000 Retroperitoninė sritis 0,2 0,5 0,062 Virškinimo traktas 0,1 0,6 0,003 Ausys, nosis ir ryklė 0,1 0,3 0,085 Šlapimo ir lytiniai takai < 0,1 0,2 0,125 Galvos smegenys < 0,1 0,1 1,000 Širdis ir plaučiai 0,1 0,3 0,035 Kitos organizmo vietos 0,4 0,5 0,556 Kitos nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos, atsižvelgiant į organizmo sistemas. Nepageidaujamo poveikio dažniui įvertinti vartojamos tokios sąvokos: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100 ir < 1/10), nedažnas (≥ 1/100 ir < 1/100), retas (≥ 1/10000 ir < 1/1000), labai retas (< 1/10000), įskaitant pavienius atvejus. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Nedažni. Trombocitopenija, anemija. Trombocitopenija pasireiškė 20 (0,7 %) bivalirudinu gydomų ligonių, dalyvavusių REPLACE-2 tyrime. Dauguma jų kartu vartojo ir acetilsalicilo su klopidogreliu, o 9 pacientai iš 20 vartojo ir GPIIb/IIIa inhibitorių. Vidutinis laikas, per kurį trombocitų kiekis tapo mažiausias, buvo 38 valandos. Nė vienas šios grupės ligonių nemirė. Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni. Alerginės reakcijos. Nervų sistemos sutrikimai Nedažni. Galvos skausmas. Širdies sutrikimai Nedažni. Skilvelių tachikardija, krūtinės angina, bradikardija. Kraujagyslių sutrikimai Nedažni. Trombozė, hipotenzija, kraujosruvos, kraujagyslių sutrikimas, kraujagyslių anomalija. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai Nedažni. Dispnėja. Virškinimo trakto sutrikimai Nedažni. Pykinimas, vėmimas.

6

Odos ir poodinio audinio sutrikimai Nedažni. Išbėrimas. Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nedažni. Nugaros skausmas. Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nedažni. Kraujavimas ir skausmas injekcijos vietoje, krūtinės skausmas. Rinkoje esančio medikamento vartojimo patirtis Toliau pateikti gydymo patirties duomenys, t. y. aukščiau neminėtos maždaug 300000 pacientų, vartojusių preparato, nepageidaujamos reakcijos. Imuninės sistemos sutrikimai Labai reti. Anafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas, įskaitant mirtiną, padidėjęs jautrumas. Kraujagyslių sutrikimai Labai reti. Trombai, įskaitant sukeliančius mirtį. 4.9 Perdozavimas Nors duomenų apie medikamento perdozavimą atliekant klinikinius tyrimus nėra, tačiau pastebėta, kad iš karto suleidus pacientui ne didesnę kaip 7,5 mg/kg kūno svorio vienkartinę bivalirudino dozę kraujavimo ar kitokio nepageidaujamo poveikio neatsirado. Vienam pacientui ilgiausias ACT buvo 470 s. Jei bivalirudino perdozuojama, jo vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pacientą nuolat atidžiai stebėti, ar neatsiranda kraujavimo požymių. Didelio kraujavimo atveju bivalirudino vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Ar yra bivalirudino priešnuodis, nežinoma, tačiau medikamentą iš organizmo galima pašalinti hemodialize. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė – antitrombiniai vaistai, ATC kodas – B01A. Angiox sudėtyje yra bivalirudino – tiesioginio specifinio trombino inhibitoriaus, kuris tiesiogiai jungiasi prie trombino katalizinės ir anijonus prijungiančios išorinės vietos skystoje fazėje ir krešulyje. Atsirandant trombui, trombinas daro svarbiausią poveikį: suskaido fibrinogeną į fibrino monomerus ir aktyvina XIII faktoriaus virtimą XIIIa faktoriumi. Jis padeda atsirasti kovalentinių kryžminių fibrino jungčių tinklui, kuris stabilizuoja trombą. Be to, trombinas aktyvina faktorius V ir VIII, kurie skatina tolesnį trombino atsiradimą, ir aktyvina trombocitus, stimuliuodamas jų agregaciją bei granulių išsiskyrimą. Bivalirudinas slopina kiekvieną trombino sukeliamą poveikį. Bivalirudino prisijungimas prie trombino yra laikinas, todėl veikimas trumpas, kadangi trombinas lėtai jį bei Arg3-Pro4 jungtį skaldo, dėl to trombino aktyviosios dalies funkcija atsinaujina. Vadinasi, iš pradžių bivalirudinas veikia kaip visiškas nekonkurencinis trombino inhibitorius, bet po tam tikro laiko virsta konkurenciniu inhibitoriumi, įgalinančiu pradžioje nuslopintas trombino molekules sąveikauti su kitais krešėjimo substratais ir jei reikia, sukelti krešėjimą.

7

In vitro atlikti tyrimai parodė, kad bivalirudinas slopina tiek tirpųjį (laisvąjį), tiek su krešuliu susijusį trombiną. Bivalirudinas išlieka aktyvus ir jo negali neutralizuoti iš trombocitų atsipalaiduojančios medžiagos. Be to, tyrimai in vitro parodė, kad normalioje žmogaus plazmoje bivalirudinas priklausomai nuo koncentracijos ilgina aktyvintą dalinį tromboplastino laiką (aPTT), trombino laiką (TT) ir protrombino laiką (PT), taip pat neskatina agregacijos trombocitų, veikiamų, heparino sukelta trombocitopenija arba tromboziniu sindromu (HIT/HITTS) sirgusių pacientų serumo. Sveikiems savanoriams bei ligoniams bivalirudinas sukėlė nuo dozės ir koncentracijos priklausomą antikoaguliaciją, kurios požymiai yra: pailgėjęs ACT, aPTT, PT, INR ir TT. Į veną suleisto bivalirudino išmatuojamas antikoaguliacinis aktyvumas atsiranda per keletą minučių. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad PCI procedūros metu bivalirudinas sukelia pakankamą antikoaguliacinį poveikį. Farmakodinaminį bivalirudino poveikį galima įvertinti antikoaguliacinio veiksmingumo tyrimais, įskaitant ACT. ACT teigiamai koreliuoja su pavartota bivalirudino doze ir jo koncentracija plazmoje. Tyrimai su 366 pacientais parodė, kad kartu vartojant GPIIb/IIIa inhibitorių ACT nekinta. Daugiau kaip 6000 ligonių, atrinktų atsitiktinių imčių dvigubai koduotu metodu, buvo atliekama PCI (REPLACE-2). 30 dienų tyrimo baigties rezultatai, nusakomi 3 ar 4 vertinimo kriterijais, pateikti 2 lentelėje. REPLACE-2 tyrimo metu pasireiškęs didelis kraujavimas buvo nustatytas remiantis ne TIMI kriterijais. 2 lentelė. 30 dienų REPLACE-2 tyrimų vertinamosios baigties duomenys numatomose gydyti (Intent-to-treat) ir gydytose pagal protokolą (Per-protocol) populiacijose

Vertinamoji baigtis Numatomi gydyti Gydyti pagal protokolą Bivalirudinas

(n = 2994) %

Heparinas ir GPIIb/ IIIa inhibitoriai (n = 3008)

%

Bivalirudinas (n = 2902)

%

Heparinas ir GPIIb/IIIa inhibitoriai

(n = 2882) % Vertinimas pagal keturis kriterijus

9,2 10,0 9,2 10,0

Vertinimas pagal tris kriterijus∗

7,6 7,1 7,8 7,1

Kriterijai: Mirtis 0,2 0,4 0,2 0,4 Miokardo infarktas 7,0 6,2 7,1 6,4 Didelis kraujavimas∗∗ (nustatytas ne pagal TIMI kriterijus, žr. 4.8 skyrių)

2,4 4,1 2,2 4,0

Neatidėliotina revaskuliarizacija

1,2 1,4 1,2 1,3

∗ išskyrus didelį kraujavimą. ∗∗ p < 0,001 Heparino sukelta trombocitopenija (HIT) ir heparino sukeltas trombocitopenijos ir trombozės sindromas (HIT/HITS) Nedidelio skaičiaus pacientų klinikiniais tyrimais gauta mažai informacijos apie Angiox vartojimą ligoniams, sergantiems HIT/HITS,. 5.2 Farmakokinetinės savybės Tyrimai parodė, kad pacientų, kuriems atliekama perkutaninė vainikinių arterijų procedūra (PCI), organizme bivalirudino farmakokinetika yra linijinė.

8

Absorbcija Suleisto į veną bivalirudino biologinis pasisavinimas yra staigus ir visiškas. Po nuolatinės bivalirudino 2,5 mg/kg kūno svorio per valandą intraveninės infuzijos jo vidutinė pusiausvyrinė koncentracija yra 12,4 µg/ml. Pasiskirstymas Bivalirudinas greitai pasiskirsto plazmoje ir neląsteliniame skystyje. Pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg kūno svorio. Bivalirudinas nesijungia prie plazmos baltymų (išskyrus trombiną) arba raudonųjų kraujo ląstelių. Biotransformacija Kadangi bivalirudinas yra peptidas, manoma, kad jis katabolizuojamas į jį sudarančias aminorūgštis, kurios vėliau patenka į bendrąją organizmo aminorūgščių sankaupą. Bivalirudiną, metabolizuoja proteazės, įskaitant trombiną. Pirminis metabolitas, atsirandantis trombinui nutraukus galinės azoto grandinės Arg3 - Pro4 jungtį, yra neaktyvus, nes netenka afiniteto aktyviajai katalizinei trombino daliai. Apie 20 % nepakitusio bivalirudino išsiskiria su šlapimu. Išsiskyrimas Vaistinio preparato suleidus į veną, koncentracijos ir laiko santykis yra gerai apibūdinamas dviejų skyrių modeliu. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme preparato išsiskyrimo galutinis pusinės eliminacijos periodas yra 25 ± 12 minutės, o klirensas yra maždaug 3,4 ± 0,5 ml/min./kg kūno svorio. Kepenų funkcijos nepakankamumas Ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme bivalirudino farmakokinetika netirta, tačiau ji kisti neturėtų, nes kepenų fermentai, pvz., citochromo P-450 izofermentai bivalirudino nemetabolizuoja. Inkstų funkcijos nepakankamumas Sisteminio bivalirudino klirenso mažėjimas priklauso nuo glomerulų filtracijos greičio (GFG). Ligonių, kurių inkstų funkcija normali ir kurių jos sutrikimas yra nesunkus, bivalirudino klirensas yra panašus. Jei inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, klirensas sumažėja apie 20 %, dializuojamiems ligoniams – 80 % (3 lentelė). 3 lentelė. Ligonių, kurių inkstų funkcija normali arba sutrikusi, farmakokinetiniai duomenys Inkstų funkcija (GFG) Klirensas (ml/min./kg

kūno svorio) Pusinės eliminacijos periodas

Inkstų funkcija nesutrikusi (≥ 90 ml/min.)

3,4 25 min.

Nesunkus inkstų funkcijos sutrikimas (60 – 89 ml/min.)

3,4 22 min.

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 – 59 ml/min.)

2,7 34 min.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (10 – 29 ml/min.)

2,8 57 min.

Dializuojamieji ligoniai (ne dializės metu)

1,0 3,5 valandos

Jeigu paciento inkstų funkcija nepakankama, Angiox vartojimo laikotarpiu būtina nuolat sekti krešėjimo rodmenis, pvz., ACT. Pagyvenę žmonės Pagyvenusių žmonių organizme preparato farmakokinetika buvo įvertinta atsižvelgiant į inkstų farmakokinetikos tyrimo duomenis. Šiems ligoniams dozę mažinti reikia atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

9

Lytis Bivalirudino farmakokinetikai žmogaus lytis įtakos nedaro. Svoris Bivalirudino dozė (mg/kg) koreguojama, atsižvelgiant į paciento svorį. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparato vartojant kartotinai arba nepertraukiamai (nuo 1 dienos iki 4 savaičių, kai gyvūno organizmą veikė vaisto koncentracija, netgi 10 kartų didesnė už gydomąją pusiausvyrinę koncentraciją) pasireiškė tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Lyginant vienkartinės ir kartotinių dozių sukeltą poveikį, nustatyta, kad toksinis poveikis pirmiausia susijęs su vartojimo trukme. Ir pirminis, ir antrinis nepageidaujamas poveikis, atsiradęs dėl labai didelio farmakologinio aktyvumo, buvo trumpalaikis. Jei medikamento ekspozicija trumpa, panaši kaip vartojant kliniškai, nepageidaujamo poveikio, kuris galėtų atsirasti dėl ilgo fiziologinio streso, kaip reakcijos į nehomeostazinę krešėjimo būklę, nepastebėta net vartojant daug didesnes dozes. Remiantis šiais tyrimais manoma, kad žmogui ypatingo pavojaus neturėtų kilti. Bivalirudinas skirtas vartoti trumpai, todėl ilgalaikio kancerogeninio bivalirudino poveikio tyrimų duomenų nėra. Tačiau įprastiniais tyrimais nustatyta, kad bivalirudinas mutageninio ar klastogeninio poveikio nesukelia. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Manitolis, 2 % natrio hidroksido tirpalas (pH koreguoti). 6.2 Nesuderinamumas Angiox būtina infuzuoti intravenine infuzijų sistema. Į tą pačią intraveninės infuzijos žarnelę, kuria injekuojama bivalirudino, draudžiama leisti toliau išvardytų vaistinių preparatų: alteplazės, amiodarono hidrochlorido, amfotericino B, chlorpromazino hidrochlorido, diazepamo, prochlorperazino edisilato, reteplazės, streptokinazės ir vankomicino hidrochlorido, kadangi medikamentas gali padrumstėti, jame gali atsirasti labai mažų dalelių arba didelių nuosėdų. 6.3 Tinkamumo laikas 3 metai. Ištirpinto preparato cheminis ir fizikinis stabilumas 2 °C – 8 °C temperatūroje išlieka 24 valandas. Atskiesto tirpalo cheminis ir fizikinis stabilumas 25 °C temperatūroje išlieka 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą būtina vartoti nedelsiant. Jei tirpalas tuoj pat nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako gydantis gydytojas; paprastai vaistinį preparatą reikia laikyti 2 °C – 8 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 valandas, nebent medžiaga buvo ištirpinta ir atskiesta kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis. 6.4 Specialios laikymo sąlygos Liofilizuoti milteliai: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

10

Ištirpintas preparatas: laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti. Atskiestas tirpalas: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Angiox liofilizuoti milteliai tiekiami 10 ml vienkartiniais stikliniais (I tipo) buteliukais, užkimštais butilo gumos kamšteliu, sandariai padengtu gofruotu aliuminio gaubteliu. Pakuotėje yra 10 Angiox buteliukų. 6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija Vartojimo instrukcija Angiox tirpalą ruošiant ir vartojant, būtina laikytis aseptikos taisyklių. Į buteliuką, kuriame yra Angiox miltelių, reikia suleisti 5 ml sterilaus injekcinio vandens ir švelniai jį sukioti tol, kol milteliai visiškai ištirps ir tirpalas taps skaidrus. Po to ištraukti iš buteliuko 5 ml tirpalo ir atskiesti 50 ml 5 % gliukozės injekcinio tirpalo arba 0,9 % (9 mg/ml) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Gauto tirpalo koncentracija yra 5 mg/ml. Tirpalo likučius reikia išpilti. Miltelius ištirpinus ir tirpalą atskiedus, būtina apžiūrėti, ar jame nėra kietųjų dalelių, ar nepakito spalva. Jei atsiranda kietųjų dalelių, tirpalo vartoti draudžiama. Miltelius ištirpinus ir tirpalą atskiedus, tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalescencinis, bespalvis ar šiek tiek gelsvas. 7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS The Medicines Company UK Ltd Suite B, Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS Jungtinė Karalystė 8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS EU/1/04/289/001 9. PIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

11

II PRIEDAS A. BIOLOGINĖS VEIKLIOSIOS MEDŽIAGOS GAMINTOJAS

IR LEIDIMO GAMINTI TURĖTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJOS IŠLEIDIMĄ

B. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO SĄLYGOS

12

A. LEIDIMO GAMINTI TURĖTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJOS IŠLEIDIMĄ Gamintojo, atsakingo už serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas Nycomed Austria GmbH, St.Peter Strasse 25, A-4020 Linz, Austrija B. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO SĄLYGOS • TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, TAIKOMI

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJUI Receptinis vaistinis preparatas, kurio išrašymas ribojamas (žr. I priedo „Preparato charakteristikų santrauka“ 4.2 skyrių) • KITOS SĄLYGOS Šio registravimo liudijimo turėtojas privalo informuoti Europos komisiją apie vaistinio preparato, registruoto šiuo sprendimu, rinkodaros planus.

13

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR INFORMACINIS LAPELIS

14

A. ŽENKLINIMAS

15

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS (JEI JOS NĖRA – VIDINĖS) PAKUOTĖS IŠORINĖ PAKUOTĖ (10 BUTELIUKŲ) 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Angiox 250 mg milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui Bivalirudinas 2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS 1 buteliuke yra 250 mg bivalirudino. 1 ml paruošto tirpalo yra 50 mg bivalirudino. 1 ml atskiesto tirpalo yra 5 mg bivalirudino. 3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS Pagalbinės medžiagos: manitolis, 2 % natrio hidroksidas. 4. VAISTO FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE Milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui 10 buteliukų 5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS Vartoti į veną Perskaitykite pakuotėje esantį informacinį lapelį. 6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, JOG VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI

VAIKAMS NEPASIEKIAMOJE IR NEPASTEBIMOJE VIETOJE Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. 7. KITAS SPECIALUS ĮSPĖJIMAS (JEI REIKIA) 8. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki {MMMM/mm} [metai, mėnuo] 9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Liofilizuoti milteliai: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Paruoštą tirpalą reikia laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

16

Atskiestą tirpalą reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti. 10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS, BŪTINOS NAIKINANT VAISTINIO

PREPARATO LIKUČIUS ARBA ATLIEKAS (JEI REIKIA) Nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti. 11. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS The Medicines Company UK Ltd Suite B Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS JUNGTINĖ KARALYSTĖ 12. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS EU/1/04/289/001 13. GAMINTOJO SUTEIKTAS SERIJOS NUMERIS Serija {numeris} 14. ĮSIGIJIMO TVARKA Receptinis vaistinis preparatas. 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA

17

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ BUTELIUKAS 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS IR VARTOJIMO BŪDAS Angiox 250 mg milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui Vartoti į veną 2. VARTOJIMO METODAS Prieš vartojimą perskaitykite informacinį lapelį. 3. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki {MMMM/mm} [metai, mėnuo] 4. SERIJOS NUMERIS Serija {numeris} 5. KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI) 250 mg bivalirudino

18

B. INFORMACINIS LAPELIS

19

INFORMACINIS LAPELIS Prieš pradėdami vartoti šį vaistą, atidžiai perskaitykite visą informacinį lapelį. - Neišmeskite lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. - Šis vaistas skirtas Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Preparatas gali jiems

pakenkti net tokiu atveju, jeigu jų ligos simptomai yra tokie patys kaip Jūsų. Lapelio turinys 1. Kas yra Angiox ir nuo ko jis vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant Angiox 3. Kaip vartoti Angiox 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Angiox laikymo sąlygos 6. Kita informacija Angiox 250 mg milteliai koncentratui injekciniam arba infuziniam tirpalui Bivalirudinas - Veiklioji medžiaga yra bivalirudinas. Viename buteliuke yra 250 mg bivalirudino. Miltelius

ištirpinus, 1 ml būna 50 mg bivalirudino. Tirpalą atskiedus, 1 ml tirpalo būna 5 mg bivalirudino. - Pagalbinės medžiagos yra manitolis ir natrio hidroksidas. Registravimo liudijimo turėtojas The Medicines Company UK Limited Suite B Park House 11 Milton Park Abington Oxfordshire OX14 4RS Jungtinė Karalystė Gamintojas Nycomed Austria GmbH St Peter Strasse 25, A4020 Linz Austrija 1. KAS YRA ANGIOX IR NUO KO JIS VARTOJAMAS Angiox yra milteliai koncentratui injekciniam ar infuziniam tirpalui. Jis tiekiamas dėžutėmis, kurių kiekvienoje yra 10 buteliukų. Angiox yra balti arba balkšvi milteliai, kuriuos prieš vartojimą būtina ištirpinti vandenyje ir po to atskiesti. Angiox yra antitrombozinio poveikio preparatas. Tokie medikamentai apsaugo nuo kraujo krešulių atsiradimo (trombozės). ANGIOX vartojamas ligonių, kuriems atliekama chirurginė procedūra, t. y. angioplastika arba perkutaninė koronarų operacija (PCI), kraujagyslių užsikimšimui šalinti.

20

2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT ANGIOX Angiox vartoti draudžiama tokiais atvejais: • jeigu yra padidėjęs jautrumas (alergija) bivalirudinui arba bet kuriai pagalbinei Angiox

medžiagai; • jeigu kraujuoja arba neseniai kraujavo iš skrandžio, žarnų, šlapimo pūslės arba kitų organų,

pvz., išmatose arba šlapime dėl neaiškių priežasčių atsiranda kraujo (išskyrus menstruacijų kraujavimą);

• jeigu Jums yra buvę kraujo krešėjimo sutrikimų arba trombocitų yra per mažai; • jeigu yra arba buvo sunki medikamentų poveikiui atspari hipertenzija (didelis kraujo

spaudimas); • jei sergate arba anksčiau sirgote infekcine širdies audinių liga; • jei sergate sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu arba Jums reikalinga dializė. Specialių atsargumo priemonių reikia: • Angiox būtina injekuoti ar infuzuoti tik į veną. • Procedūros metu gydytojas turi stebėti, ar neatsiranda kraujavimo požymių. Jei pasireiškia

kraujavimas, medikamento vartojimą būtina nutraukti. Angiox sukeltas poveikis greitai praeina. • Prieš procedūros pradžią gydytojas turi paaiškinti, kokie yra padidėjusio jautrumo (alergijos)

reakcijos požymiai. Tokia reakcija atsiranda retai. • Jeigu atliekama beta arba gama radioaktyviųjų spindulių procedūra, gydytojas turi Jus stebėti

ypač atidžiai. Pasakykite gydytojui, jei: • pastebėjote kraujavimo požymių; • prasidėjo niežulys, pasunkėjo kvėpavimas ar atsirado odos išbėrimas (dilgėlinė); • sergate arba sirgote sunkia inkstų liga; • anksčiau vartojote panašių į Angiox vaistinių preparatų, pvz., lepirudino. Nėštumas Jei esate nėščia arba ketinate pastoti, privalote pasakyti gydytojui. Nėštumo metu vartoti Angiox rekomenduojama tik jei tai labai svarbu. Bet kuriuo atveju gydytojas apsvarstys, ar šis gydymas Jums yra tinkamas. Žindymo laikotarpis Jei žindote kūdikį, privalote pasakyti gydytojui. Jei žindote kūdikį, gydytojas nuspręs, ar Angiox vartoti būtina. Kitų vaistų vartojimas Jei vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Gydytojui reikia pasakyti, jei vartojate bet kurio iš šių vaistinių preparatų: • kraują skystinančių (antikoaguliantų); • preparatų vartojamų profilaktikai nuo kraujo krešėjimo. Šie vaistai, vartojami kartu su Angiox, gali didinti kraujavimo pavojų.

21

3. KAIP VARTOTI ANGIOX Angiox yra skirtas vartoti į veną. Angiox leidžiama į veną, po to jo infuzuojama (lašinama). Kiek Angiox reikia vartoti, spręs gydytojas. Preparato dozė priklauso nuo ligonio svorio. Rekomenduojama dozė yra 0,75 mg/kg kūno svorio. Ją reikia injekuoti iš karto, po to infuzuoti (lašinti) po 1,75 mg /kg kūno svorio per valandą. Infuzija gali trukti ne ilgiau kaip 4 val., ji priklauso nuo ligonio būklės. Angiox dozavimą galima mažinti tuo atveju, jei paciento inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai. 4. GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS Angiox, kaip ir kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį. Jei šalutinis poveikis pasireiškia, reikia kreiptis į gydytoją. Dažniausias Angiox sukeltas šalutinis poveikis yra kraujavimas arba su kraujavimu susijusios komplikacijos. Jei pastebėjote, kad kraujuojate, nedelsiant praneškite gydytojui ar slaugytojai. Angiox gali sukelti padidėjusio jautrumo arba alerginę reakciją. Jei prasidėjo dilgėlinė, bendras niežulys (urtikarija) arba atsirado krūtinės spaudimas, nedelsiant reikia pranešti gydytojui ar slaugytojai. Retai gali pasireikšti ir kitoks šalutinis poveikis: sumažėti kraujo krešėjimo faktorių, atsirasti galvos, krūtinės, nugaros skausmas, pakisti širdies susitraukimų dažnis, kraujo krešėjimas, sumažėti kraujo spaudimas, atsirasti dusulys, pykinimas, vėmimas, bėrimas ir skausmas arba kraujavimas injekcijos vietoje. Jeigu atsiranda šiame lapelyje neminėtas šalutinis poveikis, pasakykite gydytojui. 5. ANGIOX LAIKYMO SĄLYGOS Liofilizuoti milteliai: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Paruoštas tirpalas: laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti. Atskiestas tirpalas: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

22

6. KITA INFORMACIJA Daugiau informacijos apie šį preparatą gali suteikti vietinis registravimo liudijimo turėtojo atstovas.

België/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: + 32 2 464 06 11

Luxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2 464 06 11

Česká republika Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánsko Tel: + 45 46 77 11 11

Malta Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Denmark Tel: + 45 46 77 11 11

Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Tlf: + 45 46 77 11 11

Magyarország Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánia Tel: + 45 46 77 11 11

Deutschland Nycomed Pharma GmbH Edisonstrasse 16 D-85716 Unterschleissheim Tel: + 49 8937 00370

Nederland Nycomed Nederland B.V. Nikkelstraat 5 NL-4823 AE Breda Tel: +31 76 548 16 00

Eesti Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569

Norge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: + 47 6676 3030

Ελλάδα Ferrer-Galenica A.E. Αχιλλέως 2 GR-104 37 Αθήνα Τηλ: +30 210 5281700

Österreich Nycomed Austria GmbH Lemböckgasse 49 A-1230 Wien Tel: + 43 1601 340

España Ferrer Farma, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 E- 08028 Barcelona Tel.: +34 93 600 37 00

Polska Nycomed Polska Sp.z.o.o. Dworkowa 3 PL-00-784 Warsaw Tel: + 48 2231 31880

France Nycomed France SAS Rue Gustave Eiffel 22 F-78306 Poissy Cedex Tel: + 33 1 39 22 40 19

Portugal Ferrer Azevedos, S.A. Edificio Azevedos Estrada Nacional 117-2 P-2614-503 Amadora Tel.: +351 21 47 25 900

23

Ireland Nycomed UK Ltd. The Magdalen Centre Oxford Science Park Oxford OX4 4GA-UK United Kingdom Tel: + 44 1865 784500

Slovenská republika Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánsko Tel: + 45 46 77 11 11

Ísland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Tel: + 45 46 77 11 11

Slovenija Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danska Tel: + 45 46 77 11 11

Italia Nycomed Italy S.r.l. Via Carducci, 125 – Edificio A I-20099 Sesto San Giovanni (MI) Tel : +39 02 249893.01

Suomi/Finland Oy Leiras Finland Ab PL/PB 1406 FIN-00101 Helsinki Puh/Tel: + 358 20 746 5000

Κύπρος Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde ∆αυία Tel: + 45 46 77 11 11

Sverige Nycomed AB Tryffelslingan 14 SE-181 24 Lidingö Tel: + 46 8 731 28 00

Latvija Nycomed East Europe Vairoga 4 LV-1039 Riga Tel: + 371 784 0082

United Kingdom Nycomed UK Ltd. The Magdalen Centre Oxford Science Park Oxford OX4 4GA Tel: + 44 1865 784500

Lietuva Austrijos bendroves "Nycomed Osteuropa Marketing Service GmbH" atstovybe Seimyniskiu 3 LT-09312 Vilnius Tel: +370 521 09 070

Informacinis lapelis paskutinį kartą patvirtintas