慈恵ICU勉強会  2014/7/29  阿部　建彦

CONTENTS

①  INTRODUCTION  ②  METHOD  ③  RESULT  ④  DISCUSSION  ⑤  CONCLUSION  ⑥  EDITORIAL  ⑦  !  TAKE  HOME  MESSAGES  !  

①  INTRODUCTION

Ø 2011年　PE/DVTガイドライン  by  AHA  

ü  重症度分類  ü  治療の種類  ü  血栓溶解療法の位置づけ  

2011.05.31  慈恵ICU勉強会  

笹倉　渉

重症度分類

•  Massive  PE  •  Submassive  PE  (  =  Intermediate-­‐risk  PE  )  •  Low-­‐risk  PE

•  Massive  PE  ・ 急性肺塞栓症  ・ 持続性の低血圧  　　：sBP<90が最低15分以上持続するか強心剤を必要  　　 とする、他の原因例えば不整脈、低容量、敗血症、  　　 左心機能低下によらないこと  ・ 脈が触知しない  ・ 持続性の著名な徐脈  　　：HR<40でショックの症状や所見を伴う    

•  Submassive  PE  ：急性のPEで全身性の低血圧を伴わない（sBP>90）が、右室機能  障害や心筋壊死を伴うもの  　右室機能障害とは以下のうち最低一つがあるもの  　　・ 右室拡張（4-­‐chamberでRV/LV>0.9）  　　・  ECHOで右室収縮期機能異常  　　・  BNP上昇（>90pg/ml）  　　・  N-­‐terminal  pro-­‐BNP上昇（>500pg/ml）  　　・  ECG変化（新規cRBBB、前壁中隔ST上昇や低下、T波陰転化）  　心筋壊死とは  　　・ troponin  I（>0.4ng/ml）かtroponin  T（>0.1ng/ml）  

•  Low-­‐risk  PE  急性PEで先に挙げたMassiveやSubmassive  PEを定義する予後を悪化させる臨床的ﾏｰｶｰが認められないもの    Short  term  mortality  1%程度  この群の死亡はageや既往歴など患者個々の因子による

治療の種類

ü Inical  Anccoagulacon  ü Thrombolysis  ü Catheter-­‐Based  Intervencons  ü Surgical  Embolectomy  ü IVC  filters  

Recommendacons  for  Inical  Anccoagulacon  for  Acute  PE    1.低分子ﾍﾊﾟﾘﾝ（LMWH）の皮下注、ﾓﾆﾀｰした未分画ﾍﾊﾟﾘﾝ（UFH）のivか皮下注、ﾓﾆﾀｰしていないが体重補正したUFHの皮下注、fondaparinuxの皮下注による抗凝固療法を、客観的に診断確定したPE患者に対し禁忌がない限り投与すべき  （Class  Ⅰ;Level  of  Evidence  A）    2.診断のworkup中、臨床的にPEの可能性が中等度～高度の患者には禁忌がない限り抗凝固療法をすべき  （ClassⅠ;Level  of  Evidence  C）    HITが疑われるような時は、danaparoid,lepirudin,argatroban,bivalirudin等を用いた抗凝固療法をする。  Warken'n  TE;  Treatment  and  preven'on  of  heparin-­‐induced  thrombocytopenia  Chest.2008;133(suppl):340S-­‐380S

Recommendacons  for  Fibrinolysis  for  Acute  PE    1.Massive    acute  PE患者に対しては、出血のﾘｽｸが許容内であれば線溶療法は妥当（ClassⅡa;Level  of  Evidence  B）    2.Submassive  acute  PE患者に対しては、予後不良の所見（新たな不安定な血行動態、悪化する呼吸不全、重篤な右室機能障害、主要な心筋壊死）があると判断され、出血のﾘｽｸが低い時は線溶慮法を考慮する  （Class  Ⅱb;Level  of  Evidence  C）    3.low-­‐risk  PE患者とsubmassive  acute  PE患者でも右室機能障害が軽度、心筋壊死が軽度、臨床所見の悪化がない場合は、線溶療法は勧めない  （Class  Ⅲ;Level  of  Evidence  B）    4.原因不明の心停止では線溶療法は勧めない  （Class  Ⅲ;Level  of  Evidence  B）

線溶療法のｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑ

PEを３つにわける

線溶療法の利益を考える

重症度増加の所見の有無を評価する

禁忌を考慮

Alteplaseを投与

線溶療法の禁忌

絶対的禁忌  脳出血、既知の脳血管病変（AVMなど）、既知の脳内悪性腫瘍、3か月以内の虚血性脳梗塞、大動脈解離の疑い、活動性出血や出血性素因、最近の脊髄や脳の手術、放射線学的に明らかな骨折や脳損傷を伴う最近の頭部顔面外傷    

相対的禁忌  75歳以上、抗凝固剤の最近の使用、妊娠、圧迫できない血管穿刺、外傷性ないし長期（10分以上）のCPR、2~4週間以内の内出血、慢性重症ｺﾝﾄﾛｰﾙ不良な高血圧（sBP>180,dBP>110）、痴呆、3か月以上前の虚血性脳梗塞、3週間以内の主要な手術  

The  clinician  is  in  the  best  posi'on  to  judge  the  rela've  merits  of  fibrinolysis  on  a  case-­‐by-­‐case  basis.

Recommendacons  for  Catheter  Embolectomy  and  Fragmentacon 1. ｶﾃｰﾃﾙによる血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive  PEで線溶療法の禁忌がある患者には妥当（ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）    2.ｶﾃｰﾃﾙ血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive  PEで線溶療法後も依然として不安定な症例では妥当（ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）    3.Massive  PEで線溶療法が禁忌の患者や線溶療法後も不安定な場合はｶﾃｰﾃﾙ治療や外科治療ができる施設に搬送も考慮する（ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）    4.Submassive  PEで新たな血行動態の不安定、呼吸状態の悪化、重症な右室機能障害、主要な心筋壊死などの予後不良な所見がある場合（ClassⅡb;Level  of  Evidence  C）    5.low-­‐risk  PE患者やsubmassive  PE患者で右室機能障害・心筋壊死が軽度、臨床的に悪化を認めない場合には、勧められない（ClassⅢ;Level  of  Evidence  C）

Recommendacons  on  IVC  Filters  in  the  Semng  of  Acute  PE    1.成人で確認されたAcute  PE（or近位部DVT）患者で、抗凝固療法が禁忌ないし活動性出血がある患者はIVC  filterを入れるべき  （ClassⅠ;Level  of  Evidence  C）    2.抗凝固療法は、以前に抗凝固剤に禁忌ないし活動性出血がありIVC  filterを入れた患者でも、問題が解消されれば再び行うべき  （ClassⅠ;Level  of  Evidence  C）    3.回収可能なIVC  filtersを入れた患者は定期的に評価を受けるべき（ClassⅠ;Level  of  Evidence  C）    4.治療域にある抗凝固療法を施行している患者に再発性のPEが起きたらIVC  filterは妥当 （ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）  

Recommendacons  on  IVC  Filters  in  the  Semng  of  Acute  PEの続き    5.DVTないしPE患者で永久型IVC  filterを必要とする（抗凝固が長期間禁忌）場合、永久型IVC  filter  deviceを選択することは妥当  （ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）    6.DVTないしPE患者で時間を区切ってのIVC  filterの適応（短期間抗凝固が禁忌）の場合、回収型IVC  fliter  diviceを選択することは妥当  （ClassⅡa;Level  of  Evidence  C）    7.急性PEで心肺予備能が乏しい場合、massive  PEを含め、IVC  filterを考慮してもよい （ClassⅡb;Level  of  Evidence  C）    8.抗凝固療法や線溶療法の補助的手段としてroucneにIVC  filterを行うべきでない （ClassⅢ;Level  of  Evidence  C）  

②  METHOD

P：Intermediate-­‐risk  PEの患者に  I：Thrombolysisを行うことは  C：Anccoagulantと比較して  O：死亡率、重篤な出血を改善させるか

②  METHOD ü Study  Seleccon  •  Data  sources：PubMed,  the  Cochrane  Library,  EMBASE,  EBSCO,  Web  of  Science,  and  CINAHL  databases  

•  Duracon：2014/4/10まで  •  Search  terms：。。。  •  RCTs：Thrombolysis  vs  Anccoagulant  　　　　　Outcome  mortality  　　　　　使用薬剤の種類、投与量の比較はなし  •  2  authors,  independent,  resolved  by  discussion  •  Without  language  restriccons  

•  Primary  outcome  　　　　:  all-­‐cause  mortality,  major  bleeding  •  Secondary  outcome  　　　　:  risk  of  a  recurrent  PE,  ICH  　・Low-­‐risk：血行動態安定、右室障害なし  　・Intermediate-­‐risk：血行動態安定、右室障害あり  　・High-­‐risk：血行動態不安定、sBP<90mmHg  　・Unclassifiable  　　　＊右室障害:  Echo,  troponin  &BNP

ü Stacsccal  Analysis  •  信頼区間95%  •  I2統計量、Egger’s  test、Funnel  plotを用いて異

質性の検討を行った  •  Intermediate-­‐risk  PE:  8  trials,  Ater  2009:  6  trials  •  Subgroup:  Age(>65y,  <65y),  Intermediate-­‐risk  •  The  net  clinical  benefit  =  (Tmanc-­‐Tmthrom)  –  weighcng  factor  x  (Tithrom-­‐Tianc)  

　　　＊Weighcng  factor  0.75:  ICH  =  ¾  x  mortality  •  Type  1:  5%,  Type  2:  20%  (Power  80%)

③  RESULT

•  Study  seleccon  •  (1)  All-­‐cause  mortality  •  (2)  Major  bleeding  •  (3)  ICH  •  (4)  Recurrent  PE  •  Subgroup  Analysis  　　:  (5)  Age  >65y,  <65y,  (6)  Intermediate-­‐risk  PE  •  The  net  clinical  benefit  

72→16RCTs,  n=2115    ・Low:  210(9.93%)  ・Intermediate                      :  1499(70.87%)  ・High:  31(1.47%)  ・Unclassified                      :  385(18.2%)

                                 (1)  All-­‐cause  mortality  →  Lower  2.17%  (23/1061)  vs  3.89%  (41/1054)  OR  0.53  (95%CI,  0.32-­‐0.88),  NNT  59  (95%CI,  31-­‐380)  　＊A  mean  duracon  of  follow-­‐up  of  81.7  days  

(2)  Major  bleeding  →  Higher  9.24%  (98/1061)  vs  3.42%  (36/1054) OR  2.73  (95%CI  1.91-­‐3.91),  NNH  18  (95%CI,  13-­‐27)  　＊major  bleeding  includes  ICH  

(3)  ICH  →  Higher  1.46%  (15/1024)  vs  0.19%  (2/1019)  OR  4.63  (95%CI,  1.78-­‐12.04),  NNH  78  (95%  CI,  48-­‐206)  

                 (4)  Recurrent  PE  →  Lower  1.17%  (12/1024)  vs  3.04%  (31/1019)  OR  0.40  (95%  CI,  0.22-­‐0.74),  NNT  =  54

•  Fixed-­‐effects  modelの結果

•  全ての検定で異質性は認められず  •  Random-­‐effects  modelでも同様の結果が有意

差をもって得られた  

•  次はSubgroup  Analysisについて…  

(5)  >65y  Mortality:  ns  (OR  0.55;  95%  CI,  0.29-­‐1.05)  Major  bleeding:  higher                                                  (OR  3.10;  95%  CI,  2.10-­‐4.56)  

<65y  Mortality:  ns  Major  bleeding:  ns          (OR  1.25;  95%CI,  0.50-­‐3.14)

                       Mortality  →  Lower  1.39%  (12/866)  vs  2.92%  (26/889)  OR  0.48  (95%  CI,  0.25-­‐0.92)  

             Major  bleeding  →  Higher  7.74%  (67/866)  vs  2.25%  (20/889)  OR  3.19  (95%  CI,  2.07-­‐4.92)

(6)  <Intermediate-­‐risk  PE>

The  net  clinical  benefit

•  The  net  clinical  benefit                  =    (Tmanc-­‐Tmthrom)  –  weighcng  factor  x  (Tithrom-­‐Tianc)  •  Weighcng  factor  0.75:  ICH  =  ¾  x  mortality  

•  今回の研究では…  　　All-­‐cases:  0.81%  (95%CI,  0.65%  to  1.01%)  　　Intermediate-­‐risk  PE:  0.62%  (95%CI,  0.57%  to  0.67%)

Death  and  Disability  from  Warfarin-­‐Associated  Intracranial  and  Extracranial  Hemorrhages  

The  American  Journal  of  Medicine  (2007)  120,  700-­‐705

④  DISCUSSION

Ø 今回の研究が、Intermediate-­‐risk  PEに対してのThrombolysisで死亡率を減少させる初めての報告  

 Ø 既存のガイドラインは、Intermediate-­‐risk  PEに対するThrombolysisで死亡率を改善を調べるのは難しい  

　 　→  イベント数が少なく、RCTが困難  

Ø 今回のメタ解析では、Anccoagulant群の死亡率(2-­‐3%)がこれまでの統計(8%)より低い

Ø 以前からMajor  bleedingは高齢者でリスクが上がっていたが、今回も65歳以上で上昇  

Ø 65歳以下ではThrombolysisの良い適応  Ø 除外項目  　　：Recent  major  surgery  or  trauma;    　　　Accve  or  recent  bleeding;    　　　Intracranial  trauma,  hemorrhage,  or  mass;    　　　Severe  uncontrolled  hypertension;    　　　Pregnancy;    　　　Recent  stroke  or  transient  ischemic  azack

Ø 出血性合併症の起こしやすい患者を同定する  　  >75y,  recent  bleeding,  cancer,  Cr  >1.2mg/dl,  anemia,  pulmonary  embolism  

Ø 最小限の出血リスクで、最大限の効果を引き出すために、今後は投与量や投与方法を焦点におく  

　　　→　全身投与やカテーテルによる投与など  

PredicOve  variables  for  major  bleeding  events  in  paOents  presenOng    with  documented  acute  venous  thromboembolism                                                                                                                      Thromb  Haemost.  2008;100(1):26-­‐31.

Ø Limitacon  •  循環不安定、大出血の定義がない  •  Primary  outcomeの評価時期もばらばら  •  投与量、投与種類もいろいろ  •  個々の研究で信頼区間がサンプル数に対して

大きい  •  Low-­‐risk  PEには推奨しない(全体の<10%)  •  患者背景の調査ができていない  

⑤  CONCLUSION

Ø Intermediate-­‐risk  PEに対するThrombolysisは死亡率を改善させる  

Ø Major  bleedingやICHのリスクは高まるが、65歳以下ではその限りではない  

Ø Low-­‐risk  PEには適応できない  

⑥  EDITORIALS

⑥  EDITORIALS

•  AnccoagulantはPEの標準的な治療  •  PEをリスクで分類しThrombolysisの適応を決める  　　High-­‐risk  PE  →  Thrombolysis  (死亡率が高い)  　　Low-­‐risk  PE  (Stable  BP  +  normal  RV)  →  外来で診る  •  Intermediate-­‐risk  PE  　　：Low-­‐risk  PEに比べ死亡率・再発が多い  　　　PEの半数でBNP/Troponinが上昇    　　　　→  Intermediate-­‐risk  PEではadverse  eventとの相関なし  　　　RV  dysfunccon  +  biomarkerでIntermediate-­‐riskと分類

•  The  net  clinical  benefit  　　  Intermediate-­‐risk  pacents:  0.62%  　　 Wf  for  af  (CHADs  2):  0.97%  •  致命的な出血のリスクを減らすために…  　　　→  年齢、低用量、カテーテル治療で層別化  •  Anccoagulant群のうち、3.4%が臨床症状が悪化しThrombolysisを施行 by  PEITHO  

•  治療戦略として…（特に高齢者）  　　  →  標準治療に反応しない症例がThrombolysisに移行  　　※標準治療に反応しない症例：10年で24.6%→3.4%に  

•  65歳以上のIntermediate-­‐risk  PEはthrombolysisは避けるべきか？  

　　　　→  リスク分類で65歳以上でも使用できる  •  PAカテからの低用量投与は、同様に有効か？  •  PEの患者に適切にThromblycc  therapyを行うには、

さらなる研究が必要

⑦  !  TAKE  HOME  MESSAGES  !

² Intermediate-­‐risk  PEに対してのThrombolysis  　　　→  死亡率を改善  (Net  clinical  benefit:  0.62%)  ² ICHのその後は不明  　　　→  社会復帰できていない可能性あり  ² 65歳以下でも慎重に行うべき  　　　→  個々の症例で出血リスクを考慮する  ² Low-­‐risk  PEには適応なし