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溶血性贫血 Hemolytic Anemia. 浙江大学附属第一医院 血液科骨髓移植中心 施继敏. 概 念. 溶血 ( hemolysis ) :红细胞非自然衰老而提前遭受破坏的过程。 溶血性疾病 ( hemolysis disease ) :发生溶血而骨髓能够代偿,未出现贫血。 溶血性贫血 ( hemolysis anemia, HA ) :溶血程度超过造血代偿能力,出现贫血。 溶血性贫血不一定都有黄疸( jaundice ) 。. 发病机制. 红细胞膜的异常 血红蛋白分子的异常 外部因素. 红细胞寿命缩短易被破坏 血红蛋白的不同降解途径 - PowerPoint PPT Presentation
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概 念
• 溶血 (hemolysis) :红细胞非自然衰老而提前遭受破坏的过程。
• 溶血性疾病 (hemolysis disease) :发生溶血而骨髓能够代偿,未出现贫血。
• 溶血性贫血 (hemolysis anemia, HA) :溶血程度超过造血代偿能力,出现贫血。
• 溶血性贫血不一定都有黄疸( jaundice ) 。
红细胞膜异常的四种方式• 支架的异常• 红细胞膜吸附有凝集抗体或补体,如 AIHA ( aut
oimmune hemolytic anemia )• 红细胞膜化学成份的改变,如 PNH ( paroxysm
al nocturnal hemoglobinuria ) • 红细胞膜对阳离子的通透性发生改变
血管外溶血
• 由单核 -巨噬细胞系统尤其是脾破坏红细胞 ,可见AIHA ,遗传性球形细胞增多症等。
• 单核 -巨噬细胞系统裂解—卟啉—游离胆红素—结合胆红素—粪胆原—粪便—血循环—尿胆原—肾
• 黄疸,游离胆红素升高,粪胆原排出增多,胆红素阴性。
• 原位溶血: MA、 MDS 。
溶血后血浆血红蛋白的降解
血液
血红蛋白 游离血红蛋白 高铁血红蛋白 血红素
珠蛋白
血红蛋白尿
胆汁 重吸收
粪胆原
血红蛋白结合体
结合珠蛋白
肝 脏
肾脏 血结素
血红素结合物
高铁血红素白蛋白
肠道
– 机械性• 心脏瓣膜修复术• 行军性血红蛋白尿
– 毛细血管病• 弥散性血管内凝血( DIC )• 血栓性血小板减少性紫癜( TTP )• 溶血性尿毒症综合征( HUS )
– 免疫性• 急性溶血性输血反应• 阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH )
– 感染• 疟疾• 梭状芽胞杆菌败血症
– 酶缺陷• 重度 G6PD 缺陷
临床表现 取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所一、急性溶血: 起病急骤,可有严重腰背及四肢酸痛,伴头痛、呕 吐、寒战,随后出现高热、面色苍白、血管内溶血 可见血红蛋白尿(尿色呈酱油色 /浓茶样 /洗肉水样) 和黄疸 短时间内血红蛋白进行性下降 严重者出现周围循环衰竭,急性肾衰竭
二、慢性溶血: 贫血、黄疸、脾肿大三联症 高胆红素血症并发胆石症和肝损 慢性血管内溶血可有含铁血黄素尿
海因小体( Heinz Body) 海因小体,又称为海因茨小体,海因氏小体,亨氏小体,是红细
胞内变性珠蛋白的包涵体,由德国物理学家 Robert Heinz于 1890年发现并命名。
光镜下可见红细胞内 1-2μm大小颗粒状折光小体,分布于胞膜上。 见于不稳定血红蛋白病、 G6PD缺陷症和芳香族苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。
* 红细胞( RBC )降低 * 血红蛋白( Hb )降低* 血浆游离血红蛋白测定( plasma free hemoglobin determination )* 血清乳酸脱氢酶测定( serum lactate dehydrogenases , LDH )血浆高铁血红素白蛋白测定( plasma methemalbumin )* 血红蛋白尿( hemoglonuria ) * 含铁血黄素尿 (Rous test)血红素结合蛋白测定( hemopexin test ) * 血清结合珠蛋白测定 (serum haptoglobin ,Hp)* 血清胆红素测定( serum bilirubin ) * 尿胆原测定( urobilinogen , URD )
其中 * 为临床最常用指标
二、红细胞破坏过多的证据
( 6)血清胆红素测定
溶血时:总胆红素( total bilirubin , TB )升高
以间接胆红素( indirect bilirubin , IB )升高为主
直接胆红素正常或轻度升高( direct bilirubin ,DB )
肝功能基本正常范围
free Hb tetramers)
Hbdimers
Hp
Hp-Hb
complex
肾脏 肝
高铁 Hbbinds tohemopexin &albumin
ferriheme (Fe3+)globin
Hb 尿
含铁血黄素尿
溶血性 肝细胞性 阻塞性IB ↑ ↑ ↑
DB 正常 ↑ ↑↑DB/TB <20% >30% >35%
尿胆红素 - ― + +
尿胆原 ↑ 轻度↑ ↓或缺如ALT 正常 ↑↑ 可↑r-GT 正常 ↑ ↑↑ALP 正常 ↑ ↑↑PT 正常 延长 延长vitK 反应 差 好血浆蛋白 正常 A↓、 G ↑ 正常总胆固醇 正常 轻度↑或↓ ↑↑
溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸的鉴别
三、红细胞代偿增生的证据:
* 网织红细胞计数( reticulocyte count , Ret ) 网织红细胞生成指数( reticulocyte production index ) 网织红细胞百分率( percentage of reticulocyte )网织红细胞绝对计数( absolute reticulocyte count )
* 外周血涂片( morphologic of peripheral )* 骨髓涂片( bone marrow smear )
其中 * 为临床最常用指标
共同特点:可出现红系增生旺盛征象,即 1 、红细胞大小不均 2 、何 - 乔小体 3 、卡氏环 4 、嗜多色红细胞 5 、嗜碱点彩红细胞 6 、有核红细胞 7 、网织红细胞计数增高
可出现形态特异的红细胞
外周血涂片
直接法抗人球蛋白试验( Coombs’ test )
【参考值】直接和间接 Coombs’ 试验均为阴性
【临床意义】 (1) 阳性见于 AIHA (2) 药物免疫性溶血性贫血及同种免疫性溶血性 贫血也可阳性。
(3) Coombs’ 试验阴性有时并不能排除 AIHA 。
实验室检查:
A 红细胞破坏增多证据:• 血清间接胆红素增多• 尿胆原增多• 血浆结合珠蛋白显著减少• 血浆出现游离血红蛋白• 血浆出现高铁血红素白蛋白• 尿内出现血红蛋白• 尿 Rous 试验(+)
B 红细胞代偿增多证据: 网织红细胞增多 外周血出血幼红细胞 骨髓红系增生
血管内溶血 血管外溶血病因病程贫血、黄疸肝、脾大
获得性多见急性多见常见少见
遗传性多见常为慢性,急性加重常见常见
红细胞形态学改变 少见 常见红细胞脆性改变 变化小 多有改变血浆游离 Hb 常 >100mg/L 正常 /轻度升高血清结合珠蛋白 减少 轻度减少
血浆高铁血红素白蛋白复合物
常出现 /轻者可不出现
不出现
含铁血黄素尿 慢性者可见 ( - )血红蛋白尿 常见 无 /轻度
骨髓再障危象 少见 急性溶血加重时可见
2 、溶血部位鉴别
3 、溶血原因的确定 1.Coombs’ 试验:自身免疫性溶血性贫血最重要的诊断方法。 直接抗人球蛋白试验是用以测定附着在红细胞表面上 不完全抗体和 补体。 而间接抗人球蛋白试验则用以发 现血清中游离抗体或 补体。阳性为 自免溶贫。
2. 血片检查• 红细胞形态异常 1) 球形红细胞-遗传性球圆形细胞增多症 2) 靶形红细胞-海洋性贫血 3) 椭圆形红细胞-遗传性椭圆形细胞增多症
• 红细胞形态正常:
1) Ham’s 试验、 CD55 、 CD59 测定- PNH
2) 异丙醇试验或热变性试验-不稳定血红蛋白病3) 高铁血红蛋白还原试验或荧光点试验: G6PD 缺乏4) 丙酮酸激酶活性测定 :丙酮酸激酶缺乏
理化因素接触史、感染史 病因
血红蛋白尿 酸溶血试验, CD55、CD59 测定
PNH
抗人球蛋白试验Coombs’ test
阳性 免疫性
阴性
血片有红细胞畸形
球形细胞 遗传球
椭圆形细胞 遗传椭圆
红细胞碎片 微血管病性
靶形细胞 海洋性贫血
血片无红细胞畸形
血红蛋白电泳 血红蛋白病
高铁血红蛋白还原试验 G6PD缺乏
溶血原因
自身免疫性溶血性贫血• 温抗体型 AIHA: 抗体为 IgG和或 C3 (不完全抗体) 主要表现为血管外溶血 原发性 :45%原因不明 ; 继发性 :感染、 SLE、类风湿关节炎、淋巴增殖性疾病、药物等 临床表现:慢性起病,黄疸 肝脾肿大; 10-20% 合并有免疫性血小板减少,谓Evans syndrome 实验室检查: Coombs’ test阳性 ; 存在 Coombs’ 试验阴性的 AIHA
治疗1、病因治疗 积极寻找病因,治疗原发病最为重要。2、对症支持治疗 洗涤红细胞3、糖皮质激素 为治疗温抗体型 AIHA 的主要药物。 强的松 1-1.5mg/kg/d,有效后逐渐减量,小剂量维持
3- 6 月。 82%患者可获早期全部或部分缓解,但仅 有 13%~ 16%患者在撤除激素后能获长期缓解。 作用机制: ① 作用于淋巴细胞及浆细胞,抑制抗体产生; ② 改变抗体对红细胞膜上抗原的亲和力; ③ 减少巨噬细胞上的 IgG及 C3受体,或抑制这些受体与 红细胞相结合。
4、脾切除 有效率为 60% 。5、免疫抑制剂 适应症 ①激素和脾切除都不足以导致缓解者; ②脾切除有禁忌; ③激素量需 10mg/d 以上才能维持缓解者。 常用免疫抑制剂 硫唑嘌呤、达那唑、霉酚酸酯、美罗华 环磷酰胺、氨甲蝶呤及环胞菌素等6、其他疗法 大剂量丙种球蛋白静脉注射或血浆置换术都可取得一定疗效,但作用不持久,有待进一步观察。
自身免疫性溶血性贫血• 冷抗体型 AIHA :主要为 IgM 完全抗体 表现为血管内溶血A 冷凝集素综合征 继发于支原体肺炎、传单多见 临床表现:发绀 (Raynaud 现象 ), 贫血与冷接触程度密切相关、 血红蛋白尿, 实验室:冷凝集素( + ),直接抗人球蛋白试验 C3 阳性而 IgG
-B 阵发性冷性血红蛋白尿 继发于梅毒或病毒感染,特殊抗体 D-L ( IgG ) 临床表现:受寒后出现寒战,高热,血红蛋白尿,症状较重 实验室:冷热溶血试验 (D-L 试验 ) 阳性为诊断特异性试验治疗: 1 )保暖,对症支持治疗,继发性冷凝集素综合征 有自限性 2 )免疫抑制剂
遗传性球形细胞增多症• 常染色体显性遗传, -8p ,膜骨架蛋白异常• 可有家族史,自幼发病或成年发病,• 血管外溶血:贫血、黄疸、脾肿大• 血涂片球形红细胞增多> 10%• 红细胞渗透脆性试验增高 正常 RBC开始溶血的盐水浓度 :0.42%-0.72%
HS 的 RBC开始溶血的盐水浓度 :0.52%-0.72%. 少数 0.87%
• 37℃孵育 24h后敏感性增加• 自溶试验或自溶纠正试验(加糖或 ATP ) 现已少用
葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏症• 伴性遗传性疾病, G6PD基因位于 X 染色体上,故男性
发病多见。• G6PD 可使 NADP还原成 NADPH ,后者使 GSSG还原
成 GSH(谷胱甘肽 ) ,后者可防止红细胞膜及血红蛋白中硫氢基被氧化。——高铁血红素, Heinz 小体
• 正常时一般不发病,但在氧化剂或蚕豆服食时出现。
葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏症• 荧光点试验: NADPH在紫外光照射下显示荧光,而 NA
DP无此作用。 G6PD 减少时荧光减弱或无。
• 高铁血红蛋白还原试验:加入还原剂美兰时高铁血红蛋白的还原少于正常。
• G-6-PD 活性测定:最可靠。
• 治疗:疾病一般为自限性。支持、防止急性肾功能衰竭。
血红蛋白病• 遗传性疾病,珠蛋白 α-β 、 γ 、 δ链• 珠蛋白肽链分子结构异常:镰状细胞贫血、不稳定血红蛋
白病、血红蛋白 H 病、氧亲和力异常血红蛋白病• 珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)• α-地中海贫血• β-地中海贫血:轻型、中间型、重型 • 贫血、黄疸、紫绀• 肝脾肿大• 可有靶形红细胞
阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH )• 克隆性造血干细胞疾病• 该病源于造血干细胞 PIG-A基因突变致细胞糖肌醇磷脂 (GPI)连接蛋白缺失。 CD55 、 CD59 缺失
• 表现为:发作性血管内溶血、全血细胞减少及血栓形成三大特征。
• 传统试验确诊试验: Ham’s 试验,蔗糖溶血试验,蛇毒因子溶血试验
• 现代确诊试验:红细胞及粒细胞 CD55 和 C59 测定• 治疗:传统治疗;免疫抑制剂治疗;基因治疗;补体抑制治疗;造血干细胞移植治疗