II Congresso Tessile e Salute Biella Gennaio 2002 Penetrazione cutanea e sistemi transdermici G. Pirotta Laboratorio R & D Dermopatch - Milano

II Congresso Tessile e SaluteBiella Gennaio 2002

Penetrazione cutanea e sistemi transdermici

G. PirottaLaboratorio R & D Dermopatch - Milano


Definizione di assorbimento percutaneo

L’assorbimento percutaneo può essere quantificato come la quota di una certa sostanza riscontrabile a livello sistemico entro un dato intervallo di tempo definito dopo l’applicazione sulla cute


La struttura di riferimento

Disegno schematico dell’epidermide

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La struttura di riferimento

Percorsi di penetrazione nell’epidermide

intercellulare transcellulare shunt pathways

2b


Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico

un dogma non scritto dice che l’assorbimento varia a seconda dell’area epidermica. Pur senza studi specifici è pur riscontrabile che alcune regioni (genitali, scroto, ascelle, epidermide del viso) sono più permeabili di altre

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle

ogni modificazione della capacità di svolgere la funzione barriera (in particolare modifiche della composizione della composizione idrolipidica) altera anche la permeabilità, in generale si fa riferimento ad applicazioni su cute “normale

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto

L’evoluzione della pelle durante la vita dell’individuo è un dato verificato. Il cambiamento nella composizone della barriera idrolipidica, le modifiche e l’ispessimento deglli strati superficiali, il minor contenuto d’acqua modifcano, anche in modo sensibile, i parametri di assorbimento.”

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Ogni sostanza assorbita può inserirsi nel metabolismo

cellulare. Le prime cellule che hanno la possibilità di interagire con le molecole sono appunto quelle dell’epidermide. Il totale dell’assorbimento è quindi legato anche a questo passaggio.

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione aspetto rilevabile nelle sue implicazioni di dettaglio

durante l’applicazione prolungata di sistemi transdermici.

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione Irritazione e sensibilizzazione dell’epidermide la risposta infiammatoria dell’epidermide può

influenzare l’assorbimento cutaneo.

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica Strato corneo Sito anatomico Condizioni dell’epidermide e malattie della pelle Età del soggetto Metabolismo dell’epidermide Desquamazione Irritazione e sensibilizzazione dell’epidermide

E’ TUTTO O VI SONO ALTRI PARAMETRI CHE E’ TUTTO O VI SONO ALTRI PARAMETRI CHE DOBBIAMO CONSIDERARE ?DOBBIAMO CONSIDERARE ?

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Fattori influenzanti la disponibilità transdermica

Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) La quantità di farmaco assorbita per via

transdermica è espresso come un rapporto correlato al tempo di applicazione.Tralasciamo in questa sede tutti gli aspetti matematici mentre è utile ricordare che una sostanza applicata per poter penetrare deve: a - lasciare il veicolo di applicazione ed entrare in contatto con lo strato corneo; b - passare nello SC; c - diffondere dallo SC e passare negli strati inferiori

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Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata

Le specifiche di ciascuna molecola applicata modificano il suo assorbimento: peso molecolare (non superiore a determinati valori, le più grosse non penetrano), coefficiente di partizione, stato di dissociazione sono tra i principali dati che debbono essere considerati per meglio approfondire la possibilità di permeazione cutanea

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Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Ancora da ribadire come quantità e superficie di

applicazione influenzano il valore totale di una sostanza che può aver superato la barriera dell’epidermide. Ovviamente vi sono numerose possibili combinazioni utili in un senso o nell’altro, sta al formulatore di un prodotto o al tossicologo individuare quale di suo interesse

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Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Fattori acceleranti o ostacolanti E’ un capitolo importante e assai ricco di sfumature. La

possibilità di una molecola di superare con successo la pelle può essere molto incrementata da sostanze in grado di favorire questo passaggio, mentre sostanze con forte potere occlusivo ed effetto barriera possono impedire in toto la penetrazione nello strato corneo.

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Chimica e fisica del trasporto (legge di Fick) Caratteristiche della sostanza applicata Quantità e superficie Fattori acceleranti o ostacolanti Altri fattori fisici, chimici e biologici va osservato come molte semplici variabili possono

influenzare il sistema (temperatura, umidità, stato di salute,…) e regolare il passaggio transdermico

in particolare è possibile intervenire per favorire la penetrazione da un sistema

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Elenco riassuntivo dei fattori interessati nel processo di penetrazione transdermica *

Biologici: spessore, età, idratazione, flusso sanguigno, area di applicazione, metabolismo, specie

Fattori di permeazione: peso e dimensioni molecolari, coefficiente di partizione, solubilità, legami, stato di dissociazione, concentrazione

Veicolo: capacità di penetrazione, acceleranti, occlusività, tensioattivi, rilascio, pH,

Fattori fisici: temperatura, clima, tempo Fattori traumatici: meccanici, chimici, malattie

5Da Skin permeation, ed Allured, 1993, cap 2 pag 72


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Analisi della secrezione urinaria Analisi livelli ematici Bilancio di massa (in

combinazione con la secrezione urinaria)

Stripping dello strato corneo Sezione dell’epidermide (biopsia) Dosimetria radioattiva Misurazioni in vitro (franz cells)

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Obbiettivo esempiSuperficie epidermica saponi, filtri solari,

insettorepellenti, prodottibarriera

Strato corneo cheratolitici, idratantiGhiandole sudoripare sali antitraspirantiCellule del derma anestetici locali, steroidi,

farmaci per uso topicoCellule dello stato basale agenti citostaticiSangue farmaci di uso

transdermicoTessuto muscolare locale farmaci antiinfiammatori


Aspetti tossicologici

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Grado di esposizione del consumatore:

cosmetici > farmaci OTC > farmaci > prodotti per la casa

Impatto tossicologico delle formulazioni farmaceutiche e cosmetiche

emulsioni > soluzioni > sospensioni e gels > miscele fisiche

Nel considerare i fenomeni di penetrazione attraverso la cutevanno considerati attentamente gli aspetti tossicologici e sonoevidentemente da ricordare tutte le variabili precedentemente illustrate


Aspetti tossicologici

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Categoria di sostanze e loro pericolosità

Preservanti

Fragranze e profumi

ingredienti e sostanze biologicamente attive

contaminanti

coloranti

pesticidi


Le principali applicazioni transdermichesfruttate in cosmetica

Liposomi Dermal Delivery Systems (sistemi transdermici) Iontoforesi - Crioelettroforesi applicazioni con ausilio di sistemi fisici (massaggi,

apparecchi riscaldanti, occlusioni estemporanee), in questo gruppo possiamo includere anche i vari tessuti trattati e arricchiti di attivi e sostanze funzionali

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Vantaggi dei Dermal delivery systems (DDS) Semplicità d’impiego Utilizzo “per pigri” in trattamenti ripetitivi e con molta

manualità Ridotte quantità di ingredienti Sicurezza (cessazione o riduzione di effetti negativi

con la semplice rimozione del prodotto) Efficacia (in particolare mantenimento del livello utile

delle sostanze funzionali) (per i farmaci assenza del metabolismo di primo passaggio)

Immagine alta tecnologia e innovazione


In generale si può riassumere

L’assorbimento percutaneo è governato dai principi di diffusione passiva

Lo strato corneo (SC) è la vera membrana che regola l’assorbimento

Lo strato corneo funge da “riserva”; di ciò va tenuto conto in specifiche situazioni di applicazione

L’area di applicazione può o meno essere importante

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In generale si può riassumere

Il flusso di assorbimento aumenta con l’aumentare della solublità e mobilità della sostanza nello SC

Con pesi molecolari inferiori a 5000 daltons sono importanti i coefficienti di partizione, per pesi superiori l’assorbimento è più complesso o difficile

Lo sostanze che penetrano rapidamente attraversano lo strato corneo direttamente

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L’epidermide è un ottimo sistema di protezione e barriera, ma non va considerata come una pellicola completamente impermeabile.

Le sostanze applicate o che sono in contatto in vario modo e misura possono penetrare e svolgere effetti locali e sistemici di varia importanza

Di questo aspetto si deve tener conto valutando effetti tossici e applicativi per ottenere la miglior protezione o la migliore efficacia

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DA RICORDARE QUINDI CHE:


I patch - le tipologieM

od. d

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ub. I

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I Semisolido

IVc A matrice solida con stratodi attivi e membrana

IVb A matrice solida con stratodi attivi

IVa A matrice solida

III Adesivo periferico

II Serbatoio liquido sigillo esterno


La struttura di un patch

adesivo

Supporto(film plastico)


I componenti di un patch Sistema adesivo deve essere identificato tra

quelli previsti per uso medicale Sostanze funzionali da scegliere tra quelle

consentite per l’uso previsto e compatibili con il sistema adesivo, con profilo tossicologico adeguato

Materiale di supporto deve garantire una adeguata stabilità, possedere requisiti di permeabilità noti e disporre di certificazioni coerenti con l’impiego previsto - in questa area diventano molto importanti vari tipi di tessuto e tessuto non tessuto in sostituzione dei film plastici

Liner di protezione deve garantire un’assenza di cessione di sostanze verso il sistema adesivo e una protezione corretta del prodotto fino all’applicazione


Aspetti legislativi COME INQUADRARE DA QUESTO PUNTO DI VISTA I SISTEMI TRANSDERMICI E, PER

ESTENSIONE, ANCHE I TESSUTI IN GRADO DI SVOLGERE UN FUNZIONE BENFICA TRAMITE LA CESSIONE DI SOSTANZE? CI SONO PIU’ ALTERNATIVE:

COSMETICI Art 1. 1. Per prodotti cosmetici si intendono le sostanze o le preparazioni destinate ad essere applicate sulle superfici esterne del corpo umano (epidermide, ..omissis..) oppure sui denti e sulle mucose della bocca allo scopo, esclusivamente o prevalentemente, di pulirli, profumarli, modificarne l’aspetto e/o correggere gli odori corporei e/o mantenerli in buon stato.

2. I prodotti cosmetici non hanno finalità terapeutiche e non possono vantare attività terapeutica.

.. Omissis.. MEDICINALI Art 1. 1. ...è da intendersi come medicinale ogni sostanza o

composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell'uomo o dell'animale. 2. Per sostanza si intende qualsiasi materia di origine umana o animale o vegetale, o di origine chimica, sia naturale che di trasformazione o di sintesi. ..omissis..

MEDICAL DEVICE - BIOCIDI Costituiscono altre due possibilità di inquadrare i sistemi in grado di cedere sostanze verso l’epidermide, la loro definizione è più complessa poiché sono previste più sottocategorie.


Alcune linee guida

Il patch o il sistema di applicazione e cessione deve avere una chiara indicazione della funzione (benessere/cosmetica/farmaceutica) e rispondere ai requisiti legislativi richiesti per la categoria scelta

Deve dare indicazioni coerenti con l’impiego previsto e vantare azioni di tipo terapeutico solo ove autorizzate”

Sostanze funzionali coerenti con l’indicazione data Supporto tecnico e test adeguati per garantire la sicurezza del

consumatore (dossier)


Lo sviluppo del mercato

Sistemi complessi e

interagenti plurifunzione Materiali per usi specifici Capi di abbigliamento con funzioni cosmetiche o

farmaceutiche Un esempio è Cosmetic touch-up® costituito da coppe reggiseno

con tessuto speciale e interno altamente traspirante

Il capo è abbinato ad un sistema transdermico contenente sostanze cosmetiche e in grado di fornire la funzione meccanica per l’applicazione e il sostegno combinata ad una contemporanea azione di trattamento e preventiva per la pelle del seno

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