فصل دوازدهم

ها سایتوکاین

ها خصوصیات سایتوکاین

توکاینیهاي سای پذیرنده

ها هاي سایتوکاین آنتاگونیست

هاي ها توسط زیر رده ترشح سایتوکاینTH1 وTH2

ها هاي مرتبط با سایتوکاین بیماري

ها درمان بر پایه سایتوکاین

ها درخونسازي سایتوکاین

فصل دوازدهم 550

هـاي ل هـاي التهـابی و سـلو هاي لنفاوي، سلول گیري یک پاسخ ایمنی مؤثر، سلول در شکل

هـا وابسـته ها به گروهـی از پـروتئین میانکنش پیچیده بین این سلول. دخالت دارندساز خون

سایتوکاین بوده که1هـا، سـایتوکاین . کنند ها را بازي می نام داشته و نقش ارتباط میان سلول

هاي سفید یا دیگـر هایی با وزن مولکولی کم بوده که توسط گلبول ها یا گلیکوپروتئین پروتئین

هـا درگسـترش ایـن پـروتئین . شـوند هـا ترشـح مـی پاسخ به تعدادي از محرك ها در سلول

هاي مؤثر ایمنی شرکت داشته و تعدادي از آنها نیز اعمال خود را به صورت مسـتقیم سلول

هـا و هایی که توسط لنفوسـیت اصطالح سایتوکاین به آن دسته از سایتوکاین. دهند انجام می

لنفوکاینهاي که در گذشته با نام شود ماکروفاژها اتالق می/منوسیت2

منوکاینو 3

خوانـده

باشند، ولی گمراه کننده هستند، زیرا اگر چه این دو اصطالح هنوز مورد استفاده می. شدند می

ها محـدود نبـوده و توسـط ها و منوسیت ها به لنفوسیت ها و منوکاین ترشح برخی از لنفوکاین

به همین دلیل، بهترین اصـطالح پیشـنهادي همـان . شوند ها ترشح می طیف وسیعی از سلول

.باشد سایتوکاین می

اینترلوکین ها را تحت عنوان برخی از سایتوکاین4

طـور کـه از نـام آن شناسند و همان می

هـاي سـفید دیگـر اثـر هاي سـفید ترشـح شـده و روي گلبـول پیداست، توسط برخی گلبول

دالیلی وجود دارند . اند بندي کرده طبقه IL-29تا IL-1ها را از تاکنون، اینترلوکین. گذارد می

1- cytokines 2- lymphokine 3- monokine 4- interleukin

551 ها سایتوکاین

هـا توسـعه هاي بیشتري کشف خواهنـد شـد و در نتیجـه، گـروه اینترلـوکین که اینترلوکین

یـا اینترفـرون هاي متداول، ماننـد ها بوسیله نام تعدادي از سایتوکاین. بیشتري خواهد یافت

هـا، مثـل خیـراً برخـی از اینترفـرون اگر چـه ا . شوند خوانده می فاکتور نکروز دهنده تومور

هـا کموکـاین . خواننـد مـی ILاند که آنها را با نـام شناسایی شده IFN-اعضاي خانواده 1

،

هایی با وزن مولکولی کم و مسئول کموتاکسی ها بوده که مولکول دیگري از سایتوکاین زیرگروه

3کننـد، در فصـل ی ایفـا مـی هاي التهاب ها که نقش مهمی را در پاسخ این مولکول. باشند می

.گردند توصیف می 13تري در فصل معرفی شدند و به طور کامل

هـا و انتقـال پیـام توسـط هـا، سـاختمان، پذیرنـده این فصل به فعالیت زیستی سـایتوکاین

هـا و هاي سـایتوکاینی، پـاتوژنز برخـی بیمـاري هاي آنها و همچنین، نقش ناهنجاري پذیرنده

نقـش مهـم . هـاي آنهـا خواهـد پرداخـت هـا و پذیرنـده از سـایتوکاین هاي درمـانی استفاده

.شود شرح داده می 13هاي التهابی در فصل ها در پاسخ سایتوکاین

ها خصوصیات سایتوکاین -

هـاي اختصاصـی خـود متصـل شـده و هاي هدف، به پذیرنده ها بر سطح سلول سایتوکاین

دهند ها تغییر می ها را در این سلول یت بیان ژنمسیرهاي انتقال پیام را آغاز کرده که در نها

هـدف بـه یـک سـایتوکاین خـاص، بـه حضـور پذیرنـده حساسیت سلول). a1-12شکل (

هـاي بینیم که پذیرنده در ادامه می. اختصاصی آن سایتوکاین بر سطح آن سلول بستگی دارد

ین کـه پذیرنـده یـک هاي مختلفی ساخته شده باشند و ا ها ممکن است از زنجیره سایتوکاین

. ایجـاد شـود هاي مختلف، بر سطح سلول سایتوکاین مشخص، ممکن است از ترکیب زنجیره

این ترکیبات از نظر میل ترکیبی در اتصال به سایتوکاین و همچنین توانایی شروع انتقال پیام

هـاي رندهها و پذی در مجموع، سایتوکاین. پس از اتصال به سایتوکاین، با یکدیگر تفاوت دارند

1- chemokines

فصل دوازدهم 552

هاي داخل سـلولی کامل آنها میل ترکیبی بسیار زیادي به یکدیگر داشته و موجب القاي پیام

هاي مناسب آنها در حـدود ها و پذیرنده ثابت تفکیک سایتوکاین. گردند می10-

تـا 1012-

10

ر هاي پیکوموال ها در غلظت بوده و بدلیل میل ترکیبی بسیار زیاد، اثرات بیولوژیک سایتوکاین

.باشند قابل مشاهده می

یک سایتوکاین خاص ممکن است با پذیرنده غشایی همان سلول ترشح کننده سـایتوکاین

اتوکرایناتصال برقرار کرده و به اصطالح به صورت 1

این سایتوکاین در صورت . عمل کند

. اتصال به پذیرنده موجود بر سطح سلول هدف که در نزدیکی سلول تولید کننده قـرار دارد

پاراکراینعمل خود را به صورت 2

ها دهد و در موارد کمی، ممکن است سایتوکاین انجام می

اندوکراینهاي هدف در نقاط دورتري اتصال یافته و به صورت به سلول3

شکل (عمل کنند

b1-12.(

رد اتوکراین و اکثر سایتوکاین ها عملک (b). مروري بر بر روند القا و عملکرد سایتوکاین ها (a): 12- 1شکل

.پاراکراین را نشان داده و اندکی از آنها عملکرد اندوکراین را نشان می دهند

هـاي مختلـف و بـا یا تمایز سـلول /ها با تحریک یا ممانعت از فعالیت، تکثیر و سایتوکاین

هـاي ایمنـی تـأثیر ها بـر شـدت و زمـان پاسـخ ها یا سایر سایتوکاین بادي تنظیم ترشح آنتی

1- autocrine 2- paracrine 3- endocrine

553 ها سایتوکاین

هـدف طور که بعداً توضیح داده خواهد شد، اتصال یک سایتوکاین به سلول همان. ندگذار می

هاي دیگر گردیده هاي سایتوکاین و ترشح سایتوکاین پاسخگو، عمدتاً موجب افزایش پذیرنده

بنـابراین، حتـی . دهد هاي هدف دیگري را تحت تأثیر قرار می که آن نیز به نوبه خود سلول

هـاي فعـال شـده توسـط شده بوسیله یک جمعیت کوچک از لنفوسیت هاي ترشح سایتوکاین

هـاي متعـددي گـردد کـه در پاسـخ ایمنـی درگیـر تواند موجب فعالیت سلول ژن، می آنتی

تواننـد فعال شـده، مـی THهاي هاي تولید شده توسط سلول براي مثال، سایتوکاین. باشند می

هـا و ه طبیعی، ماکروفاژها، گرانولوسیتهاي کشند ، سلولTcهاي ، سلولBهاي فعالیت سلول

هـاي اي از سـلول هاي بنیادي خونسـاز را تحـت تـأثیر قـرار داده و در نتیجـه، شـبکه سلول

.گردند میانکنش دهنده فعال می

آنتاگونیسم و القاي آبشـاري اثري، سینرژي، هم هایی از چند اثري، ها داراي جنبه سایتوکاین

دهد تا فعالیت سلولی را در یـک مسـیر هماهنـگ، تنظـیم کنـد هستند که به آنها اجازه می

). 12-2شکل (

هـاي هـدف مختلـف یک سایتوکاین مشخص، تأثیرات بیولوژیکی متفاوتی بر روي سـلول

چند اثريداشته که به این خاصیت، 1

هـا دو یـا تعـداد بیشـتري از سـایتوکاین . گوینـد مـی

اثري همخاصیت، توانند اعمل یکسانی را القا کنند که این می2ایـن ویژگـی . شـود خوانده می

. کنـد توصیف یک فعالیت خاص را براي یـک سـایتوکاین مشـخص مشـکل مـی ) اثري هم(

شود که اثر ترکیب دو سایتوکاین روي فعالیت سلولی سایتوکاین، زمانی دیده می سینرژیسم

در بعضـی . باشـد بیشتر از مجموع تأثیرات هر کدام از آنها به تنهایی بر سلول مـورد نظـر

دهـد کـه دهند و این حالت هنگامی رخ می نشان می آنتاگونیسمها از خود موارد، سایتوکاین

دهـد زمانی رخ مـی القاي آبشاري. کند یک سایتوکاین، تأثیرات سایتوکاین دیگر را مهار می

که اثر یک سایتوکاین روي یک سلول هدف، تولید یک یـا چنـد سـایتوکاین دیگـر را درآن

1- pleiotropy 2- redundancy

فصل دوازدهم 554

هـاي هـدف دیگـري را جهـت تولیـد سـایر لول القا کند که آنها نیز به نوبه خـود سـلول س

.ها تحریک کنند سایتوکاین

القاي (b)ي، سینرژیسم، آنتاگونیسم و ثرچند اثري، هم ا (a)سایتوکاین ها داراي خصوصیات : 12- 2شکل

.آبشاري می باشند

ها و فاکتورهاي رشـد تشـابه ها با هورمون ها در بسیاري از ویژگی از آنجایی که سایتوکاین

باشد اگرچه، تمامی این مـواد، ها، اغلب دشوار می دارند، تمایز میان این سه کالس از میانجی

هاي پیکوموالر و در اثـر عوامل محلول ترشحی هستند که اثرات بیولوژیک خود را در غلظت

کنند، ولی به صـورت کلـی و از یهاي هدف اعمال م هایشان بر روي سلول اتصال به پذیرنده

براي مثـال، فاکتورهـاي رشـد دائمـاً تولیـد . هاي عمومی با یکدیگر تفاوت دارند نظر ویژگی

هاي مجزا و بـه صـورت ها در پاسخ به محرك ها و هورمون شوند در حالی که سایتوکاین می

555 ها سایتوکاین

هـا کـه مـون برخالف هور. شوند کوتاه مدت دربازه زمانی چند ساعت تا چند روز ترشح می

هـا در یـک کنند، بیشـتر سـایتوکاین معموالً به صورت اندوکراین و در فواصل دور عمل می

عـالوه بـر آن اغلـب . کننـد مسافت کوتاه و اغلب به صورت اتوکراین یا پاراکراین عمل می

شوند و تمایل به انجام یک عمـل منحصـر اي تولید می ها توسط غدد تخصصی یافته هورمون

هـا در طرف مقابل، سـایتوکاین . هاي هدف را دارند روي یک یا چند نوع از سلولبه فرد بر

هـاي مختلفـی نیـز تـأثیر ها تولید شده و بـر روي سـلول اغلب توسط انواع مختلفی از سلول

.گذارند می

شناسایی شد، زمانی که مشخص شـد 1960بار در اواسط دهه ها، اولین فعالیت سایتوکاین

، حاوي فاکتورهایی که قادر به تنظیم تکثیر، in vitroها در شرایط سیتمایع روي کشت لنفو

. باشـند هایی که از نظر ژنتیکی با هم تفاوت دارنـد، مـی هاي ایمنی میزبان تمایز و بلوغ سلول

پس از آن، کشف شد که تولید این فاکتورها توسـط لنفوسـیت هـاي کشـت شـده، در اثـر

هـا در بدلیل غلظت پـایین سـایتوکاین . گردد صاصی القا میهاي غیر اخت ها یا میتوژن ژن آنتی

گیـري وجداسـازي بیوشـیمیایی، هاي مناسب انـدازه مایعات روي کشت و عدم وجود روش

1970با توسعه تکنیک هاي کلون کردن ژن در دهه . سازي آنها با مشکل مواجه بود خالص

هاي کلون شده ن پروتئین از ژنهاي خالص بوسیله بیا که منجر به تولید سایتوکاین 1980و

شـان بـه حضـور هـاي سـلولی کـه رشـد کشـف رده . گردید، پیشرفت بزرگی حاصـل شـد

هاي ساده ارزیابی را دراختیار محققـان قـرار هاي خاصی وابسته بود، اولین سیستم سایتوکاین

گیري لها موجب شک بادي منوکلونال اختصاصی علیه هر کدام از سایتوکاین داد و تولید آنتی

).12-3شکل (گیري سریع براي هر کدام از آنها گردید هاي اندازه روش

فصل دوازدهم 556

نمونه محتوي سایتوکاین مورد نظر با یک آنتی بادي اختصاصی (a)آزمون الیزاي یک سایتوکاین : 12- 3شکل

یک آنتی بادي اختصاصی دیگر کونژوگه شده با یک آنزیم مثل. به دیواره هاي یک پلیت جذب می گردد

HRP با سایتوکاین جذب شده یک ساندویچ تشکیل می دهد و آنزیم را در دیواره پلیت غیرمتحرك می

یک سوبستراي رنگ زا به آن اضافه شده و آنزیم ایجاد رنگ می کند که شدت آن متناسب با مقدار . سازد

انسانی IL-12براي منحنی استاندارد در این شکل (b). سایتوکاین متصل به آنتی بادي جذب شده می باشد

.می باشد

هـا اختصاصـی بـادي کـه اینجـا نشـان داده شـده اسـت، آنتـی ELISAعالوه بـر روش

و تکنیـک FACSهـا توسـط روش آمیزي داخل سلولی سلول ضدسایتوکاین به منظور رنگ

EILSPOT گیـري هـاي یـک جمعیـت انـدازه که ترشح سایتوکاین خاصی را توسط سـلول

).6-11شکل (ند کند، کاربرد دار می

ها به چهار خانواده تعلق دارند سایتوکاین -

هـاي جدیـد بوجـود هاو پذیرنـده هاي اخیر، یک انفجار اطالعات درباره سایتوکاین در سال

آوري کننـد و کنند تا اطالعات بیشتري را در این بـاره جمـع محققان تالش می. آمده است

هاي چندگانه آنها و میانکنش بین ها و فعالیت نهاي جدید زیادي را در مورد سایتوکای ویژگی

هاي حاصل شده در زمینه آنالیز ژنـومی، زمینـه تحقیـق را بـراي پیشرفت. آنها کشف کنند

557 ها سایتوکاین

بنـابراین مـا . هاي متنوعی دارند را ممکن ساخته اسـت هایی که ویژگی بررسی ژنوم پروتئین

حضـور داشـتند، ایـن خـانواده IL-2ایم که برخالف دو عضوي که قبالً در خـانواده دریافته

ارتباط دقیق این اعضا با عملکرد ایمنی هنوز مشخص نیست و خارج . باشد عضو می 7داراي

هـا فراهم کردن یک لیست خسته کننده از سـایتوکاین در اینجا هدف،. باشد از این بحث می

هـایی ندرعوض هدف ما دادن یک سري اصول کلی است که در مورد سـایتوکای . باشد نمی

.رود شوند، به کار می که به تازگی کشف می

سـازي هاي مختلف، مقادیر کـافی از محصـوالت خـالص هاي سایتوکاین با کلون کردن ژن

ایـن . رود اي بدست آمد که براي مطالعه جزئییات ساختمانی و عملکرد آنها به کار مـی شده

ا معموالً وزن مولکولی کمتـر از ه سایتوکاین. دهند هاي مشترکی را نشان می مطالعات، ویژگی

ها به یکی کنند که تاکنون سایتوکاین مطالعات ساختمانی مشخص می. کیلو دالتون دارند 30

هـا و فاکتورهـاي نکـروز دهنـده ها، کموکاین اینترفرون ها، هماتوپویتین: چهار خانواده اصلی از

.اند تومور تعلق داشته

سمت چپ شماي توپوگرافیک (a). ي مختلف در خانواده هماتوپویتینچندین تصویر از ساختارها: 12- 4شکل

سمت راست . و زنجیره هاي اتصال دهنده این مولکول را نشان می دهد αکه نواحی مارپیچ IL-2ساختار اولیه

حاصل از آنالیز بلورنگاري IL-4مدل روبانی (b). را نشان می دهد IL-2مدل پیشنهادي با ساختار سه بعدي

.را نشان می دهد βو صفحات αاین مولکول، مارپیچ هاي xتو پر

فصل دوازدهم 558

هــا کــه دو عضــو از خــانواده همــاتوپویتین IL-4و IL-2هــاي ســاختمان 12-4در شــکل

اي اعضاي این خانواده به هر چند که توالی اسیدآمینه. باشند به تصویر کشیده شده است می

داراي مقادیر زیادي از ساختمان مارپیچ باشند ولی همگی اي متفاوت می طور قابل مالحظه

)A تاD( هاي سوم و چهارم با یکدیگر موازي هاي اول و دوم و مارپیچ بوده که در آن، مارپیچ

.گردند هایی به هم متصل می بوده و توسط حلقه

ها اعمال بیولوژیکی متعددي دارند سایتوکاین -

باشـند ولـی هـا مـی سـایتوکاین هـا قـادر بـه ترشـح هر چند که طیف وسـیعی از سـلول

. هـاي دنـدرتیک و ماکروفاژهـا هسـتند ، سـلول THهـاي هاي اصلی آنهـا، سـلول تولیدکننده

گـر را فعـال هـاي واکـنش ها، یک شبکه کامل از سلول هاي رها شده از این سلول سایتوکاین

).12-5شکل (کنند می

.اکتسابی عملکردهاي سایتوکاین در ایمنی ذاتی و: 12-5شکل مروري

توان بـه ها نیاز دارند می هاي فیزیولوژیک متعدد، که به فعالیت سایتوکاین در میان پاسخ

هاي التهابی، تنظیم خونسازي، کنتـرل تکثیـر و هاي ایمنی هومورال و سلولی، القاي پاسخ پاسخ

559 ها سایتوکاین

وانـد ت ژن خـاص، مـی اگر چه پاسخ ایمنی به یک آنتی. تمایز سلولی و بهبود زخم اشاره کرد

ها در مسیري غیراختصاصـی ها باشد، ولی آگاهی از این که سایتوکاین شامل تولید سایتوکاین

.باشد کنند نیز مهم می فعالیت می

رسد عدد می 200هایی که فعالیت سایتوکاینی دارند به بیش از در مجموع تعداد پروتئین

. و تحقیقات در زمینه کشف انواع جدید نیز ادامه دارد

ها را به صورت خالصه بیان کرده و آنهـا را بـه فعالیت برخی از سایتوکاین 12-1ول جد

باید به خـاطر داشـت کـه عملکردهـاي . بندي کرده است صورت گروههاي عملکردي طبقه

هاي غیر فیزیولوژیک و هاي نوترکیب که در غلظت ها از آنالیز تأثیرات سایتوکاین سایتوکاین

ها در اند، بدست آمده است، و این در حالی است که سایتوکاین فتهبه کار ر in vitroشرایط

in vivo در عوض، سلول هدفی کـه بـا محیطـی . کنند به ندرت به صورت تنهایی عمل می

ها که داراي اثـرات آنتاگونیسـتی و سینرژیسـمی هسـتند، مشتمل بر مخلوطی از سایتوکاین

فصل دوازدهم 560

هـا در اغلـب عالوه بر آن، سـایتوکاین . ه باشدتواند نتایج خیلی متفاوتی داشت مواجه شود، می

.گردند هاي دیگر را القا کرده که منجر به آبشارهاي فعالیت می موارد سنتز سایتوکاین

ها با اختصاصـی عمـل کـردن سیسـتم رسد که غیر اختصاصی بودن سایتوکاین به نظر می

ها طی پاسخ ایمنـی لچه چیزي مانع از فعال کردن غیر اختصاصی سلو. ایمنی در تضاد باشد

هاي سایتوکاینی بر سطح گردد؟ یک روش، تنظیم دقیق بیان پذیرنده ها می توسط سایتوکاین

هاي سایتوکاینی بر سطح یک سلول، تنها پس در اغلب موارد، بیان پذیرنده. باشد ها می سلول

نهـا در روش دیگـر، ترشـح سـایتوکاین ت . گیـرد ژن صورت مـی از برخورد آن سلول با آنتی

هنگامی که سلول ترشح کننده آن مستقیماً با سلول هدف میـانکنش داشـته باشـد، صـورت

هاي مؤثر سایتوکاین تنها در مجاورت سلول هدف ایجـاد خواهـد در نتیجه، غلظت. گیرد می

باشد، میانکنش سـلولی هنگـامی که تولید کننده اصلی سایتوکاین می THدر مورد سلول . شد

را بـر سـطح یـک سـلول MHC-ژن اي از آنتـی ، مجموعهTده سلول دهد که پذیرن رخ می

غلظـت . شناسایی کنـد Bژن مثل ماکروفاژ، سلول دندریتیک یا لنفوسیت عرضه کننده آنتی

یابد تا تنها بر روي ها به قدري افزایش می هاي مترشحه در محل اتصال این سلول سایتوکاین

APC هـا در به عـالوه، نیمـه عمـر سـایتوکاین . شدهاي دورتر تأثیرگذار با هدف و نه سلول

شوند، معموالً بسیار کوتاه بوده جریان خون یا سایر مایعات خارج سلولی که در آن ترشح می

.باشند و در نتیجه تنها در یک دوره زمانی کوتاه مؤثر می

هاي سایتوکاین پذیرنده -

هـاي ویـژه ا پیوند به پذیرنـده ها نقش زیستی خود را ب گونه که اشاره شد، سایتوکاین همان

ها را بیان ها، این پذیرنده انواع گوناگونی از سلول. دهند هاي هدف انجام می روي غشاي سلول

.باشند ها حساس می کرده و به عملکرد سایتوکاین

561 ها سایتوکاین

گیرند ها در پنج خانواده قرار می هاي سایتوکاین پذیرنده -

باشند، اما بیشتر آنها در یکـی از ار گوناگون میها از نظر ساختاري بسی پذیرنده سایتوکاین

):12-6شکل (گیرند هاي پذینده قرار می پنج خانواده پروتئین

دیاگرام شماتیکی از خصوصیات ساختاري چهار نوع پروتئین پذیرنده که اکثراً به سایتوکاین ها : 12- 6شکل

C. تعلق دارند Iپذیرنده سایتوکاین هاي رده پذیرنده هاي اکثر اینترلوکین ها به خانواده . متصل می شوند

.بیانگر سیستئین حفاظت شده می باشد

فصل دوازدهم 562

هاي ایمونوگلبولین خانواده بزرگ پذیرنده

هاي سایتوکاینی رده خانواده پذیرندهI )خانواده پذیرنده هماتوپویتین(

هاي سایتوکاینی رده خانواده پذیرندهII )خانواده پذیرنده اینترفرون(

هاي ه پذیرندهخانوادTNF

هاي کموکاین خانواده پذیرنده

IL-1باشـد؛ دو شـکل مـی IL-1هاي ایمونوگلبولین شامل پذیرنده خانواده بزرگ پذیرنده

)IL-1 ،IL-1 ( اي خـود بـا یکـدیگر درصد تـوالی اسـید آمینـه 30شناخته شده که در

ـ IL-1دو پذیرنده گوناگون براي . شباهت دارند بـر روي IL-1Rوع یـک شناخته شده که ن

. باشـد مـی Bهـاي شود، در حالی که نوع دو محدود به سلول هاي گوناگونی عرضه می سلول

IL-1 آیـد داراي نقش کلیدي در التهاب بوده و یک سایتوکاین پیش التهابی بـه شـمار مـی .

هاي سایتوکاینی که در سیسـتم ایمنـی و خونسـازي نقـش دارنـد از خـانواده بیشتر پذیرنده

هستند؛ اعضاي این خانواده )هاي هماتوپویتین خانواده پذیرنده( Iهاي سایتوکاینی رده ذیرندهپ

هاي خارج سلولی، شامل چهـار واحـد اي حفاظت شده در دومن هاي اسیدآمینه داراي ردیف

-x-سـرین -و یـک ردیـف حفاظـت شـده تریپتوفـان (CCCC)سیستئینی حفاظـت شـده

اینترلـوکین دیگـر، چنـدین 13و نزدیک به IL-2. شندبا می (WSXWS)سرین -تریپتوفان

کـه بـه IL-27پذیرنـده . هاي رشد به این خانواده تعلق دارند عامل محرك کلنی و هورمون

هـاي ایـن خـانواده دارد و تازگی کشف شده است، یک زنجیره مشترك بـا سـایر پذیرنـده

خانواده پذیرنده ( IIوکاینی رده هاي سایت پذیرنده. زنجیره دیگر آن هنوز ناشناخته مانده است

.باشند می WSXWSبوده اما فاقد توالی CCCCهاي حفاظت شده داراي ردیف) اینترفرون

باشند، امـا ها می لیگاندهاي این پذیرنده و ،هاي شد تنها اینترفرون تر گفته می پیش

زنجیره هسـتند کـه 12هاي این خانواده شامل دهند که پذیرنده هاي جدید نشان می بررسی

هـا باشـند؛ ایـن سـایتوکاین سایتوکاین مختلف می 27هاي گوناگون قادر به پیوند با با تجمع

، هفده عضـو از خـانواده اینترفـرون IL-10شش عضو از خانواده : باشند شامل موارد زیر می

563 ها سایتوکاین

-IFN- (IL-z9,ILو سـه عضـو از خـانواده II، یک عضو از خانواده اینترفرون نـوع Iنوع

28b,IL-28b, IL-28a) اند که با تازگی شناخته شده.

، زیر واحدهاي انتقال پیام مشترك Iهاي سایتوکاینی رده زیرخانواده پذیرنده -

دارند

اند، به شـکلی کـه تمـام شناخته شده Iهاي سایتوکاینی رده چندین زیر خانواده از پذیرنده

اعضـاي 12-7شـکل . قال پیام مشترك دارندهاي یک زیر خانواده یک زیرواحد انت پذیرنده

.دهد را به ترتیب نشان می) IL-6و GM-CSF ،IL-2(سه زیر خانواده

GM-CSFو IL-3 ،IL-5هـایی بـراي کـه شـامل پذیرنـده GM-CSFهـاي به پذیرنـده

): a7-12شکل (باشد، توجه کنید می

تمام اعضاي یک . Iسایتوکاین هاي رده دیاگرام شماتیکی از سه زیر خانواده پذیرنده هاي: 12- 7شکل

.زیرخانواده، زیرواحد انتقال پیام مشترکی دارند

فصل دوازدهم 564

اختصاصـی پذیرنـده ها بـا میـل پیونـدي پـایینی بـه پـروتئین هر کدام از این سایتوکاین

هر سه نوع زیر واحـد بـا میـل . شوند متصل می) هاي دایمر پذیرنده زیر واحد (سایتوکاین

متصل شوند؛ توانند به شکل غیرکوواالن به زیر واحد انتقال پیام مشترك پیوندي پایین می

هـا قـادر بـه در پی دایمر شدن میل پیوندي افزایش یافته و در صورت اتصال به سایتوکاین

). a8-12شکل (باشند انتقال پیام از درون غشا می

یک زیرواحد انتقال پیام مشترك در برهمکنش هاي بین زیرواحد هاي اختصاصی سایتوکاین و : 12- 8شکل

و IL-3 ،IL-5دیاگرام شماتیکی از پذیرنده هاي با میل پیوندي باال و پایین (a). پذیرنده هاي سایتوکاین

GM-CSF .(b) اتصال زیرواحدهاي اختصاصی سایتوکاین با یک واحد پیام رسانی مشترك موجب تولید پیام

رقابت زنجیره هاي متصل شونده به لیگاند پذیرنده هاي (c). شودهاي یکسان از پذیرنده هاي متفاوت می

.مختلف یک نوع زیرواحد می تواندآثار آنتاگونیستی بین سایتوکاین ها را ایجاد کند

IL-3 ،IL-5 وGM-CSF عملکرد همپوشانی دارند .IL-3 وGM-CSF هـاي روي سـلول

هـا شـده و تمـایز سازي منوسیت الساز اثر کرده، سبب فع هاي پیش بنیادي خونساز و سلول

565 ها سایتوکاین

هـا، و هـر سـه سـایتوکاین سـبب القـاي تکثیـر ائوزینوفیـل . کنند ها را القا می مکاکاریوسیت

.شوند ها و آزاد سازي هیستامین می گرانوالسیون بازوفیل

، IL-6 ،IL-11هـاي شـامل پذیرنـده IL-6هاي وضعیت همسانی در زیر خانواده پذیرنده

ــده ــل مهــار کنن ــمی عام ــتاتین (LIF)لوس ــک M(OSM)، اونکواس ــل نوروتروپی و عام

مویی1(CNTF) شکل (شود دیده میb7-12.(

به یک یا دو زیر واحد مختلف gp130در این موارد، زیر واحد انتقال پیام مشترکی به نام

شکل ساختاري یکسانی دارند و هر دو بـه یـک زیـر واحـد OSMو LIF. یابد اتصال می

هاي فاز حـاد توسـط کبـد و تمـایز سنتزپروتئین LIFو IL-6 ،OSM. شوند می مشابه پیوند

کننـد، همچنـین سـبب القـاي بلـوغ هـاي لوسـمی میلوئیـد بـه ماکروفـاژ را القـا مـی سلول

.شوند ها و تولید پالکت می مگاکاریوسیت

کـه باشـد مـی IL-Zسومین نوع زیر واحد انتقال پیام شناخته شده ، زیر خانواده پذیرنده

. باشد می) c7-12شکل (IL-15و IL-2 ،IL-4 ،IL-7،IL-9 ،IL-12هایی براي شامل پذیرنده

اختصاصی براي سـایتوکاین و دو هترودایمري از یک زنجیره IL-15و IL-2هاي پذیرنده

)زنجیره ,) اند رسان تشکیل شده پیام.

زیر خانواده کـه همگـی دایمـر هاي این در سایر پذیرنده IL-2پذیرنده عملکرد زنجیره

به تازگی نشان داده شده است که ناهنجـاري . باشد رسان می هستند، به عنوان زیر واحد پیام

مادرزادي نقص ایمنی مختلط شدید وابسـته بـه جـنس 2 (XSCID) در پـی ناهنجـاري ژن

.کند قرار دارد بروز می Xگه در جایگاه کروموزوم زنجیره

NKو Tهـاي که سبب کاهش عملکرد سلول ده در این ناهنجاري،نقص ایمنی مشاهده ش

IL-2هاي زیـر خـانواده هاي وابسته به پذیرنده شود، در پی عدم عملکرد تمام سایتوکاین می

1- ciliary neurotrophic factor 2- x-linked severe combined immunodeficency

فصل دوازدهم 566

شـود و عملکـرد دیده مـی Tکه در آن ناهنجاري در سلول SCIDیک گونه دیگر . باشد می

.شود ایجاد می IL-7کی پذیرنده طبیعی است، در پی ناهنجاري ژنتی NKهاي سلول

صورت گرفته است IL-2Rترین مطالعه بر روي کامل -

، مطالعـه زیـادي بـر روي Tهـاي اش در تکثیر سلول و پذیرنده IL-2بدلیل نقش مرکزي

طور که در قسمت قبل عنـوان شـد، پذیرنـده سـه همان. صورت گرفته است IL-2پذیرنده

هاي زنجیره. تشکیل شده است و ،هاي جزاي زنجیرهواحدي کامل از سه زیر واحد م

و CCCCهـاي تعلق داشته و داراي موتیف Iهاي سایتوکاینی کالس به خانواده پذیرنده و

WSXWS باشند، در حالی که زنجیره می ساختار نسبتاً متفاوتی بـوده و بـه ایـن خـانواده

).c7-12شکل(تعلق ندارد

که منومر .وجود دارد IL-2Rشکل و با میل ترکیبی متفاوت براي در سه IL-2پذیرنده

-ILکه دایمر بوده و میل ترکیبی متوسطی دارد و IL-2Rبوده و میل ترکیبی کمی دارد،

2R بررسی کریستالوگرافی اشعه .ر بوده و میل ترکیبی باالیی داردکه ترایمx ساختمان

در جایگـاه اتصـال آن، مشـخص IL-2مولکـول همراه بـا خـود IL-2شکل ترایمر پذیرنده

. گیـرد شود، جاي مـی ایجاد می و هاي در داخل پاکتی که توسط زنجیره IL-2ساخته که

شوند که موجـب افـزایش ، اتصاالت اضافی مهمی نیز برقرار میدر صورت حضور زنجیره

. گردد می IL-2میل ترکیبی پذیرنده سه واحدي به

گردد، بعضـی فعال شده بیان می Tهاي تنها توسط سلول IL-2Rنجیره به دلیل این که ز

شـود؛ در گذشـته از خوانـده مـی CD25یـا ) Tفعالیت سـلول (TACژن اوقات با نام آنتی

CD25 هاي به عنوان مارکر سطحی بلوغ سلولT جهت شناسـایی ). 10-2شکل (شد یاد می

IL-2R ضـد (نوکلونـال بادي م ها از یک آنتی بر روي سطح سلولTAC یـا ضـدCD25 (

حضـور مقـادیر . گـردد متصـل مـی کیلودالتونی زنجیره 55شود که به پروتئین استفاده می

طور کـه در ها بوده و همان بالغ نشان دهنده فعالیت این سلول Tهاي در سلول CD25باالي

567 ها سایتوکاین

ن دهنـده نیز جزئیات آن بیان خواهد شد، ممکن است نشـا 16بیان شد و در فصل 2فصل

بیان سه زنجیـره . باشد) CD25با مقادیر باالي CD4+Tهاي سلول( Tregهاي حضور سلول

بصـورت دائمـی در اکثـر زنجیـره : باشـد هاي مختلف متفاوت می در سلول IL-2پذیرنده

محدودتر بوده و پـس از و هاي شود، در حالی که بیان زنجیره هاي لنفاوي بارز می سلول

این محدودیت . پذیرد ژن صورت می هاي در حال استراحت توسط آنتی لنفوسیتفعال کردن

+CD8و CD4+Tهاي بیان، تضمین کننده این است که تنها سلولژن فعـال که توسط آنتـی

با میل ترکیبی باال را بیان کرده و در پاسخ بـه مقـادیر فیزیولوژیـک IL-2اند، پذیرنده شده

IL-2هاي سلول. شوند ، تکثیر میT ً10فعال شده تقریبا3 5 پذیرنده با میل ترکیبی بـاال را

. یابـد برابـر افـزایش مـی 10هاي با میل ترکیبی کم آنها نیز کنند و میزان پذیرنده بیان می

کنند که عامل اتصـال آنهـا بـه را بیان می و بصورت دائم زیر واحدهاي NKهاي سلول

IL-2 باشد دن آنها میبا میل ترکیبی متوسط و فعال ش.

باشند هاي سایتوکاینی آغاز کننده انتقال پیام می پذیرنده -

قـرار IIو Iهـاي هاي سایتوکاینی مهـم، خـارج از خـانواده با وجودي که برخی از پذیرنده

هـاي همانطور که اشاره شد، پذیرنـده . دارند، ولی اکثریت آنها در این دو خانواده جاي دارند

هـاي براي مثـال، دومـن (باشند هاي انتقال سیگنال می فاقد موتیف IIو Iس سایتوکاینی کال

انـد کـه یکـی از اولـین رویـدادهاي پـس از مشاهدات ابتـدایی نشـان داده ). تیروزین کنیاز

سـري از وقـایع فسفریالسـیون تیـروزین هایش، یـک میانکنش سایتوکاین با یکی از پذیرنده

گیـري مـدلی کـه وقـایع کننده بودند ولی بـا شـکل بتدا گیجاین نتایج در ا. باشد پروتئین می

تعلـق دارد، نشـان IIاش که به خانواده کـالس به پذیرنده IFN-مولکولی را پس از اتصال

.داد، شرح داده شد می

هـا جهـت مهـار تکثیـر طیـف در ابتدا به دلیل توانایی آن در القاي سـلول IFN-کشف

IFN-و IFN-بـا IFN-خاصـیت ضـد ویروسـی .ها صورت گرفـت وسیعی از ویروس

فصل دوازدهم 568

نقش تنظیم کننـدگی ایمنـی IFN-هاي دیگر، IFNهر چند که برخالف . باشد مشترك می

و IgGهـاي مشخصـی از بـه کـالس Bاي، سویچ سلول هسته هاي تک مثل تنظیم فاگوسیت

ی انتقـال کشف مسیر اصـل . را نیز داراست THهاي سلول گیري زیررده حمایت یا مهار شکل

اش، منجر به شناخت مراحـل مختلـف القـاي پیـام در به پذیرنده IFN-پیام در اثر اتصال

).12-10شکل (گردیده IIو Iهاي کالس اغلب پذیرنده

اتصال یک سایتوکاین . IIو Iعمل اصلی انتقال پیام بواسطه اکثر پذیرنده هاي سایتوکاین : 12- 10شکل

و JAKحد هاي پذیرنده می شود که به فعال شدن زیرواحد پذیرنده متصل به موجب دایمریزاسیون زیروا

. ها می انجامدSTATدرنتیجه فسفریالسیون بنیان هاي تیروزین مختلف و ایجاد جایگاه هاي اتصال براي

STAT هاي فعال شده به هسته منتقل شده و در آنجا نسخه برداري از ژن هاي خاصی را القا می کنند.

اند که یک زنجیره عموماً سایتوکاین از زیرواحدهاي مجزایی تشکیل شده هپذیرند

جهت اتصال و انتقال پیام ضروري بوده و دیگري جهت انتقال پیام ضروري بوده و

.کند اغلب نقش ضعیفی در اتصال بازي می

تیروزین کینازهاي غیرفعال متفاوتی با زیرواحدهاي مختلف پذیرنده ارتباط دارند .

با خانواده جدیدي از پروتئین تیروزین کینازها بنام خانواده کیناز جانوس ره زنجی

569 ها سایتوکاین

(JAK) ارتباط . مرتبط استJAK با زیرواحد پذیرنده به صورت خودبخودي بوده و

ها نیز فاقد JAKهر چند که در نبود سایتوکاین، . باشد نیازي به اتصال سایتوکاین نمی

.باشند فعالیت پروتئین تیروزین کینازي می

اتصال سایتوکاین ارتباط زیرواحدهاي مجزاي پذیرنده و فعالیتJAK هاي مرتبط با

هاي اتصال به لیگاند در مرتبط ساختن زنجیره IFN-توانایی . کند پذیرنده را القا می

نشان ) 12- 11شکل ( xمستقیماً توسط مطالعات کریستالوگرافی اشعه اش، پذیرنده

.داده شده است

.و زنجیره هاي متصل شونده به لیگاند پذیرنده آن IFN-γمجموعه بین : 12- 11شکل

JAK ،برداري جایگاههایی براي اتصال عوامل نسخه هاي فعال شدهSTAT ایجاد

هاي تیروزین خاصی در زیرواحدهاي کنند که این عمل با فسفریالسیون اسیدآمینه می

برداري که اي از عوامل نسخه ادهاعضاي خانو. گیرد پذیرنده سایتوکاین صورت می

STAT )برداري هاي نسخه کننده دهنده پیام و فعال انتقال1

شوند، به این خوانده می)

هاي فسفریله شده اتصال یافته و در مسیرهاي انتقال پیام طیف وسیعی از تیروزین

ها به STATاتصال . دارند نقش مهمی را عهده) 12-2جدول (ها سایتوکاین

1- signal transducers and activatrs of transcription

فصل دوازدهم 570

به واحدهاي STATموجود در SH2هاي پذیرنده از طریق اتصال دومن زیرواحد

.گیرد صورت می JAKتیروزین فسفریله شده در زیر واحد پذیرنده در اثر

پس از فسفریالسیون بواسطهJAKبرداري ، عوامل نسخهSTAT از غشاي سلول به

در حالی که .کنند هاي خاص را آغاز می برداري از ژن هسته منتقل شده و نسخه

STATباشند توسط ها به زیرواحدهاي پذیرنده متصل میJAK تحت فسفریالسیون

از زیر واحد و STATدر یک جایگاه تیروزین کلیدي قرار گرفته که با جدا شدن

به داخل هسته منتقل شده و موجب STATدایمرهاي . باشد دایمر شدن آن همراه می

هاي تنظیم کننده نواحی پروموتر خود داراي توالی گردند که در هایی می القاي بیان ژن

.باشند مناسبی می

نیـز موجـب دایمـر شـدن IIو I، تعدادي از سـایر لیگانـدهاي کـالس IFN-عالوه بر

انطبـاق هـا از ویژگـی یکی از عناصر مهم اختصاصیت سـایتوکاین . گردند هایشان می پذیرنده

هـا ایـن جنبه دیگر اختصاصـیت سـایتوکاین . گردد هایشان مشتق می ها و پذیرنده سایتوکاین

موجـب القـاي ) هـاي هـم اثـر یـا گروهـی از سـایتوکاین (است که هـر سـایتوکاین خـاص

گـردد؛ سـپس هاي خاص در یک نوع سلول مشخص مـی برداري در یک سري از ژن نسخه

.گردند ها موجب اثرات متنوع آن سایتوکاین می محصوالت این ژن

571 ها سایتوکاین

IL-1 از مسیرJAK-STAT کند و در عوض از کیناز مرتبط براي انتقال پیام استفاده نمی

ها TLRتوسط IRAKهاي پروتئین. برد براي انتقال پیام، بهره می IRAKیا IL-1باپذیرنده

).3-14شکل (گیرند نیز براي انتقال پیام، مورد استفاده قرار می

ها هاي سایتوکاین آنتاگونیست -

این . کنند ها را مهار می ا وجود دارند که فعالیت بیولوژیکی سایتوکاینتعدادي از پروتئین ه

هاي دهند گروهی از آنها به پذیرنده ها به یکی از دو روش زیر عمل خود را انجام می پروتئین

باشند و گروه دیگر، یا مسـتقیماً بـه سازي سلول نمی سایتوکاین متصل شده ولی قادر به فعال

تـرین ایـن مهـار مشخص. آورند و از فعالیت آن ممانعت به عمل میسایتوکاین متصل شده

بوده که به پذیرنده متصـل شـده و موجـب IL-1 (IL-1Ra)ها، آنتاگونیست پذیرنده کننده

IL-1Raکنند کـه تولیـد برخی تصور می. گردد به پذیرنده می IL-1و IL-1مهار اتصال

امروزه این مولکول، کلون شـده و مصـرف آن . هاي التهابی نقش دارد در تنظیم شدت پاسخ

.باشد هاي التهابی مزمن، تحت بررسی می به عنوان درمان قدرتمند بیماري

ایـن . شـوند ها در جریان خون و مایع خارج سـلولی یافـت مـی هاي سایتوکاین مهار کننده

ین، هاي سـایتوکا هاي محلول در اثر شکست آنزیمی بخش خارج سلولی پذیرنده آنتاگونسیت

،IL-2 ،4هـاي توان به پذیرنده هاي سایتوکاینی محلول می از جمله پذیرنده. شوند حاصل می

در میان آنها خصوصـیات پذیرنـده محلـول . اشاره کرد LIFو ،TNF-و IFN-، 7و 6

IL-2 (SIL-2R) هاي که در فعالیت مزمن سلولTشود بیشتر شناسایی شده است ، آزاد می .

در اثر شکست پروتئولیتیک آزاد اي از انتهاي آمینی زیر واحد ید آمینهاس 192یک قطعه

ایـن پذیرنـده . کنـد کیلودالتـونی را ایجـاد مـی 45با وزن IL-2شده و یک پذیرنده محلول

.گردد IL-2اتصال یافته و مانع از میانکنش آن با پذیرنده غشایی IL-2تواند به می

بـوده و در تعـدادي از Tهـاي عالیت مزمن سلولیک شاخص بالینی از ف SIL-2Rحضور

.گردد مشاهده می AIDSها مثل خود ایمنی، رد پیوند و بیماري

فصل دوازدهم 572

. انـد ها شکل گرفته هایی جهت مقابله با فعالیت سایتوکاین ها استراتژي در برخی از ویروس

مبنی بر هاي میکربی، شاهد بیولوژیک هاي ضد سایتوکاینی در پاتوژن تکامل چنین استراتژي

از . باشـد هاي ایمنی مؤثر ضد میکربی می ها در سازماندهی و پیشبرد پاسخ اهمیت سایتوکاین

تـوان بـه شـود مـی ها به کاربرده می هاي متنوع ضد سایتوکاینی که توسط ویروس استراتژي

:موارد زیر اشاره کرد

هاي سایتوکاین هموکوك

هاي محلول متصل شونده به سایتوکاین پروتئین

هاي سایتوکاینی هاي پذیرنده ولوگهم

مداخله در انتقال پیام داخل سلولی

مداخله در ترشح سایتوکاین

هاي سایتوکاین در سلول میزبان القاي مهارکننده

تولیـد ) ویروسـی IL-10یـا IL-10 )VIL-10مولکـولی شـبه (EBV)بار ویروس اپشتین

را مهـار TH1هـاي سـلولی ن، پاسـخ اتصال یافتـه و هماننـد آ IL-10کند که به پذیرنده می

هـا هاي داخل سلولی مثل ویـروس ها علیه بسیاري از انگل این پاسخ. )قسمت بعدي(کند می

هـا تولیـد کننـد و توسـط ویـروس ها تقلید مـی هایی که از سایتوکاین مولکول. باشند مؤثر می

کند تا به بقاي پـاتوژن دهند تا پاسخ ایمنی را به نحوي اداره گردند، به ویروس اجازه می می

IL-1کنـد کـه آنتاگونیسـت را تولید می IL-IRaهمچنین یک القا کننده EBV. کمک کند

و یک پروتئین TNFها یک پروتئین محلول متصل شونده به ویروس پاکسی. باشد میزبان می

ي ها داراي فعالیت TNFو IL-1از آنجایی که . کنند تولید می IL-1محلول متصل شونده به

هاي محلول متصـل شـونده بـه سـایتوکاین باشند، این پروتئین متعددي در پاسخ التهابی می

تعـدادي از 12-3جـدول . گردنـد هـا مـی موجب کاهش یا تضعیف آثار التهابی سـایتوکاین

.دهد کند را نشان می ها و فعالیت آنها را مهار می محصوالت ویروسی که سایتوکاین

573 ها سایتوکاین

TH2و TH1هاي زیر رده توسط ترشح سایتوکاین -

سري از عملکردهایی گـردد بایست موجب القاي یک پاسخ ایمنی به یک پاتوژن خاص می

بـراي مثـال، . آن از میزبـان گردنـد که باعث حذف عامل بیمـاریزا یـا محصـوالت سـمی

ها نیاز دارد، در حالی که پاسـخ بـه یـک بادي سازي یک سم محلول باکتریایی به آنتی خنثی

باکتریایی به ازدیـاد حساسـیت تـأخیري یـا سیتوتوکسیسـیته داخل سلولی یا سلول ویروس

هـایی در الگـوي ترشـح سـایتوکاین شواهد متعددي مبنی بر وجود تفـاوت . سلولی نیاز دارد

اي براي نوع پاسخ ایمنی به یک پاتوژن خاص، به عنوان شاخصه THهاي سلول توسط زیررده

.وجود دارد

هـا انجـام هاي کمکی خود از طریق ترشـح سـایتوکاین بیشتر فعالیت CD4+THهاي سلول

) پـاراکراین (هاي دیگر و یا سلول) اتوکراین(کننده pدهند، که یا بر روي خود سلول ترش می

+CD8هاي CTLبا وجودي که . اثر دارندهاي کنند، ولی سایتوکاین نیز سایتوکاین ترشح می

10همان طور که به طور خالصـه در فصـل . باشد می CD4+THهاي آنها محدودتر از سلول

inدر شـرایط TH2و TH1هـاي به نام CD4+THهاي عنوان شد، دو زیر جمعیت از سلول

vitro هـر دو . باشـند کنند از یکدیگر قابل تشخیص مـی هایی که ترشح می توسط سایتوکاین

ها با هم تفـاوت دارنـد کند ولی در سایر سایتوکاین را ترشح می GM-CSFو IL-3زیر رده

). 12-4جدول (

فصل دوازدهم 574

:در اعمال زیر با هم تفاوت دارند TH2و TH1هاي سلول

زیر ردهTH1 هاي سلولی مثل ازدیاد حساسیت تأخیري و مسئول بسیاري از واکنش

این . باشد می IgGهاي اپسونیزه کننده بادي و همچنین تولید آنتی Tcهاي فعالیت سلول

.بافتی ارتباط دارد ا پیشبرد التهاب و آسیبزیر رده همچنین ب

زیر ردهTH2 هاي ها و تمایز آنها را تحریک کرده، به سلول فعالیت ائوزینوفیلB کمک

هاي غیرفعال کننده و ایزوتایپ IgM ،IgEکند و موجب تولید مقادیر باالي می

آلرژیک هاي همچنین در پیشبرد واکنش TH2زیر رده .گردد می IgGکمپلمان از

.باشد مؤثري می

تعیـین کننـده اعمـال TH2و TH1هـاي هاي مترشحه توسط سـلول هاي سایتوکاین تفاوت

TH1کـه سـایتوکاین معـروف زیـر رده IFN-. باشـد ها مـی بیولوژیکی متفاوت این زیررده

را در آنها افزایش داده و IIکالس MHCباشد، موجب تحریک ماکروفاژها گشته، سطح می

TH1 بـه زیـررده THهاي کند که موجب القاي تمایز سلول می IL-12ا وادار به ترشح آنها ر

بـادي بـه ، همچنین موجب تغییر کالس آنتیTH1هاي توسط سلول IFN-ترشح . گردد می

که در تثبیت کمپلمان و فاگوستیوز دخالت دارنـد، ) در موش IgG2aمثل ( IgGهاي کالس

575 ها سایتوکاین

باشند و ترشح آنها بخشـی از دخالـت هاي التهابی می وکاینسایت IFN-و INF-. گردد می

). 15فصـل (باشـد هاي التهابی مثل ازدیاد حساسیت تـأخیري مـی در پدیده TH1هاي سلول

سازهاي کنند که در تمایز پیش تولید می IL-2 ،IFN-هایی مثل ، سایتوکاین TH1هاي سلول

CD8+هاي این الگوي تولید سایتوکاین، سلول .دخیل هستند Tcهاي سایتوتوکسیک به سلول

TH1 هاي داخل سلولی مناسب ساخته اسـت هاي ویروسی و پاتوژن را جهت پاسخ به عفونت .

.آورد ممانعت به عمل می TH2از گسترش جمعیت IFN-در پایان،

هـاي و حملـه بـه کـرم IgEموجب القاي تولید TH2توسط زیر رده IL-5و IL-4ترشح

باعث الگویی از تغییـر IL-4. گردد می) هاي حلقوي کرم(هاي ائوزینوفیل ه سلولانگلی بواسط

در IgG1مثـل (کننـد هایی که کمپلمان را فعـال نمـی IgGبادي درجهت تولید کالس آنتی

IgEبـه IgMاز Bهـاي همچنین موجب تعـویض کـالس در سـلول IL-4. شود می) موش

توسـط (باشـد ها همراه مـی مایز و فعالیت ائوزینوفیلبا ت IgEاین اثر بر روي تولید . گردد می

IL-5(هاي ها داراي مقادیر فراوانی از پذیرنده ، زیرا ائوزینوفیلFc بوده که بـهIgE اتصـال

ضـد IgEو TH2هـاي هاي حلقوي مشخصاً موجب برانگیختن پاسـخ عفونت باکرم. یابند می

Fcهـاي تصـال متقـاطع پذیرنـده بادي متصل شـده بـه کـرم موجـب ا آنتی. گردد کرم می

ژنی اختصاصی بـین کـرم و ائوزینوفیـل ائوزینوفیل گردیده و در نتیجه تشکیل یک پل آنتی

اي از ایمونوگلبـولین بـادي، رده ، این آنتـی IgEهاي سودمند در راستاي این فعالیت. دهد می

هـاي سـلولی از گسترش جمعیـت IL-10و IL-4در پایان، . بوده که در آلرژي دخالت دارد

TH1 آورند ممانعت به عمل می.

بنابر نتایج بدست آمده از آزمایشات متعددي که بر روي انسان و موش به انجام رسیده،

هـاي سـلول ، به شدت تحت تـأثیر سـطوح فعالیـت in vivoحاصل پاسخ ایمنی در شرایط

TH1 یاTH2 معموالً نماي سایتوکاینی . باشد میTH1 هـاي داخـل سـلولی، ژندر پاسخ به پاتو

هـاي کرمـی بـاالتر هـاي آلرژیـک و عفونـت در بیماري TH2باالتر بوده و نماي سایتوکاینی

. باشد می

فصل دوازدهم 576

گردد با محیط سایتوکاینی مشخص می TH2و TH1هاي گیري زیر رده شکل -

یابند، تعیـین ژن در آن تمایز می تحریک شده با آنتی THهاي محیط سایتوکاینی که سلول

).12-12شکل (اي است که ایجاد خواهد شد ده زیرردهکنن

.به واسطه سایتوکاین THتولید و تنظیم متقاطع زیرمجموعه هاي : 12- 12شکل

IL-4 هاي گیري پاسخ براي شکلTH2 وIFN- ،IL-12 وIL-18 در فیزیولـوژي تکامـل

ـ TH1گیري شکل. از اهمیت زیادي برخوردارند TH1هاي سلول وابسـته IFN-ه به شدت ب

توسـط ماکروفاژهـا و IL-12بوده که موجب القـاي برخـی تغییـرات مثـل افـزایش تولیـد

فعال شده بـا افـزایش بیـان Tهاي در سلول IL-12هاي دندریتیک و فعالیت پذیرنده سلول

در اثـر تحریـک IFN-در ابتـداي یـک پاسـخ ایمنـی، . گردد می IL-Rپذیرنده زنجیره

کـه میـانجی IL-12منبـع . شود فعال شده تولید می NKهاي مچنین سلولو ه Tهاي سلول

هاي دندریتیکی هستند که با یـک بـاکتري یـا ماکروفاژها و سلول باشد، می TH1اصلی تمایز

سایتوکاین دیگـر کـه . اند مواجه شده LPSانگل داخل سلولی و یا محصوالت باکتریایی مثل

IL-18 نین تولید باشد موجب تکثیر و همچ میIFN- توسط هر دو شـکل درحـال تکامـل و

اي تنظیمـی از در نتیجـه، شـبکه . گـردد مـی NKهـاي و سـلول TH1هاي تمایز یافته سلول

نقـش حیـاتی هـر کـدام از ایـن . کنـد را کنتـرل مـی TH1هـاي ها تولیـد سـلول سایتوکاین

577 ها سایتوکاین

اش ایتوکاین و یا ژن پذیرندههایشان در مطالعاتی که در آنها یا ژن س ها و پذیرنده سایتوکاین

هاي سلولی هایی قادر به تولید جمعیت چنین موش. از کار افتاده بودند به اثبات رسیده است

TH1 نبودند.

IL-27و IL-23هـاي بـه نـام IL-12در مطالعات اخیر، دو سایتوکاین جدیـد از خـانواده

IL-23. دارنـد TH1هـاي لاند که کاربرد مهمـی در تکامـل سـلو مورد شناسایی قرار گرفته

بـا IL-27بوده و دو زنجیـره هترودایمـر ) IL-12 )Il-12 p40داراي یک زنجیره مشترك با

-Ilاز نظر عملکرد شـبیه IL-27و IL-23. وجود دارند، شباهت دارند IL-12انواعی که در

هایی کـه کنند و برخی از فعالیت شرکت می TH1باشند؛ تمامی آنها در تمایز زیر رده می 12

به تنهایی و یا همراه بـا IL-23شد ممکن است در اثر فعالیت نسبت داده می IL-12قبالً به

IL-12 هاي همانطور که سلول. صورت پذیرندTH1 بهIL-12 وINF- نیـاز دارنـد، تولیـد

هـاي کمـک کننـده مواجهـه سـلول . باشد نیازمند می TL-4نیز به شدت به TH2هاي سلول

نقـش حیـاتی . گـردد می TH2به سمت THهاي موجب هدایت سلول IL-4با دست نخورده

از کـار IL-4در مشاهداتی که ژن کدکننده TH2در تکامل سلولهاي IL-4هاي ناشی از پیام

شاهد دیگري مبنی بر . شکل نگرفتند، نشان داده شده است T افتاده بود و این زیر رده سلول

از کـار افتـاده IL-4آزمایشی است که مسیر انتقال پیـام ها، در تکامل این سلول IL-4نقش

کنـد کـه نیـز از مسـیري اسـتفاده مـی IL-4هـاي دیگـر، همانند بسیاري از سایتوکاین. بود

بـرداري در انتقـال از فاکتورهاي نسـخه . گیرد را به خدمت می STATو JAKهاي پروتئین

هاي فاقـد در نتیجه در موش. ه کرداشار STAT6توان به فعالیت دارد می IL-4پیام توسط

STAT6 روندهاي با واسطه ،IL-4 مشـاهده . یا به شدت مهار شده و یا اصالً وجود ندارنـد

کـه STAT1به همـین صـورت، تخریـب . کند را تأیید می TH2هاي تعداد بسیار کم سلول

.کند تداخل ایجاد می TH1گردد، در تکامل زیر رده فعال می IFN-توسط

فصل دوازدهم 578

نظیم متقاطع نماي سایتوکاینیت -

شوند، اثـرات مهمـی بـر تولید می TH2و TH1هاي هاي حیاتی که توسط سلول سایتوکاین

گردند؛ دوم، از تکامل و اول این که موجب رشد و تولید زیر رده می. ها دارند تکامل زیر رده

شـود ع خوانده مـی آورند که این اثر، تنظیم متقاط فعالیت زیر رده دیگر ممانعت به عمل می

ترجیحـاً تکثیـر ) گـردد ترشح مـی TH1توسط زیر رده ( IFN-براي مثال،). 12-12شکل (

، )گردنـد ترشـح مـی TH2توسـط زیـر رده ( IL-10و IL-4را مهار کرده و TH2هاي سلول

باشـد را از ماکروفاژهـا و مـی TH1هاي مهم در تکامـل که یکی از سایتوکاین IL-12ترشح

ها اثرات متضادي بـر به همین ترتیب، این سایتوکاین. دهند ندریتیک کاهش میهاي د سلول

موجـب IFN-به عنوان مثال در مـوش، . نیز دارند THهاي ها به غیر از زیررده سایر سلول

در طـرف . گـردد مـی Bهاي توسط سلول IgEو IgG1و مهار تولید IgG2aتحریک تولید

یا TH1بنابراین، پاسخ . شود می IgG2aو مهار تولید IgEو IgG1موجب تولید IL-4دیگر،

TH2 را کـه در پدیده تنظیم متقاطع، این یافته. بادي منجر خواهد شد به نماي متفاوت آنتی

بادي و ایمنی سلولی یک رابطه معکوس وجود دارد، یعنی هنگامی اغلب موارد بین تولید آنتی

. دهـد سلولی ضعیف است و بالعکس را توضـیح مـی ایمنی. باشد بادي زیاد می که تولید آنتی

هـاي ترشـح گویی سلول ، پاسخ IFN-و IL-4اند که عالوه بر آن، مطالعات اخیر نشان داده

گردنـد، کـاهش هایی که موجب تمـایز بـه زیـر رده دیگـر مـی کننده خود را به سایتوکاین

هاي سایتوکاینی که منجـر به پیام THهاي با کاستن حساسیت سلول IL-4بنابراین، . دهند می

.شود می TH2گردند، موجب تکامل زیر رده می TH1گیري به شکل

را بـر عهـده Tهاي سلولی کنندگی پاسخ ، نقش تنطیم CD4+Tهاي سومین زیر رده سلول

ایـن زیـر رده را . باشـد مـی T داشته و قادر به محدود کردن فعالیـت خـود ایمنـی سـلول

کننـده در و تأثیرات سـرکوب TGF-و IL-4 ،IL-10نامند که با بیان یم Tregهاي سلول

، امـروزه Tregجزئییات مسـیرهاي تکـاملی . شوند هدف، مشخص می Tهاي تماس با سلول

.باشند تحت بررسی می

579 ها سایتوکاین

و مهار تمـایز آنهـا TH1ها به سمت موجب پیشبرد سلول T-Betبرداري دو فاکتور نسخه

Tهـاي اثر متضادي داشته و موجب تمـایز سـلول GATA-3بیان . گردد می TH2در مسیر

نشـان 12-13طور کـه در شـکل همان. شود می TH1و مهار تمایز به TH2دست نخورده به

داده شده است،

و پذیرنده هاي سایتوکاین تعیین TCRپیام هاي ناشی از . تنظیم متقاطع در سطح داخل سلولی: 12- 13شکل

یا فاکتور نسخه برداري افزایش TH1 (T-Bet)فاکتور نسخه برداري افزایش دهنده می کنند که سلول،

.را به وجود آورد TH2 (GATA3)دهنده

درحضور . باشند می GATA-3یا T-Betتعیین کننده بیان IFN-و IL-4هاي سایتوکاین

IFN- بیان ،T-Bet هاي در سلولT ان ــزایش و بیــافGATA-3 ـ ی کاهش می ایـن . بداــ

کـه IFN-نماي سایتوکاینی را به سمت تولیـد IFN-/STAT1د وابسته به پذیرنده ــرون

سـوق TH1هـاي باشـد و همچنـین سـایر سـایتوکاین می TH1هاي سایتوکاین شاخص سلول

موجب القاي تولید IL-4فعالیت دارند، STAT6و IL-4ولی در روندي که پذیرنده . هد می

IL-4 هاي سلول اینو سایر سایتوکTH2 تنظیم افزایشی . گردد میT-Bet بیـان ،GATA-3

T-Betنیز موجب تنظیم کاهشـی GATA-3رتیب، بیان ــه همین تــب. کند را سرکوب می

فصل دوازدهم 580

بـرداري را فعـال هاي سایتوکاینی که یکی از این فاکتورهـاي نسـخه در نتیجه، پیام. گردد می

در سـطح . ند داشت تا مسیر دیگر سرکوب گـردد اي از وقایع را در پی خواه کنند، مجموعه

ممانعـت کـرده و TH2هـاي از تکامـل سـلول TH1در مسـیر T داخل سلولی، تمایز سـلول

.بالعکس

به صورت مهار TH2هاي ترشح شده از سلول IL-10توسط TH1هاي تنظیم متقاطع سلول

اکروفاژها تأثیر داشته ها و م بر منوسیت IL-10باشد؛ در عوض، نمی TH1هاي مستقیم سلول

این تداخل به صورت . کند تداخل ایجاد می TH1هاي و در توانایی آنها در فعال کردن سلول

IL-10. باشـد ژن می هاي عرضه کننده آنتی بر سطح این سلول IIکالس MHCکاهش بیان

ریـک باشد و آن مهـار تولیـد نیت کنندگی ایمنی دیگر نیز می داراي یک اثر قدرتمند سرکوب

باشـد کـه ایـن ها و ماکروفاژها می هاي ضد باکتري توسط منوسیت اکساید و سایر متابولیت

هـاي سرکوب تولید میـانجی IL-10اثر دیگر . ها دخالت دارند ها در تخریب پاتوژن متابولیت

ایـن آثـار . اسـت INF-و IL-1 ،IL-6 ،IL-8 ،GM-CSF ،G-CSFالتهابی مختلف مثل

TH1هـاي کروفاژهـا موجـب تضـعیف نتـایج بیولوژیـک فعالیـت سـلول مهاري بـر روي ما

.گردند می

کند نتایج بیماري را تعیین می TH2/TH1تعادل -

بسـتگی TH2و TH1هـاي زیـر رده ها به تعادل بین ممکن است پیشرفت برخی بیماري

ن یک مثال مشخص در انسان، بیمـاري جـذام بـوده کـه عامـل ایجادکننـده آ . داشته باشد

هـاي توانـد در داخـل فـاگوزوم این پاتوژن داخـل سـلولی مـی . باشد مایکوباکترویوم لپره می

جذام یک شکل بالینی واحد نداشته و در عوض به صـورت طیفـی از . ماکروفاژها زنده بماند

شود که دو شکل اصلی لپروماتوز و توبرکولوئید در دو انتهاي این هاي بالینی نمایان می پاسخ

در جذام توبرکولوئید. دارندطیف قرار 1

گیـري ، یـک پاسـخ ایمنـی سـلولی موجـب شـکل

1- tuberculoid leprosy

581 ها سایتوکاین

شـود و در نتیجـه تعـداد ها مـی گرانولوماها گردیده که منجر به تخریب اکثر مایکوباکتریوم

انـد، دیـده با وجودي که پوست و اعصب محیطی آسیب. مانند کمی از آنها دربافت باقی می

جـذام در . مانند اشته و در اغلب موارد، بیماران زنده میاي د جذام توبرکولوئید رشد آهسته

لپروماتوز1

هـاي هومـورال تشـکیل بـادي ، پاسخ ایمنی سلولی مهار شـده و در عـوض آنتـی

دیـده ) هایپرگاماگلوبولینمی(شوند که بعضی اوقات به صورت مقادیر باالي ایمونوگلبولین می

ا گسترش یافته و اغلب تعداد آنها به بیش ها به شدت در ماکروفاژه مایکوباکتریوم. شود می

10از 10

جذام لپروماتوز به صورت عفونت منتشـر اسـتخوان و . رسد در هر گرم از بافت می

.غضروف همراه با آسیب گسترده بافت و عصب در خواهد آمد

شـکل (باشـد وابسته مـی TH2و TH1گیري جذام لپروماتوز یا توبرکولوئید به تعادل شکل

بـا ازدیـاد حساسـیت TH1درجذام توبرکولوئید، پاسخ ایمنـی بـه صـورت پاسـخ ). 14-12

.باشد می TNF-و IL-2 ،IFN-تأخیري و نماي سایتوکاینی متشکل از مقادیر باالي

.TH2و TH1ارتباط بین نوع جذام و فعالیت نسبی : 12- 14شکل

خواهد IL-10و IL-4 ،IL-5ي با مقادیر باال TH2در جذام لپروماتوز، پاسخ ایمنی از نوع

.بود

1- lepromatous leprosy

فصل دوازدهم 582

شـکل (باشـد وابسته مـی TH2و TH1گیري جذام لپروماتوز یا توبرکولوئید به تعادل شکل

15-12.(

آنتی (a). عوامل درمانی وابسته به سایتوکاین، تنظیم گزینشی پاسخ ایمنی را موجب می شوند: 12- 15شکل

طح سلول متصل شده و مانع از برهمکنش سایتوکاین و س IL-2Rبه IL-2بادي منوکلونال ضد پذیرنده

ترکیب یک توکسین با یک سایتوکاین، موجب تخریب سلول هاي عرضه کننده پذیرنده (b). پذیرنده می شود

.می شود

با ازدیـاد حساسـیت تـأخیري و TH1در جذام توبرکولوئید، پاسخ ایمنی به صورت پاسخ

در جـذام . باشـد مـی TNF-و IL-2 ،IFN-بـاالي نماي سایتوکاینی متشـکل از مقـادیر

ایـن . خواهـد بـود IL-10و IL-4 ،IL-5با مقادیر بـاالي TH2لپروماتوز، پاسخ ایمنی از نوع

بادي را در جذام لپروماتوز نماي سایتوکاینی، ایمنی سلولی تضعیف شده و افزایش تولید آنتی

.دهد توضیح می

در دسـت AIDSدر بیمـاري THهـاي لیـت زیـر رده شواهدي نیز مبنی بر تغییـرات فعا

باشد ولی بـا پیشـرفت بـه سـمت باال می TH1در مراحل ابتدایی بیماري، فعالیت . باشند می

AIDSهاي ، برخی محققین بر این باورند که تغییري از سمت پاسخTH1 هاي به سمت پاسخ

TH2 هاي بر فعالیت زیر رده ها نیز ممکن است عالوه بر آن برخی پاتوژن. شود ایجاد میTH

را VIL-10انسانی به نام IL-10بار، همولوگ براي مثال، ویروس اپشتین. تأثیر داشته باشند

583 ها سایتوکاین

سلولی از طریق IL-10این تقلید ویروسی، همانند . دارد IL-10کند که فعالیت شبه تولید می

کننـد کـه ور مـی برخی محققین ، تصـ . گردد می TH1تنظیم متقاطع موجب سرکوب فعالیت

VIL-10 گردد با کاهش پاسخ ایمنی سلولی موجب بقاي ویروس اپشتین بار می.

ها هاي مرتبط با سایتوکاین بیماري -

هاي آنها را تحـت تـأثیر ها و پذیرنده هاي تنظیمی پیچیده که بیان سایتوکاین نقایص شبکه

هـا، ژنتیکـی سـایتوکاین نقـایص . شـوند هـا دیـده مـی دهند، در تعدادي از بیمـاري قرار می

دخیل پذیرنده/هایی که در انتقال پیام متعاقب اتصال سایتوکاین هاي آنها یا مولکول پذیرنده

سـایر . گردند می (SCID)هستند، منجر به کمبودهاي ایمنی مثل کمبود ایمنی مختلط شدید

هـاي خـاص وادهتوانند باعث عدم توانایی دفاع علیه برخی خـان نقایص شبکه سایتوکاینی می

هـاي نقص دارند، مسـتعد عفونـت IFN-براي مثال، افرادي که در پذیرنده . پاتوژن گردند

هایی که عالوه بر بیماري. دهند مایکوباکتریومی بوده که در جمعیت طبیعی به ندرت رخ می

یـا ها با بیان بـیش از حـد ها ارتباط دارند، برخی بیماري با نقایص ژنتیکی فعالیت سایتوکاین

هـاي متعـددي از مثـال . باشـند هاي آنها مرتبط می ها یا پذیرنده بیان کمتر از حد سایتوکاین

.هایی در زیر آورده شده است چنین بیماري

باشد شوك سپتیک شایع بوده و بالقوه کشنده می -

هاي باکتریایی عامـل اصـلی شـوك سـپتیک ها، عفونت بیوتیک علیرغم کاربرد وسیع آنتی

که ممکن است چند ساعت پس از عفونت با یک باکتري گرم منفـی خـاص مثـل باشند می

E.coli ،K.pneumoniae ،P.aeroginosa، E.aerogenes وN. meningitidis رخ دهــد .

باشد، شامل افت فشار خون، تب، اسهال عالئم شوك سپتیک باکتریایی که اغلب کشنده می

.باشد میو لخته شدن گسترده خون در بسیاري از اعضا

فصل دوازدهم 584

علت ایجاد شوك سپتیک باکتریـایی، اتصـال اندوتوکسـین دیـواره سـلولی باکتریـایی بـه

TLRباشد که آنها را بـه تولیـد هاي دندریتیک می هاي موجود بر سطح ماکروفاژها و سلول

در TNF-براي مثـال، در یـک مطالعـه، میـزان . دارد وا می TNF-و IL-1بیش از حد

عـالوه . نژیت فوت کرده بودند، باالتر از افراد بهبود یافته از بیماري بودافرادي که در اثر من

توانـد نوترکیب در غیاب عفونت باکتریایی گرم منفی به مـوش مـی TNF-بر آن، تزریق

در مطالعـات متعـددي نشـان . موجب شرایط شبه شوك سپتیک باکتریایی در موش گردد

هـاي منوکلونـال یـا بـادي توسـط آنتـی IL-1و TNF-سازي فعالیـت داده شده که خنثی

سـازي هر چند که خنثی. کند کشنده جلوگیري می گیري شوك هاي آنها از شکل آنتاگونیست

TNF- هاي ضـد بادي کند و آنتی در تمامی موارد از پیشرفت شوك سپتیک جلوگیري نمی

TNF- فواید اندکی براي بیماران مبتال به شوك سپتیک پیشرفته دارند.

گیرد که نه وك سپتیک باکتریایی یکی از حاالتی است که تحت عنوان سپسیس قرار میش

کاهش خونرسانی به یک (ایسکمی هاي باکتریایی بلکه در اثر تروما، آسیب، تنها توسط عفونت

ترین عامل مرگ در بخش سپسیس شایع. شود هاي خاصی ایجاد می و سرطان) عضو یا بافت

ایـاالت هـاي کل مـرگ % 3/9بوده و مسئول ایاالت متحدههاي تانهاي ویژه بیمارس مراقبت

خصیصـه شـایع سپسـیس . باشد و سومین عامل مرگ در کشورهاي توسعه یافته می متحده

IL-1و TNF-التهـابی مثـل هاي پـیش بدون توجه به عامل آن، تولید شدید سایتوکاین

دما و میـزان تـنفس غیرطبیعـی و ها اغلب موجب به هم خوردن تعادل سایتوکاین. باشد می

بـافتی و نارسـایی هاي سفید خون و متعاقب آن نشـت مـویرگی، آسـیب تعداد باالي گلبول

.گردد کشنده عضو می

دهـد، در نتیجـه بیشـترین به سرعت در اوایل سپسیس رخ مـی IL-1و TNF-افزایش

ساعت پس از 24چند که هر . باشد ها در مراحل ابتدایی می سازي این سایتوکاین تأثیر خنثی

به شـدت کـاهش یافتـه و سـایر عوامـل، اهمیـت IL-1و TNF-حمله سپسیس، سطوح

.باشند می IL-8و IL-6 ،MIFهاي مهم در مراحل بعدي شامل سایتوکاین. یابند می

585 ها سایتوکاین

باشند ها می ژن عامل ایجاد کننده شوك سمی باکتریایی سوپر آنتی -

ژن سوپرآنتیی تولید کرده که به عنوان هاي متنوعی، سموم میکروارگانیسم1کنند، عمل می

ها به صورت همزمان بـه مولکـول ژن توضیح داده شد، سوپر آنتی 10طور که در فصل همان

MHC کالسII و دومنV پذیرنده سلول T اتصـال یافتـه و موجـب فعـال شـدن تمـام

بـدلیل ). 10-16شـکل (گردنـد خاص هسـتند، مـی Vکه داراي یک دومن Tهاي سلول

هاي ها قادرند تعداد زیادي از سلول ها، این مولکول ژن توانایی اتصال منحصر به فرد سوپرآنتی

T ژنیکشان فعال کنند را بدون توجه به ویژگی آنتی.

و % 5دهنـد، ژن مشخص پاسخ می به یک آنتی Tهاي سلول% 01/0با وجودي که کمتر از

نسـبت بـاالي . دهنـد ژن مشـخص پاسـخ مـی ر آنتـی به یک سـوپ Tهاي یا بیشتر از سلول

V TCRهاي ژن خاص، بدلیل تعداد محدود ژن دهنده به یک سوپر آنتی پاسخ Tهاي سلول

باشند و در صورتی که می Vژن 20ها تقریباً داراي براي مثال، موش. باشد در رده زایا می

20ژن بـا یکـی از د که هر سوپر آنتیرو بیان آنها به مقدار برابر انجام شده باشد، انتظار می

.میانکنش داشته باشد Tسلول

هـا مثـل شـوك سـمی هاي باکتریایی عامل ایجاد کننده بسیاري از بیمـاري ژن سوپر آنتی

توان بـه هاي باکتریایی می ژن از بین تمام سوپر آنتی. باشند می باکتریایی و مسمومیت غذایی

از (TSST1)وسته کننده و سم سـندرم شـوك سـمی هاي پوسته پ اي، سم چندین سم روده

زا از استرپتوکوك پیوژن و مـایع رویـی کشـت هاي تب استافیلوکوك اورئوس، اگزوتوکسین

فعال شـده توسـط Tهاي تعداد باالیی از سلول. اشاره کرد (MAS)مایکوپالسما آرترایتیس

TSSTبـراي مثـال، . کننـد مـی ها اقدام به تولید مقادیر بـاالي سـایتوکاین ژن این سوپرآنتی

هماننـد شـوك سـپتیک، ایـن . گـردد می IL-1و TNF-موجب القاي مقادیر بسیار باال از

هاي سیستمیک مثل تب، لخته شـدن توانند منجر به واکنش هاي باالي سایتوکاین می غلظت

.گسترده خون و شوك گردند

1- superantigen

فصل دوازدهم 586

هاي میلوئید و لنفوئید ها در سرطان فعالیت سایتوکاین -

هـا ارتبـاط هایشان با برخـی از انـواع سـرطان ها یا پذیرنده هاي تولید سایتوکاین ناهنجاري

هـاي میکسـوماي قلبـی توسط سـلول IL-6براي مثال، ترشح مقادیر باال و غیر طبیعی . دارد

هـاي هـاي پالسـما سـایتوما و همچنـین سـلول ، میلوما و سـلول )خیم یک تومور قلبی خوش(

هاي میلوما و رسد که در سلول به نظر می. باشد دن رحم قابل مشاهده میسرطانی مثانه و گر

با اضافه . به صورت اتوکراین عمل کرده و تکثیر سلولی را تحریک کند IL-6پالسما سایتوما،

رشـد in vitroهاي میلوما در شـرایط به کشت سلول IL-6بادي منوکلونال ضد کردن آنتی

را بیـان IL-6هاي ترانس ژنی که مقادیر باالي بل، در موشدر طرف مقا. شود آنها مهار می

با وجودي که . شود که پالسماسیتوز نام دارد ها دیده می کنند تکثیر شدیدي را پالسماسل می

گیـري ها احتمـاالً در شـکل باشند، میزان باالي تکثیر پالسماسل ها بدخیم نمی این پالسماسل

.سرطان نقش دارد

شود سط یک انگل ایجاد میتو سبیماري شاگا -

باشـد کـه بـا عامل ایجاد کننـده بیمـاري شـاگاس مـی Trypanosoma cruziیاخته تک

تـوان بـا در سرکوب ایمنی را مـی T. cruziتوانایی . گردد سرکوب شدید ایمنی مشخص می

و سـپس سـنجش T.cruziخـون محیطـی در حضـور و عـدم حضـور Tهاي کشت سلول

بـادي میتـوژن یـا آنتـی ژن، در حالت طبیعی، آنتی. ها، مشاهده کرددهندگی ایمنی آن واکنش

، T.Cruziکننـد ولـی درحضـور محیطـی را فعـال مـی Tهـاي ، سلول CD3منوکلونال ضد

بـدلیل کـاهش Tهـاي نقص این سلول. شوند کدام از این مواد فعال نمی با هیچ Tهاي سلول

طـور کـه همان. باشد می IL-2 (CD25)نده کیلودالتونی پذیر 55گیر بیان زیر واحد چشم

. باشـد می و ،با میل ترکیبی باال حاوي زیر واحدهاي IL-2تر اشاره شد، پذیرنده پیش

کشـت همزمـان ). 12-9شـکل (باشد براي اتصال به سایتوکاین، اختصاصی می زیرا واحد

587 ها سایتوکاین

ده با فلورسئین، کـه نشاندار ش anti-CD25آمیزي با و سپس رنگ T.cruziو Tهاي سلول

.کاهش یافته است% 90یابد، مشخص کرده که سطح زیر واحد اتصال می به زیر واحد

باشد ولـی هنوز مشخص نمی T.cruziتوسط CD25با وجودي که مکانیسم سرکوب بیان

و تک یاخته گردد نیز القا T این حالت، در صورت استفاده از یک فیلترکه مانع اتصال سلول

کنند که یک فاکتور قابل انتشـار، موجـب سـرکوب ایمنـی ها پیشنهاد می این یافته. ودش می

چنین فاکتوري در صورت جداسازي کاربردهاي بالینی متعددي جهت تنظیم سطح . گردد می

.هاي خود ایمنی خواهد داشت ها و بیماري فعال شده در لوسمی Tهاي سلول

هاي برپایه سایتوکاین درمان -

هـا و هـاي منوکلونـال ضـد سـایتوکاین بـادي ین هاي کلـون شـده خـالص، آنتـی سایتوکا

هـاي اختصاصـی بـالینی جهـت تنظـیم ها بـه عنـوان درمـان هاي محلول سایتوکاین پذیرنده

هـا بـه خصـوص هاي با واسطه سایتوکاین تعداد کمی ازدرمان. هاي ایمنی کاربرد دارند پاسخ

هـاي فعالیـت و مهـار کننـده GM-CSFکلونی مثـل کننده ها، فاکتورهاي تحریک اینترفرون

TNF علیرغم پتانسیل فراوان آنها، درمان توسط . ها کاربرد دارند جهت درمان برخی بیماري

طـور کـه در بـاال اشـاره شـد، همان. آمیز نبوده است ها موفقیت ها در تمام زمینه سایتوکاین

تنها توسـط زیرا شوك سپتیک،. باشند عالج کلی شوك سپتیک نمی TNF-کنندهاي بلوك

TNF- ــی ــاد نم ــود ایج ــول . ش ــده محل ــل، پذیرن ــرف مقاب و TNF- (Enbrel)در ط

جهـت درمـان آرتریـت TNF- (Humira, Remicade)هاي منوکلونـال ضـد بادي آنتی

TNF-ایـن داروهـاي ضـد . انـد روماتوئید در بیش از یک میلیـون بیمـار کـاربرد داشـته

در . دهنـد هاي التهابی را کاهش مـی التهابی و در نتیجه پاسخ هاي پیش آبشارهاي سایتوکاین

برند، این داروها موجب توقف درد، خشکی و تـورم کسانی که از آرتریت روماتوئید رنج می

ولی این درمـان، بـدلیل کـاهش فعالیـت . گردند مفاصل و همچنین بهبود و ترمیم بافت می

فصل دوازدهم 588

مصرف . گردد الریه می به عفونت خصوصاً سل و ذات موجب افزایش احتمال ابتال سایتوکاین

.باشد با افزایش خطر لنفوم همراه می TNF-هاي طوالنی مدت مهار کننده

یـک . باشد ها جهت کاربردهاي بالینی ایمن، با مشکالتی همراه می تعدیل کردن سایتوکاین

اسـخ ایمنـی، طـی یـک پ . باشـد مشکل، حفظ دوزهاي مؤثر آنها در کاربردهـاي بـالینی مـی

هـاي دهنده، اقدام به تولید مقادیر باالي سـایتوکاین در مجـاورت سـلول هاي میانکنش سلول

هـا بـه صـورت هـایی هنگـامی کـه سـایتوکاین کنند، ولی دستیابی به چنین غلظت هدف می

ها داراي نیمـه عمـر به عالوه اغلب سایتوکاین. باشد گردند، مشکل می سیستمیک تجویز می

IL-2بـراي مثـال . باشـد هی بوده و جهت درمان به تجویزهاي متـوالی نیـاز مـی بسیار کوتا

7هنگامی که به صورت داخل وریدي تجویز گردد، نیمه عمري در حـدود نوترکیب انسانی،

هـاي هـاي قدرتمنـد پاسـخ ها تنظـیم کننـده در پایان، سایتوکاین. دقیقه خواهد داشت 10تا

بـراي مثـال، . اي گردند ب آثار جانبی ناخواسته و غیرمنتظرهتوانند موج بیولوژیک بوده و می

نوترکیب از خفیف مثل تب، لـرز، اسـهال و افـزایش وزن تـا شـدید مثـل IL-2آثار جانبی

علیرغم تمامی . باشند خونی، کاهش تعداد پالکت، شوك، مشکالت تنفسی و کما متغیر می کم

، (Proleukin)نوترکیــب IL-2ایــن مشــکالت در یــک کارآزمــایی چنــد ملیتــی بــر روي

حاصـل AIDSدر بیماران مبتال بـه CD4+Tهاي هایی در زمینه بازگرداندن سلول موفقیت

بار 2ها به این بیماران به صورت تزریق زیر پوستی تجویز سایتوکاین). 20فصل (شده است

. ویروسی بودهفته و همراه با داروهاي ضد رترو 8روز با فاصله زمانی هر 5در روز به مدت

+CD4هاي سطوح افزایش یافته سلولدریافت کرده بودند در مقایسـه IL-2در افرادي که

IL-2آثار جانبی . با کسانی که تنها داروهاي ضد رتروویروسی دریافت کرده بودند باالتر بود

حل در این رژیم دارویی به حداقل رسیده بود و به شکل عالئم شبیه آنفوالنزا و سفتی در م

.شد تزریق دیده می

کردن پذیرنده سایتوکاین ها شامل، بلوك تحقیقات دیگر در مورد استفاده بالینی سایتوکاین

بـراي مثـال، . باشند هاي سایتوکاین باسم می ها و کونژوگه هاي سایتوکاین و استفاده از آنالوگ

589 ها سایتوکاین

anti-CD25 بادي منوکلونال بـوده و بـه زیـر واحـد که یک آنتی پذیرنـدهIL-2 اتصـال

شکل (را مهار کند Tcهاي فعال شده و فعالیت سلول THهاي یابد، قادر است تکثیر سلول می

a15-12 .( تجویزanti-CD25 تر شدن زمان بقـاي پیونـدهاي قلـب در رت موجب طوالنی

بـالغین کـه ممکـن اسـت در اثـر عفونـت Tدر لوسمی سـلول anti-CD25. گردیده است

چنـین نتـایجی در مـورد . ایجاد شده باشد نیـز کـاربرد دارد HTLV-1رتروویروس انسانی

ولی فاقد فعالیـت بیولـوژیکی را داشته، IL-2که توانایی اتصال به پذیرنده IL-2هاي آنالوگ

IL-2 شکل (هستند نیز بدست آمده استa15-12 .(هایی که با سـموم در پایان، سایتوکاین

زدن پیوند کلیـه و موجب کاهش پس) سم دیفتري مثل زنجیره(اند مختلفی کونژوگه شده

اتصال Tهاي به صورت انتخابی به سلول IL-2هاي حاوي کونژوگه. گردند قلب حیوانات می

).b15-12شکل (برند یافته و آنها را از بین می

ها در خونسازي سایتوکاین -

دنـد کـه فاکتورهـاي مطالعات ابتدایی که در استرالیا و اسرائیل انجـام گرفـت، نشـان دا

اولـین فـاکتور . هاي قرمز و سـفید خـون گردنـد محلولی، قادرند موجب رشد و تمایز گلبول

محلول شناخته شده ، اریتروپویتین بود که از ادرار افراد کم خون جداسازي شد و در تکامل

هـا پس از آن مشخص شـد کـه بسـیاري از سـایتوکاین . هاي قرمز خون نقش داشت گلبول

هـا خونسازي، سـایتوکاین در طی ). 15-2جدول (کنند ي اساسی در خونسازي ایفا میها نقش

ساز بـه سـمت هاي پیش هاي تکاملی عمل کرده که موجب متعهد شدن سلول به عنوان پیام

. گردند یک رده خاص می

فصل دوازدهم 590

.سایتوکاین هاي خونساز و روند خونسازي: 12- 16شکل

سـاز میلوئیـد در حضـور ه شـده، یـک پـیش نشـان داد 12-16طور کـه در شـکل همان

انجامـد؛ هـاي قرمـز مـی کند که در نهایت به تولید گلبـول اریتروپویتین، مسیري را طی می

باعـث IL-6و IL-3 ،GM-CSF ،IL-1هـا شـامل هاي مناسب گروهی از سـایتوکاین غلظت

هـا، گردنـد کـه موجـب تولیـد منوسـیت ساز به مسیرهاي تمایزي می هاي پیش ورود سلول

هـاي هـا در پاسـخ شرکت لکوسـیت . شوند هاي گروه میلوئید می ها و سایر لکوسیت نوتروفیل

هـایی را هر دو پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی، سـایتوکاین . انجامد ایمنی، اغلب به مرگ آنها می

هـا در مراحلـی کـه سـایتوکاین . کننـد هـا را تحریـک مـی کنند، که تولید لکوسیت تولید می

هـاي خونسـاز سایتوکاین. نشان داده شده است 12-16کنند در شکل خالت میخونسازي د

و (IL-11)هـا پالکـت ، (GM-CSF)هـاي میلوئیـد ، سـلول (G-CSF)که تولید نوتروفیل

کنند، همگی کاربرد بالینی داشـته و اغلـب بـه را تحریک می) اریتروپویتین(هاي قرمز گلبول

591 ها سایتوکاین

به کمبود ایمنی کـه در اثـر نقـایص ژنتیکـی یـا شـیمی عنوان درمان حمایتی بیماران مبتال

.روند درمانی ایجاد شده باشد، به کار می

تمرکز بالینی -

ها با اینترفرون درمان -

ها بوده خاصیت ضد ویروسی داشته و حـدود العاده از پروتئین ها یک گروه فوق اینتروفرون

ها داراي آثار دیگـري اینترفرون مطالعات بعدي نشان دادند که. سال پیش کشف شدند 50

هـاي سازي و نقـش مثل ظرفیت القاي تمایز سلولی، مهار تکثیر برخی انواع سلولی، مهار رگ

. باشد آثار آنها بر روي سیستم ایمنی برجسته و مهم می. باشند متنوع در تنظیم ایمنی نیز می

NKهـاي فعالیـت سـلول و IIو Iکالس MHCهاي ها موجب القاي بیان مولکول اینترفرون

+CD8هـاي ها به سلول ژن ، افزایش عرضه آنتیIهاي کالس افزایش بیان مولکول. گردند می

هـاي عرضـه ژن نه تنها موجب مؤثرتر شدن سـلول این عرضه آنتی. را در پی خواهد داشت

تبدیل Tcهاي تري براي سلول گردد، بلکه آنها را به عنوان اهداف مناسب ژن می کننده آنتی

در بسـیاري از انـواع Iکـالس MHCهـاي عالوه بر تنظیم افزایشی بیـان مولکـول . کند می

هـایی مثـل APCرا نیز بـر سـطح IIکالس MHCهاي سلولی، اینترفرون گاما بیان مولکول

هـاي دهد که این امر آنها را به عرضه کننـده هاي دندریتیک افزایش می ماکروفاژها و سلول

کننـده قـوي اینترفـرون گامـا همچنـین یـک فعـال . کند تبدیل می THاي ه بهتري به سلول

هاي کد کننـده کلون کردن ژن. باشد هاي التهابی می ماکروفاژها و شروع کننده عمومی پاسخ

به صنعت بیوتکنولـوژي ایـن امکـان را (IFN-, IFN-, IFN-)ها هر سه نوع اینترفرون

رفرون را بـا قیمتـی کـه بـراي اسـتفاده بـالینی مناسـب داده تا مقادیر باالیی از این سه اینت

:ها در ادامه آمده است برخی از کاربردهاي بالینی هر کدام از اینترفرون. باشد،تولید کند

IFN- )هاي تجاري با نامRoferon وIntron A براي درمان ) شود نیز شناخته می

. تی در درمان سرطان داردهمچنین کاربردهاي متفاو. به کار رفته است Bو Cهپاتیت

فصل دوازدهم 592

هاي با بدلیل پوشیده شدن سلول(به نام لوسمی سلول مویی Bنوعی از لوسمی سلول

لوسمی میلوئید مزمن . دهد پاسخ خوبی می IFN-به ) زوائد سیتوپالسمی مویی شکل

گردد و معموالً در برابر درمان مقاوم ها مشخص می با افزایش تعداد گرانولوسیت

میزان (یک درمان مؤثر براي این نوع از لوسمی در فاز مزمن بوده IFN-. باشد می

در برخی مطالعات تا (و در بعضی از بیماران ) درصدي گزارش شده است 70پاسخ

سارکوم کاپوسی که سرطانی است که اغلب در . اند بهبود کامل یافته) بیماران% 20

. دهد پاسخ می IFN-ه درمان شود نیز ب دیده می AIDSبیماران آمریکایی مبتال به

باشند ولی در به تنهایی می IFN-اکثر اثراتی که در باال اشاره شد مربوط به کاربرد

معموالً از آن همراه با داروهاي ضد ویروسی Cکاربردهاي خاص مثل درمان هپاتیت

اتیلن با استفاده از پلی IFN-شود زمان پاکسازي استفاده می Ribavirinمانند

Pegylated)تر شده است و این شکل از اینترفرون طوالنی (PEG)الیکول گ

interferon) یا پگاسیس امروزه کاربرد زیادي دارد.

IFN- اي بود که موجب بهبود بالینی مالیتپل اسکلروزیس اولین داروي شناخته شده

(MS) شند که با بالغین جوان اولین اهداف این بیماري خود ایمن عصبی می. گشت می

این . دهند میلین خود را از دست می (CNS)در آن اعصاب سیستم عصبی مرکزي

گردد که در اکثر مواقع به فلج شدید رونده عصبی می پیش منجر به ناکارآمدي

هاي عدم پیشرفت و بهبودي و عود مجدد این بیماري اغلب با دوره. انجامد می

تر کرده و شدت عود را ودي را طوالنیاي بهب دوره IFN-درمان با . گردد مشخص می

بیماران درمان شده و درمان CNSهاي به عالوه، مطالعات آسیب. دهد نیز کاهش می

در گروه بیماران MSهاي ناشی از مشخص ساخته که آسیب MRIنشده توسط

.از شدت کمتري برخوردار بودند IFN-درمان شده با

استفاده ازIFN- لنفوم غیرهوجکین، لنفوم هاي مختلف شامل جهت درمان بدخیمی ،

. پوستی و مولتیپل مایلوما از درجات مختلف موفقیت برخوردار بوده است Tسلول

593 ها سایتوکاین

بوده (CGD)در درمان بیماري گرانولوماتوز مزمن IFN-ترین کاربرد بالینی موفق

ده هاي بلعیده ش هاي فاگوسیتی در کشتن میکرب با اختالالت جدي سلول CGD. است

ها هاي مکرر تعدادي از باکتري از عفونت CGDباشد و بیماران مبتال به همراه می

هایی مثل آسپرژیلوس و و قارچ) اورئوس، کلبسیال، سودوموناس و سایرین استاف(

قبل از درمان اینترفرون، درمان استاندارد این بیماري شامل . برند کاندیدا رنج می

ها توسط بیوتیک و تخلیه آبسه جویز تهاجمی آنتیتالش براي جلوگیري از عفونت، ت

، H2O2(کش هاي میکرب ، نقص در تولید اکسیدانتCGDاساس. جراحی بود

درمان . کند این نقص را جبران می IFN-باشد، و تجویز می) سوپراکسید و غیره

همچنین، . دهد را کاهش می به طور چشمگیري وقوع عفونت IFN-با CGDبیماران

شوند نیز از شدت کمتري برخوردار بوده و تعداد روزهاي هایی که ایجاد می عفونت

.یابد بستري شدن بیماران در بیمارستان کاهش می

استفاده ازIFN- در درمان اوستئوپتروز نیز که یک ناهنجاري مادرزادي بوده و رشد

ر در این مشکل دیگ. باشد مؤثر می. انجامد بیش از حد استخوان به کوري و کري می

شود، کاهش فضاي الزم براي مغز بیماري که از رشد بیش از حد استخوان ناشی می

کاهش تولید . گردد خونی می باشد که منجر به کم استخوان و کاهش خونسازي می

.باشد هاي سفید علت افزایش استعداد ابتال به عفونت می گلبول

یري بیشتر آثار ترکیب آنها با سایر موارد ها در آزمایشات بالینی، با فراگ کاربرد اینترفرون

کنندگان ها تنظیم ها همانند سایر سایتوکاین با وجودي که اینترفرون. یابد دارویی گسترش می

آثـار . باشـد تـر مـی باشند ولی آثار جانبی استفاده از آنها خفیف هاي ایمنی می پرقدرت پاسخ

ایـن . باشـند د، تب، لرز و خستگی میجانبی آنها شامل عالئم شبیه سرماخوردگی مثل سردر

بـا . برطرف نمـود و شـدت آنهـا را کـاهش داد (Tylenol)توان با استامینوفن عالئم را می

خـونی و باشد ولی عواقـب جـدي مثـل کـم وجودي که سمیت اینترفرون معموالً شدید نمی

.هاي سفید مشاهده شده است و گلبول کاهش تعداد پالکت

فصل دوازدهم 594

خالصه -

هایی با وزن مولکولی کم بوده که توسط انواع سلولی مختلفی تولید ها پروتئین نسایتوکای

هاي سلولی در هاي اصلی را در القا و تنظیم میانکنش آنها نقش. گردند و ترشح می

. هاي ایمنی، التهابی و خونسازي برعهده دارند سیستم

افزایی هم(ینرژي هاي بیولوژیک سایتوکاین ها، هم اثري، چند اثري، س در فعالیت( ،

.خورد آنتاگونیسم و در برخی موارد، القاي آبشاري به چشم می

هاي زیر تعلق دارند؛ سایتوکاین مختلف، اکثراً در یکی از خانواده 200از بیش از

ها و فاکتورهاي نکروز دهنده تومور ها، کموکاین ها، اینترفرون هماتوپویتین

دهند که اکثر هاي سایتوکاینی انجام می به پذیرندهها عمل خود را با اتصال سایتوکاین

هاي خانواده بزرگ پذیرنده: بندي کرد توان به صورت زیر طبقه آنها را می

، اعضاي خانواده پذیرنده IIو کالس Iهاي سایتوکاین کالس ایمونوگلبولین، پذیرنده

TNF هاي کموکاین و پذیرنده.

کند تأثیر داشته باشد اش را بیان می که پذیرندهتواند تنها بر سلولی یک سایتوکاین می.

595 ها سایتوکاین

هاي سایتوکاینی کالس مر شدن پذیرنده مولتیI وII مسیرهاي انتقال پیام ،STAT /

JAK کند را فعال می.

هاي ژنی سلول تحریک آنتیTH تواند منجر به هاي خاص می در حضور سایتوکاین

شناخته TH2و TH1که به صورت گردد TH هایی از سلول گیري زیر جمعیت شکل

ها مشخصات و نماي سایتوکاینی مخصوص به خود را هر کدام از این زیر رده .شوند می

.دارند

نماي سایتوکاینیTH1 ها، هاي ایمنی که موجب هدایت فاگوسیت از پاسخCTL ها و

. کند گردند، حمایت می هاي داخل سلولی می جهت حذف پاتوژن NKهاي سلول

هاي خاص کنند که از تولید ایزوتایپ هایی تولید می سایتوکاین TH2ي ها سلول

.کنند حمایت می IgEهاي با واسطه ایمونوگلبولین و پاسخ

اند هاي آنها وارد مرحله بالینی گشته ها و پذیرنده هاي توسط سایتوکاین درمان.

فصل دوازدهم 596

سئواالت درسی -

در صورتی که به تصـور . ا مشخص کنیدصحیح یا غلط بودن هر کدام از جمالت زیر ر-1

.باشد دلیل آن را توضیح دهید اي غلط می شما جمله

انـد با میل ترکیبی باال از دو پروتئین که عرض غشا را طی کرده IL-2پذیرنده ) الف

.تشکیل شده است

شناسایی Tهاي را بر سطح سلول IL-1، پذیرنده TACبادي منوکلونال ضد آنتی) ب

.کند می

.اند هاي سایتوکاینی از دو یا سه زیر واحد تشکیل شده تمامی پذیرنده) پ

.باشد می Tدهنده فعالیت سلولی نشان IL-2پذیرنده βبیان زیر واحد ) ت

هایی با فعالیت تیروزین کینازي بـوده هاي سایتوکاینی داراي دومن برخی پذیرنده) ث

.که در انتقال پیام دخالت دارند

در ) هماتوپویتین( Iهاي سایتوکاینی کالس زیر خانواده از پذیرنده تمام اعضاي هر) ج

.باشند یک زیر واحد انتقال پیام با هم مشترك می

گردد، آیـا در یک عضو لنفاوي محیطی ترشح می Tتوسط یک سلول IL-2هنگامی که -2

کثیر یابند یا تنها برخی از آنها ت تکثیر می IL-2مجاور در پاسخ به Tهاي تمامی سلول

.شوند؟ توضیح دهید می

هـا، فاکتورهـاي رشـد و هـاي میـان سـایتوکاین هـا و تفـاوت به صورت خالصه شباهت-3

.ها را شرح دهید هورمون

هاي زیر بیـان توسط سلول IL-2پذیرنده ) هاي(مشخص کنید که کدام یک از زیرواحد-4

.شود می

در حال استراحت Tهاي سلول ------------)الف

فعال Tهاي سلول -----------)ب

597 ها سایتوکاین

Aسایکلوسپورین + فعال Tهاي سلول -----------)پ

در حال استراحت Tcهاي سلول -----------)ت

هاCTL -----------)ث

NKهاي سلول -----------)ج

ها دخالت داشته و به عنـوان ابزارهـاي تحقیقـاتی ها در بسیاري از بیماري ژن سوپرآنتی-5

.کاربرد دارند

هـاي معمـولی متمـایز ژن هـا آنهـا را از آنتـی ژن صـیات سـوپرآنتی کـدام خصو )الف

سازند؟ می

هاي باکتریایی با چه مکانیسمی عالئم مرتبط با مسمومیت غـذایی و ژن سوپر آنتی)ب

کنند؟ سندرم شوك سمی را ایجاد می

شود؟ می MHCها مشمول محدودیت ژن آیا فعالیت سوپرآنتی)پ

6-IL-3 ،IL-5 وGM-CSF کـدام . باشـند اثري قابل توجهی در آثار خـود مـی داراي هم

باشد؟ اثري می ها مسئول این هم هاي این مولکول ویژگی ساختاري پذیرنده

وجود دارند که از نظر الگوي ترشح سایتوکاین با هم تفاوت THهاي دو زیر رده از سلول-7

.دارند

بـا کـدام نـوع از گردد؟ برخـورد باعث کدام نوع از پاسخ ایمنی می TH1زیررده)الف

گردد؟ می TH1ها موجب القاي پاسخ با واسطه ژن آنتی

گردد؟برخـورد بـا کـدام نـوع از باعث کدام نوع از پاسخ ایمنی می TH2زیر رده )ب

گردد؟ می TH2ها موجب القاي پاسخ با واسطه ژن آنتی

ر در صورتی که به تصـو . درست یا غلط بودن هر کدام از جمالت زیر را مشخص کنید-8

.باشد دلیل آن را توضیح دهید اي غلط می شما جمله

فصل دوازدهم 598

کند که پاسخ ایمنی هاي فاز حاد تحریک می کبد را به منظور تولید پروتئین IL-1)الف

.کنند هاي ویروسی خاموش می را پس از عفونت

شـوند، هاي نسبتاً پـایینی بیـان مـی ها بسیار قدرتمند بوده و در غلظت سایتوکاین) ب

هایی که در نزدیکی سلول ترشح کننده قـرار دارنـد، تـأثیر ها تنها بر سلولبنابراین آن

.گذار هستند

پاسخ دادن یا ندادن یک سلول به سایتوکاین به این که کدام یک از زیرواحدهاي )پ

.پذیرنده سایتوکاین را بیان کرده و میزان بیان پذیرنده بر سطح سلول، بستگی دارد

کننـد کـه منجـر بـه افـزایش تولیـد هایی ترشـح مـی سایتوکاین TH1هاي سلول)ت

.گردند ها در مغز استخوان می سل ها و ماست ائوزینوفیل

.آورند ممانعت به عمل می TH1هاي به سلول T0هاي از تمایز سلول IL-4)ث

Tهـاي و پذیرنده آن بر سطح سلول IL-1منجر به ترشح Tهاي فعال شدن سلول) ج

.گردد می

هـا بـا سـلول . دهـد هاي خونی انسان را نشـان مـی فلوسایتومتري سلول شکل زیر نتیجه-9

اند کونژوگه شده FITCانسان که با IL-2پذیرنده αبادي خرگوش ضد زیر واحد آنتی

موشـی ضـد زیـر بـادي ها با آنتی نیز سلول xو در محور ) Yمحور (آمیزي شده رنگ

کـدام ربـع . اند آمیزي شده رنگکونژوگه شده PEانسان که با IL-2پذیرنده γواحد

دهد؟ هاي بیان کننده پذیرنده با میل ترکیبی متوسط را نشان می سلول

هاي زیر، آثاري را که ممکن است در اثر تولید آنها ایجـاد براي هر کدام از سایتوکاین-10

.شوند را مشخص کنید

599 ها سایتوکاین

فعال کردن ماکروفاژها -1

هـاي دیـواره افزایش چسبندگی سـلول -2

وقعر

TH1هاي تکامل سلول -IL-13) الف

TH2هاي تکامل سلول -Il-44) ب

ها تولید ائوزینوفیل -IL-75)پ

PBCتولید -IL-56) ت

هاي فاز حاد القاي پروتئین -7 اریتروپویتین) ث

IgEتغییرات ایزوتایپ به -IFN-γ8) ج

ها تکامل لنفوسیت -IL-259) چ

:مله پرکنیدجاهاي خالی را در هر ج-11

Bهـاي در سـلول IgEموجب تغییر کـالس بـه --------------سایتوکاین )الف

.گردد می

.باشند هاي کموتاکتیک می سایتوکاین ----------------------)ب

----------هایشان که شامل ها به پذیرنده آبشار انتقال پیام با اتصال کموکاین) پ

.شود می باشند آغاز می ----------

ها طی خونسازي ضروري مـی جهت تکامل لنفوسیت --------------------)ت

.باشد

را بیـان کنـد، قـادر IL-2در صورتی که یک سلول هر سه زیـر واحـد پذیرنـده ) ث

.پاسخ دهد GM-CSF ----------------هاي خواهد بود که به غلظت

فصل دوازدهم 600

ریـد در شـخص سایتوکاینی است که شما انتظار دا ----------------------)ج

.مبتال به عفونت ویروسی، افزایش داشته باشد

باشد؟ صحیح نمی TH1هاي کدام یک از جمالت زیر در مورد سلول-12

.آنها در ازدیاد حساسیت تأخیري دخالت دارند)الف

.کنند را فعال می Tcهاي سلول)ب

.گردند موجب التهاب می) پ

.شوند یک میهاي آلرژ موجب واکنش IgEبا تغییر کالس به ) ت

باشد؟ صحیح می IFN-γکدام یک از جمالت زیر در مورد -13

.گردد می Tcهاي موجب تمایز سلول) الف

.دهد فعالیت ضد میکربی ماکروفاژها را افزایش می) ب

.کند را مهار می TH2به T0تمایز )ت

هـاي خـوبی که اپسونیزه کننده IgGهایی از جهت تولید ایزوتایپ Bهاي به سلول)ث

.کند ستند، کمک میه