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Hotel Meliá Castilla C/ Capitán Haya, 43 - M A D R I D

Organiza:Declarado de interés

Sanitario por:

Reunión Nacional de Investigación Clínica y Traslacional

en Oncología Médica

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SEOM-Grupos Cooperativos

P O N E N C I A S

INVESTIGACIÓN CLÍNICA COMO INNOVACIÓNDr. Juan Jesús Cruz Hernández Presidente del Grupo Español del Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC).Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca

LA IMPORTANCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Y SU REPERCUSIÓN EN LAASISTENCIA ONCOLÓGICADr. Eduardo Díaz-Rubio GarcíaJefe del Servicio de Oncología Médica. H. Clínico Universitario San Carlos. Madrid

LOS GRUPOS COOPERATIVOS COMO PROMOTORES DE LA INVESTIGACIÓNCLÍNICA ACADÉMICA EN ONCOLOGÍA: OPORTUNIDADES Y DIFICULTADESDr. Bartomeu Massutí SuredaJefe del Servicio de Oncología Médica. H. General Universitario de Alicante. Alicante

LYNCH SYNDROME: DIFFERENTIAL DIAGNOSIS, GENOTYPIC ANDPHENOTYPIC HETEROGENEITYDr. Henry T. Lynch, M.D.Director of Creighton’s Hereditary Cancer Institute. Department of PreventiveMedicine. Greighton University School of Medicine. Nevada. USA

DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL EN ONCOLOGÍA.PERSPECTIVA DESDE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICADr. Rafael Rosell CostaPresidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP). H. Universitario GermansTrias i Pujol (ICO). Badalona

DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL EN ONCOLOGÍA.PUNTO DE VISTA DE LA ADMINISTRACIÓNDr. Joaquín Arribas LópezCoordinador de la Comisión de Cáncer del Fondo de Investigaciones Sanitarias(ISCIII). H. General Universitario Vall d´Hebron. Barcelona

COSTES Y VALOR AÑADIDO DE LA INVESTIGACIÓN CLINICA EN ONCOLOGÍA.PUNTO DE VISTA DE AMIFEDra. Eva Carrasco CarrascalDirectora del Departamento Médico de Lilly. Madrid

PUNTO DE VISTA DE LA ECONOMÍA DE LA SALUDDr. Juan del Llano SeñarísDirector de la Fundación Gaspar Casal. Madrid

PUNTO DE VISTA DE GRUPOS COOPERATIVOSDr. Enrique Aranda AguilarPresidente del Grupo Español para el Tratamiento de Tumores Digestivos (TTD). H. Reina Sofía. Córdoba

ESTANDARIZACIÓN EN LA ELABORACIÓN DE GUÍAS TERAPÉUTICAS:EFICACIA Y EFICIENCIADr. Antón Herreros OrtegaDirector de la Fundación para la Investigación en Salud (FUINSA). Madrid

LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD.EL PAPEL DE LA AGENCIA DE CALIDADDr. Enrique Terol GarcíaSubdirector de la Oficina de Planificación Sanitaria y Calidad. Agencia de Calidad delSistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid

DEFINICIÓN E IMPLEMENTACIÓN DE LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA ENONCOLOGÍA. PUNTO DE VISTA DESDE UNA ADMINISTRACIÓN AUTONÓMICADra. Dolores Salas TrejoDirectora de la Oficina del Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana.Consellería de Sanidad de la Generalitat Valenciana. Valencia

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INDICEReunión Nacional de

Investigación Clínica y Traslacional en Oncología Médica

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SEOM-Grupos Cooperativos

INTRODUCCIÓN

La investigación es la creación de ciencia. La ciencia ha sido siempre sinónimo de algo bueno y puro, peroen el transcurso del siglo XX, perdió su inocencia. La física con la bomba atómica, la medicina en los cam-pos de concentración de Dachau y Auschwitz.

Sin embargo, hoy se considera que el desarrollo científico de un país va asociado al desarrollo económi-co y cultural del mismo. Se considera un índice de competitividad la fracción de PIB dedicado a I+D.

En España, el crecimiento de este porcentaje ha sido espectacular en los últimos 20a. situándose en el0.97 %, en el año 2002. Pese a todo, muy lejos del 1,9 % de media de la UE o del 2,58 % de los EEUU. Aparte de estas cifras la calidad de la investigación se mide por dos parámetros: Publicaciones y patentes.

España ocupa el 11º lugar a nivel mundial en publicaciones siendo responsable del 2,8 % del total mun-dial. Sin embargo no es así en patentes, donde nuestros números son 7 veces inferiores a la mediaeuropea.

Las publicaciones biomédicas están a niveles similares, representan el 2,45 % de la producción mundial.Las publicaciones en este área tienen procedencia diferente, así un 51 % proceden de las Universidades,un 23 % de los hospitales y el 13 % del CSIC. Pero curiosamente esto no es uniforme en toda España, enCataluña la mayoría proceden de los hospitales, en Madrid del CSIC y en Andalucía o Valencia de laUniversidad

INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA

Aunque de una forma un tanto artificial se sigue dividiendo la investigación biomédica en los tres aparta-dos tradicionales: básica, translacional y clínica, es cada día mas difícil poner limites entre ellas y consi-derarlas departamentos estancos y más en oncología.

La investigación clínica es parte esencial de la oncología médica actual, pues todavía el 50 % de lospacientes con cáncer siguen muriendo de su enfermedad, los síntomas debidos al tumor son muy frecuen-tes y en ocasiones no se controlan y la toxicidad de los medicamentos empleados en su tratamiento sonnumerosos y graves, lo cual hace obligatoria la investigación con y para el paciente oncológico.

INVESTIGACIÓN CLÍNICA COMOINNOVACIÓN

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Dr. Juan Jesús Cruz Hernández Presidente del Grupo Español del Tratamiento de Tumores deCabeza y Cuello (TTCC). Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca

La investigación clínica incluye diversos tipos de estudios entre los cuales se encuentran los estudios epi-demiológicos, los estudios observacionales, los estudios casos control y otros, pero es el ensayo clínicoel eje fundamental de la investigación en oncología.

Alvarez Cienfuegos escribe en una editorial sobre derecho sanitario, que el sistema sanitario en una socie-dad democrática, concebido de manaras integral persigue como objetivo fundamental, la promoción de lasalud y la prevención de las enfermedades, para lo cual resulta imprescindible la realización de ensayosclínicos que permitan la obtención de nuevos medicamentos que supongan una mejora de la calidad asis-tencial.

El ensayo clínico es el proceso por el cual los nuevos tratamientos, son sometidos a pruebas prospecti-vas rigurosas de eficacia y toxicidad en pacientes con cáncer. Dichas pruebas determinaran el verdaderopapel que dichos medicamentos pueden jugar en el tratamiento de los tumores malignos, de sus síntomaso de los efectos secundarios del tratamiento.

La investigación en seres humanos requiere una serie de principios éticos que se recogen en declaracionesinternacionales como la de Helsinki y por supuesto en las diferentes legislaciones de los distintos estados.

El principio fundamental es que la dignidad de la persona debe prevalecer sobre el interés de la ciencia ode la sociedad

Para la puesta en marcha de un ensayo clínico son necesarios una serie de requisitos que podemos resu-mir en los siguientes.

a.- Necesidad de contar con ensayos clínicos previos en animales que garanticen un nivel de riesgo admi-sible.

b.- Comparación de riesgos calculados y beneficios previsiblesc.- La investigación se debe realizar cuando la importancia del objetivo es mayor que el riesgo inherente

y los costos para el individuod.- La investigación médica solo se justifica si existen posibilidades razonables de que la población sobre

la que se realiza la investigación pueda beneficiarse de sus resultadose.- Disponer de un consentimiento informado libremente expresadof.- Comité de evaluación ética externo e independiente

Gracias a los ensayos clínicos se han conseguido grandes avances en el tratamiento del cáncer como sonla terapia adyuvante en cáncer de mama, introducción de nuevas moléculas, etc.

Los ensayos clínicos se están llevando a cabo fundamentalmente por grupos cooperativos que agrupan aservicios de oncología de diferentes hospitales. En España hay 14 grupos con una producción importanteque así en el año 2002, Mahillo E. y cols (V congreso nacional de Medicina Farmacéutica. 2002) cifra en48 estudios de ellos 24 internacionales, con un Gasto total 59,310.000 euros (41.5 % proporcionado porla industria), y la participación de más de 4.000 pacientes.

Pero la investigación clínica en oncología hay no se reduce solo al ensayo clínico del medicamento estric-to si no que habitualmente lleva consigo estudios de factores pronósticos de tipo molecular, que requie-ren laboratorios con estas técnicas, además el desarrollo de nuevos fármacos o el estudio de nuevas alte-raciones genéticas, se desarrollan sobre muestras de pacientes que en muchas ocasiones requieren laproximidad del hospital o estar en el mismo hospital y por tanto la coordinación con la investigación bási-ca y trasnacional.

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La investigación básica y translacional ha experimentado un enorme desarrollo en España en los últi-mos años, quizás el cambio mas notable ha sido la creación de centros de investigación exclusiva encáncer y el reconocimiento de la necesidad de redes de centros y redes temáticas para aunar esfuer-zos. En el año 2002, se crea la red de centros de cáncer que agrupa a 24 centros y 4 redes temáticasde cáncer que reúnen a un número importante de hospitales y centros. Quizás de los datos más llama-tivos es que en las redes de centros hay 10 hospitales y en las redes temáticas el 40 % de los centrosson hospitalarios.

Por tanto en estos momentos hay dos hechos importantes en relación a la investigación en oncolo-gía clínica,

1.- Que esta debe desarrollarse en los hospitales, junto si es posible a unidades o centros de investiga-ción básica y translacional. El plan integral del cáncer postula a los hospitales como núcleos o centrosde la investigación oncológica.

2.- Por otra parte el prestigio de los hospitales se basa en su investigación y en su docencia. LosHospitales que investigan son los mejores hospitales asistenciales del país o del mundo. Así es cono-cido el MD Anderson de Houston como hospital líder en el tratamiento del cáncer. Pero creo que esnecesario señalar, que no investigan porque son buenos asistencialmente, si no que son buenos asis-tencialmente por que investigan.

Es sabido que la asistencia a un paciente oncológico mejora cuando el equipo que le trata participa enensayos y tiene conocimientos suficientes para plantearse dudas y preguntas y por supuesto medios paratratar de resolverlas, para investigar.

Pero la investigación clínica no solo sirve para mejorar tratamientos y mejorar supervivencias en lospacientes con cáncer (evidentemente uno de los objetivos primordiales de la Oncología ) si no que gra-cias a estudios de factores de riesgo o de prevalencia de distintos patologías, se han podido diseñar pro-gramas de prevención primaria y secundaria. Además los estudios clínicos han permitido plantearse cues-tiones e introducir nuevas tecnologias y ampliar el conocimiento en diferentes campos de la oncologíatanto a nivel molecular, como farmacológico etc. Innovación.

Son ejemplos de innovación tecnológica y científica básica surgida de ensayos clínicos las siguientes:

Estudio de trastuzumab en cáncer de mama metastático, permitió un mejor conocimiento del receptor ygeneralizar la determinación de erb 2, en todos los hospitales.

El estudio de imatinib en GIST, ha permitido conocer la relevancia del PET como técnica de evaluación yseguimiento cuando se compara con la TAC convencional.

El ensayo con temozolomida en tumores cerebrales permitió un mejor conocimiento del papel la metila-ción del gen MGMT y sus implicaciones terapéuticas que probablemente se trasladarán a la práctica clí-nica en un futuro próximo, al igual que sucede con la implicación de la amplificación de topo II y HER 2en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con HER 2 positivo a la hora de decidir la incorpora-ción de drogas como antraciclinas y heceptin.

Por tanto una investigación clínica pujante es fundamental para que se investigue no solo la faceta clíni-ca si no que de ahí surgen cuestiones que permiten profundizar en otros aspectos del conocimiento delcáncer.

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CONSIDERACIONES FINALES

Por desgracia la investigación clínica no esta reconocida, ni valorada en los hospitales. Los parámetrospor los que se evalúa un hospital y su equipo de gobierno nunca incluyen aspectos de investigación clíni-ca básica, ni epidemiológica etc. La investigación del cáncer no es percibida como un valor añadido ni unanecesidad o una prioridad absoluta por la sociedad española. Es por ello la dificultad de desarrollar inves-tigación clínica en los hospitales.

La realidad habitual es que:

En la mayoría de los hospitales no se hace investigación.La mayoría de los servicios de oncología no tienen relación con unidades de investigación básica o tras-nacional.En la mayoría de los hospitales no existen registro de tumores.Los bancos de tumores son anecdóticos en nuestros centros.La financiación de la investigación en la mayor parte de las ocasiones se hace a través de los ensayos clí-nicos que promueve la industria privada.

No existe infraestructura para la investigación: Ni material: ordenadores, teléfonos, etcNi humanos:No hay en los servicios personal administrativo, ni técnico dedicados a la investigación.

No existe una carrera profesional que tenga en cuenta la investigación como un merito a nivel de los asis-tenciales.

En la formación, el MIR es imposible que se forme en estos aspectos por falta de tiempo y por falta deincentivación (el estar dos años en un centro de prestigio mundial, fuera de España, investigando sobrecáncer de mama, puntúa menos, que ser medico adjunto en un hospital comarcal).

Por tanto si pensamos que la investigación clínica es una obligación y que aumenta el nivel asistencial denuestros hospitales y es un plus de innovación, es preciso que apostemos, por un apoyo a la investigacióndentro de la Oncología Médica.

Pienso que este apoyo debe contemplar varios aspectos.Más financiación estatal de proyectosInfraestructura dentro de los hospitales para desarrollar la investigación: tanto material como humana.En los aspectos de personal distinguiría, tres apartados:a. Técnicos de distintos apartados de la investigación clínica, como pueden ser estadísticos, data mana-

ger, administrativos etc. dentro de las plantillas de los serviciosb. Investigadores clínicos, debería haber oncólogos con dedicación parcial o total o temporal, a la inves-

tigación dentro de los servicios de oncología, y que se reconozca su labor, como un aspecto mas dela actividad hospitalaria

c. Formación en investigación durante el MIR y después del MIR. Para ello es necesario que la dedica-ción a la investigación se prime posteriormente a la hora de promoción, adjudicación de plazas etc.

Por tanto si creemos que los hospitales dan buena asistencia, por que investigan y que existe un flujo ensentido contrario que se retroalimenta, debemos fomentar la investigación clínica dentro de los hospita-les, teniendo en cuenta los déficit anteriormente mencionados.

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La práctica estándar de la medicina clínica debe estar suficientemente validada y para ello es absoluta-mente fundamental llevar a cabo los preceptivos ensayos clínicos. Esto que hoy nadie pone en duda nosiempre ha sido así. Efectivamente la práctica clínica, desde sus albores hasta casi entrado el siglo XX, seha llevado a cabo fundamentalmente a través de una medicina de tipo empírico, de modo que los reme-dios a los procesos morbosos se pusieron en práctica aplicando criterios no validados previamente, y úni-camente basados en el arte médico. Esta medicina, salvo contadas excepciones, determinó escasos resul-tados en el avance del tratamiento de las enfermedades, dando paso a través de las Escuelas a una prác-tica médica basada en la receta magistral y que se desarrolló, fundamentalmente, durante el siglo XIX yuna parte del siglo XX. Ya en éste seguía siendo más arte que ciencia, y de ahí que la personalidad delmédico fuera más importante que la propia medicina en sí. Finalmente, y a partir de los años 40, en elmundo occidental se comienza a desarrollar un nuevo tipo de medicina, basada más en los aspectos cien-tíficos, y que abocará en una medicina más razonable, realizada en equipo y que, de alguna manera, escapaz de extrapolar resultados desde la base de un estudio a la práctica médica estándar. La ciencia médi-ca se aprovecha del desarrollo de las ciencias en general, y muy en particular de aquellas básicas para lamedicina. Aparece la estadística y a través de las publicaciones científicas se comunican los resultadosde las experiencias en el campo de la terapéutica. Desde un punto de vista histórico es posible afirmarque la práctica clínica de la medicina ha atravesado varias etapas a través de los siglos: medicina empíri-ca, medicina con receta magistral, medicina científica, medicina basada en la evidencia y medicina efi-ciente. Las tres últimas se han desarrollado durante el siglo XX, si bien tan sólo la medicina basada en laevidencia y la medicina eficiente están basadas en el ensayo clínico. Por otro lado también el siglo XX hasido determinante en el avance en los principios éticos: efectivamente desde Hipócrates hasta 1900 lainvestigación sólo estaba permitida en el animal y a lo sumo en el cadáver, el principio de beneficienciapresidía todo acto médico; desde 1900 hasta la segunda guerra mundial en que se establece el código deNüremberg se desarrolla el principio de autonomía; y desde entonces gracias al código de Helsinki, lainvestigación clínica se complementó con los principios de justicia y de no maleficiencia. Las bases portanto están sentadas para el desarrollo de una medicina clínica correcta, si bien y pesar de todo, hoy porhoy se puede decir que desgraciadamente sólo un tercio de la tecnología que se utiliza en la práctica clí-nica ha sido suficientemente experimentada.

No es preciso recalcar la necesidad de que todo ensayo clínico debe estar bien diseñado y realizado. Enlo últimos años los promotores, investigadores, gerentes, comités de ética, empresas de monitorización,etc, han aprendido lo suficiente para garantizar el adecuado desarrollo de un ensayo clínico, pero a pesarde todo el ensayo clínico perfecto no existe y si las desviaciones son importantes los resultados puedencomprometerse. Dejando a un lado estas desviaciones que escapan de esta presentación es evidente que

LA IMPORTANCIA DE LOS ENSAYOSCLÍNICOS Y SU REPERCUSIÓN ENLA ASISTENCIA ONCOLÓGICA

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Dr. Eduardo Díaz-Rubio GarcíaJefe del Servicio de Oncología Médica. H. Clínico Universitario San Carlos. Madrid

los problemas más acuciantes se producen en la interpretación de los resultados y en la aplicación pos-terior en la medicina estándar.

La investigación biomédica es extraordinariamente compleja, lo que está derivado de la gran variabilidadque existe en el mundo animal, y no sólo entre especies, sino más aún entre los individuos, lo que deter-mina que en biología no existen leyes universales. Cuando Newton tira una manzana y la ve caer, estable-ce una ley universal. El fenómeno, no importa las veces que se repita, es siempre el mismo sin variaciónalguna. Sin embargo, en biología las cosas son muy diferentes, de donde la importancia de los estudiosprospectivos, en los que la población a estudiar sea lo más homogénea posible. Aún así la variabilidadsigue siendo determinante, por lo que será preciso aplicar la estadística que nos hará mover entre márge-nes muy prudentes, y así pueda concluirse que tal o cual resultado tiene una probabilidad determinada deproducirse, aplicándose los conocidos errores alfa y beta. Por lo tanto, aún en el caso de que el nuevo fár-maco sea excelente, no será eficaz sino en un determinado tanto por ciento de casos, y ello siempre quese reproduzcan las condiciones del experimento en la forma en que fue diseñado. Más aún cuando se apli-ca un determinado tratamiento el oncólogo no sabe si en ese paciente obtendrá un beneficio o una toxi-cidad.

Precisamente para evitar esta desviación en la práctica estándar desde los conocimientos adquiridos enel ensayo clínico, nació la denominada medicina basada en la evidencia (MBE). Aunque formalmente sunacimiento se produce en la década de los 80 en la Universidad de Mac Master en Canadá, sus bases fue-ron establecidas por Cochrane en 1972 y sus albores se remontan a 1948 cuando comenzó el ensayo clí-nico aleatorizado. La práctica clínica al amparo de la MBE, es el uso consciente, explícito y juicioso de lamejor evidencia disponible cuando se toman decisiones sobre un paciente. Lo anterior implica al menosdos condiciones: por un lado disponer de la mejor información basada en la investigación científica, y porotro una dilatada y sabia experiencia clínica individual. Las fuentes de la MBE son el ensayo clínico alea-torizado, el meta-análisis y las revisiones sistemáticas. En el lado opuesto está el sesgo de lo que se publi-ca y de lo que no se publica. Efectivamente los estudios con resultados positivos son publicados o pre-sentados siempre, mientras que pasan al baúl de los recuerdos los resultados negativos (por que así loconsidera el autor, o por que es rechazado).

A pesar de todo lo dicho, y de que el oncólogo médico posee una buena formación en el campo de lainvestigación clínica, en muchas ocasiones a la hora de tomar una decisión clínica olvida estos principios.Así no es difícil ver que tras estudios de tipo fase II, e incluso estudios fase I se establecen pautas de tra-tamiento en un paciente determinado sin una justificación apropiada fuera del contexto del uso compasi-vo. Es evidente que estos tratamientos presentan en la mayoría de las ocasiones una eficacia dudosa,posible toxicidad, falsas expectativas y alto costo económico. En realidad sólo tras los estudios fase III, eincluso del meta-análisis, debería desarrollarse la práctica clínica, si bien desgraciadamente tan sólo el 7%de los ensayos clínicos son randomizados. Dada esta falta de datos derivados de estudios fase III y debi-do a los escasos resultados que generan los fármacos comercializados en muchos tumores, los oncólo-gos toman decisiones que si en unos casos pueden considerarse como razonables en otros se convierteen una situación no beneficiosa para el paciente, peligrosa, y arriesgada. Por lo tanto el traslado de datosdesde los estudios fase II a la clínica sin los debidos fase III deben meditarse seriamente, especialmentecuando los estudios fase II han sido publicados tan sólo en forma de abstracts. Al respecto sería recomen-dable que las revistas científicas establezcan los debidos controles de calidad, como por ejemplo exigirque en el país de procedencia el estudio haya pasado el filtro de una auditoría. Este tipo de filosofía podríaevitar fraudes científicos. En el otro lado de la balanza están los casos en que un buen estudio fase IIpuede ser la base para la aplicación de una determinada terapéutica sin esperar los fase III que en muchasocasiones no se llevarán a cabo o al menos tardarán muchos años en ver la luz. Quizás para resolver todolo anterior se precisa que en cada país exista un comité de expertos que establezca a través del oportu-

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no consenso (mediante guías) las recomendaciones del uso de fármacos que no han pasado por la faseIII pertinente. Las guías de práctica clínica son recomendaciones formuladas de acuerdo a una metodo-logía explícita, basada en el consenso de la comunidad médica en la que se quiere implantar, que tieneen cuenta los recursos existentes en la comunidad y que considera no sólo la efectividad sino también elcoste (relación coste-efectividad). Para su correcta implantación estas guías deben tener en cuenta la opi-nión de los expertos, los consensos y los métodos basados en la evidencia, especialmente las revisionessistemáticas.

Finalmente el oncólogo debe tomar la oportuna decisión clínica. Debe tener bien claro que las condicio-nes de los ensayos clínicos están fijadas por unos criterios de inclusión y exclusión determinados, y portanto realizados en una población seleccionada. No es lo mismo eficacia (contexto ensayo clínico) queefectividad (contexto de la práctica médica). Por otro lado en los ensayos clínicos los centros participan-tes han sido cuidadosamente seleccionados atendiendo a su infraestructura y personal, y es posible queno todos los hospitales reúnan las condiciones necesarias para administrar un determinado tratamiento.También el contexto social y cultural presenta márgenes amplios. La distancia del paciente al hospital, laslimitaciones presupuestarias de los centros, los hábitos de vida, las creencias, el apoyo familiar, etc, sonfactores que deben determinar la decisión clínica. Finalmente la decisión individualizada debe apoyarseen una evaluación correcta de los factores predictivos de respuesta y toxicidad, factores pronóstico deltumor, de la metástasis y del propio paciente. Estas decisiones clínicas deben ser tomadas frente a fren-te, entre el oncólogo y el paciente, para lo cual debe existir no sólo información sino el necesario diálogoy sus únicos límites deben ser el principio de beneficiencia, el principio de no maleficiencia y el de justi-cia distributiva. Lamentablemente en muchas ocasiones se toman las denominadas decisiones sin rostroen las que el médico está influenciado por el último paciente, la experiencia, los litigios, la educación, losrecursos, la evidencia, una posible auditoría, etc; y el paciente por lo que le han dicho otros profesiona-les, por los medios de comunicación, por los amigos y familiares, por los recursos, por la evidencia.

En definitiva los oncólogos deben tomar sus decisiones en la clínica de manera individualizada y ajustadaa cada paciente, y para ello debe tener en cuenta tanto su experiencia clínica (su arte) como la informa-ción que debidamente procesada le llega (la ciencia). Se trata por tanto de integrar la experiencia clínicaindividual con la mejor evidencia externa derivada de la investigación científica. Las cosas sin embargo noson tan simples ya que diversos factores gobiernan la práctica clínica, especialmente la competencia, lamotivación y las barreras. Por todo ello parece evidente que para la correcta extrapolación de los datosobtenidos de los ensayos clínicos a la práctica asistencial se utilicen no sólo los niveles de evidencia, sinoademás los grados de recomendación.

En nuestro medio sería de desear que la interpretación de los ensayos clínicos tuviera las mínimas des-viaciones posibles, y que en cualquier caso su traslado a la práctica clínica estuviera apoyado por un con-senso de expertos o líderes que a través de un análisis amplio, exhaustivo y meditado, desarrollaran guíasde actuación con grados de recomendación siguiendo las reglas de la MBE. En este sentido entendemosque dicha responsabilidad debe recaer sobre la SEOM y los Grupos Cooperativos Nacionales.

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INTRODUCCIÓN

Los cánceres constituyen a nivel mundial uno de los más importantes problemas sanitarios, en el año2000 la incidencia global alcanzó 10 millones de nuevos casos causando 6 millones de muertes y deter-minando una prevalencia de 22 millones de personas viviendo con cáncer (1). En las sociedades occiden-tales se reafirma especialmente la tendencia ascendente en sus magnitudes de incidencia y prevalencia.En términos absolutos el cáncer es la primera causa de muerte en España con 91.623 muertes en el año2000 (57.382 en hombres y 34.241 en mujeres), alcanzando en su conjunto el 25,6% de todas las defun-ciones (2) y supone además la causa más importante de años de vida perdidos. La investigación clínicaconstituye el instrumento para afrontar este problema sanitario y progresar en los resultados terapéuti-cos. La incertidumbre y los limitados resultados terapéuticos constituyen el fundamento de la investiga-ción mientras que el conocimiento creciente en las bases biológicas, moleculares y genéticas de las enfer-medades supone unas oportunidades extraordinarias para el progreso. La investigación clínica, llevada acabo mediante Ensayos Clínicos (EC) es imprescindible para los avances terapéuticos y contribuye deci-sivamente a la mejoría de la asistencia oncológica y a la definición continuada de los estándares terapéu-ticos (3).

EL ESCENARIO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

La investigación clínica se desarrolla en un escenario de complejidad creciente en las sociedades moder-nas occidentales donde alrededor del paciente que constituye el centro de la misma se sitúan los profe-sionales sanitarios, las autoridades reguladores, la industria farmacéutica, los gestores de los sistemassanitarios y los grupos sociales o de pacientes. Todas estas interrelaciones han determinado una norma-tiva reguladora de carácter legal y administrativa de una complejidad creciente. (Figura 1). El propósitocentral de esta normativa ha sido la protección de los pacientes de acuerdo con los convenios interna-cionales (4) y se ha reforzado el carácter decisivo de los Comités Eticos y de Investigación Clinica(CEICs). De forma paralela existe un interés creciente en la investigación clínica y en los efectos econó-micos de la misma en las áreas de I+D+i (Investigación-Desarrollo-Innovación) que constituyen objetivosprioritarios en la estructura social actual. El crecimiento económico y los avances tecnológicos hanincrementado la expectativa de vida y los niveles de salud, y este incremento de la demanda y de loscostes asociados constituye una oportunidad de actividad económica centrada en el desarrollo de nue-vos fármacos.

LOS GRUPOS COOPERATIVOS COMOPROMOTORES DE LA INVESTIGACIÓNCLÍNICA ACADÉMICA EN ONCOLOGÍA:OPORTUNIDADES Y DIFICULTADES

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Dr. Bartomeu Massutí SuredaJefe del Servicio de Oncología Médica. H. General Universitario de Alicante. Alicante

Figura 1.

LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN EUROPA

Existen unas marcadas diferencias entre la Unión Europea y EE UU en los aspectos de financiación de laasistencia sanitaria (mayoritariamente pública en la UE, fundamentalmente privada en EE UU) y en la finan-ciación de la investigación clínica (mayoritariamente dirigida desde los organismos públicos en EE UU, casiexclusivamente promovida por la industria farmacéutica en la UE). Al mismo tiempo EE UU lidera la publi-cación de resultados de investigación clínica, especialmente en las fases iniciales de desarrollo (Fase I yII) (5). la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo relativa a la aproximación de lasdisposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación debuenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, se adop-tó el 4-Abril-2001 y se ha ido implementado en los diferentes países miembros. Sus principales objetivoseran: la armonización de los procedimientos administrativos nacionales y la facilitación del desarrollocomercial de fármacos. En sus consideraciones se reconoce que los EC no comerciales desarrollados sinparticipación de la industria farmacéutica pueden ser de gran beneficio para los pacientes y deberían serconsiderados específicamente. A pesar de ello los requerimientos y el proceso unificado son idénticospara los EC promovidos por la industria y para los EC independientes y la revisión por los CEICs y los requi-sitos legales son de obligado cumplimento para cualquier EC. Los resultados de la implementación de lacitada Directiva aunque dispares entre los diferentes países miembros han supuesto una dificultad añadi-da para la investigación clínica independiente.

LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ACADÉMICA

La investigación clínica independiente de la industria está promovida por los investigadores, grupos coo-perativos de trabajo, instituciones públicas o organizaciones no lucrativas. Sus objetivos se dirigen a incre-mentar el conocimiento en la definición de las estrategias diagnósticas o terapéuticas óptimas, en la bús-queda de la mejor forma de utilización de las alternativas terapéuticas en la práctica diaria asistencial mul-

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AutoridadesReguladoras

Gestores

GruposPacientes

IndustriaFarmacéutica

ProfesionalesSanitarios

Paciente

tidisciplinaria más que al descubrimiento y registro de nuevos fármacos. Sus EC son generalmente de fina-lidad no comercial (los resultados no generan patentes) y se priorizan los problemas de salud pública.Pueden ser definidos globalmente como EC “estratégicos”. Las mayores diferencias entre los EC promo-vidos por la industria o por Grupos Cooperativos se resumen en la Tabla 1.

LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA

La Oncología Médica es una especialidad médica oficialmente reconocida con un programa específico deformación post-graduada. El nivel de desarrollo proporciona en la actualidad una amplia cobertura demo-gráfica en el Sistema Nacional de Salud y está fundamentalmente basada en la red asistencial de hospi-tales generales públicos. La asistencia sanitaria en España tiene una cobertura universal y se financiapúblicamente. Aunque la investigación clínica debería ser considerada intrínseca a la Oncología Médica almismo tiempo coexisten carencias en las estructuras organizativas hospitalarias para la investigación yescasa financiación específica para su desarrollo que son determinantes para que la penetración y losresultados de la investigación clínica sean inferiores al potencial demográfico y nivel de los profesionales.

LOS GRUPOS COOPERATIVOS EN ONCOLOGÍA

En España la dinámica de trabajo en el seno de Grupos Cooperativos en Oncología es relativamentereciente (15 años). Los objetivos de los Grupos Cooperativos son prioritariamente la coordinación dediferentes centros y profesionales de acuerdo con carácter multidisciplinario de la asistencia oncológi-ca. Al mismo tiempo se han orientado al desarrollo de la investigación clínica y a la puesta en prácticade EC controlados, lo que ha conllevado la implementacion de la normas de Buena Práctica Clínica. Laestrategia de trabajo en los Grupos Cooperativos permite completar EC e investigaciones en un periodotemporal más reducido lo que es fundamental para mantener la competitividad de sus resultados.Asimismo esta actividad puede permitir el acceso a nuevos fármacos en las fases iniciales de su des-arrollo y facilitar la transferencia de hipótesis y resultados desde la investigación básica (investigación

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trasnacional). Al mismo tiempo en los Grupos Cooperativos tiene lugar un intercambio de experienciasy un flujo continuo y multidireccional en los aspectos de formación/educación. La actividad de losGrupos Cooperativos puede suponer una actualización de las Guías Diagnósticas y Terapéuticas y unavía de introducción controlada en las diferentes ofertas terapéuticas. En el seno de los GruposCooperativos puede desarrollarse una colaboración entre diferentes especialistas y su dinámica de tra-bajo puede contribuir decisivamente al análisis crítico y motivación de los profesionales implicados. Loscambios en la práctica clínica se originan generalmente a partir de los resultados obtenidos en la inves-tigación llevada a cabo por los Grupos Cooperativos. La autonomía y la independencia científica puedenestar menos comprometidas en las actividades desarrolladas desde Grupos Cooperativos y éstos pue-den colaborar con las autoridades sanitarias en la definición e investigación de prioridades en las políti-cas de salud.

LOS GRUPOS COOPERATIVOS ONCOLÓGICOS EN ESPAÑA Y LA SEOM

Actualmente en España existen 16 Grupos Cooperativos Oncológicos asociados a SEOM: Grupo Españolde Cáncer de Pulmón (GECP), Grupo Español de Investigación de Cáncer de Mama (GEICAM), GrupoEspañol de Cáncer de Ovario (GEICO), Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), GrupoEspañol Neuroncológico Médico (GENOM), Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), GrupoGerminal (GG), Grupo Gallego de Cáncer de Pulmón (GGCP), Grupo Oncológico para el Tratamiento yEstudo de los Linfomas (GOTEL), Grupo de Investigación en Cáncer Ginecológico (PSAMOMA), GrupoEspañol de Estudio y Tratamiento de Intensificación y Otras Estrategias Experimentales en TumoresSólidos (SOLTI), Grupo Español para el Estudio de Cáncer Urológico (SOGUG), Grupo de Tratamiento deTumores Digestivos (TTD), Oncopaz, Grupo Tratamiento Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC), Asthenos.El nivel de desarrollo de los diferentes Grupos Cooperativos españoles es diverso y viene determinadofundamentalmente por la prevalencia de su patología y por el tiempo de actividad como Grupo. Los obje-tivos generales de los diferentes grupos son muy similares y su nivel de cumplimiento está condiciona-do por las circunstancias citadas anteriormente. En todos los casos han desarrollado iniciativas de regis-tro de casos de indole retrospectiva y también prospectiva en diferentes oleadas (Estudios El Alamo GEI-CAM). Se han implantado sistemas de comunicación intragrupo y también intergrupo a nivel de colabo-ración internacional. Se han llevado a cabo iniciativas de formación como Seminarios, Simposios oCongresos. En todos los casos se mantienen estrategias de información/divulgación. La infraestructurafísica y de personal de los Grupos es muy variable asi como el presupuesto para su mantemiento quecuenta en algunos casos con la colaboración de la SEOM. En los casos en que el Grupo Cooperativo haactuado como promotor de un Ensayo Clínico es cuando las dificultades a superar han sido mayoresdebido a las rigideces de la normativa legal y a la falta de experiencia. A pesar de ello se han puesto enmarcha y se han completado EC cuyos resultados han alcanzado un nivel de impacto en su publicacióny difusión totalmente comparable a los alcanzados por iniciativas similares en el resto de países de nues-tro entorno socioeconómico. Desde el punto de vista presupuestario, la financiación es casi exclusiva-mente dependiente de acuerdos de colaboración con la industria farmacéutica y en algunos casos sehan obtenido recursos de asociaciones privadas sin ánimo de lucro. No se ha conseguido hasta la actua-lidad ninguna financiación para el proceso de la investigación clínica proveniente de las convocatoriaspúblicas para proyectos de investigación. La investigación traslacional ha sido considerada una prioridaden todos los Grupos y se ha establecido una dinámica de colaboración multidisciplinar con investigado-res básicos y con otros especialistas (cirujanos, patólogos, etc) que ha conseguido la puesta en marchade bancos de tejidos y de muestras biológicas que abren un área de gran potencialidad para la investi-gación básica y clínica.

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COMENTARIOS FINALES / DECÁLOGO

1.- Los Grupos Cooperativos constituyen una realidad decisiva en la asistencia oncológica españolahabiendo actuado como factor de transformación de la práctica clínica e iniciado una dinámica deinvestigación clínica competitiva con otros países del entorno.

2.- El entorno de los Grupos Cooperativos ha acumulado una experiencia en el diagnóstico y tratamientode > 20.000 pacientes en los últimos 15 años y se extiende a la práctica totalidad de las áreas deactuación oncológica.

3.- Los Grupos Cooperativos han sido decisivos en las iniciativas de proyectos multidisciplinares y en elfortalecimiento de la investigación básica y traslacional.

4.- Los Grupos Cooperativos han contribuido activamente a la difusión de la Buena Práctica Clínica y aque la investigación clínica se desarrolle en el marco ético y legal de acuerdo con la normativa de laUnión Europea bajo la supervisión de los CEICs.

5.- Los Grupos Cooperativos han llevado a cabo iniciativas de interacción con la sociedad, los medios decomunicación y con los grupos de pacientes.

6.- La financiación de los Grupos Cooperativos recae casi exclusivamente en la industria farmacéuticasiendo necesario que se abran las posibilidades de financiación pública de la investigación clínica sise quiere mantener la independencia de los investigadores.

7.- La investigación clínica debería ser considerada una vía para mejorar la calidad de la asistencia y losresultados terapéuticos en Oncología.

8.- Los Grupos Cooperativos podrían ser reconocidos como interlocutores independientes por laAutoridades Reguladoras Sanitarias estatales y autonómicas en la valoración de prioridades, definiciónde guías de práctica asistencial y validación de datos epidemiológicos así como para la puesta en mar-cha de estudios de efectividad/eficiencia y costes.

9.- La normativa que regula actualmente la realización de EC supone una dificultad añadida para que losGrupos Cooperativos puedan asumir la promoción y desarrollo de sus propios Ensayos Clínicos habien-do incrementado los costes, alargado los plazos y en ocasiones ha sido interpretada por los CEICs deforma que supone una penalización de la investigación clínica independiente.

10.- La estructura organizativa y financiación actual del Sistema Nacional de Salud excluye en la prácticala investigación clínica independiente, no la considera como un elemento de gestión y se olvida deque los Grupos Cooperativos constituyen el marco adecuado para la realización de estudios estraté-gicos que son de alto interés para la equidad y sostenibilidad del modelo.

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BIBLIOGRAFÍA

1 Parkin M.: Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol 2001;2:533-543.

2 La situación del cáncer en España. Ministerio de Sanidad y Consumo. Centro de Publicaciones. Madrid2005.

3 ASCO Special Article: American Society of Clinical Oncology Policy Statement: Oversight of ClinicalResearch. J Clin Oncol 2003;21:2377-2386.

4 World Medical Association Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research InvolvingHuman Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amen-ded by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 35th WMA General Assembly,Venice, Italy, October 1983 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 48th WMAGeneral Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 and the 52nd WMA GeneralAssembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 http://www.wma.net/e/policy/b3.htm.

5 Ugolini D, Mela GS: Oncological Resarch Overview in the European Union: a 5-year survey. Eur J Cancer2003; 39:1888-1894.

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Worldwide, it is estimated that over one million cases of colorectal cancer (CRC) will be diagnosedannually. Primary Mendelian inheritance factors account for approximately 10% (100,000) of all newly-diag-nosed cases of CRC annually. Familial adenomatous polyposis (FAP) accounts for slightly less than 1% ofthe total CRC burden. An adenomatous polyposis syndrome due to an MYH mutation has also beenrecently described. Hamartomatous polyposis syndromes such as familial juvenile polyposis and Peutz-Jeghers syndrome are additional polyposis categories, the frequencies of which need clarification. In con-trast, hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC), also referred to as Lynch syndrome, is the mostcommon form of hereditary CRC and accounts for ª2-5% of the total CRC burden. We believe that the fre-quency of Lynch syndrome may be higher than this estimate, since these figures do not take into accountpatients who may not manifest CRC but who are affected by one or more of the extracolonic cancers thatare integral to Lynch syndrome, such as carcinoma of the endometrium (the most common extracoloniccancer in the disorder), ovary, stomach (particularly in individuals of Asian ancestry), hepatobiliary tract,small bowel, pancreas, upper uro-epithelial tract, as well as sebaceous adenomas, sebaceous carcinomas,and multiple keratoacanthomas, which identify the Muir-Torre variant of the Lynch syndrome. The differen-tial diagnosis of the Lynch syndrome includes patients/families that do not fulfill the rigid criteria ofAmsterdam I or even the more liberal criteria for Amsterdam II or the still more flexible criteria of the mostupdated Bethesda Guidelines.

Why are we missing Lynch syndrome cases? Reasons for failure to diagnose the syndrome include the follo-wing: small families, incomplete family history due to lack of records, early deaths of key relatives fromcauses other than cancer, phenocopies, lack of cooperation from key relatives, and even false paternity.Criteria for syndrome classification itself may be changing. For example, the availability of germline DNAtesting has had the effect of shifting Lynch syndrome diagnosis from clinical criteria (such as AmsterdamI and II) to the presence of a mismatch repair (MMR) germline mutation. Recent studies have indicatedthat some Amsterdam I families test negative for a MRR mutation; these families may have fewer cases ofCRC, have a later age of CRC onset, and a deficit of extracolonic Lynch syndrome cancers. In addition,MMR mutations may prove to be exceedingly difficult to identify, which was the case for an exon 1-6 dele-tion in an MMR gene, namely MSH2, which is now termed the American Founder Mutation and accountsfor an enormous number of likely mutation carriers from a German Lynch syndrome kindred which cameto the United States in 1727. Other hereditary cancer syndromes such as attenuated FAP, which is high onthe differential diagnosis of Lynch syndrome, may be misinterpreted as Lynch syndrome unless the culpritmutation is identified.

Genotypic and phenotypic heterogeneity is a flagrant phenomenon in the Lynch syndrome. For example,MSH2 has an excess of extracolonic cancer, MLH1 shows an excess of CRC, while MSH6 has an excess

LYNCH SYNDROME: DIFFERENTIALDIAGNOSIS, GENOTYPIC ANDPHENOTYPIC HETEROGENEITY

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Dr. Henry T. Lynch, M.D.Director of Creighton’s Hereditary Cancer Institute.Department of Preventive Medicine. Greighton University School of Medicine. Nevada. USA

of endometrial carcinoma and a paucity of CRC. Finally, there is recent evidence that neurofibromatosisfeatures, particularly café au lait spots, may occur in biallelic cases of MMR mutation. Phenotypes inthese families may include early onset hematologic malignancies, brain tumors, and extraordinarily earlyonset CRC.

CONCLUSION

The role of genetics in CRC poses a significant public health problem, due in part to the often limited physi-cian knowledge about the subject, coupled with patients’ fear and anxiety relevant to the potential of beingtold about the presence of a cancer-causing germline mutation. Hereditary CRC’s multifaceted etiology,its marked genotypic and phenotypic heterogeneity, coupled with difficulties in clinical translation of gene-tic risk, further complicates the problem. Given this background, we believe that these multifaceted issuesin CRC require the scrutiny of a multi-disciplinary group that includes basic scientists with molecular gene-tic expertise, medical geneticists, genetic counselors, oncologists, gastroenterologists, surgeons, andpathologists, as well as physicians from virtually all medical specialties.

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A pesar de los múltiples avances científicos en cáncer de pulmón, el 50% de los casos se presentan enel momento del diagnóstico con metástasis (estadios IV) y la mediana de supervivencia no excede 10meses, bien con quimioterapia o con la adición de nuevos fármacos denominados targeted therapiestales como gefitinib o erlotinib. Hasta recientemente la importancia del subtipo histológico, edad o elhábito tabáquico que pueden sobremanera influir la eficacia de la quimioterapia y de los inhibidores ora-les de la tirosinquinasa del gen EGFR, no se han tenido en consideración. La quimioterapia personali-zada y la terapia individualizada con inhibidores de EGFR pueden sustancialmente mejorar la supervi-vencia.

TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO

El descubrimiento de las mutaciones en el dominio tirosinquinasa del gen EGFR ha desvelado la impor-tancia del tratamiento individualizado en cáncer de pulmón. Esta revisión se centra en cuatro líneas deevidencia en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña , estadios IV. El polimorfismodel gen XRCC3 241 MetMet predice de forma dramática una mejor supervivencia con gemcitabina máscisplatino. La metilación del gen 14-3-3 σ en el ADN circulante se asocia igualmente a una superviven-cia más favorable con gemcitabina/cisplatino. Así mismo, la metilación del gen CHFR en ADN séricoconfiere una mejoría sustancial de supervivencia cuando los pacientes reciben docetaxel más cisplati-no. La supervivencia puede aumentar hasta tres veces en subgrupos específicos de pacientes (conexcelente estado general, sin metilación del 14-3-3 σ y mayores de 66 años). Finalmente, los pacien-tes que presentan mutaciones del gen EGFR, el tratamiento con inhibidores de EGFR reversibles por víaoral (gefitinib o erlotinib) puede prolongar la supervivencia de dos a tres veces en comparación con eluso de quimioterapia.

CÁNCER DE PULMÓN EN NO FUMADORES

Estudios epidemiológicos moleculares han demostrado que pacientes con cáncer de pulmón que exhi-ben baja capacidad reparadora del ADN son más jóvenes en el momento del diagnóstico (menores de60 años, mujeres, no fumadores o fumadores muy moderados o que presentan una historia familiar decáncer). Diversos estudios recientes han identificado que la supervivencia en cáncer de pulmón de nofumadores es sustancialmente más prolongada que la de los pacientes fumadores. Desde abril del 2005el GECP examina la presencia de mutaciones del gen EGFR en pacientes con cáncer de pulmón. Endiciembre del 2005 se han analizado más de 600 enfermos y se calcula que para mayo del 2006 se

DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓNTRASLACIONAL EN ONCOLOGÍA.PERSPECTIVA DESDE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA

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Dr. Rafael Rosell CostaPresidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP). H. Universitario Germans Trias i Pujol (ICO). Badalona

habrán estudiado más de 1200 casos. La tabla ilustra las características de los pacientes con mutacio-nes del gen EGFR; 38 mutaciones, 35% se identifican en tumores de no fumadores. Globalmente la inci-dencia es del 13% en los primeros 600 casos analizados. La frecuencia de las mutaciones del gen EGFRse reduce al 8.8% en ex fumadores y son más frecuentes en las mujeres (24.5%). Las mutaciones delgen EGFR confieren resistencia a la quimioterapia pero causan respuestas nunca vistas hasta ahora enla mayoría de pacientes que presentan mutaciones del gen EGFR con desaparición de metástasis cere-brales sin necesidad de aplicar radioterapia holocraneal. Por primera vez se asisten a remisiones com-pletas en cáncer de pulmón. El aumento de supervivencia es excepcional en los pacientes cuyos tumo-res presentan las mutaciones del gen EGFR.

POLIMORFISMOS Y EXPRESIÓN DE MRNA EN GENES REPARADORES DE ADN

Por medio del ensayo TaqMan el genotipo del ADN se examina de las muestras de la sangre perifé-rica. El GECP ha demostrado que el polimorfismo del gen XRCC3 es un factor pronóstico indepen-diente de supervivencia en los pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino. El XRCC3 es un com-ponente integral en las vías de reparación del daño al ADN causado por fármacos citotóxicos talescomo el cisplatino. Así mismo el BRCA1 funciona en la misma vía reparadora, de tal modo que nive-les bajos de BRCA1 aumentan la sensibilidad al cisplatino pero causan resistencia al paclitaxel y a lavinorelbina, mientras que el fenómeno opuesto se observa en la presencia de niveles normales oaltos de BRCA1. El GECP ha examinado 650 pacientes con estadio IV tratados con docetaxel máscisplatino o gemcitabina más cisplatino. De forma sorprendente los pacientes homocigotos para lavariante XRCC3 241 MetMet tratados con gemcitabina/cisplatino tienen una mediana de superviven-cia que dobla la de los pacientes con el mismo genotipo tratados con docetaxel/cisplatino. Estasdiferencias son más llamativas en los pacientes menores de 57 años y desaparecen en los pacien-tes de más de 66 años (Tabla 1). Estos hallazgos confirman los estudios epidemiológicos previos enque la capacidad reparadora del DNA que se relaciona con ciertos genotipos, se modifica de formadramática con la edad.

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Tabla 1. Características de los enfermos con cáncer de pulmón según la presencia demutaciones del gen EGFR (estudio prospectivo del GECP)

EXPRESIÓN DE MRNA DEL TUMOR

En la actualidad es posible recuperar el mRNA del tejido tumoral conservado en parafina. Los ensayos entiempo real del mRNA permiten cuantificar de forma precisa la expresión de genes. El GECP ha iniciadoun protocolo a nivel de todo el estado español a fin que cualquier paciente con estadio IV se pueda bene-ficiar de un tratamiento personalizado. Los enfermos con mutaciones del gen EGFR reciben erlotinib,mientras que los pacientes sin mutación del gen EGFR, la selección de la quimioterapia se efectúa segúnla expresión de los niveles de mRNA del gen BRCA1.

METILACIÓN DEL GEN 14-3-3 Y CHFR

En enfermos con un tamaño de tumor de 100 gramos (3x1010 células neoplásicas) se estima que 3.3% delADN del tumor se trasvasa a la circulación diariamente. La metilación en la región promotora de genes esfactible de analizar en el suero de enfermos con cáncer de pulmón. Las proteínas 14-3-3 desempeñanimportantes funciones, incluyendo la regulación de la apoptosis y el control de ciclo celular. Hemos eva-luado la metilación de l4-3-3 sigma en el ADN sérico pretratamiento de 115 pacientes tratados con gem-citabina y cisplatino. La mediana de supervivencia era significativamente más prolongada en el grupo demetilación. La mediana de supervivencia para pacientes con respuesta radiográfica y metilación no sealcanza a 18 meses de seguimiento. La metilación del 14-3-3 sigma es un nuevo factor pronóstico desupervivencia.

La metilación del gen CHFR se asocia a sensibilidad a citotóxicos específicos tales como docetaxel. Lametilación del gen CHFR en el suero fue evidente en el 30% de 350 pacientes tratados con docetaxel/cis-platino. En los subgrupos de pacientes con muy buen estado general o sin metilación acompañante del14-3-3 σ la mediana de supervivencia se extiende a 33 meses en comparación con tan sólo 8 meses paralos enfermos sin metilación del gen CHFR. Es significativo que en pacientes de más de 66 años la media-na de supervivencia cuando el CHFR está metilado no se alcanza. Es la primera vez que se constata unasupervivencia tan prolongada en enfermos en estadio IV.

CONCLUSIONES

El nuevo modelo de tratamiento que cualquier paciente con cáncer de pulmón merece recibir se basaen la adecuada selección del tratamiento individual por los medios que se ponen a disposición de lospacientes en muchos hospitales de España y que centramos los estudios genéticos en el Laboratoriode Biología Molecular del Instituto Catalán de Oncología del Hospital Germans Trias y Pujol. En pri-mer lugar, si hay tejido de tumor suficiente en la biopsia, la recomendación es efectuar quimiotera-pia individualizada según los niveles de expresión del gen BRCA1 y en los casos donde se identificala mutación del gen EGFR se procede a tratamiento oral con erlotinib. En segundo lugar, en ausen-cia de biopsia suficiente, el polimorfismo del gen XRCC3 puede predecir una supervivencia muchomás prolongada en pacientes jóvenes cuando se tratan con gemcitabina/cisplatino y finalmente lametilación del gen CHFR en sangre periférica es un excelente predictor de supervivencia excepcio-nal en pacientes con buen estado general y los mayores de 66 años con tratamiento con docetaxely cisplatino.

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BIBLIOGRAFÍA

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¿Cómo puede el dinero dedicado a investigación médica ser empleado de manera efectiva para optimizarla investigación translacional? Parece razonable destinar una cierta cantidad de dinero a financiar proyec-tos que puedan tener una rápida traslación al tratamiento de pacientes. El sistema de investigación enEspaña cuenta con una sólida estructura en Universidades, en centros del Consejo Superior deInvestigaciones Científicas y con una investigación menos desarrollada en la mayoría de los hospitales.Esta compartimentación es una desventaja obvia a la hora de favorecer la investigación translacionalpuesto que parece difícil hacer una buena investigación translacional lejos de los pacientes y, más impor-tante, lejos de investigadores en clínicos.

La prioridades del plan nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (2000-2003) en el ámbito sanitario incluían el desarrollo de estrategias para acortar el intervalo entre la produc-ción de conocimiento científico y su transferencia y aplicabilidad real en la práctica clínica: es decir, darun impulso a la investigación translacional. En España se ha pretendido dar dicho impulso a la investiga-ción translacional a través tanto de los proyectos que concede el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS)como de las Redes Temáticas de Investigación Cooperativa (RTICs) (http://www.retics.net/). Casi lamitad de los proyectos concedidos por el FIS en el periodo 2003-2005 se han desarrollado en hospitalesy en un elevado porcentaje han tenido un marcado carácter traslacional. Por su parte, las RTICs, actual-mente en evolución han sido organizaciones formadas un conjunto variable y multidisciplinar de centrosy grupos de investigación de biomedicina de al menos cuatro comunidades autónomas que se asocian alInstituto de Salud Carlos III. En el futuro se espera continuar con la tendencia de financiar buenos proyec-tos de investigación traslacional en cáncer a través del FIS y constituir una nueva fase en el desarrollo dela RTIC en cáncer.

DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓNTRASLACIONAL EN ONCOLOGÍA.PUNTO DE VISTA DE LAADMINISTRACIÓN

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Dr. Joaquín Arribas LópezCoordinador de la Comisión de Cáncer del Fondo deInvestigaciones Sanitarias (ISCIII). H. General Universitario Vall d´Hebron. Barcelona

Cuantificar el valor de la salud cuando nos encontramos ante cualquier enfermedad es muy difícil, no obs-tante, sí que de alguna manera se puede cuantificar el valor que añaden los fármacos a los pacientes y ala sociedad. El valor de la investigación en Oncología parece claro según el estudio del Prof Frank RLichtenberg de la Universidad de Columbia del año 2004. Según dicho estudio, los nuevos fármacos encáncer han contribuido en un 50-60% a la ganancia en las tasas supervivencia al cáncer desde el año1975. En concreto, desde el año 1971, el arsenal de fármacos en Oncología se ha triplicado, y duranteeste tiempo, la tasa de supervivencia anual ha aumentado de un 50 a un 62.7%, contribuyendo los nue-vos fármacos a dicho aumento.

La investigación y desarrollo (I+D) de nuevos fármacos es un proceso muy llaarrggoo, ccoossttoossoo y aarrrriieessggaaddoo. Seestima que desde el descubrimiento de un nuevo fármaco hasta la obtención de la aprobación del mismopor las autoridades reguladoras pasan aproximadamente 12-15 años, con un coste aproximado de 800millones de dólares (de los cuales más de un 40% está dedicado a investigación clínica). Este coste haaumentado enormemente en los últimos años, siendo actualmente 7 veces mayor que hace 25 años1. Conrespecto al riesgo, hay que tener en cuenta que únicamente 5 de cada 10.000 compuestos investigadosllegan a ser testados en ensayos clínicos, y que de estos, únicamente 1 llegará alguna vez a ser aproba-do para el tratamiento de pacientes.

COSTES Y VALOR AÑADIDO DE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA ENONCOLOGÍA.PUNTO DE VISTA DE AMIFE

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Dra. Eva Carrasco CarrascalDirectora del Departamento Médico de Lilly. Madrid

Este riesgo es aún mayor por el corto tiempo del que posteriormente disponen las compañías farmacéu-ticas para poder recuperar esta inversión (hecho muy importante en España) y por la lucha comercial fren-te a otros productos, de hecho, sólo 3 de cada 10 productos lanzados llegan a exceder con sus ventas lamedia del coste empleado en su I+D2. Este proceso puede verse dificultado con cualquier pequeño con-tratiempo, haciendo caer de forma dramática el nivel de apoyo de los inversores (y por tanto los fondospara I+D); un ejemplo de este hecho fue la caída en la inversión en I+D (de doble a simple dígito) enEstados Unidos (EU) en los años 74-75 justo después del anuncio de la bajada de precios por el gobiernode Clinton.

En paralelo a estos gastos, las compañías deben invertir también en mejorar la utilización de los produc-tos que ya están en el mercado (nuevos esquemas, nueva forma de administración, nuevas indicaciones,etc), este hecho en Oncología es absolutamente clave, y la base de que, en general, las inversiones enéste área terapéutica sean, en proporción, mayores que en otras.

Para poder llevar a cabo la investigación de todos estos productos, la I+D y desarrollo en los últimos 25años ha crecido a un ritmo de aproximadamente un 50% cada 5 años, desde 2000 millones de dólares en1980 hasta 33.000 millones en el año 20033. Oncología, junto con Sistema nervioso central, Infecciosasy Cardiovascular, está entre las cuatro áreas en las que se ha concentrado fundamentalmente la I+D deproductos, cuadriplicándose el número de fármacos que se encuentran es esta fase en tan solo 15 años(Actualmente se estima que las compañías farmacéuticas están trabajando en unos 1000 productos enensayos clínicos de los cuales 400 están en el área de Oncología)4. Con este esfuerzo se han conseguidolanzar al mercado en EU una media de 33 productos (38 en el 2004) al año en la última década.

Este crecimiento se ha producido de forma generalizada en todos los países desarrollados, siendo EU yEuropa las regiones con una mayor inversión en I+D por parte de la industria farmacéutica. Clásicamentedicha inversión había sido siempre superior en Europa con respecto a EU, tendencia que se ha invertidodesde comienzo del siglo 21, y lo que es más preocupante, aumentando anualmente la diferencia. Lasrazones fundamentales de este cambio son las mayores exigencias desde el punto de vista regulatorio, elcontrol de precios, la falta de incentivos a la innovación a investigación, etc. Este hecho preocupa clara-mente a las autoridades Europeas, las cuales han creado el programa G-10, para mejorar la competitivi-dad de la industria farmacéutica en Europa frente a EU5.

Dentro de los 5 países Europeos grandes, España e Italia son los que claramente quedan en peor lugar encuanto a inversiones en I+D, estando entre un 5 y un 6% sobre las ventas éticas (productos no OTC), enclara desventaja sobre otros países como Alemania y Francia (aproximadamente un 17%) o Reino Unido(34%). Para intentar mejorar la competitividad de España frente a otros países se han generado varios pro-gramas para incentivar la innovación como son los planes Farma, planes ProFarma, etc. El último planProfarma (Profarma II: 2001-2004), consiguió algunos resultados, aumentado de forma general la inver-sión y el número de empresas con actividad en I+D, sin embargo, no consiguió los objetivos esperados encuanto a la inversión en números absolutos, ni tampoco el porcentaje sobre las ventas éticas; y, sobretodo, y lo más preocupante, los resultados en el 2003 fueron peores que en los años anteriores, sobretodo a costa de una caída de la inversión por parte de las empresas multinacionales. Otros resultados inte-resantes como la distribución de la inversión por la fase de la investigación, el número de estudios en mar-cha, las áreas terapéuticas con mayor investigación, etc, serán comentados en la reunión.

Pero, no toda la inversión en I+D en sanidad la realiza únicamente la industria farmacéutica, los gobiernostambién contribuyen aportando su granito de arena. Los porcentajes de inversión en I+D entre sectorpúblico y privado varían notablemente de unos países a otros, siendo desde un espectacular 84/16 en elpaís que más investigación pública hay (Noruega) hasta un 25/75 en el que menos (UK)1,6. Sin embargo,

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a pesar de estas grandes cifras en investigación, la mayoría de los fármacos hoy en día todavía se des-arrollan en las Compañías Farmacéuticas. Tomemos como ejemplo EU (en el que la inversión en I+D esaproximadamente 50/50): en el año 2004 la Industria Farmacéutica y el NIH (Nacional Institute of Health:Instituto Nacional de la Salud) invirtieron 38 y 27,9 billones de dólares respectivamente en I+D (inversiónque ha ido aumentando a razón de un 19% cada año desde los años 80); sin embargo el NIH tuvo dere-chos de licencia únicamente en 6 de los 100 fármacos más importante lanzados en los últimos 5 años (lainversión del NIH está dirigida sobre todo a investigación básica en el conocimiento de la biología y lasenfermedades y no en la creación de nuevos fármacos). Dentro del mundo de la Oncología, y aparte dela inversión en investigación básica, cabe destacar un programa específico de financiación de la investi-gación en el seno de grupos cooperativos del NCI (Nacional Cancer Institute: Instituto Nacional delCáncer). El NCI dedica unos 90 millones de dólares anuales a dicho fin con el que financia fundamental-mente estudios fase III dedicados a las prioridades nacionales en la lucha contra el cáncer. Bajo el auspi-cio de este programa hay 17 grupos cooperativos estudiando nuevos fármacos o mejorando la utilizaciónde los ya existentes. Anualmente se incluyen aproximadamente 20.000 nuevos pacientes en estos estu-dios, a través de miles de investigadores pertenecientes a estos grupos cooperativos. Según este progra-ma, los grupos Cooperativos son ccllaavveess eenn eell ddeessaarrrroolllloo ddee llooss nnuueevvooss eessttáánnddaarr ddee ttrraattaammiieennttoo ddee ppaacciieenn--tteess ccoonn ccáánncceerr 7,, punto de vista con el que nuestra asociación está claramente de acuerdo. El apoyo delgobierno a la investigación clínica ya sea en el seno de grupos cooperativos o no, no está establecido enEspaña tal y como lo está en otros países como EU o Reino Unido.

NOTAS

1 DiMaxi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The Price of Innovation: New Estimates of Drug DevelopmentCosts. Journal of Health Economics 22 (2003): 151-185.

2 Grabowsky H, Vernon J DiMasi J. Returns on Research and Development for 1990s New DrugIntroduction. Pharmacoeconomics 20 (December 2002): suppl 3: 11-29.

3 Pharmaceutical Research and Manufactures of America, PhRMA Annual Membership Survey, 2004.

4 Year Book 1999, World Drug Situation Report 1988.

5 EFPIA member associations, PhRMA, JPMA.

6

OECD Health database 2001.

7 http://www.cancer.gov/

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1 Nota: análisis realizado sobre países con al menos 800 millones de Euros de inversión en I+D

MÁS NO SIEMPRE ES MEJOR

Un buen sistema sanitario debe conciliar el acceso a la tecnología, con la calidad y los costes de los ser-vicios que proporciona. Una tecnología que demuestre producir beneficios en la salud de la población yque se use adecuadamente mejorará la calidad del sistema y controlará sus costes (1).

Gastar más no implica mejor asistencia o mejores resultados en salud porque el incremento del gastotiene origen en que la demanda de los servicios sanitarios es sensible a su oferta. En términos de evolu-ción temporal el aumento del gasto no es sólo achacable a la incorporación de las nuevas tecnologías,sino también a disfunciones de carácter organizativo.

Entendemos por “tecnología” los medicamentos, dispositivos y procedimientos médicos y quirúrgicos uti-lizados en la atención sanitaria, así como los sistemas organizativos dentro de los cuales se presta dichaatención. Las nuevas tecnologías se incorporan al sistema sanitario a un ritmo rápido y con un crecimien-to sostenido en el tiempo. Algunas de ellas se introducen en el mercado antes de que exista la suficientecerteza o evidencia acerca de su efectividad y seguridad.

METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN ECONÓMICA: QUÉ DEBEN ENTENDER DEELLA LOS CLÍNICOS

¿Por qué es importante la Evaluación Económica de Tecnologías Sanitarias? Porque los recursossanitarios limitados, por el crecimiento incontrolado de ciertas partidas del gasto sanitario público, por loslímites marcados de la UE al déficit público, por la necesidad de establecer prioridades de gasto y por lacada vez más extendida metodología analítica orientada a la toma de decisiones sobre utilización y finan-ciación de las tecnologías

Una Evaluación Económica (EE) es un procedimiento de análisis comparativo dirigido a evaluar el impac-to (costes y consecuencias) de cursos de acción alternativos sobre el bienestar de la sociedad. Como elbienestar no es medible directamente, la EE se centra en identificar, medir y valorar los efectos o resulta-dos o beneficios directos e indirectos sobre la salud y el bienestar de una intervención sanitaria. Cualquierintervención sanitaria puede conceptualizarse como un procedimiento por el cual se dedican una serie demedios humanos y materiales al objetivo de obtener un cierto resultado para el paciente.

PUNTO DE VISTA DE LA ECONOMÍADE LA SALUD

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Dr. Juan del Llano SeñarísDirector de la Fundación Gaspar Casal. Madrid

A la hora de evaluar el resultado de una intervención sanitaria, se debe tener presente que éste dependecrucialmente tanto de los demás medios necesarios (tiempo de los médicos, medios diagnósticos,…)como de las características del paciente que reciba el tratamiento.

Valoraremos la Eficiencia de una intervención sanitaria como la relación entre los resultados obtenidosde una intervención y los recursos empleados en la misma.

También debemos tener en cuenta el concepto de coste de oportunidad de una intervención que seríael beneficio que se obtendría de los recursos utilizados en ésta, si fuesen utilizados en la mejor interven-ción alternativa posible. Cada ?uro gastado en recursos sanitarios no puede ser gastado en educación,carreteras, defensa, etc

Debemos conocer los efectos sobre la SALUD de una determinada intervención sanitaria, y así, losOutcomes serían los resultados de una intervención sanitaria. Habría unos Outcomes Intermedios, comopor ejemplo la reducción de la TA y otros Outcomes Finales tales como la disminución de ACVA. No sonnecesariamente resultados deseados de la intervención, por ejemplo, los efectos adversos.

Existen distintos tipos de Costes, los Directos son los relacionados directamente con los servicios sani-tarios, pueden ser sanitarios (precio de un fármaco o de una hora de anestesista) y no sanitarios (tiempode desplazamiento al especialista).Otros Costes son los Indirectos y corresponderían a las variaciones dela productividad, como por ejemplo, disminución del rendimiento laboral como consecuencia de unamigraña. Además están los Costes Intangibles, como por ejemplo la valoración del dolor y sufrimiento.

La elección de las unidades en que medimos los efectos de la intervención sobre la salud determina eltipo de evaluación económica realizada, así sería, Análisis Minimización Costes, Análisis Coste-Efectividad, Análisis Coste-Utilidad y Análisis Coste-Beneficio.

En la siguiente tabla relacionamos el tipo de análisis con las medidas de los costes y las medidas de losefectos.

Tipo de Análisis Medidas de los Costes Medidas de los efectos

Coste-Beneficio Unidades monetarias Unidades monetarias

Coste-Efectividad Unidades monetarias Unidades clínicas habituales

Coste-Utilidad Unidades monetarias Cantidad y Calidad de vida

Minimización de costes Unidades monetarias Efectos equivalentes

EL NICE Y SUS INDICACIONES: EL EJEMPLO DEL TAXOL

El NICE es el organismo que en Inglaterra y Gales vigila y controla la calidad de la práctica clínica y quepromueve con distintas acciones la salud pública desde hace 7 años.

En la elaboración de sus guías, informes y otras herramientas sobre el funcionamiento del Sistema deSalud en Inglaterra y Gales, el NICE no sólo cuenta con la intervención de profesionales del sector sanita-

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rio y de otras disciplinas, sino que también integra en todo momento la voz y la opinión de los ciudada-nos, algo que en España está todavía por hacer, al menos de una forma regular y sistemática.

Nos referiremos particularmente al uso de los taxanos para el Cáncer de mama y ovario. Se observa unincremento significativo del empleo de docetaxel y paclitaxel. Pero no se encuentra evidencia de un cam-bio en la tasa de crecimiento del uso de gemcitabina o vinorelbina.

Con respecto al consumo hospitalario de paclitaxel y docetaxel, los entrevistados declararon que la reco-mendación del NICE supuso mayor facilidad para financiar los fármacos, mientras que los oncólogos creenque la recomendación sobrevaloró la efectividad de los taxanos para el tratamiento del cáncer de ovario.

EL FUTURO: LOS ANÁLISIS ECONÓMICOS DE LAS INNOVACIONES DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS EN ONCOLOGÍA

La Farmacología del futuro pretende realizar una terapéutica individualizada monitorizando el cocientebeneficio/riesgo, es decir, determinar el fármaco o tecnología de elección para la manifestación especí-fica de la enfermedad en el sujeto y la dosis adecuada para conseguir el efecto terapéutico, minimizandoel riesgo de reacciones adversas.

Gran parte de la investigación en oncología está enfocada hacia la comprensión de las específicas carac-terísticas de las células cancerosas

La incorporación de la genómica en la práctica clínica ha generado grandes expectativas sobre nuevas for-mas de diagnóstico y de tratamiento basados en la información genética propia del paciente, abriendocamino hacia una medicina individualizada o personalizada. Se prevén por tanto grandes avances tecno-lógicos en tres grandes áreas: detección y prevención de pacientes con predisposición genética a deter-minadas enfermedades, el desarrollo de tratamientos con moléculas o fármacos con base genética y laindividualización de los tratamientos apoyados en la información genética del paciente (2).

La evidencia científica demuestra que la respuesta terapéutica a determinados fármacos es variable debi-do en parte a la variabilidad genética del paciente, bien cuando las mutaciones afectan a las proteínasreceptores del fármaco, por afectar mecanismos de transporte celular o por alterar enzimas de su meta-bolismo.

Destaca el incremento de estudios económicos disponibles sobre farmacogenómica en los últimosaños, que valoran desde un punto de vista social el impacto sobre la salud y los recursos económicossanitarios de la población. La consideración de umbral de eficiencia para la adopción de una nueva tec-nología sanitaria en nuestro entorno se estima en unos 30.000?)(3) por año de vida ganado. En tecno-logías emergentes en el ámbito de la oncología entran, especialmente, en consideración aspectos éti-cos y morales. Aunque por el momento son escasos los trabajos de análisis económicos realizados eneste campo, constituyen sin duda una ayuda inestimable para los decisores sanitarios y para los prove-edores de servicios sobre la idoneidad y pertinencia de incorporar las aportaciones de la genómica yproteómica al arsenal diagnóstico y terapéutico en oncología con su espacio en las carteras de servi-cios sanitarios.

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BIBLIOGRAFÍA

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GRUPOS COOPERATIVOS

Los Grupos Cooperativos han contribuido de manera importante al desarrollo de la Oncología Médica enEspaña, tanto a nivel asistencial como docente y de investigación.

En el año 1986, aunque formalmente constituida, la Oncología Médica española se encontraba dando susprimeros pasos. Por aquel entonces el número de unidades acreditadas para la docencia y por tanto parala formación de residentes era escaso, lo que estaba fundamentalmente motivado por la parca infraes-tructura de medios y personal en los hospitales. Muchas unidades oncológicas estaban empezando sufuncionamiento y su labor era exclusivamente asistencial.

En lo que concierne a la investigación clínica, ésta era poco relevante. Los estudios realizados eran lleva-dos a cabo, generalmente, bajo el patrocinio de un laboratorio farmacéutico y en el marco de estudios uni-céntricos, lo cual siendo importante, tenía sus limitaciones. Algunos oncólogos, tenían la oportunidad detrabajar en el seno de los grupos cooperativos oncológicos internacionales, pero no así la mayoría, quepor otra parte mostraban un gran interés en poder profundizar en la metodología de los ensayos clínicos,y realizar los ensayos.

Por otro lado, convendría añadir que en Oncología Médica no existen demasiados protocolos estándar quepermitan que la mayoría de las instituciones hagan los mismos tratamientos. Es habitual encontrar encada hospital, en cada unidad oncológica tratamientos diferentes, motivado por la búsqueda de resulta-dos clínicos satisfactorios lo que conlleva a una innovación continua en la terapia antineoplásica

Ante esta situación, los profesionales de la oncología comenzaron a sentir la necesidad de aunar esfuer-zos, de intercambiar puntos de vista lo que sin duda fue el origen de los primeros grupos de trabajo orien-tados a patologías específicas.

En el mundo occidental esta forma de trabajo ha sido no sólo muy satisfactoria para los investigadores,sino altamente rentable para el desarrollo de protocolos que posteriormente han sido consolidados comoestándar. En el seno de estos Grupos Cooperativos, durante la última década se han realizado muchos delos estudios clínicos más importantes en el campo de la Oncología. Ejemplo de ello son los grandes gru-pos Norteamericanos (NSABP, CALGB), y en Europa la EORTC. Pero además en los últimos años han pro-liferado los grupos nacionales e incluso regionales, existiendo en la actualidad una importante red deGrupos Cooperativos con identidad propia y actividad nacional e internacional (GECP (pulmón), GEICAM(mama), GEICO (ovario), GEIS (sarcomas), GENOM (neurooncología), GETNE (neuroendocrinos), GGO (ger-

PUNTO DE VISTA DE GRUPOS COOPERATIVOS

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Dr. Enrique Aranda AguilarPresidente del Grupo Español para el Tratamiento de TumoresDigestivos (TTD). H. Reina Sofía. Córdoba

minales), GOTEL (linfomas), Oncopaz (regional), Psamoma (ginecológico), SOLTI (t. sólidos), SOGUG (uro-lógicos), TTCC (cabeza y cuello), TTD (digestivo), lo que indica la necesidad para la oncología médica deltrabajo en equipo.

El Grupo TTD (Tratamiento de los Tumores Digestivos) es una Asociación científica independiente legal-mente constituida. Nació en 1986 con la misión de constituirse en grupo cooperativo con el fin de inves-tigar y desarrollar protocolos de actuación a nivel nacional en la esfera de los tumores digestivos bajo lapremisa, en un principio, de mejorar la calidad asistencial1.

Los objetivos que el Grupo se marco en sus inicios y que siguen vigente hoy en día son:

· Desarrollo de protocolos de investigación clínica en la esfera de los tumores gastrointestinales.

· Implementar la calidad de la asistencia gracias a una mejor formación oncológica de sus miembros.

· Trabajar en el seno de un grupo cooperativo.

· Llevar a cabo publicaciones sobre los estudios realizados con el objetivo de tener un impacto inter-nacional.

He puesto como ejemplo el grupo TTD, pero de manera muy parecida y con prácticamente los mismosobjetivos motivaron la aparición de los diferentes grupos.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

La definición de Guías de Práctica Clínica proviene del Instituto de Medicina de los EEUU, son recomen-daciones desarrolladas sistemáticamente para facilitar las decisiones de médicos y pacientes sobre laatención sanitaria más apropiada en circunstancias clínicas concretas2.

Existe un interés general en las Guías de Práctica Clínica, debido a varias preocupaciones de los sistemassanitarios: incremento de los costes sanitarios, potenciados por el incremento de la demanda, mayor pre-cio de las tecnologías y envejecimiento de la población; variabilidad en la prestación de servicios en losproveedores, hospitales y regiones, con la presunción que al menos una parte de la variabilidad tiene suorigen en una atención inapropiada, por sobreutilización o infrautilización de servicios; y finalmente, eldeseo de los profesionales sanitarios de ofrecer la mejor atención posible y de los pacientes recibirlas (3)).Los clínicos, los políticos y los financiadotes perciben las guías como una herramienta que permite que laatención sanitaria sea más homogénea y eficiente y disminuye las diferencias entre lo que los clínicoshacen y lo que las evidencias científicas respaldan3. Para los pacientes, el beneficio fundamental de lasGuias es la mejora de la calidad de la atención recibida3. Al igual que en otras áreas de la medicina, se hapodido observar una mejora de los resultados en oncología: Una revisión de la utilidad de Guías dePráctica Clínica en Oncología (en EEUU, Cánada y Francia) ha demostrado reducción de la estancia media,de las complicaciones y de los costes, junto con una posible mejora de resultados clínicos4.

Reconociendo la utilidad de las Guías de Práctica Clínica, el Consejo de Europa ha recomendado que sedesarrolle en el marco político adecuado para que se redacten, evalúen, diseminen, implementen y actua-licen Guías de Práctica Clínica a nivel nacional e internacional5. Dentro de los aspectos metodológicos deesta recomendación se contempla la adaptación de Guías de adecuada calidad publicadas en otros paí-ses como alternativa valida que ahorra gran cantidad de tiempo y recursos, frente a la realización de una

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nueva guía desde el principio; los datos básicos necesarios para crear una Guía de Práctica Clínica sonmayoritariamente transferibles a otros países, precisando tan sólo la actualización de la evidencia y laadaptación a la situación en España a través de un Comité de Expertos5.

Para la elaboración de las Guías se constituye un grupo de expertos de reconocido prestigio en el área,se realizan reuniones periódicas donde se revisan la información científica disponible (guías disponiblesnacionales e internacionales, más la información generada en los últimos meses y que no está incluida enlas Guías analizadas y que se publicaron con anterioridad) y posteriormente se realiza un proceso interac-tivo de redacción, revisión y consenso. Las guías se dirigen a los profesionales sanitarios que atienden oparticipan en las decisiones sobre pacientes oncológicos. Los objetivos que se pretenden son: incremen-tar el conocimiento sobre los tratamientos más actuales, disminuir la variabilidad de los tratamientos, ofer-tar el mejor tratamiento para los pacientes oncológicos, mejorando su satisfacción y calidad de vida.

Actualmente en los grupos cooperativos están representados la mayoría de los hospitales de España, laexperiencia de tratar a nuestros pacientes, tanto en ensayo clínico como de manera puramente asisten-cial, es muy alta y la metodología de consenso desarrollada en los últimos años, hace que sea el lugar idó-neo para la elaboración y difusión de las guías clínicas.

BIBLIOGRAFÍA

1 E Aranda. “Spanish Cooperative Group. Spanish cooperative group for gastrointestinal tumor therapy”.Clin Transl Oncol. 2006, 8(1):5-7.

2 Field MJ, Lohr KN. “Clinical practice guidelines: directions for a new program. Institute of Medicine,Committee on Clinical Practice Guidelines”. Washington, DC: National Academy Press, 1990.

3 Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. “Guidelines. Potential benefits, limitations andharms of clinical guidelines”. BJM, 1999; 318:527-530.

4 Smith TJ, Hillner BE. “Ensuring Quality Cancer Care by the Use of Clinical Practice Guidelines and CriticalPathways”. J Clin Oncol, 2001;19:2886-2897.

5 Council of Europe Publishing. Developing a methodology for drawing up guidelines on best medical prac-tices. Recommemdation Rec(2001)13 adopted by the Committee of Ministers of the Council of Europe,10 Oct 2001.

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En los últimos años se ha avanzado mucho en la metodología de la elaboración y diseño de las Guías dePráctica Clínica (GPC) sistematizándolas, de hecho, se han definido instrumentos y recomendaciones quesirven de ayuda a la hora de su definición y elaboración, como por ejemplo el instrumento AGREE, herra-mienta diseñada para ayudar a productores de GPC a evaluar la calidad metodológica de éstas, o las con-clusiones de la conferencia sobre la estandarización de las GPC celebrada en USA en Abril del 2002,dónde se desarrolló una lista guía para evaluar la calidad de las GPC. Por estos y otros motivos, en laactualidad existen bastantes GPC en nuestro país, elaboradas en la mayoría de los casos por SociedadesCientíficas, y que en general cuentan con el beneplácito y reconocimiento de la Comunidad Científica yde las Autoridades Sanitarias.

Sin embargo, y en cuanto a las Guías Terapéuticas (GT), herramientas cuyo objetivo también es mejorarel estado de salud de la población a través de la selección y uso racional de las opciones terapéuticas dis-ponibles, y que pueden estar integradas en las GPC o más frecuentemente diseñarse fuera de su contex-to y desarrollo, su situación no es la misma que la presentada por las GPC, dado que prácticamente noexisten directrices y recomendaciones claras a la hora de su diseño, implantación y evaluación. Sin embar-go, su empleo en la práctica médica diaria mejoraría ostensiblemente la calidad, idoneidad, efectividad yeficiencia de la prescripción farmacoterapéutica en nuestro medio.

De hecho, si se revisan las distintas GT existentes en nuestro país, tanto las diseñadas por SociedadesCientíficas y/o grupos de profesionales sanitarios, como las elaboradas por Autoridades Sanitarias, exis-ten diferentes formatos, objetivos, nomenclatura y deficiencias importantes en cuanto a la inclusión deevidencias en su elaboración, incluyendo generalmente sólo datos de eficacia y seguridad, olvidando laeficiencia.

Por tanto, otras evidencias esenciales para poder tomar decisiones acertadas y lógicas, que demuestranel verdadero valor terapéutico de los medicamentos (nivel de efectividad clínica, nivel de calidad de vidaque producen, preferencias y satisfacción de los pacientes, relación coste/efectividad, cumplimiento tera-péutico y persistencia del tratamiento, grado de productividad laboral alcanzado, etc.) no se han tenidoen cuenta en su elaboración.

Si tenemos en cuenta, además que no contemplan la actualización de la información científica, que per-manentemente se está generando, y la no incorporación de las nuevas alternativas, las Guías Terapéuticaspueden quedar como instrumentos válidos para confundir, y en pocos casos para “guiar”, como su obje-tivo primario pretendería.

ESTANDARIZACIÓN EN LA ELABO-RACIÓN DE GUÍAS TERAPÉUTICAS:EFICACIA Y EFICIENCIA

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Dr. Antón Herreros OrtegaDirector de la Fundación para la Investigación en Salud (FUINSA). Madrid

Es esencial que a la hora de elaborarlas y desarrollarlas se contemple una estandarización y se incluyantodo tipo de evidencias sobre las opciones evaluadas, que tengan en cuenta alternativas a las recomen-daciones y evidencias que las apoyan, reseñen las dificultades en su puesta en práctica y que incluyanayudas para su implantación y evaluación.

Es necesario que las Autoridades Sanitarias, Sociedades Científicas y Profesionales sanitarios se concien-cien de la necesidad de estandarizarlas y de que incorporen todo tipo de evidencias a la hora de confec-cionar las Guías, si se quiere que al final sean instrumentos útiles para la toma de decisiones en políticaterapéutica.

Por otro lado, y una vez diseñadas y elaboradas, será crucial efectuar una evaluación continua de los resul-tados en salud conseguidos tras la implantación de las mismas, que permitirán maximizar su efectividade identificar áreas de mejora, lográndose un uso racional de los medicamentos en la práctica asistencial.

Como conclusión, cabe destacar que es necesario que las GT se elaboren cada vez con mayor calidad,transparencia y objetividad, sin posibles presiones de grupos de poder (públicos y/o privados), y dóndese incorporen todas las evidencias disponibles de los medicamentos evaluados.Aprovechando la experiencia del instrumento AGREE antes citado, se ha creado por parte de la Fundaciónpara la Investigación en Salud un Grupo multidisciplinar con el objetivo de poder proponer un instrumen-to de estandarización que homogenice su elaboración y que facilite la realización de GT que cumplan unoscriterios establecidos de calidad. Las GT que se desarrollen bajo estas premisas contribuirán decisivamen-te a disminuir la variabilidad de la práctica médica diaria, así como a permitir una utilización más eficien-te de los recursos.

Con la estandarización disminuirá el número de GT para un mismo proceso y se incrementará notable-mente su calidad y relevancia.

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Existe una gran vvaarriiaabbiilliiddaadd interprofesional, e incluso intraprofesional a la hora de tomar decisiones clíni-cas. La variabilidad de la práctica médica está adquiriendo cada mayor interés por motivos clínicos y eco-nómicos. Por un lado, cada vez más, la comunidad científica y la población exige la constatación de quelas variaciones no entrañen diferencias en los resultados obtenidos para los pacientes. Por el otro, plani-ficadores, compradores y gestores de servicios sanitarios identifican la presencia de variabilidad como unfactor a controlar por la repercusión que tienen los patrones de gran utilización en el consumo de recur-sos (un elevado consumo de un servicio determinado no necesariamente reporta beneficio, y siempresuma riesgos

Las GGuuííaass ddee PPrrááccttiiccaa CCllíínniiccaa se definen como “recomendaciones desarrolladas de forma sistemática paraayudar a los profesionales y a los pacientes en la toma de decisiones acerca de la atención más adecua-da en circunstancias clínicas concretas. La probabilidad de que una recomendación sea válida aumentaen la medida en que: El método utilizado para identificar la evidencia haya sido una Revisión Sistemática;La formulación de la recomendación la haya efectuado un grupo constituido por representantes de todaslas disciplinas implicadas y las recomendaciones estén explícitamente vinculadas a la evidencia que lassustenta (gradación explícita de la evidencia y de la recomendación).

La experiencia, así como una variedad de informes científicos y de gestión, indican la necesidad de mejo-rar la difusión de las guías, que su adecuada implementación debe traer beneficios para los pacientes porla vía de contribuir a un mejor ejercicio médico y a una racionalización de costos. El uso de la informáti-ca permite la mejor difusión y fácil conducta de guías y protocolos.

En este escenario el Sistema Nacional de Salud debe ofrecer una respuesta de calidad a las necesidadessanitarias de la población. La variabilidad en la práctica clínica es un problema asistencial que sugiere laexistencia de prácticas clínicas subóptimas que suponen un riesgo para el usuario y para el equilibrio delsistema sanitario.

EL PROYECTO GUÍASALUD ( WWW.GUIASALUD.ES )

El proyecto GUÍASALUD es una iniciativa sin precedentes de coordinación y cooperación entre elMinisterio de Sanidad y las Comunidades Autónomas (CCAA). El proyecto esta auspiciado y financiado porel Ministerio de Sanidad y Consumo, con refrendo del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional deSalud y gestionado por el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud.

LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA ENEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD.EL PAPEL DE LA AGENCIA DE CALIDAD

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Dr. Enrique Terol GarcíaSubdirector de la Oficina de Planificación Sanitaria y Calidad.Agencia de Calidad del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid

El proyecto Guíasalud tiene como objeto final la mejora en la toma de decisiones clínicas basadas en laevidencia científica, a través de la configuración de un registro de Guías de Práctica Clínica (GPC) en elSistema Nacional de Salud, así como la identificación de las necesidades de formación en todos losaspectos relacionados con la elaboración, adaptación, evaluación, difusión y utilización de las GPC.

Los objetivos del proyecto son: Ofrecer un ccaattáállooggoo de Guías de Práctica Clínica (GPC) elaboradas o adap-tadas en el Sistema Nacional de Salud español; proporcionar asesoría acerca de la eellaabboorraacciióónn,, ddiiffuussiióónn,,uuttiilliizzaacciióónn yy eevvaalluuaacciióónn de GPC y dar formación específica en eellaabboorraacciióónn,, eevvaalluuaacciióónn,, ddiiffuussiióónn ee iimmppllee--mmeennttaacciióónn de GPC.

En el catálogo de GPC se ofrecen aquellas GPC que están siendo utilizadas dentro de nuestra geografía yque han sido creadas dentro de nuestras fronteras, o que teniendo un origen fuera de las mismas, hansido adaptadas a nuestro entorno. Están recogidas exclusivamente las guías que cumplen los criterios decalidad establecidos por el comité científico.

Otros apartados como el de Bibliografía, Apoyo Metodológico y Experiencias, pueden servir como elemen-tos de apoyo a la elaboración de guías y para la reflexión sobre la calidad de las que utilizan los profesio-nales habitualmente.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE GPC EN EL CATÁLOGO DE GUIASALUD

1. Las Guías de Práctica Clínica-GPC deben incluir información para ayudar a profesionales de la saludy/o pacientes a tomar decisiones acerca de la atención adecuada para situaciones clínicas especí-ficas.

2. Las guías deben haber sido producidas en España; en cualquiera de las lenguas oficiales en elEstado; por instituciones públicas o privadas, sociedades profesionales, paneles de expertos e inclu-so grupos profesionales; en el ámbito estatal, regional, territorial o local. Las GPC producidas fuerade España se admitirán también si han sido traducidas y respaldadas por cualquiera de las institu-ciones o grupos citados previamente.

3. Las GPC han sido producidas y/o actualizadas y/o evaluadas su validez en los últimos 5 años.4. Los datos de los autores –nombre, institución, datos de contacto- y la declaración de conflicto de

interés, deben aparecer de forma clara.5. Los métodos de búsqueda de la evidencia científica utilizados deben estar descritos.6. Las recomendaciones de la GPC deben estar ligadas a bibliografía, de forma que puedan identificar-

se las fuentes y evidencias que las sustentan.

El Portal GuíaSalud presenta otras secciones que pretenden ser una puerta tanto de salida a la red deredes, ofreciendo un reducido número de enlaces de calidad contrastada, como una puerta de entrada atodos aquellos que deseen iniciarse en el abanico de posibilidades que ofrecen las GPC, como a los quedeseen profundizar en este campo.

Tras el periodo de puesta en marcha del proyecto se esta entrando actualmente en la fase de consolida-ción y expansión del mismo siendo la participación de las Comunidades Autónomas y de las SociedadesCientíficas cada vez mas importante.

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Uno de los objetivos principales de la Administración Sanitaria es mejorar la atención sanitaria y disminuirla variabilidad de la práctica clínica en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Una herramienta muy útilpara conseguir este objetivo es la elaboración de guías de práctica clínica.

La necesidad de este tipo de guías de práctica clínica se basa, entre otros en los siguientes hechos: nosiempre la práctica clínica se ajusta a los estándares científicos, esto puede ocasionar efectos adversosen los usuarios del sistema sanitario y un aumento de los costes.

La administración sanitaria debe priorizar la elaboración de guías de práctica clínica para aquellos proble-mas sobre los que dichas guías pueden servir para mejorarlos, teniendo en cuenta los siguientes criterios:importancia del problema de salud, variabilidad en la práctica clínica entre los profesionales, evidencia deque algunas prácticas pueden mejorar la salud, alto consumo de recursos, etc..

Algunas de las ventajas de las guías de práctica clínica promovidas por las administraciones sanitarias res-pecto a las promovidas desde otras instancias, son:

· Mayor garantía de implantación.

· Implicación de diferentes niveles asistenciales.

· Participación de grupos multidisciplinares y específicamente de expertos en epidemiología y adminis-tración sanitaria que aportan la metodología de revisiones sistemáticas y elaboración de guías y pro-tocolos.

· Permite la implicación directa de los profesionales que sanitarios que deben aplicarlas en su prácticaclínica.

Con estas premisas el Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana se plantea entre sus objetivos la ela-boración de oncoguías basadas en el mayor nivel de evidencia disponible y con un alto grado de partici-pación en el proceso de elaboración.

La elaboración de las oncoguías es un proceso abierto que se ha iniciado con aquellos cánceres quemayor peso tienen en la salud de la población (mama, colorrectal y pulmón) pero que continuara con revi-siones sistemáticas y con aquellos tumores que puedan beneficiarse de este tipo de herramientas.

DEFINICIÓN E IMPLEMENTACIÓN DELAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA ENONCOLOGÍA. PUNTO DE VISTA DESDEUNA ADMINISTRACIÓN AUTONÓMICA

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Dra. Dolores Salas TrejoDirectora de la Oficina del Plan Oncológico de la ComunidadValenciana. Consellería de Sanidad de la Generalitat Valenciana.Valencia

En el año 2005 se ha elaborado la Oncoguía de Cáncer de Mama de la Comunidad Valenciana con la meto-dología que se describe a continuación y que puede servir de marco metodológico para la elaboración delas demás oncoguías.

El método de elaboración ha respondido a las siguientes fases:

1. Preparación del proyecto de oncoguías, a iniciativa del Plan Oncológico de la CV de la Dirección Generalde Salud Pública y respaldo e implicación de la Agencia Valenciana de la Salud.

2. Presentación del proyecto de oncoguías a los jefes de servicio de especialidades relacionadas con elcáncer en los hospitales de la red pública de la CV.

3. Constitución del ccoommiittéé ddee rreeddaacccciióónn, formado por la Oficina del Plan del Cáncer, el director del PlanOncológico de la CV, un representante de la Agencia Valenciana de la Salud y los coordinadores elegi-dos en cada grupo de trabajo por disciplina.

Este comité acuerda la estructura de la guía y la gradación del nivel de evidencia en el que se basanlas recomendaciones.

4. GGrruuppooss ddee ttrraabbaajjoo ppoorr eessppeecciiaalliiddaadd. Los expertos han sido seleccionados por los propios profesionalespara contribuir a la recogida y análisis de la información y al consenso y redacción de recomendacio-nes. Aportan su experiencia en la elaboración y aplicación de protocolos.

De forma dinámica, el comité de redacción ha dado soporte a los grupos, supervisando y coordinandola redacción de los diferentes apartados de la guía.

5. Jornada de discusión del borrador, abiertas a profesionales de atención especializada, gestión sanitariay salud pública.

6. Revisión externa. Se presenta al Instituto Médico Valenciano para su valoración por las sociedadescientíficas radicadas en la CV, y algunos expertos de diferentes ámbitos, y apoyo metodológico de “guíasalud”.

Como herramienta de apoyo a este proceso, se ha creado un ppoorrttaall ccoollaabboorraattiivvoo en internet, de accesorestringido a los profesionales que estaban participando en el proceso (aproximadamente 80), que ha per-mitido “on line” compartir documentos, intercambiar información, promover foros de discusión...

La guía presenta recomendaciones graduadas a partir del nivel de la evidencia científica disponible, comoresultado de la búsqueda sistemática de la evidencia y grado de recomendación.

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TTaabbllaa:: NNiivveelleess ddee eevviiddeenncciiaa cciieennttííffiiccaa

Utilizados por la Agency for Healthcare research and Quality (AHRQ) de los Estados Unidos. Diseñado porla Universidad de Aberdeen-Health Services Research Unit

En el formato de la guía y para facilitar su utilización en la consulta diaria, se incluye en cada apartado delproceso, algoritmos de decisión que acompañan al texto explicativo.

La guía se difunde:

- En soporte papel en los hospitales, centros de especialidades y centros de atención primaria.

- En la web de la Conselleria de Sanitat.

- Desde la historia clínica informatizada se puede consultar e imprimir.

La implantación de esta guía lleva aparejada la definición de indicadores para el seguimiento de sus reco-mendaciones principales, lo que permitirá auditar su impacto en el proceso asistencial y en los resulta-dos. La actualización debe ser dinámica, por lo que el portal colaborativo está abierto a las aportacionesde todos los elaboradores. Por correo electrónico los usuarios pueden enviar sugerencias a la Oficina delPlan del Cáncer.

NNiivveell TTiippooss ddee eevviiddeenncciiaa cciieennttííffiiccaa GGrraaddoo ddee rreeccoommeennddaacciióónn

Ia La evidencia científica procede de metaanálisis de ensayosclínicos aleatorizados

AIb La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico

aleatorizado

IIa La evidencia científica procede de al menos un estudioprospectivo controlado sin aleatorización y bien diseñado

BIIb La evidencia científica procede de al menos un estudio

cuasiexperimental bien diseñado

III La evidencia científica procede de estudios observacionales biendiseñados

IV La evidencia científica procede de documentos u opiniones decomités de expertos y/o de autoridades de prestigio

C

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BIBLIOGRAFÍA

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www.seom.org