Il corretto utilizzo degli ACE-inibitori e degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina

nella terapia del paziente iperteso

Stefano Taddei Stefano Taddei Stefano Taddei Stefano Taddei Dipartimento di Medicina Interna Dipartimento di Medicina Interna Dipartimento di Medicina Interna Dipartimento di Medicina Interna

Università di Pisa Università di Pisa Università di Pisa Università di Pisa

Anche noi siamo chiamati a una nuova etica

Le esigenze di bilancio ci impongono di scegliere, a parità d ibeneficio clinico, la terapia meno costosa

Considerando però che i farmaci sono pagati dal SSR, non sidovrebbe scegliere sempre, a parità di beneficio clinico, l aterapia meno costosa?

E che dire quando si utilizza una terapia più costosa che, sul labase delle evidenze scientifiche, risulta essere anche men oefficace?

Ipertrofia ventricolare sinistraMicroalbuminuria/proteinuriaDismetabolismiDisfunzione endoteliale

Condizioni cliniche nelle quali il blocco del SRA h a un effetto specifico,

indipendente dalla riduzione dei valori pressori

Danno d’organo

Disfunzione endotelialeRigidità arteriosa

Ipertensione arteriosaFibrillazione atrialePost infartoScompenso cardiacoNefropatia non diabeticaNefropatia diabetica

Patologie

Renin -angiotensin systems

Classical "circulating" system

Ang II Aldosterone

10 % 90 %

acute and short-term effectsand BP control

long-term effectsand tissue homeostasis

Local "tissue-bound" system

AngiotensinogenRenin

Ang II

Ang I

Angiotensinogen

Aldosterone

Na+-retentionK+-lossACE

BPNa+

SNS Renin

adapt. from Dominiak & Unger (eds.) in Ang II-AT1-R eceptor Antagonists, Steinkopff (1997)

BDK

inactive fragments Ang I

ACE

Ang II

AT1 AT2

specific cellular response

specific cellular response

B1 B2

ChymasesCathepsin G

CAGE

Il problema del dosaggio dei farmaci:

•Come orientarsi tra le varie posologie di un determinato farmaco?determinato farmaco?

•Perché alcune molecole sono state introdotte con un determinato dosaggio che poi è stato aumentato?

Dosaggio dei farmaci antipertensivi

• Entità della riduzione dei valori pressori

• Durata di azione (controllo della PA omogeneo nelle 24 ore)

• Protezione d‘organo

• Durata di azione (controllo della PA omogeneo nelle 24 ore)

Dosaggio dei farmaci antipertensivi

• Dose alta

• Dose bassa

• Dose intermedia

• Per alcuni farmaci:

• Dose alta

• Dose corretta

• Per altri farmaci:

Dose-response curves of antihypertensive drugs

5 mg10 mg15 mg20 mg

A

0 6 12 18 24

5 mg

BBP

0 6 12 18 24

15 mg10 mg 20 mg

Duration of action (hrs)0 6 12 18 24

Duration of action (hrs)0 6 12 18 24

5 mg10 mg15 mg

Duration of action (hrs)0 6 12 18 24

C

Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

Calcium -antagonists, diuretics, beta-blockers, alpha-1 blockers, sympathomodulators

5 mg10 mg15 mg20 mg

Duration of action (hrs)0 6 12 18 24

Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

ACE-inhibitors

5 mg

BP

0 6 12 18 24

15 mg10 mg 20 mg

Enalapril

Duration of action (hrs)0 6 12 18 24

2.5 mg

Duration of action (hrs)

BP

0 6 12 18 24

7.5 mg5 mg 10 mg

Ramipril

75 mg

Alcuni farmaci sono proposti con diversi dosaggi in quanto l’effettoantipertensivo è stato valutato solo alla 24a ora

Angiotensin Receptor Blockers

Durata d’azione (h)0 6 12 18 24

150 mg

300 mg

Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

BP reduction and side effects* of thiazide diuretics*hypokalemia, increase in total cholesterol and gly caemia

HydrochlorothiazideBP reduction

adverse

12,5 25 50 100

Dose (mg/day)

adverse metabolic effect

adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004

Questa dose corrisponde a: Igroton ½ cpr

Molto spesso, la posologia dei farmaci disponibiliin commercio non rispecchia né i criteri dellafarmacologia clinica né i risultati degli studiclinici controllati.

In genere, l’ indicazione clinica è solo per lamolecola, senza tener conto di come il farmacova “utilizzato”.

Indicazioni derivate da questi studi clinici controllati

HOPE: ramipril nel paziente a rischio CV elevato

EUROPA: perindopril nel paziente con post -infartoEUROPA: perindopril nel paziente con post -infarto

LIFE: losartan nel paziente iperteso con IVS per prevenire l avasculopatia cerebrale

RENAAL: losartan nel paziente con nefropatia diabetica eproteinuria

Differenza tra i dosaggi utilizzati negli studi clinici con trollati equelli disponibili nella pratica clinica quotidiana:

Studio Farmaco Dose nello studio(mg)

Dose disponibile nella pratica

clinica(mg)(mg)

HOPE Ramipril 10 2.5-5

EUROPA Perindopril 8 2-4

LIFE Losartan 100 50

RENAAL Losartan 100 50

Nella pratica clinica, molti medici considerano 10mg un dosaggio elevato di ramipril.In realtà, nel paziente iperteso, questa è la doseIn realtà, nel paziente iperteso, questa è la doseminima efficace in quanto neppure arriva acoprire le 24 ore!

-4

-2

0

Telmisartan 80 mgRamipril 10 mg

Riduzione della PAD: Telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mg

2 4 10 14126 8 16 18 20 22 24

Ore dopo la dose

Var

iazi

oni d

al b

asal

e (m

mH

g)

-14

-12

-10

-8

-6

Williams et al. J Hypertension 2006;24:193-200

p<0.001 telmisartan 80 vs. ramipril 10 mg Valori medi 24 h, mattino, diurni e notturni

Var

iazi

oni d

al b

asal

e (m

mH

g)

Formulazioni disponibili di Losartan

50 mg: poco efficace

100 mg: posologia preferibile (non è un alto dosaggio!!!)100 mg: posologia preferibile (non è un alto dosaggio!!!)

50 mg + 12.5 di HTCZ: non è la combinazione ideale tra unfarmaco bloccante il SRA e un diuretico

100 mg + 25 mg di HTCZ: ottima combinazione, ma manca lacombinazione intermedia (100 mg + 12.5 mh di HTCZ)

Attenzione agli studi “ unfair”!

Confronto tra dosi inziali di differenti ARBs

Olmesartan: 20 mgLosartan: 50 mg

Oparil S. American Journal of Hypertension 2002;15: 14S-21S.

Losartan: 50 mgValsartan: 80 mgIrbesartan: 150 mg

Linee di indirizzo sulla terapia farmacologicadell’ipertensione arteriosa

Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010

….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempreindicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispettoagli AT-1 antagonisti…..agli AT-1 antagonisti…..

Le evidenze scientifiche suggeriscono una superioritàdegli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.

Perché la CTR ha sempre indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta per il bloc co inibitori quali farmaci di prima scelta per il bloc co

del sistema renina-angiotensina?

Benefici degli ACE-inibitori e AT-1 antagonisti sugli eventi

Infarto del miocardio

HOPE studyHOPE study

CVD CVD deathdeath

NonNon--fatalfatalMIMI

StrokeStroke Total Total mortalitymortality

CombinedCombinedprimaryprimary

endpointendpoint

-25%-20%

-32%

-17%

%%

-22%

Yusuf et al. New Engl J Med 2000;342:145–53

Effetto dell' ACE-I sull'end-point primario (decessi CV + IM non-fatale+ arresto cardiaco risuscitato) nello studio EUROPA

The EUROPA Investigators, Lancet 2003

� SBP/DBP= -5/-2 mmHg

Lo studio VALUE era stato disegnato con l’ipotesi che il valsartan determinasse una riduzione degli eventi cardiovascolari del riduzione degli eventi cardiovascolari del

30% superiore rispetto all’amlodipina

Pro

port

ion

of P

atie

nts

With

Firs

t Eve

nt (

%)

7

6

5

4

Valsartan-based regimen

Amlodipine-based regimen

VALUE: Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction

Time (months)

Pro

port

ion

of P

atie

nts

With

Firs

t Eve

nt (

%)

3

2

1

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02

Julius S et al. Lancet 2004

40

50

BP ControlIrbesartan (n=579) 140/77 mmHgAmlodipine (n=567) 141/77 mmHgPlacebo (n=569) 144/80 mmHg

p<0.01

Doubling of creatinine

ESRF

% r

educ

tion

vs p

lace

bo

Death from any cause

50 p<0.001

% r

educ

tion

vs a

mlo

dipi

ne

Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in t ype 2 diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study)

**

*

0

10

20

30

40

*

Lewis EJ, NEJM 2001

% r

educ

tion

vs p

lace

bo

-10

0

10

20

30

40

% r

educ

tion

vs a

mlo

dipi

ne

**

40

50% reduction

vs

placebo - 41

BP Control

Irbesartan 140/77 mmHgAmlodipine 141/77 mmHg

CHF MI

Amlodipine

Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in t ype 2 diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study)

0

10

20

30

- 41

- 23

Irbesartan

Lewis EJ, NEJM 2001

Does the ARB paradox exist?

Strauss and Hall Circulation 2006

Quanti di voi conoscono lo studio LIFE?

Quanti di voi conoscono lo studio PRoFESS?

LIFE

Fatal and non-fatal Stroke

0.05

0.06

0.07

0.08

Atenolol (N=4588)

Losartan (N=4605)

0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 1980

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

End

poin

t Rat

e

Adjusted Risk Reduction 24·9%, p=0·001

Dahlöf B et al. Lancet 2002;359:995-1003

p = 0.23

Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events (PRoFESS Study)

Profess Investigators, N Engl J Med 2008

Differential effects of RAAS inhibitors on coronary eventsBPLTTC Regression Meta-analysis

RRR 9% (14% to 3%), P=0.004ACE inhibitors

BP-independent effect ACE inhibitors vs ARBsAdditional RRR of CHDat zero BP reduction

ARBs

Risk Decrease Risk Increase

RRR -8% (17% to -39%), NS

30% 20% 10% 0% 10% 20% 30%

P=0.002

BP Lowering Treatment Trialists Collaboration. J Hypertens 2007

Differential effects of RAAS inhibitors on coronary eventsBPLTTC Regression Meta-analysis

+9%

P=0.002

ACEinhibitors

ARBs

““““For ACEI, but not for ARB, there is evidence of blo od pressure-independent effects on the risk of major coronary d isease events. ””””

BP Lowering Treatment Trialists Collaboration. J Hypertens 2007

-8%

Relative risk reduction beyong blood pressure effec t (%)

-10% 0%-5% 5% 10%

ARBs

Efficacia degli ACE-inibitori e AT-1 antagonistisulla mortalità totalesulla mortalità totale

Effect of ACE-I and ARBs on total mortality

Van Vark C et al, Eur Heart 2011

Effect of ACE-I and ARBs on total mortality

Van Vark C et al, Eur Heart 2011

E’ vero che gli AT-1 antagonisti hanno una miglior tollerabilità rispetto agli ACE-inibitori?

Standardized rate of treatment discontinuations (95% CI) according to

antihypertensive drug therapy prescribed as monotherapy within any given class

Mancia G et al. Journal of Hypertension 2001; 29:1012-1018

Indicazioni cliniche per l ’’’’utilizzo degli ACE-inibitori e degli AT-1 antagonisti secondo le Linee Guida ESH/E SC

ESH/ESC Guidelines 2007

Studi di confronto tra ACE-inibitori e AT-1antagonisti

ELITE 2: captopril vs losartan in pazienti con scompensocardiaco

DETAIL: enalapril vs telmisartan in pazienti con nefropatiaDETAIL: enalapril vs telmisartan in pazienti con nefropatiadiabetica

ONTARGET: ramipril vs telmisartan in pazienti ad alto risch iocardiovascolare

Quale AT-1 antagonista prescrivere?

Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata

Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Ol mesartan

Scompenso Val-HeFTELITE-IIHEAL

I-PRESERVE CHARM

IpertensioneVALUE

Val-SYSTLIFE CHOICE

SCOPETROPHYAMAZE

Post-IMAVALIANT VALVACE

OPTIMAAL

DiabeteInsufficienza renale

MARVAL IMARVAL II

DROP SMART

RENAALIDNT

IRMA IICALM

DIRECTDETAIL ROADMAP

Elevato rischio CV

JIKEINAVIGATORVAL-MARCGISSI AF

ACCESSONTARGET

TRANSCENDPRoFESS

Totale pazienti

100.000 22.400 14.600 17.500 30.00 4.400

Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sarta ni

Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Ol mesartan

Ipertensione ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Scompenso Cardiaco ✔ ✔ ✔

Nefropatiadiabetica ✔ ✔

Elevato rischio CV ✔ ✔ ✔

ROADMAP - Occurrence of Microalbuminuria

NEJM 2011

ROADMAP

NEJM 2011

Olmesartan and Cardiovascular Death –Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials

Roadmap Orient

Car

diov

ascu

lar

Dea

th

FDA 2010

Car

diov

ascu

lar

Dea

th

Olmesartan Olmesartan PlaceboPlacebo

Come si può giustificare la prescrizione di olmesart an?

E’ l’AT-1 antagonista con (di gran lunga) il minor numero dipazienti valutati negli studi clinici controllati

Non ha alcun studio clinico controllato nell’ipertensionearteriosa

Nell’unico studio clinico controllato di dimensione adegu ate(ROADMAP) è stato osservato un aumento significativo dellamortalità totale in pazienti con malattia coronarica

Ha un costo tre/quattro volte superiore rispetto a tutti gli ACE-inibitori, a losartan e valsartan (e tra pochi mesi anche acandesartan e irbesartan)

Le associazioni dei farmaci antipertensiviantipertensivi

Atenolol/Thiazide

ASCOT study Total mortality reduction

1010

88

66

Events (%)

19,257 hypertensive patients

ASCOT investigators. Lancet. 2005

Total Mortality -11%

Amlodipine/Perindopril

00

00

44

22

YearsYears11 22 33 44 55 66

ACCOMPLISH study

Treatment arms

Combination of

benazepril + amlodipina

Combination of

benazepril + HTCZ

Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPL ISH studywas specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in combination with a RAS blocker

Jamerson K, et al. NEJM 2008

benazepril + amlodipina benazepril + HTCZ

20% relative risk reduction

ACCOMPLISH Study: Primary end-point(composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)

Jamerson K, et al. NEJM 2008

Bertrand et al. Am Heart J 2010

Primary endpoint in the EUROPA study population. Role of combination Perindopril + CCB

EUROPA study patients

Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest

Placebo/Ca-ant -

n=3095

Placebo/Ca-ant +

Placebo

Bertrand et al. Am Heart J 2010

Placebo/Ca-ant +

n=3095

Perindopril/Ca-ant -

n=3095

Perindopril/Ca-ant +

n=3095

Ca-ant -

Ca-ant +

Perindopril

% di eventi

L’associazione precostituita più venduta è olmesartan amlodipina!!!venduta è olmesartan amlodipina!!!

L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcio-antagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi

Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT oACCOMPLISH) ha valutato l’efficacia diun’associazione sartano/calcio-antagonistaun’associazione sartano/calcio-antagonista

L’unica associazione sartano/calcio-antagonista almomento attuale disponibile ha un costo DUE/TREvolte superiore rispetto a tutte le associazioni ACE-inibitore/calcio antagonista!!!!!!

Perception is reality