Un contorno frastagliato segna il confine tra le cellule cigliate diun bronchiolo, con le loro appendici filiformi (a destra, in basso)e le cellule non cigliate che tappezzano l'alveolo emisferico, unadegli spazi aerei terminali del polmone. Il tessuto, ingrandito3250 volte, non proviene dal polmone di un neonato, ma .la

quello di un coniglio adulto che ha una struttura analoga.La fotografia è stata fatta da uno degli autori (Nai-San Wang).Il foro nella parte centrale a sinistra è uno tra i nume.rosi < pori di Kohn » che si aprono negli alveoli adiacenti; icorpi a forma di pietra tra le ciglia sono le cellule di Clara.

I; più grande difficoltà che il neo-nato incontra al momento dellanascita è il passaggio da una sor-

gente di ossigeno a un'altra. Fino a po-co tempo fa negli USA morivano25 000 bambini ogni anno perché nonerano in grado di passare dalla respira-zione placentare alla respirazione pol-monare. La maggior parte di questibambini era nata prima delle normali40 settimane di sviluppo e maturazionefetale. Questa sindrome respiratoria siinstaura in un momento ben preciso:all'atto della nascita o pochi minutidopo.

Il primo respiro di ogni neonato ri-chiede un grande sforzo. Per i bambi-ni con dei polmoni non maturi, lo sfor-zo continua. Il polmone immaturo nonpuò trattenere l'aria e, alla prima espi-razione, gli spazi aerei del polmone sisvuotano completamente e « collassa-no ». Ne risulta, per il neonato, cheogni inspirazione è difficile e faticosaquanto la prima. Dopo un certo tempoil plasma comincia a fuoriuscire daltessuto polmonare e a ricoprire cosí glispazi aerei. Questo rivestimento rosatrasparente dà alla sindrome respirato-ria nel neonato il nome di malattiadella membrana ialina.

In passato, alcuni neonati colpiti dal-la malattia della membrana ialina gua-rivano spontaneamente. Molti però, sfi-niti, morivano alcune ore dopo la na-scita. Oggi, una terapia intensiva (com-presa la respirazione artificiale) puòspesso far superare a questi neonati iprimi 5 o 6 giorni di vita e, una vol-ta passato questo periodo, molti si ri-stabiliscono completamente. Al fine diridurre ulteriormente i decessi, alcuniricercatori interessati si sono occupatirecentemente della maturazione del pol-mone fetale e, in particolare, dei mo-di possibili per accelerarne il processodi maturazione.

Consideriamo il polmone maturo. La

area totale dei suoi 300 milioni di spa-zi aerei è tra 70 e 80 metri quadrati,pari circa alla superficie di un campodi pallavolo. Attraverso questa enormesuperficie di tessuto, il sangue scorrecontinuamente, separato dall'atmosferada una membrana spessa soltanto unmillesimo di millimetro. L'anidride car-bonica prodotta diffonde attraverso lamembrana nell'atmosfera, mentre l'os-sigeno atmosferico diffonde nella dire-zione opposta.

Nel descrivere le vie aeree del pol-mone, a partire dai molteplici termina-li più interni, possiamo incominciaredal singolo alveolo (dal latino « piccolacavità »). Questa depressione a formaemisferica ha un diametro di due-tredecimi di millimetro; le sue dimensio-ni in ogni momento dipendono dall'en-tità dell'inspirazione. Ognuno dei 300milioni di alveoli è circondato da unarete di capillari e da tessuto connettivodi sostegno. Si pensa che nella rete checirconda ogni alveolo ci siano 2000 seg-menti di capillari.

I gruppi di alveoli sono collegati me-diante numerosi dotti alle vie aeree piùgrandi e più vicine: quelle vie di pas-saggio minori molto ramificate, notecome bronchioli. I bronchioli si apro-no a centinaia nei piccoli bronchi e ipiccoli bronchi confluiscono, in grannumero, nei due bronchi principali, unoin ogni polmone, che portano alla tra-chea (si veda l'illustrazione nella pagi-na seguente). Tutti questi dotti minorie maggiori sono circondati da tessutoconnettivo di sostegno e da una densarete di canali linfatici; questi canali so-no più numerosi nei polmoni che inogni altro organo del corpo.

Dall'alveolo più lontano fino alla tra-chea, le vie aeree sono ricoperte da unostrato di cellule epiteliali. Le cellule so-no diverse a seconda della loro posizio-ne. Per esempio, l'epitelio della tracheae dei bronchi principali è composto da

quattro tipi di cellule disposte in stra-ti: cellule allungate a colonna con ci-glia filiformi a sezione trasversale pri-smatica, cellule a calice secernenti mu-co, cellule con orlo a spazzola non ci-gliate e cellule basali corte (si vedal'illustrazione a pagina 78). Più all'in-terno, nei piccoli bronchi, l'epitelio èridotto a un singolo strato semplice dicellule e, dove dai piccoli bronchi sipassa ai bronchioli, le cellule che for-mano lo strato sono più a forma dicubo che a forma di colonna. La regio-ne che segna il punto dal quale si di-partono le vie che portano dai bron-chioli ai gruppi di alveoli è segnata dal-la presenza di cellule non cigliate cheerano un tempo ritenute provviste difunzione secretrice; queste cellule sonodette di Clara dal nome di M. Clarache per primo le descrisse nel 1937.

Negli alveoli si trovano altri tre tipidi cellule, ben diverse le une dalle

altre. Per ragioni di comodità, due deitre tipi di cellule sono ora denomina-ti semplicemente come cellule di tipoI e di tipo 11. L'epitelio costituito dallecellule di tipo I è cosí fine che l'esi-stenza di cellule non è stata riconosciu-ta da alcuni autori finché la microsco-pia elettronica non ha dato prove in-controvertibili della loro esistenza. Lecellule di tipo II sono facilmente visi-bili al microscopio ottico; nel corso de-gli anni sono state diversamente deno-minate: cellule a nicchia, cellule a gra-ni, cellule angolari, grandi cellule al-veolari e pneumociti granulari. Il ter-zo tipo di cellule del rivestimento al-veolare sono i macrofagi, o cellule de-putate alla raccolta dei rifiuti. I macro-fagi vengono eliminati a milioni ognigiorno per mezzo del rivestimento dimuco che si muove in continuazionelungo tutte le vie aeree del polmonemosso dalle ciglia delle cellule epiteliali.

I polmoni di un neonato sono neces-

Il polmone del neonato

Alcune cellule necessarie alla funzione polmonare maturano solamentepoco prima della nascita. Si è riusciti ad accelerarne lo sviluppoal fine di prevenire una sindrome respiratoria nei neonati prematuri

di Mary Ellen Avery, Nai-San Wang e H. William Taeusch, Jr.

7475

ARTERIA POLMONARE

DOTTOLINFATICO

BRONCHIOLOVENA

POLMONARE

BRONCHIOLORESPIRATORIO

ALVEOLO

CELLULA DEL TIPO II

PORO DI KOHN

CELLULA DEL TIPO I

CAPILLARE

Disegno schematico di un polmone di uomo adulto con la tra-chea ( in alto a sinistra), e le molteplici ramificazioni verso l'Al-

to e verso il basso del bronco principale sinistro. L'area tota-le dei 300 milioni di alveoli è di circa 70 metri quadrati.

SUPERFICIE DEL POLMONE

ARTERIA POLMONARE

BRONCO PRINCIPALE

LINFONODO

VENA POLMONARE

BRONCHIOLO

TRACHEA

sariamente molto più piccoli di quellidi un adulto. Le loro ridotte dimensio-ni, tuttavia, non sono assolutamente di-rettamente proporzionali alle dimensio-ni corporee. Le dimensioni di un neona-to normale sono pari a 1/25 di quelle diun adulto. La sua trachea, tuttavia, èsolamente 1/3-1/4 di quella di un adul-to: infatti ha 6 millimetri di diametrocontro i 20 nell'adulto. Le vie aeree piùpiccole hanno un diametro di 2-4 mil-limetri nell'adulto, mentre sono circa

la metà nel neonato. Anche gli alveolisono grandi circa la metà; inoltre ilneonato ha solamente 1/10 degli alveo-li dell'adulto, per un totale di 30 milio-ni. (Per il bambino in crescita sono ne-cessari circa otto anni per sviluppare glialtri 270 milioni di alveoli).

Se i polmoni del neonato avessero di-mensioni pari a 1/25 di quelle dell'adul-to, il bambino morirebbe presto. Dellevie aeree cosi piccole offrirebbero unaresistenza fatale al passaggio dell'aria.

Un paragone tra la resistenza delle vieaeree del polmone di un neonato conquella del polmone di un adulto, dimo-stra quanto rapidamente la resistenzaaumenti quando la dimensione delle vieaeree diminuisce. Sebbene le vie aereedel neonato siano solo di circa il 50 %più piccole di quelle dell'adulto, la re-sistenza è da 5 a 6 volte maggiore. Laresistenza è generalmente espressa co-me la pressione esercitata da una co-lonna di acqua di altezza variabile. La

forza necessaria per vincere la resisten-za delle vie aeree in un bambino incondizioni di riposo è equivalente allapressione di una colonna di acqua alta30 centimetri.

Questo valore è appena paragonabi-le a quello della resistenza offerta dal-le vie aeree del polmone piene di liqui-do al momento del primo respiro delneonato. Un liquido, naturalmente, èmolto più viscoso dell'aria. Inoltre latensione superficiale all'interfaccia traaria e liquido aumenta col diminuiredel diametro della via aerea. Ne risultache la pressione massima per il primorespiro può raggiungere gli 80 centi-metri di acqua. Anche nel migliore deicasi, i primi respiri del neonato richie-dono pressioni da 10 a 15 volte maggio-ri di quella necessaria per respirare,una volta che i polmoni sono areati.Tenendo presente questi dati è facilecapire come il neonato, colpito dallamalattia della membrana ialina e peril quale i respiri successivi sono al-trettanto difficili quanto il primo, siapresto in pericolo di morte per este-nuazione.

polmoni del feto poco prima dellanascita sono pronti a ricevere il pri-

mo respiro del neonato? In questo mo-mento gli spazi aerei potenziali delpolmone fetale sono dilatati per cir-ca 1/3 della loro capacità totale daun liquido chiamato liquido alveolare.Il liquido, secreto dal polmone fetale, èsimile al plasma sanguigno eccettuatoil fatto che è più acido e contiene me-no proteine.

Il liquido alveolare deve lasciare ilpolmone al momento della nascita.Molti studi hanno suggerito che essoviene eliminato almeno per tre vie di-stinte. Di un volume totale stimato di50 millilitri di liquido, forse 15 sono al-lontanati passivamente attraverso le vieaeree superiori e la faringe del neonatodurante il parto. Contemporaneamente,almeno altri 25 millilitri di liquido (ela maggior parte del contenuto protei-co del fluido) entrano probabilmentenel sistema linfatico del neonato. Infi-ne, con l'immissione di aria nei polmo-ni e il conseguente aumento della cir-colazione del sangue nell'organo da po-co attivato , una parte del liquido alveo-lare entra probabilmente nel torrentesanguigno; il movimento in quella di-rezione si spiega con la differenza dipressione osmotica tra il fluido e ilsangue.

Ci sono due motivi per cui il flussodi sangue attraverso i polmoni aumen-ta subito dopo la nascita. Nel feto, unadeviazione nota come ductus arteriosusconnette il ventricolo destro del cuoredirettamente con l'aorta. Studi con feti

gruppi di alveoli che formano i sacchi alveolari sono connessi da dotti alle vie aereepiù piccole del polmone: i bronchioli respiratori. Sono qui raffigurati diversi sacchi ela rete di capillari che li circonda. Nel disegno in basso a destra un singolo alveolovisto in sezione trasversale con la sua parte interna costituita da tre diversi tipi di cel-lule. Le cellule denominate di tipo II secernono lipidi che riducono la tensione super-ficiale durante respirazione e impediscono al polmone di sgonfiarsi completamente.

76

77

BRONCHIOLO

BRONCHIOLO RESPIRATORIO

ALVEOLO

di pecora hanno mostrato che 1'80 %

del sangue proveniente dal ventricolodestro passa per questa derivazione enon entra mai nel polmone. L'efficaciadella derivazione è accresciuta dalla re-sistenza al flusso del sangue offerta dal-le arteriole del polmone non ancoradilatate.

Sarebbe ovviamente di poca utilitàper il neonato respirare aria se non cifosse alcun flusso di sangue attraversoi polmoni. In effetti, alcuni neonati icui polmoni sono normali da tutti ipunti di vista, ma che, per motivi sco-nosciuti, mostrano un flusso ematicopolmonare che si mantiene ridotto,muoiono per asfissia. Questi decessi so-no rari, poiché normalmente il ductusarteriosus e le arteriole del polmonereagiscono in un modo opposto e com-plementare, subito dopo il primo respi-ro del neonato. L'aumento della quan-tità di ossigeno provoca la dilatazionedelle arteriole, in modo che la resisten-za al flusso del sangue nei polmoni di-minuisce. Nello stesso tempo il ductus

risponde all'aumento di ossigeno re-stringendosi, permettendo cosí a tuttoil sangue che prima veniva tenuto lon-tano dal polmone di entrare nella cir-colazione polmonare. In una pecoraappena nata il flusso di sangue nei pol-moni aumenta da circa 100 millilitrial minuto prima della nascita a circa500 millilitri subito dopo; l'aumento èprobabilmente dello stesso ordine nelneonato.

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GESTAZIONE (SETTIMANE)

40

I due lipidi che costituiscono l'agente attivo superficiale polmonare, lecitina (in colore)e sfingomielina (in nero), sono presenti in quantità pressoché uguali nel liquido amnio-tico fino alla 28° settimana di gravidanza. Normalmente la quantità di lecitina aumentanettamente verso la 35° settimana. Se il liquido amniotico non presenta alcun aumentoil polmone fetale non sta maturando normalmente e il neonato al momento della na•scita è esposto al pericolo della malattia della membrana ialina. I dati riportati in que-sto grafico sono stati ottenuti da Louis Gluck presso la Scuola di medicina di San Diego.

Le varie parti del polmone sono tappezzate da cellule di tipidiversi. Sia nella trachea che nei bronchi (a) il rivestimento vapiuttosto in profondità. Le cellule basali corte (in colore) sonole più importanti verso il fondo. Tra una cellula basale e l'al-tra si trovano (da sinistra a destra) una cellula a spazzola, unacellula a calice, e una cellula cigliata. L'epitelio è costituito dasequenze di cellule del tipo suddetto. Il rivestimento dei bron-chi più piccoli e dei bronchioli (b) consiste solo di un singolo

strato di cellule cigliate e a colonna. Al confine tra il bronchio-lo e il dotto alveolare (c),le cellule cigliate sono più corte e diforma più cubica. Tra esse sono visibili le cellule di Clara (incolore). Il rivestimento del singolo alveolo è fatto da celluledeputate alla rimozione dei rifiuti (in colore), da cellule ditipo I, e dalle cellule più importanti di tipo II. Gli organu-li (in colore chiaro) che si trovano nelle cellule di tipo II pos-sono essere i siti dove sono conservati i lipidi tensioattivi.

per unità di peso, un neonato consu-ma ossigeno con velocità pari a cir-

ca il doppio di quella dell'adulto. Il mo-tivo è che due organi con elevato ritmometabolico — il fegato e il cervello —costituiscono una percentuale notevol-mente sproporzionata rispetto al pesodell'adulto. La necessità di una mag-giore quantità di ossigeno per il neo-nato trova rispondenza nella superficiepolmonare ben proporzionata, pari aun decimo di quella dell'adulto. Unqualsiasi deficit che possa verificarsiviene fronteggiato dall'elevato ritmo re-spiratorio del neonato che è due o trevolte superiore rispetto a quello del-l'adulto.

Se alla nascita il polmone immaturocollassa con ogni espirazione, in qualemodo può il polmone adulto evitare unsimile collasso? Due ricercatori hannofornito una risposta a questa domandache è in relazione con la tensione su-perficiale. Nel 1955, Richard Pattle,che a quel tempo lavorava con l'Entesperimentale per la difesa chimica inInghilterra, mise in evidenza che gli al-veoli del polmone sono ricoperti da unasostanza complessa che formava bolle

in un polmone che era sopravissuto alungo. Altri studiosi identificarono piitardi in questa sostanza i lipidi e le pro-teine che fungono da agenti attivi su-perficiali. Vale a dire che questi com-posti sono attivi in superficie e che laloro attività riguarda la tensione super-ficiale. Per esempio, quando la superfi-cie della regione polmonare aumentadurante l'inspirazione, l'aumento dellatensione superficiale contribuisce inmodo significativo alla elasticità del tes-suto polmonare aumentando il recupe-ro elastico dell'organo. Al contrario,quando la superficie polmonare dimi-nuisce durante l'espirazione, l'agenteprovoca una netta diminuzione dellatensione superficiale. Questo stabilizzale vie aeree del polmone, impedisce illoro collasso e permette all'organo dirimanere parzialmente areato. Il fattoche la tensione superficiale possa cam-biare con il variare della superficie, im-pedendo perciò il collasso del polmonedurante l'espirazione, fu visto per laprima volta nel 1957 da John A. Cle-ments che a quel tempo lavorava alCentro chimico dell'esercito degli USAa Edgewood, Maryland.

Alcune ricerche hanno mostrato che

questa importante secrezione trae ori-gine dalle cellule di tipo II degli alveo-li. Le cellule di tipo II contengono inabbondanza non solo gli organelli ne-cessari (mitocondri, reticolo endopla-smatico e corpi di Golgi), ma anche glienzimi necessari per la sintesi di sostan-ze grasse (lipidi). La loro capacità perquesta sintesi può essere dimostrata inlaboratorio incubando il tessuto polmo-nare con glucosio marcato con tritio,l'isotopo radioattivo dell'idrogeno. Ilglucosio radioattivo è subito incorpora-to nei lipidi che si accumulano nel ci-toplasma delle cellule di tipo II. Studicon ratti indicano che la vita media diqueste sostanze radioattive è tra le 14e le 18 ore: questo suggerisce che ilrifornimento di agente attivo superfi-ciale polmonare viene continuamenterinnovato.

Ora che sappiamo che la presenza diun agente attivo superficiale natura-le spiega il successo del primo respirodel neonato, ci possiamo chiedere quan-do è che un adeguato rifornimento diquesto agente è disponibile per il fetoin maturazione. La maggior parte dellenostre informazioni sugli stadi di svi-luppo del polmone fetale proviene dal-

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Le piccole protuberanze polmonari appaiono simili ad ammassi di sfere in questa foto«grafia al microscopio elettronico a scansione di una sezione di superficie polmonare diun feto di coniglio di 20 giorni ingrandita 250 volte. Col progredire della maturazionedel polmone, negli 11 giorni successivi le protuberanze si allungheranno in vie aereeterminanti nei sacchi alveolari. Anche questa microfotografia è stata fatta da Wang.

lo studio di animali da laboratorio: pe-core, conigli, ratti, topi e altri. Autop-sie di feti umani abortiti spontanea-mente o nati prematuramente suggeri-scono che la sequenza dello sviluppoumano è approssimativamente la stes-sa, pur con qualche piccola differenzacronologica. D'ora in avanti, gli inter-valli di tempo riportati sono quelli chevalgono per i feti umani.

Il polmone, all'inizio, origina nel-l'embrione di 24 giorni come una inva-ginazione nell'intestino primitivo. Suc-cessivamente, la sequenza dello svilup-po segue un andamento « ondulatorio ».Questo andamento fu suggerito per laprima volta da Sergei Sorokin dellaHarvard Medical School, e descrive unprocesso di maturazione che procedegeneralmente a partire dalla regionetracheale fino a interessare i più lonta-ni gruppi di alveoli. Ci sono prove checirca tre settimane dopo la formazionedella invaginazione nell'intestino, latrachea ha sviluppato un certo suppor-to cartilagineo. Circa tre settimane do-po appaiono le ghiandole mucose e lesuperfici delle vie aeree si ricopro-no con le cellule epiteliali a colon-

na. Nel giro di 15 settimane le cellulea colonna sviluppano ciglia; nel giro di16 settimane, tra esse appaiono le cel-lule a calice. Più o meno nello stessoperiodo, il processo di ramificazione hadato vita a tutti i bronchioli. Tuttavia,gli spazi aerei terminali in cui i bron-chioli terminano, non mostrano ancoradei veri alveoli. Il rivestimento cellula-re degli spazi consiste solo di cellule acolonna piuttosto accorciate e il tessu-to connettivo di sostegno è molto piùsporgente di quanto non lo siano i fu-turi alveoli.

Dopo 24 settimane i sostegni carti-laginei dei bronchi sono quasi comple-tamente formati. Negli spazi aerei ter-minali si sviluppano delle vie aeree na-striformi, mentre le cellule epitelialiche erano a colonna assumono unaspetto cubico e ispessito. Durante lerestanti 16 settimane di gestazione levie aeree nastriformi continuano a svi-lupparsi e il numero dei capillari asso-ciato alle vie aeree in sviluppo aumen-ta. La cosa più significativa è che lecellule epiteliali continuano a differen-ziarsi, divenendo cellule mature alveo-lari di tipo I e di tipo II.

Nelle pecore e nei conigli l'anda-mento ondulatorio dello sviluppo, sug-gerito da Sorokin, è ben visibile. I lo-bi superiori dei polmoni, cioè i lobi piùvicini alla testa dell'animale, tendonoa differenziarsi prima dei lobi inferio-ri più vicini alla parte posteriore. Que-sto può venire spiegato col fatto chenelle pecore i lobi inferiori presentanofino a 25 divisioni dei bronchi parago-nate al numero massimo di 13 divisio-ni dei lobi superiori. Quindi, la distan-za dalla trachea all'alveolo è general-mente maggiore nei lobi inferiori.

La maturazione del polmone non siarresta al momento della nascita. Unprocesso che continua dopo la nascitaè la formazione di « protuberanze »,quando un numero sempre maggiore digruppi di alveoli si forma sui bronchiterminali. Questo processo che comin-cia verso la fine del periodo fetale, con-tinua nell'infanzia e nella fanciullezza.Edward A. Boyden e D. H. Thompsettdella Scuola di medicina dell'Universi-tà di Washington, studiando gli abboz-zi di polmone di neonati, hanno trova-to che gli alveoli di nuova formazionehanno un diametro più grande di quellipiù maturi. La ragione è che il nuovoalveolo è più a forma di disco che aforma emisferica; col passare dei mesie con il graduale aumento del numerodelle fibre elastiche che sostengono l'al-veolo, questo assume la configurazionematura a forma emisferica che ne fadiminuire il diametro. Un altro eventoche si verifica nel primo anno di vitaè la comparsa di piccole aperture traalveoli adiacenti. Queste sono note co-me pori di Kohn, da Hans Kohn cheper primo li descrisse nel 1893. I porifanno passare l'aria tra gli spazi aereinel caso che un passaggio aereo siostruisca.

Abbiamo visto che le prestazioni delpolmone del neonato dipendono da cer-ti agenti lipidici naturali che influen-zano la tensione superficiale degli spa-zi aerei, e anche che questi agentisono prodotti dalle cellule di tipo IIdegli alveoli. Ne segue che il polmonefetale sarà deficiente in lipidi fino a do-po il periodo nel quale le cellule del ti-po II si differenziano nel corso norma-le della maturazione fetale. Nel 1959,alla Harvard School of Public Health,uno di noi (Avery) con un collega, Je-remiah Mead, mostrò che il polmonefatalmente instabile del neonato pre-maturo presentava una mancanza diagenti attivi superficiali. Nel 1961, alJohns Hopkins Hospital, A. Avery, in-sieme con Sue Buckingham, esaminan-do i polmoni fetali di topi a vari stadidi sviluppo, trovò che la prima com-parsa di agenti attivi superficiali nel

Le depressioni discoidali nei frammenti di tessuto cavernoso tronico a scansione si vede, ingrandita 450 volte, una sezione disono alveoli potenziali; in questa fotografia al microscopio elet- superficie di polmone di coniglio un giorno prima della nascita.

Una singola depressione alveolare del tessuto illustrato in al- le della superficie alveolare sono cuboidali e compresse piúto, è ingrandita 2000 volte in questa fotografia. Le cellu- strettamente che nell'adulto (Si veda la figura a pagina 74).

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Una sezione di tessuto di polmone di coniglio adulto (in alto) mostra alcune delle ul-time suddivisioni delle vie aeree del polmone; in questa fotografia al microscopio elet-tronico a scansione la sezione è ingrandita 200 volte. In basso a sinistra, un bronchiolorespiratorio (B nello scherno in basso) si biforca a sinistra e a destra in due dotti al-veolari (AD I e AD 2 nello scherno). La parte di sinistra finisce in due spazi aerei ter-minali (T AS); la parte di destra si divide di nuovo (2A, 2B) e finisce in altri spazi aerei.

polmone di topo coincideva con la dif-ferenziazione di cellule alveolari di ti-po II e con la presenza nel citoplasmadelle cellule di tipo II di certi organel-li che si coloravano facilmente se espo-sti all'acido osmico. Questi organelli so-no detti osmiofili.

Ricerche successive hanno dimostra-to che i corpi osmiofili sono collegaticon gli agenti superficiali. Nel tessutoalveolare, in assenza di agenti superfi-ciali, i corpi si presentano alterati nel-l'aspetto o ridotti nel numero, facendopensare che si tratti di organelli cheimmagazzinano l'agente superficiale do-po la sua sintesi da parte delle celluledi tipo II.

Nei feti umani, i corpi osmiofili pos-sono apparire in piccolo numero findalla ventesima settimana di gestazio-ne. I corpi sono abitualmente presen-ti dopo 26 settimane. L'agente attivosuperficiale è stato anche trovato inalcuni polmoni fetali già alla venti-seiesima settimana ed è presente nel-la maggioranza dei polmoni tra laventottesima e la trentaduesima setti-mana. In contrasto con questo quadro,l'esame del tessuto polmonare di neo-nati prematuri morti subito dopo lanascita per la malattia della membra-na ialina, rivela che le cellule degli spa-zi aerei terminali sono ancora di for-ma cubica e che il citoplasma cellulare

contiene pochi corpi osmiofili, seppureli contiene. Quando i neonati prema-turi muoiono nel giro di pochi giornidalla nascita, l'autopsia mostra che ilcitoplasma cellulare degli spazi aereiterminali contiene spesso dei corpiosmiofili. Una deduzione ovvia è chelo sviluppo di questi serbatoi di agen-te attivo superficiale sia un requisitoindispensabile per la spontanea guari-gione dalla malattia della membranaialina.

Poiché il polmone trae origine dauna invaginazione nell'intestino ed èreso efficiente da una secrezione di cel-lule epiteliali differenziate, la Buckin-gham fu indotta a domandarsi se l'epi-telio polmonare e quello intestinaleavessero delle caratteristiche comuni.Florence Moog dell'Università di Wa-shington ha trovato che è possibile ac-celerare la comparsa di un certo tipodi attività enzimatica intestinale nei to-pi iniettando agli animali degli steroi-di surrenalici. Somministrando dosi disteroide a topi di nove giorni in allat-tamento, l'attività dell'enzima fosfata-si nell'intestino aumentava, raggiun-gendo il livello che in genere si trovanei topi di 20 giorni.

Prima che potessimo fare qualcosa didiverso dal formulare ipotesi su cosasarebbe avvenuto trattando l'epiteliopolmonare in un modo simile. ci giun-se notizia dalla Nuova Zelanda che G.C. Liggins, un ostetrico di Auckland,utilizzava delle pecore per studiare ilruolo che ha il surrene del feto nellostimolare l'inizio del parto. Per indurredei parti prematuri. Liggins iniettavaa feti di pecora degli steroidi. Il suometodo funzionò e, come risultato del-l'esperimento, egli trovò che alcuniagnelli prematuri sopravvivevano an-che se nati perfino al 118° giorno diun normale periodo di gestazione di147 giorni.

I risultati di Liggins sorpresero i ri-cercatori dell'Università Johns Hop-kins, dove qualche tempo prima Geor-ge Brumley con i suoi collaboratori ave-va concluso che la quantità di agentesuperficiale attivo polmonare presentenei feti di pecora prima del 125° gior-no di gestazione era insufficiente perstabilizzare gli spazi aerei del polmone.Robert deLemos e i suoi collaborato-ri alla Johns Hopkins, decisero subitodi saggiare la possibilità che gli steroi-di iniettati da Liggins avessero accele-rato la maturazione del polmone deifeti di pecora. Scegliendo delle pecoreportatrici di due gemelli, essi iniettaro-no a un gemello dei corticosteroidi e la-sciarono l'altro non trattato, e questofu ripetuto su parecchie coppie di ge-melli. Esaminarono quindi entrambi i

gemelli tra le 16 ore e i 3 giorni a de-correre dal momento dell'iniezione. Ipolmoni di tutti gli agnelli che avevanoricevuto l'iniezione erano più maturidei polmoni dell'altro gemello.

All'Università McGill, da uno di noi(Avery) e da Robert V. Kotas,

entrambi provenienti dalla Johns Hop-kins, fu deciso di ripetere ed esten-dere gli studi precedenti sugli agnel-li, usando conigli per la sperimenta-zione. Pensavamo fosse proprio pos-sibile che il fenomeno fosse limita-to alle pecore. Nel nostro primo espe-rimento, somministrammo a uno opiù feti di una figliata di conigli unainiezione di steroidi al 24° giorno digestazione. (Il normale periodo di ge-stazione è di 31 giorni). Le figliateerano poi esaminate il 26° o il 27° gior-no. I polmoni dei feti che avevano su-bito l'iniezione erano circa due voltepiù maturi dei polmoni degli altri fra-telli; rassomigliavano rispettivamente apolmoni di conigli al 28° e 29° giorno.

In un secondo esperimento, trovam-mo che i feti di conigli ai quali era sta-ta praticata l'iniezione, quando eranopartoriti prematuramente, erano in gra-do di mantenere i loro polmoni gonfia-ti e quindi sopravvivevano in mediaquattro volte più a lungo rispetto ai lo-ro fratelli che non avevano subito iltrattamento.

In tutti i conigli sottoposti a tratta-mento era chiaro che lo steroide avevaaccelerato la differenziazione delle cel-lule epiteliali polmonari. L'esame mi-croscopico rivelò che le cellule degli al-veoli erano mutate da una forma cubi-ca a una più appiattita e che i corpiosmiofili erano abbondanti nel citopla-sma cellulare. Come avevamo pensato,anche l'agente attivo polmonare eracomparso prima del tempo. Tuttavia lainiezione non aveva alcun effetto sullecellule di Clara dei bronchioli; in par-ticolare rimane oscuro il ruolo dellecellule di Clara nel polmone.

Nel quadro dei nostri esperimenti,gonfiammo alcuni polmoni fetali perprovare la loro capacità di distendersi.Trovammo che per ogni pressione didistensione i polmoni dei feti trattaticon cortisone potevano contenere piúaria per grammo di tessuto polmonarerispetto a quelli dei fratelli non tratta-ti. Questa osservazione forni un'altraprova dell'effetto dell'agente superficia-le sull'elasticità del polmone.

Non è chiaro il modo esatto con cuigli steroidi delle surrenali danno inizioalla differenziazione delle cellule alveo-lari di tipo II. I risultati della Moogrelativi all'epitelio intestinale ci feceropensare che lo steroide, o un suo deri-vato metabolico, attivasse i sistemi en-

zimatici che mediano la sintesi del-l'agente superficiale. In ogni caso èchiaro che l'affrettata maturazione del-le cellule di tipo II permette a un or-ganismo, altrimenti immaturo, di vive-re a una età propria della gestazione,quando la sopravvivenza è normalmen-te impossibile.

Come può essere utilizzato questofatto nel quadro di una applicazionemedica? Una risposta può essere tro-vata nei risultati del lavoro di LeonardB. Strang e collaboratori, all'Univer-sity College Hospital di Londra. Qual-che tempo fa, il gruppo di Strang di-mostrò che il polmone stesso secerne illiquido alveolare che riempie parzial-mente il polmone del feto al momentodella nascita. Una parte di questo flui-do si riversa continuamente nel liquidoamniotico che bagna il feto. Il fluidoalveolare contiene quantità minime didiverse grandi molecole; tra queste cisono i due lipidi più importanti — leci-tina e sfingornielina — che costituisco-no la parte più rilevante dell'agente at-tivo polmonare.

Louis Gluck dell'Università della Ca-lifornia, presso la Scuola di medicinadi San Diego, ha dimostrato che, conil progredire della gestazione, cambiail rapporto tra i due lipidi. Più il pol-mone è vicino alla maturità, maggioreè la quantità di lecitina nel fluido alveo-lare e minore quella di sfingomielina.Per questo motivo Gluck ha suggeritodi prendere campioni di liquido amnio-tico dove entrambi i lipidi dovrebberoessere presenti per la fuoriuscita dalpolmone nelle ultime fasi della gravi-danza. Determinando il rapporto tra idue lipidi sarebbe possibile stabilire ilgrado di maturazione del polmone delfeto.

Un simile reperto aiuterebbe il medi-co a individuare almeno il feto che

ha una probabilità superiore alla mediadi presentare la malattia della membra-na ialina. Un reperto sfavorevole po-trebbe permettere tuttalpiú un trat-tamento del feto tendente ad affrettareil differenziamento delle cellule di tipo

nel polmone immaturo. Studi preli-minari del gruppo di Liggins ad Auck-land sono già promettenti: essi trovanoche il trattamento della madre con ste-roidi prima della 32° settimana di gra-vidanza può prevenire la malattia del-la membrana ialina. La capacità di sta-bilire la maturazione del polmone insie-me alla capacità di accelerare il proces-so di maturazione prima (e anche do-po) la nascita, dovrebbero sostanzial-mente far aumentare, per il medico, lepossibilità di migliorare le prospettiveper i nati immaturi.

LA MATERIAVIVENTELE SCIENZEedizione italiana di

SCIENTIFIC AMERICAN

ha finora pubblicato:

LA MAPPADEI CROMOSOMI UMANIdi V.A. McKusick (n. 35)

LE FIBBRE ELASTICHENEI TESSUTIdi R. Ross e P. Bornstein (n. 37)

VIE NERVOSEDEL CERVELLOdi L. Heimer (n. 38)

SIMBIOSI ED EVOLUZIONEdi L. Margulis (n. 39)

LA FISIOLOGIADEL DIGIUNOdi V.R. Younge N.S. Scrimshaw (n. 41)

I CAMBIAMENTI DI FORMADELLE CELLULE VIVENTIdi N.K. Wessells (n. 41)

SINTESI DI DNA DIRETTADALL'RNAdi H.M. Temin (n . 44)

LA STRUTTURADELLE MEMBRANECELLULARIdi C.F. Fax (n. 45)

STRUTTURA E STORIADI UN'ANTICA PROTEINAdi R.E. Dickerson (n. 47)

IL CONTROLLODELLA CONTRAZIONEMUSCOLAREdi P.A. Merton (n. 48)

I MARCATORIDELL'INDIVIDUALITÀBIOLOGICAdi R.A. Reisfelde B.D. Kahan (n. 49)

AMP CICLICOdi I. Pastan (n. 51)