2016-08-30

1

Immunologi- en introduktion

Annica LindkvistAvd för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin, KI

Annica.Lindkvist@ki.se

1

Vad har immunsystemet för funktioner? Bra och “dåliga”?

� Skydda oss mot infektioner

◦ “Naturliga vägen” och via vaccinationer

� Förhindra uppkomst av tumörer

� Hinder för transplantationer

◦ Känner igen och aktiveras av främmande vävnad

� Kan orsaka inflammatoriska sjukdomar

◦ Reagerar på självantigen (autoimmunitet), pollen eller födoämnen (allergi)

2

Immunsystemet

Hur kan vårt immunsystem skilja patogener(och andra skadliga ämnen) från vår egenvävnad och från harmlösa mikroorganismer?

(Dvs, hur skilja på “själv” och “icke-själv”???)

3

2016-08-30

2

Immunsystemet kan delas in i två funktionella grenar

Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare

4

Medfödd (Innate) ImmunitetFinns från födseln - känner igen mönster

Adaptiv immunitetAnpassningsbart och specifikt

Immunsystemets två grenar

5

Immunsystemets organ

6

Bildar immunceller Startplatser för den adaptiva immuniteten

Primära lymfoida organ Sekundära lymfoida organ

2016-08-30

3

Immunsystemets organ

7

Hud, slemhinnor

Lever

Översikt - immunceller

8

Stamcell

Trombocyter Leukocyter Erytrocyter

LymfocyterT-lymfocyter

B-lymfocyter

NK-celler

GranulocyterNeutrofiler

Basofiler/Eosinofiler

Mastceller

MonocyterDendritiska celler

Makrofager

De första försvarslinjerna – medfödd immunitet

• Fysiska barriärer

• CellerLösliga komponenter

9

2016-08-30

4

Fysiska barriärer

� Huden

� Slemhinnor

� Mekanisk eliminering

10

När de fysiska barriärerna inte räcker till …

11

Medfödd immunitet

12

� Celler- granulocyter - monocyter - NK-celler

� Lösliga komponenter- komplementproteiner (komplementsystemet)

- cytokiner (t ex IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10)

- akutfasproteiner (t ex CRP, fibrinogen)

2016-08-30

5

Medfödd immunitet

� Har vi med oss från födsel

� Ingen specificitet för specifika patogen/ämnen, utan sermönster (PAMPs, DAMPs) – ca 1000 olika mönstervia receptorer (bl a TLR) på celler

� Har inget minne

� Effektivitet ökar inte vid en andra exponering

Svarar snabbt mot infektioner (sek/min/tim)

13

Medfödd immunitet - celler

14

Monocyt

Makrofag

Dendritisk cell

NeutrofilEosinofil

Basofil

NK-cell

Mastcell

Medfödd immunitet – celler

Monocyt

� Kortlivade (en – tre dagar)

� Cirkulerar i blodet

� Tar sig snabbt till inflammerad vävnad

� Differentierar i vävnad till makrofager och dendritiska celler

15

2016-08-30

6

Medfödd immunitet – celler

Makrofag

� Längs kroppsytor, ffa i lungor, lever, mjälte och lymfkörtlar

� Långlivade

� Effektiv fagocyt

� Känner igen ”mönster” (farosignaler) och aktiveras

� Storproducent av inflammatoriska mediatorer

� Involverad i läkningsprocesser

� APC-antigenpresenterande cell

16

Medfödd immunitet – celler

Neutrofil (granulocyt)

� Vanligaste leukocyten (cirkulerar i blodet)

� Kortlivade fagocyter

� Granula- frisätter toxiska substanser

� Bildar var

� Anaeroba förhållanden

� Känner igen”mönster” (farosignaler)

17

Medfödd immunitet - celler

Dendritisk cell

� Längs med kroppsytor

� Känner igen ”mönster”

� Fagocyterar/fångar mikrober

� Producerar proinflammatoriska cytokiner

� Viktig länk till den adaptiva immuniteten (transport till lymfknutor)

� APC – antigenpresenterandecell

18

2016-08-30

7

Medfödd immunitet - celler

Mastcell (besläktad med granulocyter)

� ”Alarmklocka

� Inflammatoriska mediatorer -histamin, tryptas mm

� Längs med kroppens ytor

� Allergiska reaktioner

19

Medfödd immunitet – celler

Eosinofil/Basofil(granulocyter)

� Kortlivade

� Finns i blodet (basofiler utvecklas till mastceller i vävnad)

� Granula- frisätter toxiska substanser (fria radikaler)

� Mot parasitangrepp

� Allergier

20

Medfödd immunitet – celler

NK-cell

� Cirkulerar i blodet

� Intracellullära patogener och cancerceller

� ”Scannar” celler som saknar individspecifik ”flagga”på våra celler (MHC-I)

� Granula –toxiska substanser som eliminerar infekterade celler

21

2016-08-30

8

Medfödd immunitet – lösliga komponenter komplementsystemet

Produceras i huvudsak i levern

Tre effektorfunktioner:

� C3b ”täcker” patogener/skadliga ämnet – fagocyter kan sedan binda in via C3b receptorer ”opsonisering”

� C3a, C4a och C5a –rekryterar leukocyter till infektionsplatsen(inflammation)

� Bildar MAC komplex – osmotisk lys av patogen

30 augusti 2016 Annica Lindkvist 22

Medfödd immunitet – lösliga komponentercytokiner, akutfasproteiner

Viktiga funktioner:

• Rekryterar immunceller till infektionsplatsen - koordinerare

• Aktiverar celler

• Inhiberar virusreplikation och förhindrar att virus sprider sig till friska celler

• Feber

• Aktivering av det adaptiva försvaret

• Akutfasproteiner produceras som svar på cytokiner t ex IL-1, TNF och IL-6

23

Medfödd immunitet – fysiska barriärer, celler, komplement och cytokiner

Hur hänger allt detta ihop?!

24

2016-08-30

9

Med född immunitet - Inflammation

� Alarmera om vävnadsskada/infektion- oavsett orsak samma reaktion

� Begränsa skadans/infektionens spridning

� Klassiska tecken:RodnadSvullnadVärmeSmärtaFunktionsförlust

25

Calor RuborTumor Dolor Functio laesa

26

Medfödd immunitet - Inflammation

27

Mikrob

Vävnadsmakrofag/DCCytokiner

Neutrofiler Monocyt

Mastcell

Histamin

2016-08-30

10

Medfödd immunitet - Inflammation

28

Mikrob

Vävnadsmakrofag/DCCytokiner

Komplementsystemet

Histamin

Medfödd immunitet - inflammation

29

RAST

30

2016-08-30

11

Immunsystemets två grenar

31

Immunsystemet - två funktionella grenar

Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare

32

Medfödd (Innate) ImmunitetFinns från födseln och - känner igen mönster

Adaptiv immunitetAnpassningsbart och specifikt

Immunceller

33

2016-08-30

12

Adaptiv immunitet

Celler:-T- och B-celler (lymfocyter)känner igen antigen (patogen/skadliga ämnen) via specifika receptorer på sin yta

Lösliga komponenter:- Antikroppar (produceras av B-celler)- Cytokiner

34

Immunsystemets organ

35

Geografisk restriktion!!

Adaptiv immunitet - celler

� B- och T-cellerna aktiveras när antigenet tagit sig förbi de yttre barriärerna och transporterats till lymfoida organ av celler i det medfödda försvaret

� Har en enorm variationsförmåga, och är mycket specifikt.

� Mycket kraftfullt system!Måste finnas mekanismer som reglerar och begränsar skador på egna celler och vävnader.

� Immunologiskt minneMinns antigen de träffat på tidigare

36

2016-08-30

13

Adaptiv immunitet –T- celler (lymfocyter)

� Huvuduppgift: Att bekämpa intracellulära patogener, ffa virus (ex HIV, HBV, HCV, Herpes, Influensa mm) ochintracellulära bakterier (ex, mykoplasma, TBC)

� T-celler ger cellmedierad immunitet

� T-celler aktiveras när de får sitt specifika antigen presenterat av antigen-presenterande celler (APC)

� APC presenterar antigen med Major HistocompatibilityComplex (MHC) – kallas även HLA hos människa

37

Adaptiv immunitet –T- celler

T-cell (T-lymfocyt)T-hjälpar cellerRegulatoriska T-cellerCytotoxiska T-celler

38

T-regCD4

CTL

T-mördarcell

CD8

Th-cell

T-hjälpar celler

CD4

Th1, Th2, Th17

Omogen T-cell

Adaptiv immunitet - APC

� APC – antigenpresenterande cellerlänk mellan medfödd och adaptiv immunitet

39

Dendritiska celler Makrofager B-celler

2016-08-30

14

Adaptiv immunitet - antigenpresentation

� Krävs för att T-celler ska aktiveras

� Mikrober fagocyteras av APCs (främst dendritceller och makrofager)

� APC bryter ner mikroberna till små proteinfragment (peptider)

� Proteinfragmenten (peptiderna) fästs på MHC (HLA) på cellens yta

� APC flyttar till lymfnoder där T celler finns

40

Länk mellan medfödd adaptiv immunitet

� Två signaler för att adaptiv immunitet ska aktiveras- antigenpresentation- co-stimulering

� Antigenet blir immunogent

� ”Guidar” svaret (vilken typ av svar/typ av patogen)

30 augusti 2016 Annica Lindkvist 41

Adaptiv immunitet - Aktivering av T-celler

42

2016-08-30

15

43

Adaptiv immunitet – MHCmajor histocombatibility complex (HLA-molekyler)

� MHC Class IUttrycks av ALLA celler med cellkärna i kroppenPresenterar endogen antigen ,från tex virus men även självantigen, för cytotoxiska T-celler (CTL), via CD8

� MHC Class II Uttrycks av professionella APC makrofager, dendritiska celler, B-celler Presenterar exogena antigen, tex bakteriella produkter och virusproteiner, för T-hjälparceller (Th-celler), via CD4

44

Peptid

CD8+ T-cell CD4+ T-cell

MHC molekyler visar upp antigen för T-cellerMHC (HLA) är unika för varje människa!

MHC

klass II

MHC

klass I

Cell

APC

2016-08-30

16

Adaptiv immunitet –T-cellerT-hjälpar celler

46

Styr det adaptiva svaret –generaler/dirigenter

Spindeln i nätet!NÖDVÄNDIGA för effektivt svar

Adaptiv immunitet –T-cellerCytotoxiska T-celler (T-mördarceller)

47

Dödar infekterade celler och tumörceller

Adaptiv immunitet – B- celler

48

Ak i utvunnen form kan användas som läkemedel (Passiv immunisering)

Antikroppar är skräddarsydda för varje ny patogen

Antikroppar skickas ut i blodet, slemhinnor, vävnader och oskadliggör patogener

Fabriker som producerar antikroppar(2000Ak/sekund!)

2016-08-30

17

Adaptiv immunitet

49

Adaptiv immunitet - antikroppar

Effektormekanismer:

� Ska förhindra att mikrober i blodet och på slemhinnorna hinner ta sig in i vävnaden Neutralisering

� Aktiverar komplementsystemetKomplementaktivering

� Antikroppar blir krydda på patogenerna som gör dem smaskigare för bl a makrofager Opsonisering

50

Adaptiv immunitet - antikroppar

51

Olika klasser (isotyper) av immunoglobuliner (Ig)

• IgM: ”första” antikroppen, stor del i primära antikroppsförsvaretaktverar komplementsystemet

• IgG: vanligast förekommande ak; primära ak-svar, ffa i sekundära ak-svaret, opsoninaktiverar komplementsystemet

• IgA: skyddar framför allt vid slemhinnor

• IgE: pos: verksam mot parasiter, neg: deltar i allergiska reaktioner

• IgD: på naiva B-celler

2016-08-30

18

Medfödd immunitet och adaptiv immunitet

Hur hänger de ihop?!

52

Adaptiv immunitet – Inflammation och adaptivt immunsvar

53

Mikrob

Vävnadsmakrofag/DCCytokiner

Komplementsystemet

Histamin

Adaptiv immunitet – adaptivt immunsvar

54

Lymfnod

Dendritisk cell

Antikroppar

B-cell

2016-08-30

19

Adaptiv immunitet – Inflammation och adaptivt immunsvar

55

Mikrob

Vävnadsmakrofag/DCCytokiner

Adaptiv immunitet

56

57

2016-08-30

20

Adaptiv immunitet – primärt och sekundärt immunsvar

58

Immunisering

� Passiv immunisering- ak från annan individ- naturligt; bröstmjölkvia placenta

- γ-globulin (IvIg)- inget minne

� Aktiv immunisering- ex vaccination

upprepadeimmuniseringar

- har minne- Ag ska vara immunogent- adjuvant (lokal inflammation); starkt svar

2016-08-30 Annica Lindkvist

Immunsystemet – funktionell indelning i två grenar

60

Medfödd (Innate) Immunitet Adaptiv immunitet

Celler Lösliga komponenterCeller Lösliga komponenter

• Har vi från födseln• Känner igen mönster (PAMPs,

DAMPs)• Svarar alltid på samma sätt -

blir inte bättre vid en andra exponering

• Snabbt immunsvar

• Förvärvas – utvecklas med tiden

• Specifikt – känner igen specifika strukturer (antigen)

• Mer effektivt vid en andra exponering

• Immunologiskt minne• Immunsvar tar 5 – 10 dagar

(första exponering)

2016-08-30

21

Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet

• Medfödd immunitet instruerar det adaptiva försvaret hur det skadliga ämnet/patogenen kan elimineras effektivt

• Adaptiv immunitet använder ofta den medfödda immuniteten för att eliminera skadan/infektionen, makrofager blir ännu effektivare fafocyter

• De två systemen kommunicerar hela tiden

61

Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet

62

63

Detta försämrar immunförsvaret…

Hög ålder ger sämre blodcirkulation

Outvecklat skydd när man är liten

HormonbalansProteinbrist

2016-08-30

22

När immunförsvaret går snett…

”…benägenhet för onormal reaktion

på ofarliga faktorer i omvärlden.

Reaktionen skadar den egna kroppen…”

64

Allergi

”Kill the pathogen, but don´tharm the host!”

65