IMPORTANCIA DELS FENOTIPS EN EL MANEIG DE MPOC I ASMA.

PUNTS DE TROBADA ENTRE LES DUES MALALTIES

Xavier CasasParc Sanitari Sant Joan de

Déu (PSSJD)Sant Boi

Procès de preparació de la sessió

• Fenotip• Genotip• arquetip • Síndrome • Subtipus• Endofenotip• Clusters• Overlap

FENOTIP

Trets o característiques conductuals visibles d’un organisme en un determinat ambient

Els trets fenotípics no són necesariament genètics

GENETICA

ENTORN

>100 gens

susceptibles

FENOTIP

Interacció entre factors genètics i ambientals

DEFINICIÓ D’ASMASíndrome que inclueix diversos fenotips amb manifestacions clíniques similarsperò amb etiologia i patogenia diferents

GEMA. Guia Espanyola pel maneig de l’asma 2009

Asma és una Malaltia fenotipicament Complexa i heterogèneaPot començar a qualsevol edat

Múltiples desencadenants

S’acompanya de co-morbilitats

diferents graus de gravetat

La resposta al tractament no es uniforme

SÍNDROME ASMÀTICA

subtipus clínics d’asma

Expressió variable d’una sola malaltia

Malalties diferents amb símptomes similars

Símptomes d’asma

• Tos • Dispnea• Sibilants• Opressió toràcica

Pseudoasma

Malalties que s’assemblen:

• MPOC • Insuficiencia cardíaca • Fibrosis quística i bronquiectàsies• Bronquiolitis• Enfisema bullós o per déficit d’alfa-1-antitripsina• Obstruccio traqueal o de vies aeres centrals• Hiperventilació• Malaltia neuromuscular

Malalties relacionades amb asma

• Rinosinusitis• Aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica• Transtorns psiquiàtrics• Refluxe gastro-esofàgic• Disfunció cordes vocals• Síndrom Churg-Strauss • Neumonia eosinofila• Síndrome apnea obstructiva del son

ASMA DE DIFÍCIL CONTROL

ANÀLISI PER CLUSTER

Conjunt de tècniques estadístiques per resoldre dilemes de classificació. Ordena elements en grups o conglomerats el grau d’asociació –similitut entre els membres del mateix cluster és més fort que el grau de similitut entre els membres de diferents clusters.

Selecciona asmàtics i inclueix pacients amb altres patologies obstructives de la via aérea.

Malalties inflamatories de la via aèreaTos crònica

MPOC

BEEnfisema

OFST

BOABPA

FQ

Bronquiectasies

A. infecciosa

Sibilancies virals nens)

S. de hiperventilació

ASMA

Wardlaw et al.Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35; 1254-62

classificacions- Segons l’etiologia:

Rackemann FM. A clinical classification or Asthma. Am J Med Sci1921;12:802-3

-Formes d’obstrucció:

Asma làbilAsma irreversible (OCFA)

Tuner-Warwick M. On Observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. Br J Dis Chest 1977;71: 73-86.

VS

VS

Induit per Aspirina, ocupacional, exercici…-Per desencadenants:

Asma Extrínseca Asma Intrínseca

Fenotips

1)Clínics i funcionals2)Desencadenants3)Inflamatoris

Wenzel SE.Lancet 2006 ;368: 804-13

FENOTIPS CLÍNICS

Fenotips basat a l’edat d’inici

• Precoç (<12 anys)

Sensibilitat alergènica; Atopia (dermatitis o eccema) Antecedents familiars, Millor funció pulmonar. Malaltia més homogénea

• Tardana (multifactorial)

FENOTIPS A LA INFANCIA

3 fenotips de sibilants en els 6 primers anys de vida:

1) Sibilants precoces transitoris2) Sibilants persistents no

atópics3) Sibilants atópics

Stein RT, Holberg CJ, Morgan WJ, Wright AL, Lombardi E, Taussing L et al. Peak flow variability, methacholine responsiveness and atopy as markers for detecting different wheezing phenotypes in childhood. Thorax 1997;52 (11): 946-52.

Factors Asociats a la Persistencia de l ‘Asma

• Disminució de la funció pulmonar a la edatde 3 anys

• Hiperreactivitat bronquial• Antecedent d’ asma matern• Hábit de fumar matern durant la gestació• Sensibilització al.lèrgica

Wheeze Phenotypes and Lung Function in Preschool Children. Lowe L et al. AJRCCM 2005;171:231-237

Criteris majorsDiagnòstic mèdic d’asma en alguns paresDiagnòstic mèdic de eczema atópicSensibilització a algun aeroal.lèrgen

Criteris menors

Presencia de rinitis al.lèrgica diagnosticada per un metge (als 2.3 anys)Sibilants no relacionats amb enconstipats Eosinofilia en sang periférica igual o superior a 4%Sensibilització a llet,ou o cacahuet

Característiques del IPA: Lactants amb més de tres episodis de sibil.lants a l’any durant els tres primers anys que cumpleixen un criteri major o dos de menors.

Index Predictiu d’Asma (IPA)

Fenotips segons gravetat

Gravetat: Símptomes, Us de medicacióFunció pulmonar

-Intermitent-Persistent lleu,moderat i greu

Fenotips segons el control

ACT Malament controlatParcialment controlat Ben controlat

Unir ambdòs conceptes

gravetat i control

la gravetat es va redefinint segons la intensitat del tractament que es necessitaper un bon control.

Fenotip Asma greu

• Menys atopia• Funció pulmonar més baixa• Antecedents de pneumònia

>40% Asma severa, mal control (incumpliment)Funció pulmonar previa baixa. Raça africanaHistòria de exacerbacions per AINES o pre- menstruació Dependència al broncodilatador de rescatHipersensibilitat immediata a alguns alimentsCo-morbilitats: sinusitis crònica,RGE,obesitat o disfunció psicosocial (ansietat, depressió…).

• Asma quasi fatal (IOT,UCI):

sensibilitat al.lergènica a alternaria o cladosporium,

no cumplir el tractament o pocús del esteroids inhalats.

Fenotip exacerbador

Fenotip Asma refractari• Resistencia als esteroids >10% d’asmàtics

Alteració de la histona desacetilasaPocs eosinòfils/Més neutròfils a l’esputInflamació de via més distal, milloria amb esteroids sistémics.

(Asmàtics fumadors)

FENOTIPS FUNCIONALS

OCFA-Remodelat• Diferent a la MPOC:

més EosinofiliaCD4/CD8Engruiximent de la membrana basal Hipertrofia muscul llisNo enfisema

Asma inici adult

Sexe masculí

Etnia negra

Tabaquisme

Sensibilitat a AAS

Duració de la malaltia

Polimorfisme ADAM33

Hiperreactivitat bronquial

Atrapament aeri

Prova broncodilatadora positiva, s’asocia a un menor descens del FEV1 en el futur(no remodelat i pacients responedors)

Prova broncodilatadora positiva sostinguda a pesar del tractament pitjor pronòstic del asma. (pacients no responedors)

RV, RV/TLCAsma amb atrapament aeri per TC helicoidal amb multidetector d’ imatge. (MDCT): Patró en mosaic

Asma més greu, amb més hospitalitzacions i UCI (VM)

Patró en mosaic

Obesitat

• IBM asma més greu: no responen bé al tractament

• No relació amb oxid nítric i eosinofilia.• Relacionat amb RGE i Síndrome d’apnea

obstructiva del son.

FENOTIPS PER DESENCADENANTS

Al.lèrgens medioambientalsExtrínseca (IgE/Prick test)historia familiar i expossició precoç als al.lergens.Millor funció pulmonar però més exacerbacions.

Intrínseca Edat adulta,DonesRelacionat amb sinusitis i poliposis nasal. Asma més greu

AAS I AINES

• Ben definit. Inhibidors de la COX2• Edat adulta,rinosinusitis crónica i poliposis

nasal. Dones amb “anosmia”• Bona resposta a antileucotriens

OCUPACIONAL>15% de l ‘asma d’ adult

3 subfenotips: 1)Hipersensibilitat per IgE (alt pes molecular)2)Baix pes molecular, no sempre IgE

3)irritants a altes o baixes concentracions.Fibrosis bronquial, denudació epitelial, exudats fibrinohemorràgicssense inflamació eosinofílica.

Treballadors amb productes de neteja.

RESPOSTA IMMUNOLOGICA (EOSINOFILICA)

RESPOSTA NO IMMUNOLOGICA

Tabaquisme

• Pitjor control de la malaltia• Més utilització dels recursos sanitaris.• Descens acelerat de la funció pulmonar• Responen pitjor als esteroides.• Tractament amb antileucotriens. ( fumadors amb

asma lleu).

ASMA INDUÏT PER L ‘EXERCICI

Asmàtics mal controlatsAtletes d’ èlite. Esquiadors de fonsAire fred i sec (pérdua de calor i aigua del pulmó)Beta de curta o montelukast

ASMA I PREMENSTRUACIÓCanvis hormonals.

FENOTIPS INFLAMATORIS

FENOTIP EOSINOFÍLIC

fenotip millor estudiat. Asma atópica-Engruiximent de la membrana basal. -FeNO es correlaciona bé amb els eòsinòfils en esput, o biopsia bronquial. -Inflamació eosinofílica persistent implica mal control perque no responen a esteroides.

-Inflamació distal: FeNO alveolar elevat -eosinòfils amb el BAL. (asma refractari als esteroides inhalats).

FENOTIP NO EOSINOFÍLIC

Neutrofílic

Esteroides menys efectius, no tanta HRB amb metacolinaDescens del FEV1

-dones de mitjana edat, sense atopia.-fumadors-asma ocupacional de baix pes molecular,-asma d’atletes d’èlit, obesos.-Exacerbacions d’asma de causa infecciosa.- Infección crónica de Mycoplasma pneumoniae y chlamydia pneumoniae en asma greus

ENDOFENOTIPS• Subtipus d’ asma definit per un mecanisme fisiopatològic

diferent. • entitat mórbida mecanisticament coherent• Preveu millor la resposta al tractament

Jan Lotvall et al J. Endotipos del asma: una nueva aporximación a la clasificación de diferenres entidades dentro del síndorme asmático. Allergy Clin Immunol.2011;127:355-60

-Característiques clíniques-marcadors biològics, -fisiología pulmonar,-genètica,-anatomia patológica,-Epidemiologia i resposta al tractament

Cada endofenotip ha de cumplir al menys 5 de 7

7 paràmetres

Síndrom asmàtic Símptomes d’asma,obstrucció al fluxe aeri

Fenotip asmàtic

Característiques observades sense relació amb el procès mórbid ( fisiologia,desencadenants,paràmetres inflamatoris)

Endofenotips d’asma

Diferents entitats mórbides que es poden presentar en grups de fenotips, però cada un es defineix per un mecanisme biològic específic

Relació fenotip-endotipFenotip: Asma eosinofílica

Endotips: Asma al.lèrgica (adults), Asma per sensibilitat a la aspirina. Asma hipereosinofílica severa d’inici tardà, Aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Exemple de endofenotips• Asma sensible a aspirina:

augment de producció de cisteinil leucotriensexpressió de la leucotrieno C4 sintetasa, polimorfisme al gen síntetitza el leucotriè C4

Bona resposta als Antileucotriens

• Asma al.lèrgic o aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica: Mecanisme IgE : bona resposta a anti-IgE Omalizumab

Fenotip: Asma exacerbadoraEndotipsAsma al.lèrgica (adults)Asma per sensibilitat a la aspirina,Asma hipereosinófila severa ,preescolar amb sibil.lants i index predictiu d’asma + Aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica,Asma exacerbada per virus .Asma premenstrual.

Fenotip: Asma relacionada amb obesitat

Endotips: Obstrucció del fluxe aeri causada per obesitat, Asma severa depenent d’esteroidesAsma hipereosinofilica severa de inicio tardà

Fenotip: Asma induïda per l’ exerciciEndotips: Asma dels esquiadors de fons, Altres formes d’ asma d’ esportistes d’ élit,asma al.lèrgica, Pre-escolar amb sibi.lants i índex predictiu d’ asma positiu

Fenotip: Asma d’ inici a la edat adulta

Endotips: Asma per sensibilitat a l’ aspirina, Asma induïda per infeccions,Asma hipereosinofílica severa d’ inici tardà

Fenotip: Limitació fixa de les víes aérees

Endotips: asma no eosinofílica (neutrofílica)

Fenotip: Asma amb pobre resposta a esteroids

Endotips: Asma no eosinofílica (neutrofílica),Asma eosinofílica sense resposta a esteroids, Obstrucció del fluxe aeri per obesitat.

La classificació dels pacients asmàtics per endotips facilitarà la recerca futura de:

-Associacions genètiques-Identificació de biomarcadors -Probar nous objectius terapeútics i tractaments endotip-específics.

ASMA I MPOC

Similituts (1)

MPOC EPI-SCAN 10,2% (40-80 anys).ASMAnens-adolescents 10,9- 12,8% (ISAAC)Adults 4,7-1% segons zona geogràfica,

estudio eurpeo de salut respiratòria.

Prevalença alta

4,9% IBERPOC

Similituts (2)

Exacerbacions

-Desencadentants comuns: Virus,bacteries,polució ambiental ,fums

-Increment de la inflamació de la via aérea (cél.lules i citoquines)

Similituts (3)

La reversibilitat als broncodilatadors

MPOC amb HRB.

Augment valors de FeNO Eosinòfils al esputBona resposta als corticoids.

Trets diferencials

Asma MPOCEdat d’inici A qualsevol edat Després dels 40 anys

Tabaquisme indiferent Practicament sempre

Presencia de rinitis i dermatitis

freqüent infreqüent

Antecedents familiars freqüents No valorable

Variabilitat dels símptomes

SI NO

Reversibilitat de la obstrucció

Significativa Habitualment menys significativa

Resposta a glucocorticoids

Molt bona Indeterminada o variable

GEMA. Guía Espanyola d’asma 2009

Síndrom solapament o Overlap

10%

MPOC Asma

Neutròfils

LInfòcits T CD8

Estrés oxidatiu

Metaplasia epitelial

Parenquima alterat

NO HRB

No resposta als corticoids

Eosinòfils

Linfocits T CD4

Atopia

Remodelat

Parenquima respectat

HRB

Resposta als corticoids.

SD OVERLAP

65% Pacients de >55 anys amb OCFA

Estudis poblacionals entre 17-19%

MPOC que milloran amb CSIEosinòfils i FeNO elevat

ASMA GREUNeutrofilia

Augment del estrés oxidatiu

Pobre resposta a CSI

EXCLUITS DELS ESTUDIS

Per diagnòstic de Asma,atopia

> 12%,200 ml postBD

EXCLUITS DELS ESTUDIS

Per fumadors (aprox 30% de asmàtics fumen)

Sd Overlap

• Grup exfumadors• Atopia • Patró inflamatori neutrofílic.

Gibson PG et al. The Overlap syndrom of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax.2009;64:728-35

OFA

Cluster Análisis: 5 fenotips o subgrups

2.Enfisematós3.Asma atópica i inflamació eosinofílica4.OFA lleu, sense fenotips dominants

5.OFA i producció d’esput ,no fumadors.

Weatherall M, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur RespirJ. 2009; 34:812-8

1.OFA greu i variable (HRB) ,atopia i tabaquisme.

Sd. Overlap

Resposta als corticoidsSón útils a la MPOC? Els CSI Càrrega oxidativa que inactiva enzims HDAC(histona deacetilasa)

No modifiquen la pendent de caiguda del FEV1

Indicat en MPOC sintomàtics amb FEV1<50%i exacerbadors :

Redueixen la frequencia de exacerbacions i milloren la qualitat de vida

Burge PS,et al. The ISOLDE Trial.BMJ.2000;320:1297-303

Resposta als corticoids

Predisposició de resposta al CSI en la MPOC?

HRB. Test de metacolina. Poca evidencia Eosinofilia en l’esput. FeNO predictor negatiu, FeNO <25 no resultats favorables amb corticoids.

DIAGNÒSTIC ASMA

FENOTIP ASMA EOSINOFÍLIC (esput induït, FeNO)

FENOTIP MPOC –ASMA abandonament tabac CSI- més teofilines

INDUIT PER ASPIRINA I AINES - antileucotriensINDUIT PER EXERCICI –beta2, antileucotriensOCUPACIONAL -evitació agent causalAL.LÈRGIC - OmalizumabPSICOEMOCIONAL -ansiolíticsOBESITAT - CPAPFENOTIP DE RISC VITAL - Incumpliment terapeútic.

FENOTIPS/ENDOFENOTIPS

El veritable viatge del descubriment no consisteix en buscar noves terres, sino en veure amb nous ulls.

Marcel Proust

MOLTES GRÀCIES

Cas Pràctic Pacient 54 anys fumador de 20 cig/dia atopia als àcars, patró obstructiu 12% de canvi de FEV1 postbroncodilatador (FEV1 65%),FeNO 45i clínica de tos i expectoració amb SIBILANTS, 1-2 agutditzacions a l’anyTAC enfisema centrolobulillar moderat

Es un fenotip MPOC-ASMA?

Utilitzaries CSI en el moment actual?

Esperaries a un FEV1<50%?

Esperaries a més de 3 aguditzacions a l’any?

Faries servir tiotropio com tractament de primera elecció o Indacaterol o terapia combinada beta2-corticoid?