Actualitzacions en el maneig de la MPOC · Juan José Soler Cataluña . Hospital de Requena (Valencia) Girona, 26-03-2010. Actualitzacions en el maneig de la MPOC

Juan José Soler Cataluña

Hospital de Requena (Valencia)

Girona, 26-03-2010

Actualitzacions en el

maneig de la MPOC

Ob

jeti

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s d

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ata

mie

nto

Aliviar los síntomas

www.goldcopd.org

Prevenir la progresión de la enfermedad

Mejorar la tolerancia al ejercicio

Mejorar el estado de salud

Prevenir y tratar las exacerbaciones

Reducir la mortalidad

Historia natural de la EPOC …

100

75

50

25

025 50 75

Edad (años)

FE

V1 (%

de

l va

lor

a lo

s 2

5 a

ño

s)

Muerte

GOLD I

GOLD II

GOLD III

GOLD IV

Fletcher C & Peto R. Br Med J Med 1977; 1: 1645-1648

Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54

6 12 18 24 30 36 42 48

1,10

Día 30

00 1

Meses

1,00

1,20

1,30

1,40

1,50

FE

V1(l

)

Tiotropio Control

* * **

** *

* *

* **

**

**

**

Estudio UPLIFT

Tasa de caída del FEV1

Mortalidad

(Análisis por ITT, 1440 d)

Tiotropio

Control

0 6 12 24 30 36 42 4818

Hazard ratio = 0.87

95% CI: (0.76, 0.99)

P = 0.034

20

15

10

5

0

Pro

ba

bili

da

d m

ue

rte

po

r cu

alq

. ca

usa

[%

]Meses

NS

Actualitzacions en el maneig de la MPOC

- Hiperinsuflación

- Exacerbaciones

- Comorbilidad

- Propuesta de cambio en el algoritmo terapéutico

Tratamiento y mortalidad por EPOC1

- Manifestaciones clínicas precoces

- Tratamiento farmacológico en fases precoces

Necesidad de tratamiento precoz 2

- Indacaterol

- Roflumilast

Nuevos tratamientos 3

Almagro P et al. Thorax 2010 (online)

Mortalidad tras hospitalización

Pendiente de caída del FEV1

Mortalidad en EPOC

Hiperinsuflación Exacerbaciones Comorbilidad

Tiempo (meses)

6050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

0

30

Fa

llecim

ien

tos

(%

)

20

10

40

50

Rp.

35

%

NCV Otr Desc.

27

%

21

%

10

% 7%

27

%

McGarvey LP, et al. Thorax 2007Soler JJ, et al. Thorax 2005

Hiperinsuflación y mortalidad

Basal

Pacientes con insuficiencia

respiratoria hipercápnica crónica

Tras VNI

RV / TLC ≥ 4%

RV / TLC < 4%

Budweiser S, et al. Chest 2007; 131: 1650-58

VT

4,5

5.0

5.5

6.0

6.5

Vo

lum

en

pu

lmo

na

r (L

)

7.0

8.0

7.5

Tiempo de ejercicio

TLC

IRV

VT

EELV

IC

5 10 150

O’Donnell DE, et al. Eur Respir J 2004; 23: 832-840

Tolerancia al ejercicio Tiotropio

TiotropioPlacebo

0.2

0.1

0.5 Cambios predosis (semana 8)

Cam

bio

s r

esp

ecto

al b

asal (L

)

O`Donnell E, et al. Chest 2006; 130: 647-656

0.4

0.3

0

- 0.1

- 0.2

- 0.3

- 0.4

- 0.5

- 0.6

Placebo

SFC

Salmeterol

FRC RV FEV1 IC FVC

****

*

**ŧ

ŧ

*

ŧ p<0.05 vs salmeterol

p<0.05 vs placebo

p<0.01 vs placebo**

Tolerancia al ejercicio LABA / CSI

↓ 17,5%

(p=0.052)

Carverley, et al. New Engl J Med 2007; 356:775-89

Supervivencia SFC vs placebo

Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in

COPD – role of hyperinflation

Watz H, et al. Chest 2010 (online)

Jörgensen K, et al. Chest 2007; 131:1050-1057

Enfisema graveControl sano

Diástole

Sístole


Mortalidad en EPOC


Tiempo (meses)

6050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0


0

30

Fa

llecim

ien

tos

(%

)

20

10

40

50

Rp.

35

%

NCV Otr Desc.

27

%

21

%

10

% 7%

27

%


Media de exacerbaciones / paciente / añoN

úm

ero

me

dio

de

ex

ac

erb

acio

ne

s /

pa

cie

nte

/ a

ño

0

0,60

0,70

0,80

0,85

1,00

0,65

0,75

0,90

0,95

1,05

1,10

1,15

0.97

S

0.93

FC

0.85

SFC

0.73

T

TORCH UPLIFT

25%

Placebo

(control)

0.85

Placebo

1.13

14%

¿Triple asociación?

Terbasmin Turbuhaler 0,5 mg/dosis como medicación de rescate

1 2 3 5 6Visita

Semana >-2 -2 0 6 12

4

1

Tiotropio

(18 μg/día)

Tiotropio (18 μg/día) B/F (320/9) μg b.i.d) +

Tiotropio (18 μg/día) Placebo (TBH)+

Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50

Estudio CLIMB

TIO + BUD/FORM

TIO + placebo

Prevención de exacerbaciones Triple asociación: Estudio CLIMB

90

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Ex

ac

erb

ati

on

s/p

ati

en

t

Days since randomisation

0 15 30 45 60 75

Ratio: 0.38 (95% CI: 0.25–0.57)

P < 0.001

62%


Calidad de vida relacionada con la salud Triple asociación: Estudio CLIMB


63

62

61

60

59

58

57

-3 0 3 6 9 12 15Semana de estudio

Mejor

estado de

salud

Pu

ntu

ac

ión

to

tal d

el S

GR

Q

SGRQ-C total

Dif

ere

nc

ia m

ed

ia a

jus

tad

a

en

la

pu

ntu

ac

ión

de

l S

CR

Q-C

-3,8

-1,5

budesónida/formoterol + tiotropio

Placebo + tiotropio

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Actividades matutinas Triple asociación: Estudio CLIMB


0,35

0,30

0,20

0,15

0,10

0,05

0Cam

bio

en la p

untu

ació

n C

DLM

tota

l

(0–5)

desde la p

rein

clu

sió

n

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

budesónida/formoterol + tiotropio

Placebo + tiotropio

p=0,027*

p=0,001†

Semanas

0,25

Disfunción

musculares

Amplificación

Inflamación

vía aérea

Estrechamiento v.a.

Hiperinsuflación

dinámica

Desventajas

mecánicasEmpeora

intercambio de

gases

Desajustes

neuromecánicos

Efectos

cardiovasculares

Agentes causales

(bacterias, virus, polución, etc…)

Cambios pulmonares Manifestaciones extrapulmonares

Inflamación

sistémica

Tratamiento

antinflamatorio

Vacunación

Erradicación

Broncodilatador

¿Tratamiento

antinflamatorio?

O2 / VMNIRHB

Actividad física

¿Fcos

cardiovasculares?

Tratamiento

combinado

Fisiopatología de la exacerbación

Alteraciones

nutricionales

Vacunación

Erradicación

Profilaxis antibiótica

Sethi S et al, Respir Res 2010: 11:10

Estudio PULSE

Profilaxis antibiótica

Sethi S et al, Respir Res 2010: 11:10

Estudio PULSE

Pacientes con purulencia en el esputo


Mortalidad en EPOC


Tiempo (meses)

6050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0


0

30

Fa

llecim

ien

tos

(%

)

20

10

40

50

Rp.

35

%

NCV Otr Desc.

27

%

21

%

10

% 7%

27

%


Eventos adversos asociados con muerte

Estudio INSPIRE

(EPOC grave + exacerbaciones)

Wedzicha JA, et al.

Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:19-26

0

30

Ev

en

tos a

so

cia

do

s a

mu

ert

e (

%)

20

10

40

50

Resp.

19%

NeoCV Otros Infección

27%

15%

8%7%

51%

0

30

Fallecim

ien

tos (

%)

20

10

40

50

Desconoc.Resp

35%

NeoCV. Otr.

27%

21%

10%

7%

27%

McGarvey LP, et al. Thorax 2007; 62:411-5

Causas de muerte

Estudio TORCH

(EPOC moderado-grave)

N = 911 / 6184

(14.7%)

N = 59 / 1323

(4.4%)

Van Gestel Y, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 695-700

Mortensen EM, et al. Respir Res 2009; 28: 10: 45-283

Mortalidad tras exacerbación Estatinas

Esquema terapéutico, Update GOLD 2009

- FEV1/ FVC < 0.70

- FEV1 > 80%

- FEV1/ FVC < 0.70

- FEV1 : 30 – 50 %

- FEV1/ FVC < 0.70

- FEV1 < 30% + IRC- FEV1/ FVC < 0.70

- FEV1: 50 – 80%

Reducción activa de factores de riesgo: Vacuna antigripal

Añadir broncodilatadores de acción corta (a demanda)

Añadir tratamiento regular con uno o más BD de acción

prolongada (cuando se precise)

Añadir Corticoides inhalados, si existen

exacerbaciones repetidas.

I: leve II: moderado III: grave IV: muy grave

Añadir RHB.

Añadir oxígenoterapia, si

insuficiencia respiratoria.

Considere la cirugía

1

2

3

¿Antibiótico?

LAMA + LABA

Teofilinas

Cirugía

Triple asociación

(LAMA + LABA + CSI

¿Esputo purulento?

(Estabilidad)

LABA + CSI

CSI

RR

ComorbilidadExacerbaciones

(≥2)Intolerancia ejercicio

Abandono tabaco

Actividad física / Vacunación

2 adrenérgicos a demanda

BD de acción prolongada

Maximizar control

comorbilidad:- Estatinas

- β-bloqueantes

- IECAs

- ARA-II

- Antidepresivos

- Diabetes, etc…

- Hiperinsuflación

- Exacerbaciones

- Comorbilidad







¿Cuáles son los objetivos del tratamiento precoz?

Frenar progresión

de la enfermedadMejorar control clínico

Evolución

multidimensional

Síntomas y uso de medicación por niveles de FEV1

FEV1, Forced expiratory volume in one second; OAD, obstructive airway disease

Adapted from: Lindberg A et al. Respir Med 2006 Feb;100:264–72.

Intolerancia al ejercicio Estadio I

Ofir D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 622-29

Intolerancia al ejercicio Estadio I

Ofir D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 622-29

I

Estadios GOLD

Soler-Cataluña JJ, et al (no publicado)

Exacerbaciones graves de la EPOC Según estadios (GOLD)

II III IV

0

10

20

30

40

50

60

Pro

po

rció

n d

e p

ac

ien

tes

co

n

ex

ac

erb

ació

n g

rave

70

80

90

100

3 exacerbaciones /año

1-2 exacerbaciones /año

Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54

46% pacientes en Estadio II de GOLD

> 2.700 pacientes

UPLIFT Estadio II

Efecto del Tiotropio sobre la tasa de caída del FEV1 (estadio II)

*

Day 30

(steady state)

** *

** *

**

0

6 12 18 24 30 36 42 480 1

Month

* * **

* * * **

1,20

1,40

1,60

1,80

FE

V1

(L)

Tiotropio Control

49 ml/año

43 ml/añop = 0.02

Decramer M, et al. Lancet 2009; 374: 1171-8

Estadio II SGRQ

0

6 12 18 24 30 36 42 480

Month

**

** * * *

*

35

40

45

50

SG

RQ

To

tal S

co

re (

Un

its

)Tiotropio Control


Estadio II Exacerbaciones


Tiotropio

Control

Tiotropio Control

Exac

erb

acio

nes p

or

pacie

nte

y a

ño

0.0

0.6

0.4

0.2

0.8

0.1

0.3

0.5

0.7

RR: 0.80 (0.72 – 0.88)

p<0.0001

0 %

30 %

20%

10 %

40 %

25 %

15 %

5 %

35 %

H M T H M T H M T M TH

40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79

Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8

EPOC leve

EPOC moderado

EPOC grave / muy grave

Prevalencia de la EPOC España: datos por edad y sexo

• Poco se sabe acerca del curso clínico de la EPOC en pacientes más jóvenes.

• En este análisis se incluyeron 356 pacientes. Esta población presentaba:

– Mayor porcentaje de mujeres (~ 40%)

– Mayor porcentaje de fumadores activos (~50%)

• El perfil de gravedad de estos pacientes era similar al resto de pacientes del estudio.

ERS Congress 2009

Pacientes < 50 años UPLIFT: subgrupos

41

0

10

20

30

40

50

60

70

Pre broncodilatador FEV1Post broncodilatador FEV1

Mean

(S

E)

FE

V1

rate

(m

L/a

ño

)

Tiotropio

Control

p=0.34

p=0.01

► Tasa de caida del FEV1 post-bronc de Tiotropio vs. control:38 mL/año vs. 58 mL/año (p< 0.01) respectivamente

∆ 20 mL/año

Pacientes < 50 años Tasa de caída del FEV1

ERS Congress 2009

Efecto de los LABA/CSI sobre el FEV1 (estadio II)

Tas

a d

e c

aíd

a d

el

FE

V1 a

jus

tad

o

(mL

/añ

o)

- 60

- 20

- 40

- 60

0

- 50

- 30

- 10

FEV1 postbroncodilatación (%) basal ≥ 50%

- 40

- 46- 44

Salmeterol

Placebo

Fluticasona

SFC

Jenkins CR, et al. Respir Res 2009; 10: 59

Efecto de los LABA/CSI sobre la mortalidad (Estadio II)

Pro

bab

ilid

ad

de m

uert

e (

%)

11,4

20

10

0

5

15

25

Estadio II

9,29,9

7,8

Salmeterol

Placebo

Fluticasona

SFC

Jenkins CR, et al. Respir Res 2009; 10: 59

HR: 0.67 (IC95%: 0.45 – 0.98)


- Hiperinsuflación

- Exacerbaciones

- Comorbilidad






- Indacaterol


Lipophilic (fat soluble)

Retained in lipid

membrane

Slow release from cell

membrane

12 hours duration of

action

Salmeterol

Lipophilic (fat soluble)

Retained in raft domain

of lipid membrane

Ultra slow release from

cell membrane

24 hours duration of

action

Indacaterol

Aqueous

biphase

Anderson GP. Life Sci 1993

Indacaterol Lipofilia y duración de acción

Adapted from Sturton RG, et al.

JPET 2008

*p<0.05 versus salbutamol, formoterol and indacaterol‡p<0.05 versus salbutamol, formoterol

Salbutamol 30 nM

Indacaterol 30 nMFormoterol 3 nMSalmeterol 30 nM

120

100

80

60

40

20

0

–20

–400 5 10

Air

wa

y lu

me

n s

urf

ace

(% o

f m

axim

um

rela

xation

)

Time (minutes)

*‡

Indacaterol Rapidez de acción

Study Indacaterol doses Comparators Duration No. of patients

INLIGHT-1 150 μg o.d. Placebo 12 weeks 416

INHANCE 150 μg o.d.

300 μg o.d.

Placebo

Tiotropium

(open-label)

26 weeks 1,683

INVOLVE 300 μg o.d.

600 μg o.d.

Placebo

Formoterol

12 μg b.i.d.

52 weeks 1,728

All study drugs delivered by single-dose dry powder inhaler (SDDPI)

N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

Indacaterol Ensayos clínicos (Fase III)

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values.

Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo

Feldman G, et al. (ERS poster) 2009

(Study B2346)NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

1,35

1,48

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

Week 12

Tro

ug

h F

EV

1 (

L)

Placebo (n=204) Indacaterol 150 µg o.d. (n=211)

***

Treatment-placebo

difference 130 mL

Mínima diferencia clínicamente significativa

100 ml

INLIGHT Indacaterol vs Placebo (FEV1 through)

Data are LSM (least squares means)

Treatment differences: ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, ††p<0.01, †††p<0.001 vs tiotropium

1,34

1,281,26

1,42 1,421,4

1,441,46

1,41

1,481,46

1,44

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

Tro

ug

h F

EV

1 (

L)

Placebo Tiotropium Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

***

***

****** ***

***

Fogarty C, et al. (ERS poster) 2009

(Study B2335S)

26 semanas

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

†***††*** †††††

***

n= 400 396395391 376 393 389 389 349 361356317

After 1 day Week 12 Week 26

INHANCE Indacaterol vs Tiotropio vs Placebo

1.38

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values

Data are least squares means in the modified intent-to-treat population

*p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; +p<0.05, +++p<0.001 vs formoterol

***+++

1.49

***1.43***+

1.45

1.31

***+++

1.43 ***+++

1.43

*1.32

1.28

***+++

1.48 ***+++

1.48

1.31

Dahl R, et al. (ERS poster) 2009

(Study B2334)

***1.38

NB: doses submitted for registration of indacaterol

are 150 and 300 μg via SDDPI

1.15

1.20

1.25

1.30

1.35

1.40

1.45

1.50

1.55

Day 2 Week 12 Week 52

Tro

ug

h F

EV

1(L

)

Placebo (n=399) Formoterol (n=400)

Indacaterol 300 µg o.d. (n=405) Indacaterol 600 µg o.d. (n=396)

INVOLVE Indacaterol vs Formoterol vs Placebo

52 semanas


- Hiperinsuflación

- Exacerbaciones

- Comorbilidad






- Indacaterol


- Roflumilast

P P P

Inhibidor PDE4

P

PDE4

Roflumilast Mecanismo de acción

Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.

células inflamatorias

NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic

Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S.

Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169.

NANC nervesSensory nerves

Airway Epithelial cells

Airway smooth muscle cells

Capillary

Fibroblast

PDE4

CD8+ T-cell

Macrophage

Neutrophil

Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells

Roflumilast Acciones potenciales

Calverley P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154-61

40 8 16 36 4412

Ch

an

ge f

rom

Baselin

e (

mL

)

Time (weeks)

0

40

-20

20

60

20 24 28 32 40 48 52

Roflumilast

Placebo*

*

*

*

**

*

*

Roflumilast Efecto sobre el FEV1

Tiempo hasta primera exacerbación (moderada-grave)

Roflumilast Añadido a salmeterol

Hazard ratio = 0.6(CI95%: 0.4 - 0.9)

p = 0.0067

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 4 8 12 2418

Weeks

Fra

ction o

f patients

without

exacerb

atio

ns

sal + placebo sal + roflumilast 500µg

Fabbri LM. Lancet 2009; 374: 695-703

Hazard ratio = 0.7(CI95%: 0.5 - 1.0)

p = 0.0264

tio + placebo tio + roflumilast 500µg

Roflumilast Añadido a Tiotropio

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 4 8 12 2418

Semanas

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s s

in a

gu

diz

ació

nTiempo hasta primera exacerbación

Fabbri LM. Lancet 2009; 374: 695-703

1

2

3

¿Antibiótico?

LAMA + LABA

Teofilinas

Cirugía

Triple asociación

(LAMA + LABA + CSI

¿Esputo purulento?

(Estabilidad)

LABA + CSI

CSI

RR



Maximizar control

comorbilidad:- Estatinas

- β-bloqueantes

- IECAs

- ARA-II

- Antidepresivos

- Diabetes, etc…

Abandono tabaco

Actividad física / Vacunación

2 adrenérgicos a demanda

BD de acción prolongada

Co

nclu

sio

nes



Tratamiento precoz

Indacaterol

Indacaterol

Roflumilast

Roflumilast

Roflumilast

¿Roflumilast?

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Actualitzacions en el maneig de la MPOC · Juan José Soler Cataluña . Hospital de Requena (Valencia) Girona, 26-03-2010. Actualitzacions en el maneig de la MPOC