Autoimunitní Autoimunitní imunopatologické imunopatologické

stavystavy

ÚvodÚvod Indukce toleranceIndukce tolerance Příčiny vzniku autoimunityPříčiny vzniku autoimunity AutoprotilátkyAutoprotilátky

Autoimunitní Autoimunitní imunopatologické stavyimunopatologické stavy

Významná příčina nemocnosti a úmrtíVýznamná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a Několik desítek onemocnění…poškození a

destrukcedestrukce Jednotlivých orgánů – Jednotlivých orgánů – orgánově specifickéorgánově specifické

aautoimunityutoimunity Více tělních soustav – Více tělních soustav – systémové autoimunitysystémové autoimunity

V současnosti:V současnosti: Znalosti o vzniku a průběhu autoimunityZnalosti o vzniku a průběhu autoimunity Dobrá laboratorní diagnostikaDobrá laboratorní diagnostika Nespecifická léčbaNespecifická léčba

Historie:Historie: Paul Ehrlich – horror atotoxicus = Paul Ehrlich – horror atotoxicus =

přirozená tolerance vůči vlastním Agpřirozená tolerance vůči vlastním Ag Witebsky – klasická kritéria pro Witebsky – klasická kritéria pro

autoimunitní onemocnění:autoimunitní onemocnění: Charakterizovat autoAgCharakterizovat autoAg Poškozující reakci reprodukovat přenosem Poškozující reakci reprodukovat přenosem

sérových nebo buněčných faktorůsérových nebo buněčných faktorů 70.léta – HLA systém70.léta – HLA systém 80.léta – úloha HLA v autoimunitní 80.léta – úloha HLA v autoimunitní

reaktivitěreaktivitě

Schopnost imunitního systému rozpoznat Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení jev, který se uplatňuje při udržení homeostázyhomeostázy odstranění buněk – starých, infikovaných, odstranění buněk – starých, infikovaných,

poškozených, apoptotických, jinak změněných poškozených, apoptotických, jinak změněných Autoimunitní onemocnění – pokud Autoimunitní onemocnění – pokud

autoimunitní reakce vede k poškození tkáníautoimunitní reakce vede k poškození tkání Autoimunitní reakceAutoimunitní reakce

HumorálníHumorální Buněčného typuBuněčného typu

Humorální autoimunitní reakceHumorální autoimunitní reakce – – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejípoškození se podílejí Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR)Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) Tvorbou a ukládáním imunokomplexů Tvorbou a ukládáním imunokomplexů

(III.typ IPR)(III.typ IPR) Způsobují funkční změnyZpůsobují funkční změny

Buněčně zprostředkovaná autoim. Buněčně zprostředkovaná autoim. reakcereakce Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny +

aktivované makrofágy (IV.typ IPR)aktivované makrofágy (IV.typ IPR)

INDUKCE TOLERANCEINDUKCE TOLERANCE

Podmínkou vzniku autoimunitního Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Agvlastním Ag

Udržování tolerance – na dvou Udržování tolerance – na dvou úrovníchúrovních CentrálníCentrální PeriferníPeriferní

Centrální toleranceCentrální tolerance

Centrální tolerance se pro T-ly Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymuustanovuje v thymu

Centrální tolerance pro B-ly se Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeniustanovuje v kostní dřeni

Opakování:Opakování:

V thymu probíhá :V thymu probíhá : Pozitivní selekce Pozitivní selekce

Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagujíOdstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLAZachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA

Negativní selekceNegativní selekce Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex

HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitouHLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou

Výsledek – T-ly, které jsou schopné Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivníautoreaktivní

Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunityzákladem pro rozvoj autoimunity

PAE buňky (peripheral antigen expresing PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-lytkáňově specifických Ag + T-ly

______________________________________________________________________________________ V kostní dřeni V kostní dřeni

Negativní selekce B-ly, těch, které Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřenirozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni

Periferní tolerancePeriferní tolerance

Doplňuje toleranci centrálníDoplňuje toleranci centrální Selhání je vlastní příčinou rozvoje Selhání je vlastní příčinou rozvoje

autoimunityautoimunity Probíhá ve tkáních a uzlináchProbíhá ve tkáních a uzlinách Udržována různými způsoby:Udržována různými způsoby:

Klonální deleceKlonální delece – autoreaktivní klony – autoreaktivní klony likvidovány apoptózoulikvidovány apoptózou

Klonální anergieKlonální anergie – k rozpoznání autoAg – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlumchybí kostimulační signál…funkční útlum

Klonální ignoranceKlonální ignorance – neschopnost – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množstvívyskytují jen v malém množství

SupreseSuprese – autoreaktivní T-ly potlačeny – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismusnejdůležitější mechanismus

__________________________________________________________________________________ Funkčně anatomické Funkčně anatomické

bariéry….imunoprivilegované oblastibariéry….imunoprivilegované oblasti CNS, testesCNS, testes

PŘÍČINY VZNIKU PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITYAUTOIMUNITY

K prolomení mechanismů, které udržují K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinacekombinace Vnitřní faktory (genetické)Vnitřní faktory (genetické) Vnější faktory (zevního prostředí)Vnější faktory (zevního prostředí)

Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní populace onemocní

Stejné klinické onemocnění….způsobeno u Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestacegenetický defekt…různá klinická manifestace

Faktory vnitřní - Faktory vnitřní - genetickégenetické

Studium jednovaječných dvojčat – podobný Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodináchautoimunit v rodinách

Hlavní vnitřní faktory jsouHlavní vnitřní faktory jsou:: Asociace s HLAAsociace s HLA – je známa asociace – je známa asociace

choroby + určitého typu HLA I. i II.tř.choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. Repertoár TcR, způsob prezentace AgRepertoár TcR, způsob prezentace Ag Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s

určitým typem HLA onemocníurčitým typem HLA onemocní Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy

choroby)choroby)

HLA B27HLA B27 m.Bechtěrev, RR 87,4m.Bechtěrev, RR 87,4

HLA DR2HLA DR2 Goodpastuerův sy, RR 15,9Goodpastuerův sy, RR 15,9 Roztroušená skleróza, RR 4,8Roztroušená skleróza, RR 4,8

HLA DR3HLA DR3 Graves-Basedowova choroba, RR 3,7Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 SLE, RR 5,8SLE, RR 5,8 CeliakieCeliakie Myasthenia gravis, RR 2,5Myasthenia gravis, RR 2,5

HLA DR4HLA DR4 Revmatoidní artritida, RR 4,2Revmatoidní artritida, RR 4,2 Pemphigus, RR 14,4Pemphigus, RR 14,4

Geny kódující cytokinyGeny kódující cytokiny Deficit, nebo nadbytek určitého Deficit, nebo nadbytek určitého

cytokinu – narušená rovnováha Th1 x cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2Th2

Vnímavost pro autoimunity – geny pro Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10TNF, IL-10

Geny řídící apoptózuGeny řídící apoptózu Při poruše apoptózy nedochází k Při poruše apoptózy nedochází k

dostatečnému odstraňování autoreaktivních dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-lyklonů T-ly

Mutace v genech Fas, FasL…příčinou Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunityrozvoje autoimunity

Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFvyšší hladinu TNFαα (vyvolává apoptózu). (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska:Apoptotická tělíska: FagocytyFagocyty Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxickáDendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická

Asociace s imunodeficityAsociace s imunodeficity Primární i sekundárníPrimární i sekundární Deficit IgA – autoimunita 2x častějiDeficit IgA – autoimunita 2x častěji

Faktory hormonálníFaktory hormonální Většina autoimunit – ženyVětšina autoimunit – ženy Změny v průběhu autoimunitního Změny v průběhu autoimunitního

onemocnění – dospívání, těhotenství, onemocnění – dospívání, těhotenství, porodporod

Výsledky dlouholetých studií:Výsledky dlouholetých studií: Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženySjögrenův sy – prakticky výlučně ženy SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy –

80% ženy80% ženy RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženyRA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy Ulcerózní kolitida, Wegenerova Ulcerózní kolitida, Wegenerova

granulomatóza – spíše mužigranulomatóza – spíše muži

____________________________________________________________________________________

Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozpornérozporné

Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron– estrogen, progesteron, testosteron

Příklad: Příklad: RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru

těhotenství, exacerbace po porodutěhotenství, exacerbace po porodu SLE – zhoršení během těhotenstvíSLE – zhoršení během těhotenství

Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)(mechanismus Th1)

Mikrochimérismus – podíl na vzniku Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) autoimunity během (nebo po) těhotenství těhotenství V krvi matky buňky plodu – z poloviny V krvi matky buňky plodu – z poloviny

jiného genotypu – rozvoj imunitní reakcejiného genotypu – rozvoj imunitní reakce Receptory pro estrogen naReceptory pro estrogen na

MonocytyechMonocytyech NKNK T-ly, zvláště paměťovýchT-ly, zvláště paměťových

Faktory vnějšíFaktory vnější

Ze zevních faktorů okolního Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňujínejvíce uplatňují InfekceInfekce StresStres Léky + jiné chemikálieLéky + jiné chemikálie ÚV zářeníÚV záření

Vliv infekcí na rozvoj Vliv infekcí na rozvoj autoimunityautoimunity

Největší podíl na indukci Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivityautoimunitní reaktivity

Dosud nenalezen žádný konkrétní Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen konkrétní autoimunitou (jen podezření)podezření)

Projevy onemocnění až po dlouhé Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekcidobě po prodělané infekci

InfekceInfekce působí na rozvoj autoimunity různými působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat:způsoby, které se mohou kombinovat: Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak

nedostupné = nedostupné = kryptické Agkryptické Ag – intracelulární nebo z – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako Jev se označuje jako „determinant spreading“„determinant spreading“

Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP)Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) Intermolekulový - SLEIntermolekulový - SLE

Prezentace peptidů na HLA II.třPrezentace peptidů na HLA II.tř – – vlivem zánětlivých cytokinůvlivem zánětlivých cytokinů

Exprese kostimulačních molekulExprese kostimulačních molekul – – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytůanergických autoreaktivních lymfocytů

Infekční mikroorganismus může vyvolat Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikrymolekulární mimikry: mikrobiální Ag : mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkáníjsou podobné Ag vlastních tkání Sekvenční – shoda ve složení AKSekvenční – shoda ve složení AK Strukturní - shoda prostorového uspořádání Strukturní - shoda prostorového uspořádání

Shoda v sekvenci AKShoda v sekvenci AK Gln-Lys-Ser-Gln…Gln-Lys-Ser-Gln…

na M proteinu Str.pyogenesna M proteinu Str.pyogenes na myosinu srdeční svalovinyna myosinu srdeční svaloviny

Sekvence AK 247-279Sekvence AK 247-279 GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM

I.typuI.typu Protein P2-C u virů coxackie BProtein P2-C u virů coxackie B

Mikrobiální Mikrobiální superantigenysuperantigeny – polyklonální – polyklonální aktivace T a B-lyaktivace T a B-ly superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo

pro Agpro Ag Retroviry – produkují molekuly superAg, Retroviry – produkují molekuly superAg,

nalezeny u pacientů s DM I.typunalezeny u pacientů s DM I.typu

Stresové faktory – uplatňují se Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: prostřednictvím: Neuroendokrinní osyNeuroendokrinní osy Hormonální dysbalanceHormonální dysbalance Př.: pacienti s RA –Př.: pacienti s RA –

zesílena aktivita Th1zesílena aktivita Th1 Cytokiny: INFCytokiny: INFγγ, IL-2, TNF, IL-2, TNFαα Omezené aktivity Th2 (IL-4)Omezené aktivity Th2 (IL-4) Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního

systému stimulovat nadledvinky k tvorbě systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů glukokortikoidů

AUTOPROTILÁTKYAUTOPROTILÁTKY

Přirozené autoAb…IgM, malé množstvíPřirozené autoAb…IgM, malé množství Patologické autoAb…IgG, vysoké Patologické autoAb…IgG, vysoké

koncentracekoncentrace Schopnost poškozovat tkáňSchopnost poškozovat tkáň Jsou prediktivníJsou prediktivní Autoimunitní onemocnění….široké spektrum Autoimunitní onemocnění….široké spektrum

autoAbautoAb autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoAb u geneticky příbuzných pacienta s

autoimunitouautoimunitou Obtížná interpretace laboratorních výsledkůObtížná interpretace laboratorních výsledků