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Infections fungiques : reste-t-il encore une place pour l ’ampho B ?
OUI
Cédric Delzanno / Norbert Mayaud
DESC de réanimation médicale
Nice, Juin 2007
Un peu d ’histoire
• Utilisée depuis 1959 sous la forme : ampho B deoxycholate (AmBD)
• utilisation sur la base d ’études ouvertes non comparatives
• mais, à cette période : pas beaucoup d’alternatives
• spectre d ’activité très large mais toxicité notamment rénale (IRA, hypokaliémie)
Fungizone for infusion [package insert] New York:Squibb 1959
• Néphrotoxicité :• 15% pour certains
• 30% pour d’autres
• Cette toxicité est dose dépendante (0,5 mg/kg/j)
Butler, Ann Intern Med 1964
• Augmentation du risque si diurétiques associés ou IR préexistante Bates, Kidney Int 2001
• Diminution de la néphrotoxicité si perfusion lente (24H)
Bates, Clin Infect Dis 2001
Wingard, Clin Infect Dis 1999
Pathak, Clin Infect Dis 1998
Eriksson, Br Med J 2001
Speich, Swiss Med Wkly 2002
Depuis qq années : nouveautés
• Les formes lipidiques de l ’amB
• les nouveaux azolés : voriconazole
• la caspofungine
- spectre d ’activité / amBD ?
- efficacité / amBD?
- toxicité / amBD ?
- coût / amBD ?
Spectre d’activité
Efficacité / tolérance
Les formes lipidiques de l ’amB
• Pourquoi ? Diminution de la toxicité de l ’ampho B en conservant la même efficacité
• 3 molécules : AmB lipid complex (Abelcet), Liposomal AmB (Ambisome), AmB colloidal dispersion (Amphotec)
• nombreuses études démontrant leur efficacité et leur plus faible toxicité notamment rénale
Prentice,
BJ Heamatol 98
LamB / AmBDouvert
neutro fébrile 338 LamB 3% / 12%
White, Clin Infect Dis 98
ABCD / AmBDDb aveugle
neutro fébrile 213 idem 0% / 54 %
Walsh,
NEJM 99LamB / AmBDDb aveugle
neutro fébrile 687 idem 19% / 34%
Johnson, Arch In Med 02
LamB / AmBDDb aveugle
SIDA / histoplasm
81 LamB 9% / 53%
Bowden,
Clin Infect Dis 02
ABCD / AmBDDb aveugle
aspergillose 174 idem 12% / 38%
ETUDES RANDOMISEES
Kidney 0,1Х 0,2Х 0,2Х
Groll, J Infect Dis 2000
Avec concentration sérique supérieure (10-30 vs 1,2-2 en mg/l)
Janknegt, Clin Pharmacokinet 1992
• Le fait de mettre l’amphotéricine B dans une solution lipidique (IL 20%) diminue la néphrotoxicité et diminue les couts
• Mais incompatibilité avec formation d’agglomérats d’amphotéricine B et risque d’embolie pulmonaire
Sorkine, Crit Care Med 1996
Cleary, Ann Pharmacother 1996
Trissel, Am J Health-Syst Pharm 1995
Salama, Can J Infect Dis 1997
Caspofungine vs amBD
• Candidoses oesophagiennes :– 128 patients, étude de non infériorité– CASPO NON INFERIEURE A L’AmB– toxicité rénale : 24% amB vs 4 à 7% caspo
• Candidoses invasives :– 239 patients, étude de non infériorité– CASPO NON INFERIEURE A L’AmB– pas de différence de mortalité (34,2% caspofungine vs
30,4% amphoB) (p=0,54)– toxicité rénale : 23% amB vs 4% caspo
Villanueva, CID 2001
Mora-Duarte, NEJM 2002
PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE
Réponses favorables au traitement
3,7% vs 22,6%Élévation créatinine
Caspofungine vs LamB• Neutropénies fébriles• 1095 patients, étude de non infériorité• PAS DE SUPERIORITE DE LA CASPOFUNGINE
• toxicité rénale : 5,5% LamB vs 1,2% caspo (NS) Walsh, NEJM 2004
Voriconazole vs amBD• Aspergillose invasive :
– 277 patients, étude de non infériorité
Herbrecht, NEJM 2002
52,8% 31,6%
J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)
NEPHROTOXICITE 2 19
Toxicité rénale du voriconazole IV
• En cas de clairance de la créatinine < 50 mL/min
• Rôle de l ’accumulation du véhicule intraveineux : le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium)
• Donc privilégier la forme orale (qui est par ailleurs moins chère!)
• Neutropénies fébriles :– 837 patients, étude non infériorité– voriconazole vs LamB– PAS DE DIFFERENCE D ’EFFICACITE : 26 vs 30,6%
• Candidémies chez des non neutropéniques :– 422 patients (vorico ou amB suivi de fluconazole)– EFFICACITE IDENTIQUE– toxicité rénale : 21% amB vs 8% vorico
Kullberg, The Lancet 2005
Walsh, NEJM 2002
Les coûts
• Ces nouvelles molécules sont très chères +++– amB lipidique : plus de 300 euros/jour– amB liposomale : plus de 500 euros/jour– voriconazole IV : plus de 300 euros/jour– caspofungine : plus de 500 euros/jour
• Alors que l ’amBD (Fungyzone) :
– environ 10 à 15 euros par jour
Conférence de consensus2004
SRLF 07
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• L ’amBD conserve donc ses indications chez des sujets avec une fonction rénale normale, peu à risque d ’IRA et chez les neutropéniques ne recevant pas plus de 2 autres médicaments néphrotoxiques
• importance de la surveillance de la fonction rénale sous traitement
• En cas d’insuffisance rénale ou de risque rénal : place des formes lipidiques d’amB
• Risque de développement de résistance ?