Information från Läkemedelsverket nr 6 2013

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • nummer 6 • december 2013

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Läkemedel till nyfödda och spädbarn på svenska sjukhus Många godkända läkemedel som ges till barn är otillräckligt dokumenterade vad gäller dosering, effekt och säkerhet, då få läkemedel har genomgått kliniska prövningar på barn. Läs mer i en rapport som baseras på en nationell kartläggning av läkemedelsordinationer till alla barn på sjukhus i Sverige.

sid 8

Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2012 Under 2012 kom 315 biverkningsrap-porter för läkemedel till djur in till Läke-medelsverket. Rapporten ger information om hur biverkningssituationen ser ut för olika läkemedel hos olika djurslag och djurraser.

sid 27

Nya läkemedelsmonografierEylea (aflibercept) – ny indikationLucentis (ranibizumab) – ny indikationPicato (ingenolmebutat)RoActemra (tocilizumab)Zostavax (vaccin mot herpes zoster) – uppdaterad versionEquip Rotavirus (vaccin mot ekvint rotavirus)Seresto vet. (imidakloprid + flumetrin)

sid 39 TLV informerarsid 58

sid 13 Är behandlingen med särläkemedel ojämlik?Tillgången till särläkemedel tycks vara ojämlik mellan olika delar av landet. Detta samt behovet av en nationell strategi med kompetenscentra/nätverk, finansierings-system och diagnosbaserade kvalitetsregister lyftes fram vid ett expertmöte ordnat av Läkemedelsverket.

Fakta och råd om att resa med läkemedel Reglerna för att resa med läkemedel skiljer sig åt beroende på typ av läkemedel och resmål. Får du många frågor från dina patienter? I artikeln ges grundläggande information om vilka regler som gäller.

sid 23

sid 5 Hur påverkas miljön av läkemedel? Läkemedel gör stor nytta och bidrar till ökad livslängd och höjd livskvalitet hos både människor och djur, men kan på-verka miljön negativt. MistraPharma är ett initiativ för att utreda miljöpåverkan från läkemedel, med syfte att minska negativa konsekvenser.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2013

LedarsIda

Christina åkerman Generaldirektör

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 Uppsalatelefon 018-17 46 00telefax 018-54 85 66e-post: [email protected]

ansvarig utgivare: Christina rångemark åkerman

redaktion: kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, sophia Persson-käll och Pernilla Örtqvist.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: medicinsk information

Issn 1101-7104 tryck: taberg media aB, 2013

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

God JulJulen står för dörren och kanske ligger snön vit där du bor. Årets sista nummer av Information från Läkemedelsverket är som alltid fullmatat och ger möjlighet till intressant läs-ning under vinterkvällarna.

Världen har blivit mindre och vi reser allt mer – inte minst inom Europa. Men för läkemedel finns det regler att förhålla sig till om man behöver ta med dem på resan. Reglerna skiljer sig åt beroende på vilket läkemedel det gäller och till vilket land man reser, även inom EU. I detta nummer av Informa-tion från Läkemedelsverket får du några grundläggande regler för hur en patient bör tänka och agera inför en resa då han eller hon behöver ta med sitt läkemedel.

Särläkemedel, det vill säga läkemedel som behandlar sällsynta sjukdomar, innebär stora utmaningar för vården – inte minst vad gäller jämlik behandling i olika delar av landet. Jämlik behandling är viktigt ur patientens perspektiv och ett krav i hälso- och sjukvårdslagen. Därför bjöd Läkemedels-verket in till ett expertmöte för att diskutera tillgången till särläkemedel och för att identifiera behovet av långsiktig uppföljning av dessa. Expertmötet fastslog att behandlingen

idag, åtminstone vid vissa diagnoser, är ojämlik och kom med förslag till åtgärder. Läs mer om särläkemedel i detta nummer.

Precis som projektet om särläkemedel är Läkemedelsver-kets rapport Ordnat införande och strukturerad uppföljning av nya läkemedel en del av den nationella läkemedelsstrategin (NLS). Rapporten beskriver ett antal olika pilotprojekt för införande och uppföljning av läkemedel som redan idag finns i den svenska sjukvården. Rapporten beskriver också hur erfarenheter från dessa regionala exempel kan utvecklas och användas på nationell nivå för att uppnå en mer ända-målsenlig användning av nya läkemedel i hälso- och sjukvår-den. I detta nummer ges en sammanfattning av projektet och dess bakgrund samt en beskrivning av de viktigaste slutsatserna i rapporten.

God Jul, Gott Nytt År och på återseende 2014

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2013 • 3

ny webbversion av Läkemedelsboken ................................... 4särtryck om förgiftningar med antidotlista .......................... 4världens största initiativ för att utreda miljöpåverkan från läkemedel ........................................................ 5nezeril 0,1 mg/mL näsdroppar och nässpray avregistreras ................................................................................................... 8Läkemedel till nyfödda och spädbarn på svenska sjukhus ................................................................................... 8Läkemedelsverkets expertmöten hösten 2013 – våren 2014 ........................................................................................................ 12är behandlingen med särläkemedel ojämlik

– och vad kan i så fall göras åt detta? ...................................... 13möte med svensk förening för Barnanestesi och Barnintensivvård (sfBaBI) om kunskapsluckor inom området ........................................................ 17vanligt med allergiframkallande parfymämnen

i barnprodukter .................................................................................. 18Begränsad användning av hydroxietylstärkelse (Hes) rekommenderas ........................................................................... 18sällsynta fel på injektionspennor Jext (adrenalin) ........... 19Inga felaktiga produktionssatser av novomix 30 har sålts i sverige ................................................. 19risk för över- och undertillförsel av insulin med Paradigm infusionsset ............................................................... 20Paradigm insulinreservoarer har återkallats ........................ 20depottabletter med oxikodon är utbytbara .......................... 21Granskning av bromokriptin vid användning för att hämma eller avbryta mjölkproduktion ...................... 21PIP-bröstimplantat – tidigare rekommendation gäller ................................................... 21Indragning av vissa partier av symbicort forte turbuhaler ......................................................................................................... 22nyttan med kombinerade p-piller överväger risken även efter ny utredning ......................................................... 22fakta och råd om att resa med läkemedel ........................... 23användning av receptfria analgetika – sammanfattningar av två föredrag på Läkemedelskongressen 2013 .................................................. 25e-cigaretter är inte godkända som läkemedel .................. 26recept kan hämtas ut i hela europa .......................................... 27den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2012 ........................................................................................................ 27välkommen till farmakopédag 7 februari ................................ 32nytt biverkningssystem på Läkemedelsverket ................. 33skyldighet att rapportera ändringar i tillhandahållande av humanläkemedel ................................ 33

ordnat införande och strukturerad uppföljning av nya läkemedel ...................................................................................... 34Licensläkemedel i nationellt Produktregister (nPL) ... 35nationella medicinska informationssystem ....................... 36nya doktorsavhandlingar från Läkemedelsverket ........ 36

Frågor till Läkemedelsverket ........................................................ 38

eylea (aflibercept) – ny indikation ............................................... 39

Lucentis (ranibizumab) – ny indikation ................................... 42

Picato (ingenolmebutat) ..................................................................... 45

roactemra (tocilizumab) .................................................................... 47Zostavax (vaccin mot herpes zoster)

– uppdaterad version........................................................................... 49digital publicering

– adCetrIs (brentuximab vedotin) ........................................ 53

equip rotavirus (vaccin mot ekvint rotavirus) ....................... 54

seresto vet. (imidakloprid + flumetrin) .................................. 56

tLv informerar .............................................................................................. 58

tidigare utgivna nummer ...................................................................... 64

Nyheter och rapporter

Nya läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Frågor till Läkemedelsverket

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Med den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, lanseras en ny webbversion på www.läkemedelsboken.se.

Den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, har ge-nomgått en omfattande revidering och uppdatering med avseende på innehållet. Den mest genomgripande föränd-ringen gäller LB:s webbversion, www.läkemedelsboken.se, som har fått en helt ny utformning för att vara anpassad till den kliniska vardagen. Arbetet med LB:s webbversion har utgått från ledorden att den ska vara snabb, enkel, pålitlig och uppdaterad. Den nya webbversionen utnyttjar tekniken med responsiv design, det vill säga webbplatsen anpassar sin layout till olika skärmstorlekar inklusive läsplattor och smarttelefoner, och är tekniskt anpassad för retinaskärmar. Genom den nya webbversionen kan man lätt nå LB:s produ-centobundna information om läkemedelsbehandling vid vanliga sjukdomstillstånd.

Snabb sökfunktionFör webbversionen finns en sökfunktion som är optimerad för att kompensera för eventuella felstavningar. Sökresultat för läkemedel är kopplade till preparatinformation i form av Fass-texter, där man för ett specifikt preparat även via en ”knapp”-funktion kan koppla sig till terapirekommendatio-ner och faktarutor i LB vilka tar upp den aktuella läkemedels-substansen.

För varje kapitel har terapirekommendationer, tabeller, figurer och faktarutor samlats inledningsvis för att vara lättåtkomliga, men återfinns även där de omnämns i texten. För läkemedelssubstanser finns direktlänkar till aktuella preparatbeskrivningar i texten. Som tidigare kan man för referenser direkt komma åt artiklar eller deras sammanfatt-ningar. Om det finns hänvisning till något annat kapitel kommer man enkelt dit genom en ”knapp”-funktion.

Webbversionen innebär ett mervärdeDen nya utgåvan av LB finns också som tryckt bok och för-skrivare kan erhålla ett personligt exemplar utan kostnad via sin läkemedelskommitté/sitt läkemedelsråd. Webbversionen ger dock ett mervärde i förhållande till bokutgåvan i och med att den kan hållas uppdaterad med för LB:s läsare rele-vant information från Läkemedelsverket och andra myndig-heter, samt med nya rön från den vetenskapliga litteraturen.

Synpunkter på LB 2014 Synpunkter på LB 2014 inklusive webbversionen tas tack-samt emot.

KontaktpersonHelena ramström, redaktör för Lä[email protected]


nYHeter oCH r aPPorter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Ny webbversion av Läkemedelsboken

Särtryck om förgiftningar med antidotlistaGiftinformationscentralen har tagit fram ett särtryck som innehåller både kapitlet Förgiftningar – Antidotbehandling från Läkemedelsboken 2014, samt en förteckning över re-kommenderade antidoter, Antidotlistan. Listan är avsedd att användas som stöd för sjukvården vid planering av lokala

antidotförråd. Särtrycket beställs från Giftinformationscen-tralen men finns också tillgänglig digitalt på www.giftinfo.se. Uppdaterad information angående sjukhusens lager av anti-doter kan erhållas från antidotregistret som också är till-gängligt via www.giftinfo.se.

Grafik: Staffan Living.

Läkemedel gör stor nytta för människor. De har bidragit till ökad livslängd och höjd livskvalitet och är därmed en viktig del av det moderna samhället. Idag använder vi stora mängder läkemedel med en ökad användning inom både sjukvård och veterinärmedicin. I Sverige används över tusen olika aktiva substanser i cirka 10 000 olika läkemedel. Valet av läkemedel ska alltid ske utifrån pa-tientens bästa. Däremot är det viktigt att vi vet vilka lä-kemedelssubstanser som kan ha en negativ miljöpåverkan för att ha möjlighet att vidta optimala och kostnads- effektiva åtgärder, exempelvis vid förskrivning och av-loppsvattenrening. Allt i syfte att i framtiden minska de negativa konsekvenserna av läkemedelshanteringen.

Läkemedel är utvalda och designade för att påverka olika funktioner i kroppen och ska redan i låga koncentrationer påverka biologiska processer. Många av substanserna är även svårnedbrytbara då det ofta är önskvärt att substansen inte ska brytas ner i kroppen, i syfte att underlätta dosering och slippa hantera problematik med nedbrytningsprodukter. Detta innebär ofta att de är svårnedbrytbara även i vår vat-tenmiljö, något som kan leda till att de aktiva substanserna sprids över stora områden och verkar under en lång tid vilket gör det svårt att på förhand överblicka långtidseffekterna.

När läkemedlen och deras eventuella nedbrytningspro-dukter kommer ut i avloppssystemet följer de med avlopps-vattnet och hamnar slutligen i ett reningsverk. Dagens av-loppsreningsverk är dock inte byggda för att avlägsna läkemedel varför många läkemedel passerar rakt igenom re-ningsverket och återfinns i det utgående, renade, avlopps-vattnet. Det pågår många studier av olika reningsteknikers möjligheter att avlägsna läkemedelsrester, och tillgängliga resultat visar på nedbrytningsgrader från 0 % till 100 %. Optimalt ska substanserna brytas ner i de olika reningsste-gen, men en del läkemedel har visat sig vara helt opåverkade av dessa.

Vad vi idag vet med säkerhet är att det finns läkemedels-rester i miljön och förekomsten av dessa är ett växande problem. Det finns ett stort antal studier där läkemedels-substanser återfunnits i inkommande och utgående av-loppsvatten, avloppsslam och rå- och dricksvatten samt yt-

vatten i Sverige och övriga världen. Kunskapen kring vilka effekter läkemedelssubstanser har i miljön är i dagsläget väldigt begränsad. Forskning pågår och kunskapen ökar ständigt, men fortfarande saknas många pusselbitar. Antibio-tika och hormoner är de läkemedelsgrupper som vi vet mest om idag och som anses ha den största negativa miljöpåverkan.

Det syntetiska östrogenet etinylöstradiol, som är vanligt i många p-piller, är det läkemedel vars effekter på miljön är bäst studerade. I bland annat Storbritannien har man funnit att förekomsten av fiskar med både testikel- och ägg-stocksvävnad i samma individer är vanlig nedströms många reningsverk, och att dessa fiskars fortplantningsförmåga är nedsatt. Forskare vid Uppsala universitet har visat att även ett annat hormon, levonorgestrel, sannolikt utgör en miljö-risk då denna substans kan orsaka sterilitet hos hongrodor i koncentrationer som inte är mycket högre än de som är uppmätta i naturen.

MistraPharmaMistraPharma är ett av världens största initiativ för att utreda miljöpåverkan från läkemedel. Programmet, som finansieras av Stiftelsen för miljöstrategisk forskning (Mistra), pågår under perioden 2008–2015.

Huvudsyftet med MistraPharma är att identifiera läke-medelssubstanser som utgör en risk i vattenmiljön och föreslå strategier för riskminskning. Inom programmet testas läke-medels effekter på fiskar, grodor och vattenloppor. Mekanis-mer för uppkomst av antibiotikaresistens studeras också med hjälp av molekylärbiologiska tekniker. Dessutom utvecklas nya strategier för tidig identifiering av miljöfarliga läkemedel,



”MistraPharma har skapat ett unikt nationellt nätverk. Charlotte Unger på Läkemedelsverket är styrelseordförande”

Världens största initiativ för att utreda miljöpåverkan från läkemedel

Foto

: Ist

ockp

hoto

.



MistraPharma, forts. med syftet att bidra till en förbättrad lagstiftning på EU-nivå. Programmet omfattar också ett projekt för processtek-nisk utveckling för kommunala reningsverk så att de ska kunna bryta ned och avlägsna läkemedelssubstanser. Detta arbete pågår både i laboratorieskala och i pilotförsök ute på reningsverken. En av målsättningarna är att ta dessa tekniker närmare implementering. Ett övergripande mål är även att MistraPharma ska bistå med beslutsunderlag för viktiga in-tressenter, för att försäkra att den kunskap som kommer fram kan omsättas i praktisk nytta.

Sedan 2008 har programmet bland annat uppnått följande resultat:

Bidragit till att Sverige ligger i framkant internationellt •vad gäller kunskap inom området.Bidragit med underlag till Läkemedelsverket för att de •ska kunna driva arbetet inom EU för en bättre lagstift-ning vid godkännande av läkemedel.Bidragit till att läkemedel och miljö är ett eget insats-•område i den nationella läkemedelsstrategin.

Bidragit till att läkemedel och miljö är ett separat om-•råde med detaljmål i Miljömålsberedningens förslag till en Giftfri miljö.Bidragit till Miljöstyrningsrådets miljökrav vid upp-•handling av läkemedel.Bidragit med kunskap kring vilka läkemedel som ska •ingå i Naturvårdsverkets miljöövervakning.Bidragit med kunskap till EU:s nya vattendirektiv vad •gäller val av läkemedelssubstanser.Bidragit till att regeringen tillsatt en separat utredare •för att undersöka möjligheten att beakta miljöaspekter, då TLV avgör vilka läkemedel som ska omfattas av högkostnadsskyddet.Bidragit till att identifiera utsläpp från läkemedelspro-•duktion som en viktig utsläppskälla för läkemedelssub-stanser till miljön.Utvecklat analysmetoder för mer än 100 aktiva läkeme-•delssubstanser som påvisats i miljön.Tagit fram “Wikipharma.org”, en databas med infor-•mation om läkemedelssubstansers miljöegenskaper.

MistraPharma har sedan starten skapat ett unikt natio-nellt nätverk inom området. Programmet har en mycket aktiv styrelse där Charlotte Unger, Ämnesområdesansvarig för Miljö på Läkemedelsverket, är ordförande. Till program-met finns även en engagerad referensgrupp med alla de vik-tigaste intressenterna representerade, däribland Läkeme-delsverket. Under åren har MistraPharma, tillsammans med olika intressenter, genomfört ett stort antal aktiviteter, ex-empelvis författat böcker och arrangerat seminarier. För mer information om MistraPharma, se www.mistrapharma.se.

Exempel på forskningsprojekt inom MistraPharmaUtveckling av multiresistenta gener

många av de gener som idag orsakar resistens hos sjukdomsframkallande bakterier har sitt ursprung hos ofarliga bakterier i miljön. I vilka miljöer och under vilka omständigheter genöverföringen sker är oklart, men ett högt selektionstryck från antibiotika är en uppenbar riskfaktor.

forskare inom mistraPharma, vid Göteborgs universitet, har studerat resistensmönster hos bakterier isolerade från ett reningsverk i Indien som tar emot processvatten från ett stort antal läkemedelsindustrier. av 93 isolat var alla multiresistenta, och 86 % var resistenta mot minst 20 av totalt 39 testade antibiotika. Hela 95 % bar på integroner, ett genetiskt system som gör det möjligt för bakterierna att samla på sig långa rader av resistensgener.

så vitt vi vet är detta den mest extrema miljö som beskrivits avseende såväl multiresistens som förekomst av integroner. resultaten visar att miljöer med mycket höga halter antibiotika, såsom industriella reningsverk, erbjuder exceptionella möjligheter för utveckling av multiresistenta bakterier och att integroner utgör en viktig bakomliggande mekanism.

för mer information, kontakta gärna: Joakim Larsson, Göteborgs universitet. e-post: [email protected].

Originalartikel*: Marathe NP, Regina VR, Walujkar SA, Charan SS, Moore ERB, et al. A Treatment Plant Receiving Waste Water from Multiple Bulk Drug Manufacturers Is a Reservoir for Highly Multi-Drug Resistant Integron-Bearing Bacteria. PLoS ONE 2013;8(10): e77310. doi:10.1371/journal.pone.0077310.

*Referensen har inte granskats av Läkemedelsverket.

”Till programmet finns även en referensgrupp där de viktigaste intressenterna är representerade, däribland Läkemedelsverket”

Det är sex partners, fem svenska universitet och ett universitet i Storbritannien, som ingår i MistraPharma.

Fiskar blir modiga och glupska av läkemedelsresterMånga läkemedel lämnar vår kropp opåverkade och rester av dem återfinns därför i avloppsvatten. Därför kan man ofta hitta låga halter av läkemedel i vattendrag nedströms av-loppsreningsverk. För första gången har nu forskare kunnat visa hur fiskars beteende påverkas av ofrivillig medicinering.

Forskarna vid Umeå universitet har undersökt hur abbor-rar beter sig när de utsätts för det ångestdämpande läkemed-let oxazepam. Förändringarna var tydliga vid läkemedels-koncentrationer som nästan återfinns i vattendrag i tätbefolkade områden i Sverige idag. Läkemedlet gjorde att fiskarna blev modigare och mindre sociala. Det medför att de lämnar stimmet för att söka mat på egen hand, ett bete-ende som kan vara riskfyllt då stimbildning är ett viktigt skydd mot att bli uppäten av rovfiskar.

Fiskarna åt också snabbare. Eftersom fisk fyller en viktig funktion i många vattenmiljöer kan förändringar i födobete-ende allvarligt rubba den ekologiska balansen.

Betydligt fler läkemedel med samma funktion finns i yt-vatten nedströms reningsverk, inte bara i Sverige utan runt om i världen. Läkemedelsanvändningen förutspås dessutom att öka. Detta innebär att tidigare okända förändringar i beteenden hos fisk, med ekologiska konsekvenser som följd, kan vara globalt förekommande. Studien som publicerats i tidskriften Science får ses som en fingervisning om vad som möjligen redan pågår i många vattendrag runt om i världen. Mer omfattande studier krävs innan några långtgående slut-satser kan dras.

För mer information, kontakta gärna: Jerker Fick, kemiska institutionen. E-post: [email protected].

Originalartikel*: Brodin T, Fick J, Jonsson M, Klaminder J. Dilute Concen-trations of a Psychiatric Drug Alter Behavior of Fish from Natural Popula-tions. Science 2013;339:814–815. DOI:10.1126/science.1226850. http://www.sciencemag.org/content/339/6121/814.abstract?sid=d2996dc9-dfd8-43a1-99d7-b51cfa0a4ae6

* Referensen har inte granskats av Läkemedelsverket.



MistraPharmas pilotanläggningmistraPharma har en mobil och flexibel pilotanläggning där kombinationer av olika processer för avskiljning av läkemedels-rester i kommunalt avloppsvatten kan provas. Huvudspåret är att kombinera ozonering och aktiverat kol på bästa sätt för att minimera kostnader och samtidigt maximera reningen utan att ge negativa effekter på vattenlevande organismer. exempelvis kan en hög ozondos ge giftiga nedbrytningsprodukter.

I containern finns sex linjer med aktiverat kol, en för biologisk rening, ett sandfilter, tio akvarier för fiskexponering och ett provtagningssystem. Utanför containern står de två ozonerings-linjerna. I projektet ingår även att trimma in ozonering och aktiverat kol var för sig. enheterna styrs av ett lokalt styrsystem som även loggar processparametrar.

Under hösten och vintern 2013/2014 görs en omfattande utvärdering av anläggningens processer vid käppala renings-verk. när våren kommit flyttas anläggningen till kungsängsverket, Uppsalas stora reningsverk. därefter kommer minst ytterligare två reningsverk att besökas fram till slutet på år 2015.

för mer information, kontakta gärna: Berndt Björlenius, kungliga tekniska Högskolan. e-post: [email protected].

Foto

graf

: Kla

s Öst

er.

Foto

graf

: Hel

ene H

ager

man

.



Nezeril 0,1 mg/mL näsdroppar och nässpray avregistrerasNezeril 0,1 mg/mL näsdroppar i endosbehållare och Nezeril 0,1 mg/mL nässpray, som används för kort-tidsbehandling av nästäppa hos små barn mellan 1 månad och 2 år, avregistreras den 31 december 2013 på företagets egen begäran. Nezeril ska därefter endast ges till barn över 2 års ålder (0,25 mg/mL för barn från 2 år upp till 10 år och 0,50 mg/mL för barn 10 år och äldre).

Avregistreringen av Nezeril 0,1 mg/mL näsdroppar i en-dosbehållare och Nezeril 0,1 mg/mL nässpray sker på företagets (GlaxoSmithKline Consumer Healthcare AB) begäran med hänvisning till att man vill ha globalt har-moniserade rekommendationer för produkterna.

I Sverige genomförde Läkemedelsverket under 2009 en utredning av säkerheten för receptfria förkylningsmediciner till små barn, och kom fram till att inga åtgärder för att be-gränsa användningen behövde vidtas. Skälet till översynen var rapporter om allvarliga biverkningar i vissa andra länder

inom EU, men dessa rapporter gällde i huvudsak läkemedel som tas via munnen. I Sverige används främst näsdroppar i endosbehållare och nässpray, som medger en noggrann dosering.

Nezeril 0,1 mg/mL nässpray och näsdroppar, som inne-håller det verksamma ämnet oximetazolin, är receptfria och får även säljas i detaljhandeln utanför apotek.

Alternativ till små barn under 2 år efter av-registreringen av Nezeril 0,1 mg/mLFör barn under 1 års ålder finns fysiologisk koksaltlösning.

För barn över 1 års ålder finns avsvällande nässprayer som innehåller ett annat verksamt ämne, xylometazolin, i styrkan 0,5 mg/mL. Även dessa är receptfria och får säljas i detalj-handeln utanför apotek.

Läkemedel till nyfödda och spädbarn på svenska sjukhus

IntroduktionMånga godkända läkemedel som ges till barn är otillräckligt dokumenterade vad gäller dosering, effekt och säkerhet, vilket i stor utsträckning beror på att få läkemedel har ge-nomgått kliniska prövningar på barn. Detta innebär att barn får en omfattande läkemedelsbehandling off-label, det vill säga inte i överensstämmelse med läkemedlets produktre-sumé vad gäller till exempel ålder, administrationssätt eller indikation (1).

För många läkemedel saknas helt information om barn i produktresumén och för andra nämns användning till barn i ytterst allmänna ordalag. Barn behandlas även med läkemedel via licensförskrivning samt med apotekstillver-kade läkemedel. Behandling av barn med läkemedel som ges off-label, licensläkemedel och apotekstillverkade läke-medel sammanfattas i denna rapport som behandling med otillräckligt dokumenterade läkemedel (för definition se Faktaruta 1).

SammanfattningDenna rapport har speciellt analyserat läkemedel till nyfödda och barn upp till 6 månaders ålder och baseras på data från en nationell kartläggning av läkemedelsor-dinationer till alla barn på sjukhus i Sverige.

Knappt 70 % av ordinationerna till nyfödda och barn upp till 6 månader utgjordes av otillräckligt dokumen-terade läkemedel, varav läkemedel off-label och apo-tekstillverkade läkemedel utgjorde den största andelen, medan licensläkemedel utgjorde en något mindre andel. Användningen av apotekstillverkade läkemedel och lä-kemedel på licens var betydligt högre än hos äldre barn. Vanliga behandlingsorsaker var tillstånd associerade med underburenhet, infektioner, nutritionssvårigheter och smärta.

Den höga användningen av otillräckligt dokumen-terade läkemedel pekar på bristen på läkemedel som är kliniskt prövade och anpassade till nyföddas och späd-barns speciella behov och förutsättningar. Det är speci-ellt viktigt att bevaka frågor om läkemedelssäkerhet för att eftersträva en patientsäker läkemedelsanvändning för nyfödda och spädbarn.

”Många godkända läkemedel som ges till barn är otill-räckligt dokumenterade vad gäller dosering, effekt och säkerhet”



Faktaruta 1. Otillräckligt dokumenterade läkemedel.

Off-label-läkemedel

Läkemedelsanvändning för medicinska ända-mål som inte överensstämmer med den av Läkemedelsverket godkända produktinformationen.

Läkemedel på licens

Licens är ett tillstånd att sälja ett läkemedel som inte är godkänt för försäljning i sverige (Lvfs 2012:21). Innefattar användning av läkemedel som i sverige är avregistrerade, ej marknadsförda eller under utveckling.

Apoteks-tillverkat läkemedel

Lagerberedning (standardiserat extempore-läkemedel som inte är godkänt för försäljning) och extemporeläkemedel (icke-standardiserat läkemedel som tillverkas för viss patient) som tillverkas av ett apotek (Lvfs 2012:21).

Läkemedelsbehandling till barn baseras således i stor ut-sträckning på klinisk erfarenhet snarare än på kliniska pröv-ningar och styrs ofta av olika konsensusdokument framtagna av bland annat specialistföreningar.

För att erbjuda en patientsäker läkemedelsbehandling till barn behövs att dos, effekt och säkerhet fastställs på barn i alla åldrar samt att läkemedlen är anpassade för barn avse-ende läkemedelsform, smak och styrka. Tillgång till korrekt och relevant information är också viktigt för patientsäkerhe-ten. Vissa konserveringsmedel eller andra hjälpämnen kan vara riskfyllda och olämpliga för yngre barn varför det kan finnas behov av konserveringsfria läkemedel.

De allra yngsta barnen, främst nyfödda och för tidigt födda, är de barn som är mest känsliga för läkemedelsbe-handling både fysiologiskt och mognadsmässigt. En natio-nell kartläggning år 2008 av alla läkemedelsordinationer (N = 11 294) till barn (N = 2 947) på sjukhus, visade att cirka hälften av de ordinerade läkemedlen föll inom kategorin ”otillräckligt dokumenterade” och att nyfödda barn var den åldersgrupp som erhöll störst andel otillräckligt dokumente-rade läkemedel (2).

Även många internationella studier som jämfört läkeme-delsanvändning inom neonatal och annan pediatrisk vård har visat att nyfödda och spädbarn får betydligt högre andel

av otillräckligt dokumenterade läkemedel jämfört med äldre barn (3–5). En nyligen genomförd sammanställning av data från över 500 sjukhus med nyfödda barn i sex länder visade att 55–79 % av barnen får läkemedel off-label och att läkemedel på licens ges till 80–93 % av barnen (3). I sammanställningen varierade andelen otillräckligt dokumenterade läkemedel på neonatalavdelningar stort – från 12 till 79 % – sannolikt bero-ende på hur otillräckligt dokumenterade läkemedel definierats i de olika studierna.

Denna rapport, som baseras på data från den nationella kartläggningen av läkemedelsordinationer till barn på sjuk-hus i Sverige, har speciellt analyserat läkemedel till nyfödda och barn upp till sex månaders ålder (2).

Material och metodData till denna observationella tvärsnittsstudie kom från alla svenska sjukhusavdelningar som ger vård för barn. Med hjälp av ett standardiserat protokoll dokumenterades alla läkeme-delsordinationer till barn (0 < 18 år) under två dygn i maj och oktober 2008. Detaljer om studien och datainsamling har beskrivits tidigare (2).

Denna rapport avser barn upp till sex månaders ålder, och barnen har i analyserna delats in efter ålder såsom barn yngre än en månad och barn mellan en månad och < 6 månader. För att speciellt belysa de minsta barnens läkemedelsanvändning, studerades barn med en aktuell vikt < 1 500 gram separat.

I analysen definieras off-label för ett ordinerat läkemedel genom jämförelse med svenska godkända produktresuméer som finns på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedels-

verket.se) eller i den svenska katalogen FASS över godkända läkemedel (www.fass.se). Alla läkemedel som anges med produktresumé i någon av de två referenskällorna betrakta-des som godkända. Läkemedel som ej kunde identifieras som godkänt, klassificerades som licensläkemedel eller apoteks-tillverkat läkemedel (Faktaruta 1).

Resultat Hela studien omfattade 2 947 barn och av dessa var 833 barn 0 < 6 månader, vilka utgjorde 28 % av barnen i den ursprung-liga kartläggningen. Av dessa 833 barn var 475 barn 0 < 1 månad och 358 barn 1 < 6 månader (Tabell I). Pojkar

Tabell I. Demografi och andel otillräckligt dokumenterade läkemedel.

0 < 18 år* 0 < 6 månader 0 < 1 månad 1 < 6 månader

Barn (N) 2 947 833 476 357

Flicka/pojke (%) 46/54 43/57 45/55 40/60

Läkemedelsordinationer (N) 11 294 3 272 1 872 1 400

Ordinationer on-label (%) 51 31 29 34

a. Ordinationer off-label (%) 34 41 41 42

b. Apotekstillverkade läkemedel (%) 10 21 23 17

c. Läkemedel på licens (%) 5 7 7 7

Summerad (a + b + c) andel otillräckligt dokumenterade läkemedel (%)

49 69 71 66

*För jämförelse anges data från hela studien där även barn 0 < 6månader ingår (2).

var överrepresenterade både bland nyfödda och bland 1 < 6 månader gamla barn. I genomsnitt fick varje barn fyra läkemedelsordinationer med en variation mellan en och 28 ordinationer per patient.

Knappt 70 % av alla läkemedelsordinationer till barn 0 < 6 månader gamla bedömdes som otillräckligt dokumen-terade. Den högre andelen otillräckligt dokumenterade lä-kemedel till barn 0 < 6 månader – jämfört med äldre barn – utgjordes av en större del apotekstillverkat läkemedel och av fler läkemedel off-label, samt i viss utsträckning av läkemedel på licens.

Läkemedel för behandling av tillstånd rörande blod och blodbildande organ samt matsmältning och ämnesomsätt-ning, utgjorde drygt hälften av alla läkemedelsordinationer till barn 0 < 6 månader (Figur 1). Majoriteten av dessa läke-medel var otillräckligt dokumenterade. Behandling av in-fektioner är det område där andelen läkemedel on-label var högst bland de olika läkemedelsgrupperna, medan läkeme-del för behandling av tillstånd från nervsystemet, till exempel smärta, oftast var otillräckligt dokumenterade (Figur 1).

Behandlingsorsaker för barn 0 < 6 månader utgjordes i huvudsak av tillstånd associerade med underburenhet (27 %), infektioner (19 %), nutritionssvårigheter (15 %) och behandling av smärta (12 %).

Figur 1. Läkemedelsordinationer för barn 0 < 6 må-nader i enlighet med ATC-kodsklassificering.

Bland de otillräckligt dokumenterade läkemedlen utgjorde basala preparat som kolhydrater, elektrolyter, vitaminer, parenteral nutrition och mineraler den största andelen (Ta-bell II). Nästan alla vitaminer gavs som licensläkemedel medan elektrolyter och paracetamol ofta administrerades off-label. Denna klassificering berodde vanligen på att läke-medlen gavs via en administrationsväg som avvek från pro-duktresumén (elektrolyter, vitaminer) eller på att produkt-resumén saknade uppgift om dosering till nyfödda och spädbarn (paracetamol). Många barn fick också apotekstill-verkade läkemedel (parenteral nutrition, teofyllin/koffein, kalcium, morfin), vilket förmodas bero på avsaknad av godkända barnanpassade alternativ avseende styrka eller administreringsform. Användning av apotekstillverkade lä-kemedel kan spegla en önskan att erbjuda god patientsäker-het, genom att från apoteket beställa korrekt styrka för be-rörda patienter, i stället för att på en neonatalavdelning utföra ett eller flera spädningssteg.

Andelen ordinationer med parenteral nutrition/total paren-teral nutrition är i denna kartläggning sannolikt underskat-tad. Data tyder på att sådan behandling kan ha uppfattats som nutritionsprodukt av vissa uppgiftslämnare och ej som läkemedel, men omfattningen gick inte att fastställa med den använda metodiken.

Barn som vägde < 1 500 gram vid tiden för undersök-ningen utgjorde 19 % av alla barn 0 < 6 månader och erhöll nästan dubbelt så många läkemedel (7) per barn jämfört med hela åldersgruppen (Tabell III). Dessa små barn erhöll också en högre andel otillräckligt dokumenterade läkemedel (76 %) jämfört med hela åldersgruppen barn 0 < 6 månader. Apotekstillverkade läkemedel utgjorde en ännu större andel av läkemedlen till dessa barn jämfört med till alla barn 0 < 6 månader.

Fördelning mellan läkemedel för olika indikationsområ-den för barn med aktuell vikt < 1 500 gram motsvarar i stor utsträckning det som presenterats för hela åldersgruppen barn 0 < 6 månader (Tabell IV). För de lågviktiga barnen användes oftare teofyllin/koffein, vilket kan bero på att andningsstörningar ofta ses i samband med underburenhet. Inga väsentliga skillnader mellan pojkar och flickor sågs av-seende läkemedelsbehandling.



1 200

1 000

800

600

400

200

0

An

tal l

äke

me

de

lso

rdin

ati

on

er

tum

örer

/rub

bni

ngar

imm

unsy

stem

et (L

)a

ntip

aras

itära

/inse

ktsd

ödan

de/

rep

ella

nde

(P)

Urin

/kön

sorg

an (G

)r

örel

seap

par

aten

(m)

Övr

iga

läke

med

el (v

)

Hud

(d)

Hor

mon

pre

par

at (H

)Ö

gon

och

öron

(s)

and

ning

sorg

an (r

)H

järt

a/kr

etsl

opp

(C)

ner

vsys

tem

et (n

)a

ntiin

fekt

iva

för s

yste

mis

kt b

ruk

(J)

mat

smäl

tnin

gsor

gan

/äm

neso

msä

ttni

ng (a

)B

lod

/blo

db

ildna

de

orga

n (B

)

on-label

otillräckligt dokumenterade läkemedel

”Läkemedelsbehandling till barn baseras i stor utsträckning på klinisk erfarenhet snarare än på kliniska prövningar”



Tabell II. Antal otillräckligt dokumenterade läkemedel som ofta ordinerats (N = 3 272) i kartläggningen till barn 0 < 6 månader (N = 833).

Läkemedel Apoteks-tillverkade

Off-label Licens Alla

kolhydratlösningar 15 198 213

multivitaminer 209 209

teofyllin/koffein 141 141

Paracetamol 4 128 132

Parenteral nutrition/total parenteral nutrition 127 127

elektrolyter 107 107

natriumklorid (intravenös lösning använt oralt) 1 98 99

kalcium 83 83

morfin 28 46 74

folsyra 60 60

furosemid 1 56 57

Järn 52 52

Heparin 27 24 51

Tabell III. Demografi och andel otillräckligt dokumenterade läkemedel ordinerade till barn med en aktuell vikt < 1 500 gram jämfört med alla barn 0 < 6 månader.

Alla barn 0 < 6 månader Barn < 1 500 gram

Barn (N) 833 160

Flicka/pojke (%) 43/57 52/48

Läkemedelsordinationer (N) 3 272 1 046

Ordinationer on-label (%) 31 28

a. Ordinationer off-label (%) 41 36

b. Apotekstillverkade läkemedel (%) 20 34

c. Läkemedel på licens (%) 7 6

Summerad (a + b + c) andel otillräckligt dokumenterade läkemedel (%)

69 76

DiskussionDenna kartläggning bekräftar att nyfödda och spädbarn er-håller störst andel otillräckligt dokumenterade läkemedel. Analysen visar att barn 0 < 6 månader – och i synnerhet barn < 1 500 gram – får en större andel apotekstillverkade läkemedel och läkemedel på licens jämfört med äldre barn. Bland de otillräckligt dokumenterade läkemedlen utgjorde vitaminer, elektrolyter, järnpreparat och antibiotika den största volymen.

Studien illustrerar bristen på läkemedel som är kliniskt prövade och anpassade till små barns speciella behov och förutsättningar. Det är speciellt viktigt att bevaka frågor om läkemedelssäkerhet för att eftersträva en patientsäker läkemedelsanvändning för nyfödda och spädbarn.

Varmt tack till Per Nydert och Synnöve Lindemalm för deltagande i denna kartläggning.



Tabell IV. Antal otillräckligt dokumenterade läkemedel som ofta ordinerats (N = 1 046) till barn med en aktuell vikt < 1 500 gram (N = 160).

Läkemedel Apoteks- tillverkade

Off-label Licens Alla

teofyllin/koffein 99 99

multivitaminer 60 60

kolhydratlösningar 12 39 51

natriumklorid (intravenös lösning använt oralt) 56 56

kalcium 55

natriumfosfat 53 53

Parenteral nutrition/total parenteral nutrition 38 38

elektrolyter 34 34

folsyra 31 31

Järn 33 33

morfin 8 18 26

Heparin 11 13 24

furosemid 19 19

Referenser1. Kimland E, Odlind V. Off-label drug use in pediatric patients. Clin

Pharmacol Ther 2012;91(5):796–801.2. Kimland E, Nydert P, Odlind V, et al. Paediatric drug use with focus on

off-label prescriptions at Swedish hospitals – a nationwide study. Acta Paediatr 2012;101(7):772–8.

3. Cuzzolin L, Atzei A, Fanos V. Off-label and unlicensed prescribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety. Expert Opin Drug Saf 2006;5(5):703–18.

4. t́ Jong GW, van der Linden PD, Bakker EM, et al. Unlicensed and off-label drug use in a paediatric ward of a general hospital in the Netherlands. Eur J Clin Pharmacol 2002;58(4):293–7.

5. Lindell-Osuagwu L, Korhonen MJ, Saano S, et al. Off-label and unli-censed drug prescribing in three paediatric wards in Finland and review of the international literature. J Clin Pharm Ther 2009;34(3):277–87.

Läkemedelsverkets expertmöten hösten 2013 – våren 2014

10–11 september Antibiotikabehandling av odontologiska infektioner

16–17 oktober Antikonception

13–14 november Procedurrelaterad smärta hos barn

28–29 november Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel

29–30 januari Behandling av akne

4–5 februari Sömnbesvär hos barn

27–28 mars Ekto- och endoparasiter hos hund och katt

3–4 april Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn – en uppdatering

Sammanfattning av diskussioner och förslag vid Läke-medelsverkets expertmöte om särläkemedel 25 januari 2013.

Bakgrund Före EU:s särläkemedelsförordning (1) fanns endast ett fåtal läkemedel för patienter med sällsynta sjukdomar. Trots att ett åttiotal särläkemedel har godkänts centralt av EU-kom-missionen sedan 2000 (2) varierar tillgången till behandling avsevärt mellan olika EU-länder, men också inom varje land. Tillgång till behandling är oftast en finansieringsfråga och för Sverige gäller att om läkemedlet inte är inkluderat i läke-medelsförmånen ligger ansvaret för finansieringen på det enskilda landstinget. Det finns en frivillig överenskommelse mellan sjukvårdshuvudmännen om solidarisk finansiering som gäller för ett fåtal definierade läkemedel, men som inte tillämpas på särläkemedel som grupp.

Många sällsynta sjukdomar diagnostiseras och behandlas från tidig barndom, vilket är skälet till att projektet om sär-läkemedel ingår i programmet ”Att utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning”, som är ett av Läke-medelsverkets regeringsuppdrag inom den Nationella Läke-medelsstrategin.

I en rapport från 2008 (3) beskrev Läkemedelsverket hur strukturerat och ändamålsenligt införande liksom rationell användning av särläkemedel skulle kunna underlättas. Stif-telsen nätverk för läkemedelsepidemiologi (NEPI) rapporte-rade 2011 (4) , på uppdrag av SKL, om förskrivning av särlä-kemedel och visade bland annat betydande variationer i förskrivning av särläkemedel mellan landstingen. Socialsty-

relsen har utarbetat ett förslag till nationell strategi för säll-synta sjukdomar, som ännu inte implementerats (5). En statlig utredning som ser över prissättning och subventionering av läkemedel pågår. Särskilt belyses den framtida prissättnings-modellen för särläkemedel i utredningen (6). Dessa rapporter låg till grund för diskussionerna vid expertmötet.

Syftet med expertmötetMot bakgrund av regionala olikheter i förskrivning av särlä-kemedel samt för att identifiera behov av nationell och lång-siktig uppföljning av effekt och säkerhet av särläkemedel, in-bjöd Läkemedelsverket till ett expertmöte (se deltagarlista). Syftet var att, med vissa metabola sjukdomar som modell, kartlägga behandling med godkända särläkemedel och dis-kutera eventuella skillnader mellan de olika regionerna/landstingen. Vidare syftade mötet till att diskutera rationell användning av särläkemedel, identifiera resursbehov och diskutera lämpliga samarbetsformer mellan kliniker, huvud-män och myndigheter inklusive nationella/europeiska refe-rensnätverk som kan främja en jämlik och rationell använd-ning av särläkemedel. Deltagarna ombads att diskutera bland annat följande punkter:

Hur ser den medicinska beslutsgången ut och hur sker •resursallokeringen i olika landsting? Leder besluts-gången till jämlik vård?Hur bör särläkemedlens effekt och säkerhet följas upp?•

Frågorna – Hur kan vi åstadkomma en nationell process? och Hur kan vi utnyttja nationella/europeiska referens- nätverk? – gick som en röd tråd genom diskussionerna.

Hur ser den medicinska beslutsgången ut och hur sker resursallokeringen i olika landsting?Exempel på landstingens bedömning av särläkemedelDet medicinska underlaget för beslut om särläkemedelsbe-handling utgör sällan något problem eftersom professionen som regel har en samstämmig syn på behandlingsbehoven. Däremot varierar landstingens strategier för bedömning och prioritering för att finansiera särläkemedel till patienter med sällsynta diagnoser. I Stockholms läns landsting bereds frå-gan om särläkemedel av ett ”Särläkemedelsråd” och chefslä-kare beslutar. I Västra Götaland går verksamhetschefen till ”Strategiska rådet” som fattar beslut om vilka särläkemedel



Är behandlingen med särläkemedel ojämlik – och vad kan i så fall göras åt detta?

SammanfattningLäkemedelsverket inbjöd till ett expertmöte för att dis-kutera tillgången till särläkemedel vid sällsynta diagnoser i olika delar av landet samt för att identifiera behov av långsiktig uppföljning av särläkemedel. Tillgången till särläkemedel tycks vara geografiskt tämligen ojämlik, åtminstone vid vissa diagnoser, till exempel fenylketon-uri (PKU). Medan samstämmighet tycks föreligga bland behandlande läkare avseende det medicinska underlaget för beslut om behandling, varierar strategier för finan-siering av särläkemedel mellan de olika landstingen.

Expertmötet betonade behovet av en nationell stra-tegi med etablerande av nationella kompetenscentra/nätverk för behandling med särläkemedel vid sällsynta diagnoser. Vidare föreslogs ett nationellt nätverksbaserat expertråd för särläkemedel. Expertmötet efterfrågade även ett övergripande nationellt finansieringssystem för särläkemedel. För att öka kunskapen om nya särläkeme-delsterapier i klinisk praxis rekommenderades diagnos-baserade kvalitetsregister för långsiktig uppföljning av effekt och säkerhet.

”Syftet med mötet var att kartlägga behandling med särläkemedel och diskutera skillnader mellan olika regioner/landsting”

som ska finansieras solidariskt (regionen 95 %, kliniken 5 %) inom regionen. Landstinget i Östergötland har en försäk-ringslösning som omfattar läkemedelskostnader som under en tolvmånadersperiod överstiger 500 000 kr/patient och som baseras på att läkemedlet är klassificerat som särläkeme-del och bedömts vara kostnadseffektivt av TLV eller gruppen för Nya läkemedelsterapier (NLT). Om båda kriterierna är uppfyllda delas kostnadsansvaret så att förskrivande enhet tar 20 % av kostnaden och landstinget 80 %. I Västerbottens läns landsting förankras beslutet hos verksamhetschefen som går till landstingsledningen, som fattar slutligt beslut om finansiering.

Kartläggningar av vissa diagnoserEftersom information saknas om prevalens och faktiskt antal diagnostiserade patienter vid många diagnoser är det svårt att få en korrekt bild av om den geografiskt ojämna förskriv-ningen som påtalades i NEPI:s tidigare kartläggning beror på varierande anhopning av patienter med vissa ärftliga sjukdomar eller beror på olikheter i landstingens sätt att bedöma.

Inför mötet genomfördes en kartläggning av förekomst och behandling av patienter med diagnoserna mucopoly-sackaridoser (MPS-I, MPS-II, MSP-VI), Gauchers sjukdom och fenylketonuri (PKU) via enkäter till de universitets-sjukhus (Uppsala, Stockholm, Lund, Göteborg och Umeå) där sådana patienter behandlas.

Enkäten visade att det finns cirka 13 patienter med MPS-I, åtta med MPS-II och fem med MPS-VI i Sverige. Cirka 60 patienter har Gauchers sjukdom (de flesta vuxna) och 250–300 patienter har diagnosen PKU, cirka hälften barn. Det går knappast att avgöra om behandlingen av MPS är geografiskt ojämlik eftersom det rör sig om mycket få patienter. Vad gäller Gauchers sjukdom har ett litet antal barn fått behandling som hittills finansierats solidariskt. PKU ingår sedan 1965 i nyföddhetsscreeningen, och för dessa patienter varierar tillgång till behandling med det godkända läkemedlet Kuvan över landet (Tabell I).

Tabell I. Antal patienter (vuxna och barn) med diagnosen PKU samt antal som får behandling med Kuvan. Ungefär 30–40 % av patienterna med PKU svarar på Kuvan och har därmed nytta av behandlingen.

Antal med PKU

Antal som behandlas med Kuvan

stockholm 120 testning pågår, alla som svarar ska få behandling

Göteborg 76 8

Lund 53 2*

Uppsala 60 8

Umeå 23 1

*Ytterligare 2 patienter som egentligen tillhör Lund behandlas i Köpenhamn för att få tillgång till Kuvan.

Är behandlingen jämlik över landet? Jämlik behandling inom hela landet är viktigt ur patientens perspektiv och ett krav i hälso- och sjukvårdslagen. Expert-erna fastslog att behandlingen åtminstone vid vissa diagno-ser – till exempel PKU – tycks tämligen ojämlik. För att åstadkomma jämlik vård vid sällsynta sjukdomar behövs en nationell strategi såsom föreslagits i Socialstyrelsens utred-ning (7). Tillgång till jämlik behandling skulle underlättas av att nationella centra/expertnätverk, som kan samverka med internationella centra etableras, och vidare av att ge-mensamma nationella vårdprogram utarbetas.

Rekommendationer för kriterier för nationella kompe-tenscentra som handlägger sällsynta sjukdomar har upprät-tats av EUCERD (8). Dessa kriterier kan användas vid ut-formning av nationella kompetenscentra.

Hur bör särläkemedlens effekt och säkerhet följas upp?Eftersom effekt- och säkerhetsdata är mycket begränsade vid godkännande av ett nytt särläkemedel, påtalade experterna behov av strukturerad långtidsuppföljning där även uppgif-ter om prevalens av patienter med den aktuella sjukdomen liksom andel patienter på behandling med aktuellt särläke-medel behöver inhämtas. För att få tillräcklig mängd data är nationell samverkan nödvändig och i vissa fall även samver-kan på nordisk/EU-/internationell nivå.

Diagnosbaserade kvalitetsregister utgör den mest lämpade formen för uppföljning av nya särläkemedelsterapier i klinisk praxis, eftersom behandlingen ofta börjar i barndomen för att pågå under lång tid, ibland livet ut. Ett nationellt meta-boliskt register, som utgår från de diagnoser som screenas hos nyfödda, är under uppbyggnad av professionen och fi-nansieras som kvalitetsregister av SKL under uppbyggnaden. Register uppbyggda och ägda av enskilda läkemedelsföretag bedömdes däremot ha begränsad möjlighet att ge en hel-hetsbild eftersom sådana register saknar uppgifter om till exempel sjukdomens prevalens och naturalförlopp och andra samtidiga behandlingar. Eftersom register ägda av läkeme-delsföretag är produktbaserade kan de inte heller förväntas vara uthålliga över tid.

Behovet av systematisk, registerbaserad uppföljning av olika behandlingsinsatser bör beskrivas i de vårdprogram som tas fram för sällsynta sjukdomar. Läkemedelsföretagens och specialistföreningarnas olika roller i en sådan process behöver klargöras. Framgångsrika exempel på lyckade kvali-tetsregister, till exempel reuma- och MS-registren, kan an-vändas som modell.



”Jämlik behandling inom hela landet är viktigt ur patientens perspektiv och ett krav i hälso- och sjukvårdslagen”



Läkemedelsverket är på europeisk nivå delaktig i godkän-nandeprocessen kring särläkemedel och i de många veten-skapliga överväganden som då görs, inte minst kring behov av fortsatt kunskapsinhämtning efter ett godkännande. Lä-kemedelsverket kan därför vara ett betydelsefullt stöd vid utformningen av den långsiktiga uppföljningen av särläke-medlens effekt och säkerhet i klinisk användning.

Förslag som diskuterades vid expertmötetEn nationell strategi för behandling med särläkemedel vid sällsynta sjukdomar är ett önskemål, inklusive ett nationellt finansieringssystem som samverkar med den medicinska processen.

Ett nationellt nätverksbaserat expertråd för behandling med särläkemedel föreslås. Expertrådet skulle kunna specifi-cera krav för och bistå i utvecklingen av kompetenscentra/nätverk och formulera krav på uppföljning av effekt och sä-kerhet vid användning av särläkemedel i klinisk vardag. Vil-ken roll ett sådant expertråd kan ha i prioriteringsfrågor dis-kuterades. Rådet bör finansieras solidariskt av alla landsting.

För uppföljning av effekt och säkerhet av nya särläkemedels-terapier i klinisk praxis föreslogs diagnosbaserade kvalitetsre-gister. Behandling vid PKU skulle kunna utgöra ett pilot-projekt och har flera förutsättningar att fungera som modell: PKU ingår i nyföddhetsscreeningen, PKU-registret finns sedan länge och svenska registret för medfödda metabola sjukdomar, nationellt vårdprogram och ett nationellt nätverk kring PKU finns.

Referenser1. Regulation (EC) No 141/2000 (the Orphan Regulation)2. Community Register of Orphan Medicinal Products: http://ec.europa.

eu/health/documents/community-register/html/3. Särläkemedel Rapport från Läkemedelsverket (LV) (2008-12-22)4. NEPI-rapport december 2011: Särläkemedel i Sverige5. http://www.sallsyntadiagnoser.se/virtupload/sallsynta/content/32/

Sallsynta_sjukdomar_slutrapport.pdf6. http://www.imh.liu.se/halso-och-sjukvardsanalys/prioriteringscen-

trum/publikationer/prioriteringscentrums-publikationer-ovrigt-pu-blicerat-material?l=sv

7. http://www.sallsyntadiagnoser.se/virtupload/sallsynta/content/32/Sallsynta_sjukdomar_slutrapport.pdf

8. EUCERD kvalitetskriterier. http://www.eucerd.eu//upload/file/EU-CERDRecommendationCE.pdf

Deltagarlista

expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Docent Charlotte Asker-HagelbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med. dr., verksamhetschef Thomas BradleyKlinisk farmakologiUniversitetssjukhuset (Ingång 68)581 85 Linköping

Docent, chefläkare Johan BrattKarolinska UniversitetssjukhusetHuddinge 141 86 Stockholm

Professor, chef för avd. Hälso- och sjukvårdsanalys Per CarlssonPrioriteringscentrum Linköpings Universitet 581 83 Linköping

Överläkare, medicinsk rådgivare Bengt CurmanÖrebro läns landsting Box 1613701 16 Örebro

Professor, överläkare Marja-Liisa DahlKarolinska Institutet (KI)Avdelningen För Klinisk FarmakologiKarolinska UniversitetssjukhusetHuddinge 141 86 Stockholm

Professor emeritus, senior medicinsk rådgivare TLV Rune DahlqvistUmeå UniversitetKlinisk farmakologi901 87 Umeå

Assistent Brigita DelslindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, specialistläkare Nils FelteliusLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Deborah FrithiofUmeå UniversitetKlinisk vetenskap 901 85 Umeå

Forskningschef (NLT) Anders HallbergKarlstads UniversitetCentrum för klinisk forskningLandstinget i Värmland651 88 Karlstad

VD Ågrenska Akademien Robert HejdenbergNFSD, Nationella Funktionen Sällsynta Diagnoser Ågrenska AkademienBox 2058436 02 Hovås

Med. dr., överläkare, chef NEPI Mikael HoffmannStiftelsen NEPILinköpings UniversitetAvd för hälso- och sjukvårdsanalysHälsans hus, ing. 15, plan 13581 83 Linköping

Docent Peter HöglundRegion Skåne och NLT Avd. för klinisk kemi och klinisk farmakologiJ A Hedlunds väg 291 89 Kristianstad

Docent Jenny Kindblom Sahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Professor emeritus, adjungerad i LOKs AU Lars LööfLäkemedelskommittén VästmanlandLandstingshuset721 89 Västerås

Utredare Sofia von MalortieSocialstyrelsen Avd. för kunskapsstyrning106 30 Stockholm

Brukarrepresentant, Informationscentrum för ovanliga diagnoser Maria Montefusco (f.d. Gardsäter)f.d. projektledare Riksförbundet Sällsynta Diagnoser Nordens välfärdscenter Sverige Box 22028 104 22 Stockholm

Överläkare Karin NaessAstrid Lindgrens Barnsjukhus i SolnaSektionen för barnneurologi och habiliteringoch centrum för medfödda metabola sjukdomarKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Docent, barnläkare Ricard NergårdhAstrid Lindgrens Barnsjukhus i SolnaKarolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm

Professor, senior expert Viveca OdlindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Biträdande överläkare Domniki PapadopoulouSahlgrenska Universitetssjukhuset Barnkliniken 413 45 Göteborg

Överläkare Annika ReimsDrottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus416 85 Göteborg

Docent, överläkare Bo Ringertz Karolinska UniversitetssjukhusetReumatologiska kliniken, Solna 171 76 Stockholm

Professor, överläkare Paul UvebrantDrottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus/Sahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

Biträdande överläkare SABH Andor Wagner; f.d. utredare Socialstyrelsen och EUCERD (EU Committee of Experts on Rare Diseases)Astrid Lindgrens Barnsjukhus i SolnaKarolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm

Professor, senior expert Kerstin WestermarkLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med. dr., överläkare Katarina WideAstrid Lindgrens Barnsjukhus i SolnaKarolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm



samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se

Läkemedelsverket har haft ett expertmöte med Svensk Förening för Barnanestesi och Barnintensivvård (SF-BABI) för att identifiera problem och kunskapsluckor inom området. Flera områden där evidens och riktlinjer saknas identifierades. Det område som prioriterades högst för terapirekommendationer var ”Behandling och prevention av tromboser hos barn”.

En stor del av de läkemedel som ges till barn är endast testade på vuxna och evidens saknas ofta vad gäller effekt, säkerhet och dosering för barn, vilket är bakgrunden till Läkemedels-verkets regeringsuppdrag att ”Öka kunskapen om barns lä-kemedel och deras användning”. För att inhämta synpunkter och erfarenheter gällande barns läkemedelsanvändning från praktiskt verksamma specialister har möten tidigare anord-nats med representanter för barn- och ungdomsmedicin samt för barn- och ungdomspsykiatri, där Läkemedelsverket speciellt velat inhämta specialisternas syn på hur man ska kunna förbättra användningen av läkemedel. Dessa möten (1,2) identifierade flera kunskapsluckor och ledde fram till prioritering av områden där behandlingsrekommendationer behövde tas fram. De första behandlingsrekommendation-erna som togs fram utifrån barnläkarnas önskemål var ”Be-handlingsrekommendationer vid neonatal sepsis”(3). I november 2013 samlades en ny grupp specialister för att ut-arbeta rekommendationer för ”Behandling av barn i samband med smärtsamma procedurer”.

Många av de läkemedel som används inom barnanestesi är inte utprovade och godkända för barn, speciellt inte för de yngsta barnen. Det gäller såväl vissa narkosmedel (till exem-pel propofol) som muskelrelaxantia (till exempel atrakurium), smärtläkemedel (till exempel klonidin) och lokalanestetika (till exempel levobupivakain). Det innebär inte att använd-ningen är riskfylld, eftersom professionen genom kliniska studier och praxis själva tagit fram dosering, och för de flesta läkemedlen finns stor klinisk erfarenhet. Inom barnintensiv-vård, där de sjukaste barnen vårdas och där man många gånger behöver prioritera överlevnad, är en stor andel av an-vända läkemedel otillräckligt dokumenterade och används ”off-label”. Inom barnintensivvård kommer man också ofta i kontakt med läkemedel som är en del av behandling av bak-omliggande, ofta komplicerade sjukdomar, vilket gör att ”polyfarmaci” är vanligt och risken för interaktioner stor.

För att inhämta uppfattningar från praktiskt verksamma specialister i barnanestesi och barnintensivvård, deltog Lä-kemedelsverket i det årliga höstmötet med Svensk Förening för Barnanestesi och Barnintensivvård (SFBABI), där många specialister brukar samlas. Totalt kom 29 väl förberedda specialister i barnanestesi och barnintensivvård och medlem-mar i SFBABI till diskussioner med Läkemedelsverket, vilka fördes inom flera angelägna områden där behov av mer kunskap hade identifierats.

Det område som specialisterna i barnanestesi och barnin-tensivvård prioriterade som mest angeläget att ta fram be-handlingsrekommendationer för var trombosprofylax och

antikoagulantiabehandling. För vuxna finns klara riktlinjer för när och hur trombosprofylax bör ges, medan detta är mycket oklart för barn. Generellt har risken för trombos an-setts vara mindre hos barn och, framförallt för de allra yngsta barnen, har risken för blödningar ansetts större än risken för trombos. Detta har dock inte varit evidensbaserat och bedömningen är att ju äldre barnen blir, ju mer närmar de sig vuxna i trombosrisk. Centrala venkatetrar (CVK) och venportar är ett särskilt problem. Där kan det dels bli stopp/trombos i katetrarna, dels ser man inte sällan trombotisering av centrala kärl i samband med CVK. Hos kroniskt svårt sjuka barn kan det – förutom problemen med själva trombo-serna – vara så allvarligt att centrala kärl kan ”ta slut”. En annan patientgrupp är barn med till exempel artificiella klaf-far och shuntar, som ofta behöver kronisk antikoagulantia-behandling. Sammantaget ansåg specialisterna i barnanestesi och barnintensivvård att trombosprofylax och antikoagulantiabehandling till barn är ett område där man verkligen behöver samla kunskapen och utveckla terapire-kommendationer.

Andra läkemedelsrelaterade områden där specialisterna i barnanestesi och barnintensivvård efterlyser samlad kunskap och om möjligt rekommendationer, är behandling av vanliga gastrointestinala problem under intensivvård (magsårsprofy-lax och tarmmotilitetsfrämjande behandling) och intravenös vätskebehandling till barn. Dessutom diskuterades flera andra områden som möjliga kunskapsluckor, till exempel diuretikabehandling till barn med njursvikt, inotrop be-handling, behandling av svår systemisk hypertension, region-alanestesi inklusive adjuvans, NSAID och cox 2-hämmare till barn, samt immunosuppression.

Sammanfattningsvis planerar Läkemedelsverket att ge-nomföra ett expertmöte hösten 2014 för att ta fram ”Re-kommendationer för behandling och prevention av trombo-ser hos barn”. För övriga områden inom barnanestesi och barnintensivvård som diskuterades kommer ytterligare litte-ratursökning göras för att bedöma i vilken grad det rör sig om verkliga kunskapsluckor.

Referenser1. Bättre läkemedelsanvändning till barn – expertmöte för att identifiera

prioriterade områden. Information från Läkemedelverket nr 1 2012. 2. Sammanfattning av expertmöte om läkemedel inom barn och ungdoms-

psykiatrin i syfte att identifiera kunskapsluckor. Information från Läke-medelsverket nr 5 2012.

3. Neonatal sepsis – ny behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelverket nr 3 2013.



Möte med Svensk Förening för Barnanestesi och Barnintensivvård (SFBABI) om kunskapsluckor inom området

”Många av läkemedlen inom barnanestesi är inte godkända för barn, men ofta finns stor klinisk erfarenhet av dem”



Vanligt med allergiframkallande parfymämnen i barnprodukterNär Läkemedelsverket undersökte femtio kosmetiska produkter riktade till barn och ungdomar hade nio bristfälliga ingrediensförteckningar. Bristfälliga ingre-diensförteckningar gör det svårt eller omöjligt för al-lergiska personer att undvika ämnen de är känsliga för.

Undersökningen visar också att tjugosex av de femtio un-dersökta produkterna innehöll parfymämnen som särskilt måste redovisas i innehållsförteckningen. Anledningen är att de i större utsträckning än andra orsakar allergiska reak-tioner eller är allergiframkallande. Bara åtta av de under-sökta produkterna bedömdes vara helt parfymfria.

Projektet visar alltså att flertalet av de undersökta pro-dukterna innehåller parfymämnen. För att minska problemet med allergi ser Läkemedelsverket gärna en utveckling mot fler oparfymerade alternativ på marknaden. En ökad medve-tenhet om problematiken och en större efterfrågan på oparfymerade produkter är en möjlig väg. Men denna väg är förstås bara möjlig om konsumenten kan se vad produkten innehåller.

Rådet till föräldrar är att i första hand köpa produkter utan parfym till sina barn och att försöka uppmuntra sina ungdo-mar att undvika parfymerade kosmetiska produkter.

Läkemedelsverket ser allvarligt på bristerna i produkter-nas ingrediensförteckningar. När myndigheten kontaktade ansvariga företag resulterade det i att ingrediensförteck-ningarna i dessa fall rättades till eller att produkterna togs bort från marknaden.

Den fullständiga rapporten finns att läsa på www.lakemedelsverket.se.

Begränsad användning av hydroxietylstärkelse (HES) rekommenderas

Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom-mitté PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) har avslutat granskningen av lösningar som innehåller hydroxietylstärkelse (HES) efter bedömning av ny information. Kommittén bekräftar att HES inte längre ska användas för att behandla patienter med sepsis eller brännskador eller kritiskt sjuka patienter, på grund av en ökad risk för njurskada och död. HES kan däremot fortsättningsvis användas till patienter för att behandla hypovolemi orsakad av akut blodförlust, förut-satt att lämpliga åtgärder vidtas för att minska potenti-ella risker och att ytterligare studier genomförs.

I juni 2013 konstaterade PRAC efter en utredning att pa-tienter som behandlades med HES löpte större risk för dia-lyskrävande njurskada än patienter som behandlades med kristalloida lösningar och löpte en ökad risk att dö. PRAC drog slutsatsen att marknadsföringstillståndet skulle upp-höra för HES. PRAC:s rekommendation ifrågasattes av några av de företag som marknadsför dessa läkemedel och företagen begärde en omprövning av rekommendationen. Sedan dess har PRAC analyserat och beaktat nya data som inte fanns tillgängliga vid tiden för den initiala rekommen-dationen, inklusive nya studier. Kommittén har även bedömt

nya förslag till ytterligare riskminimerande åtgärder och ett åtagande från företagen att genomföra ytterligare studier.

PRAC konstaterar också att det finns tydligt vetenskap-ligt stöd för en ökad risk för njurskada och död hos kritiskt sjuka patienter eller patienter med sepsis och HES ska därför inte längre användas till dessa patienter. PRAC enades om att HES kan fortsätta att användas till patienter för att be-handla hypovolemi orsakad av akut blodförlust, där behand-ling med enbart kristalloida lösningar inte anses vara till-räckligt. PRAC rekommenderar att HES inte ska användas under längre tid än 24 timmar och att patienters njurfunk-tion ska kontrolleras under minst 90 dagar efter behand-lingen. Dessutom rekommenderar PRAC att ytterligare studier genomförs avseende användningen av dessa läkeme-del vid elektiv kirurgi och till traumapatienter.

CMDh (The Coordination Group for Mutual Recogni-tion and Decentralised Procedures – Human) har vid sitt möte i oktober 2013 följt PRAC:s recommendation. Ärendet kommer nu att behandlas av EU-kommissionen som fattar det slutgiltiga beslutet.

I Sverige är följande infusionslösningar som innehåller hydroxietylstärkelse godkända: Hesra, HyperHAES, Tetraspan, Venofundin, ViaSpan, Volulyte och Voluven.



Sällsynta fel på injektionspennor Jext (adrenalin)

En kvalitetsdefekt har upptäckts i vissa tillverkningssat-ser av injektionspennan Jext som används vid akut aller-gisk reaktion. Felet medför att inget läkemedel sprutas ut. Patienter som är ordinerade detta läkemedel bör alltid ha med sig två pennor och ska snarast uppsöka sjukvård efter användning av pennan. Om adrenalinpenna av annat fabrikat förskrivs måste patienten få ny instruk-tion om användningstekniken av sjukvårdspersonal.

Kvalitetsproblemen består i att vissa pennor inte alls levererar något av den avsedda dosen. Pennor med dessa kvalitetspro-blem har förekommit i mindre än 1 av 3 000 undersökta in-

jektorer. Sannolikheten att två efter varandra använda pennor inte skulle fungera är mycket låg. Läkemedelsmyndigheterna har inte i något land mottagit några rapporter om incidenter med injektorer som inte fungerat i praktisk användning.

Enstaka felaktiga injektionspennor av Jext 150 mikrogram och Jext 300 mikrogram kan finnas ute på svenska markna-den. De tillverkningssatser som kan innehålla injektionspen-nor med kvalitetsdefekt är sådana som tillverkats efter 1 mars 2013 (se Tabell I). Läkemedelsverket väljer att inte dra till-baka Jext från den svenska marknaden då antalet felaktiga injektionspennor är få och risken med en indragning bedöms som större än att låta bli.

Tabell I. Tillverkningssatser som kan innehålla injektionspennor med kvalitetsdefekt.

Tillverkningssats Styrka Utgångsdatum

0000884138 150 mikrogram 03–2015

0000853457 150 mikrogram 02–2015

0000846321 150 mikrogram 02–2015

0000804926 150 mikrogram 01–2015

0000785384 150 mikrogram 01–2015

0000736400 150 mikrogram 12–2014

Tillverkningssats Styrka Utgångsdatum

0000898802 300 mikrogram 03–2015

0000831440 300 mikrogram 02–2015

0000816026 300 mikrogram 01–2015

0000815812 300 mikrogram 01–2015

0000785375 300 mikrogram 01–2015

Inga felaktiga produktionssatser av NovoMix 30 har sålts i SverigeProduktionsstörningar medförde att vissa produktions-satser av NovoMix 30 Penfill och NovoMix 30 FlexPen 100 E/mL injektionsvätska, suspension i förfylld injek-tionspenna återkallades i oktober 2013. Vid kontroll har det visat sig att ingen av dessa felaktiga produktionssat-ser har distribuerats i Sverige.

Marknadsförande företag återkallade tidigare i höstas vissa produktionssatser av NovoMix 30 Penfill och NovoMix 30 FlexPen 100 E/mL injektionsvätska, suspension i förfylld

injektionspenna i vissa länder inom EU. NovoMix används för behandling av diabetes mellitus hos vuxna, ungdomar och barn i åldrarna 10–17 år. Vid en kvalitetskontroll visade sig vissa produktionssatser innehålla för hög eller för låg halt av insulin. Ingen ökad rapportering av läkemedelsbiverk-ningar till följd av hypo- eller hyperglykemi har hittills note-rats för de aktuella produktionssatserna. Ingen av dessa fel-aktiga produktionssatser har distribuerats i Sverige.



Risk för över- och undertillförsel av insulin med Paradigm infusionssetDen medicintekniska tillverkaren Medtronic har infor-merat användare av Paradigm insulinpumpsystem om risk för över- och undertillförsel av insulin. Information-en gäller Paradigm infusionsset och tillverkaren har bett hälso- och sjukvården vidarebefordra säkerhetsmedde-landet till patienter.

Den medicintekniska tillverkaren Medtronic har skickat ett viktigt säkerhetsmeddelande till kunder som använder Para-digm insulinpumpar. Tillverkarens information påtalar risken för över- eller undertillförsel av insulin och den avser alla Paradigm infusionsset som används tillsammans med Para-digm insulinpumpsystem. Om vätskor, till exempel insulin, spills ovanpå reservoaren kan ventilationshålen i kopplingen

blockeras. Blockering av ventilationshålen kan leda till att pumpen inte fungerar som den ska. För mycket eller för lite insulin kan då komma att tillföras patienten, vilket kan leda till hypoglykemi eller hyperglykemi med allvarliga följder.

Användare av Paradigm insulinpumpsystem ombeds att följa anvisningarna för hur reservoaren ska fyllas för att för-hindra att vätska blockerar kopplingens ventilationshål.

Medtronic kommer att kontakta de användare som finns i tillverkarens register. Då dessa register inte är heltäckande har Medtronic bett vårdgivare att skicka tillverkarens infor-mation vidare till de patienter som använder Paradigm pumpar.

Paradigm insulinreservoarer har återkallats

Tillverkaren Medtronic har skickat ett säkerhetsmedde-lande till hälso- och sjukvården om att vissa modeller av insulinreservoarer som används tillsammans med Para-digm insulinpumpar ska kasseras. Tillverkaren går ut med denna information på grund av risk för läckage som kan medföra att för lite insulin tillförs patienten. Lar-met för ett stopp (ocklusion) i infusionssetet kan också sättas ur funktion.

Insulinreservoarer som används tillsammans med Paradigm insulinpumpar ska kasseras enligt ett säkerhetsmeddelande från tillverkaren Medtronic. Informationen gäller vissa lot-serier av reservoarer med modellnummer MMT-326A och

MMT-332A. De berörda produkterna är tillverkade under perioden 2012-10-05–2013-02-14. Ett viktigt säkerhetsmed-delande om åtgärderna har skickats till kunder.

Tillverkaren har vidtagit åtgärder på grund av att det finns en ökad risk för att exemplar från de berörda varupar-tierna kan läcka. Ett läckage i en reservoar kan innebära att man får mindre insulin än avsett. Det finns även en risk att larmet för ”Ingen dosering” uteblir vid ett stopp (ocklusion) i infusionssetet.

Läkemedelsverket har fått anmälningar om inträffade tillbud och uppmanar användare av reservoarerna att följa tillverkarens anvisningar om att produkterna ska kasseras.

mer information om Paradigm infusionsset och Paradigm insulinreservoarer finns att läsa i tillverkarens säkerhetsmeddelande som finns på www.lakemedelsverket.se under Hälso- och sjukvård/medicinteknisk säkerhetsinformaton/från tillverkare. Läkemedelsverket uppmanar hälso- och sjukvården att anmäla eventuellt förekommande negativa händelser och tillbud både till tillverkaren och till Läkemedelsverket.




Depottabletter med oxikodon är utbytbara

Läkemedelsverket har beslutat att depottabletter av oxi-kodon är utbytbara. På grund av olikheter i produktin-formationen om graviditet och amning har läkemedlen tidigare bedömts som icke utbytbara. Nu har en harmo-nisering av texterna skett och läkemedlen bedöms därför vara utbytbara.

Under 2012 gjorde Läkemedelsverket en översyn av kriteri-erna för utbytbarhet av depotberedningar som innebär att utbytbarhetsbedömningen i första hand baseras på en klinisk värdering av substansen. Fram till dess, och sedan utbytbar-hetssystemet trädde i kraft 2002, gjordes avvägningar baserat på frisättningsprincip.

När oxikodon efter översynen initialt bedömdes för ut-bytbarhet blev slutsatsen att depotberedningar kunde vara utbytbara oavsett frisättningsprincip. Trots detta delades depottabletterna in i olika utbytbarhetsgrupper på grund av att skillnaderna i produktinformationen bedömdes vara för stora. Det var skillnader i information till gravida och am-mande kvinnor samt åldersrekommendation som var orsaken till att produkterna placerades i olika grupper.

Under våren 2013 avslutades en EU-gemensam säkerhets-genomgång, en så kallad PSUR worksharing procedure som

är ett led i säkerhetsövervakningen av läkemedlen, och en gemensam säkerhetsprofil (Core Safety Profile, CSP) antogs. Det innebär att informationen i förpackningen om graviditet och amning är harmoniserad så att alla produkter har likvär-dig information, och då finns inte längre något hinder för utbytbarhet. Det kan fortfarande finnas olika åldersrekom-mendationer till barn och ungdomar, med dosering från tolv eller 18 år. Det är Läkemedelsverkets bedömning att enbart dessa skillnader inte utgör hinder för utbytbarhet.

De godkända texterna för produkterna är nu likvärdiga, men det kan under en övergångsperiod finnas förpackningar där det alltjämt förekommer vissa skillnader i information till patienten. Alla läkemedel i utbytbarhetsgrupperna är emellertid bedömda som medicinskt likvärdiga och har samma säkerhetsprofil. Samtliga läkemedel har också infor-mation om att läkemedlet ska tas enligt läkarens ordination.

Den aktuella produktinformationen f inns på www.lakemedelsverket.se via sökfunktionen Läkemedelsfakta.

Läkemedelsverket fattade beslut om förändring i utbyt-barhetsgrupperna för oxikodon depottabletter den 25 september 2013 och beslutet trädde i kraft den 31 oktober 2013.

Granskning av bromokriptin vid användning för att hämma eller avbryta mjölkproduktion

Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom-mitté PRAC har påbörjat en granskning av nyttan och riskerna med tabletter och kapslar som innehåller bromo-kriptin när de används för att hämma eller avbryta mjölkproduktionen hos kvinnor som fött barn. Bromo-kriptin ingår i läkemedlen Pravidel och Parlodel.

Granskningen av bromokriptin begärdes av den franska läke-medelsmyndigheten (ANSM) efter oro i Frankrike över sällsynta men mycket allvarliga biverkningar. Det gäller främst hjärt-kärlbiverkningar (hjärtinfarkt och stroke), neuro-logiska biverkningar (kramper) samt psykiatriska biverkningar (hallucinationer och maniska episoder).

ANSM menar att risken för dessa biverkningar inte är ac-ceptabel med tanke på att mjölkproduktionen så småningom upphör av sig självt när amningen av barnet upphör. Det finns dessutom andra godkända läkemedel tillgängliga om mjölkproduktionen behöver avbrytas på medicinsk väg.

I den granskning som nu inletts kommer en förnyad nytta-riskbedömning att göras.

Bromokriptin används även för att behandla andra sjuk-domar såsom hyperprolaktinemi (förhöjda nivåer av prolaktin i kroppen) och Parkinsons sjukdom, men dessa användnings-områden ingår inte i granskningen.

PIP-bröstimplantat – tidigare rekommendation gällerEU-kommissionens vetenskapliga kommitté för utvärdering av hälsorisker (SCENIHR) har under hösten publicerat en rapport om PIP-implantat. Läkemedelsverkets och Socialstyr-elsens bedömning efter en preliminär genomgång av rappor-ten är att inga nya data framkommit som påverkar myndig-heternas nuvarande riskvärdering. Rekommendationen från

4 juni 2013, om att kliniker som opererat in PIP-implantat ska informera kvinnorna om riskerna, samt operera ut PIP-implantat i förebyggande syfte om det inte i enskilda fall finns medicinska skäl att avstå, gäller därför fortfarande. För mer information se www.lakemedelsverket.se.

Efter signaler från en tillverkare i Storbritannien om misstänkt förfalskning har Läkemedelsverket, i samråd med ansvarigt företag, beslutat att dra in vissa partier av läkemedlet Symbicort Forte Turbuhaler. Läkeme-delsverkets bedömning är att det inte finns någon risk för patientsäkerheten. En indragning görs ändå som en försiktighetsåtgärd, eftersom misstankar om för- falskade läkemedel är något myndigheten ser mycket allvarligt på.

Vid ompackning av läkemedlet till svenska marknaden upptäcktes avvikelser. Efter närmare undersökning konsta-terades att leveransen innehöll förfalskat förpacknings-

material. Inga förfalskade läkemedel har dock hittats på den svenska marknaden.

Förfalskade läkemedel är mycket ovanligt på den europe-iska marknaden och något som läkemedelsmyndigheterna ser mycket allvarligt på. Som en försiktighetsåtgärd gjorde tillverkaren en indragning av tidigare partier från samma leveransväg. Indragningen gjordes från distributör, apotek/apoteksombud och vårdinrättningar.



Indragning av vissa partier av Symbicort Forte Turbuhaler

Nyttan med kombinerade p-piller överväger risken även efter ny utredningPRAC konstaterar efter en utredning att risken för blodpropp är liten för samtliga kombinerade p-piller men att det finns små skillnader mellan olika produkter beroende på vilket gulkroppshormon de innehåller. Kvinnor som använder kombinerade p-piller behöver få bra information om riskerna och uppmärksammas på symtom på blodpropp.

PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets-kommitté, har utvärderat risken för blodpropp i venerna vid användning av kombinerade p-piller. PRAC kom fram till att nyttan med kombinerade p-piller för att förhindra grav-iditet fortfarande överväger risken.

Kvinnor som redan använder kombinerade p-piller utan problem kan fortsätta sin användning. Även om risken för blodpropp är mycket liten, är det viktigt att kvinnor som använder kombinerade p-piller är uppmärksamma på och informeras om symtom som kan tyda på blodpropp. Förskriv-are bör regelbundet utvärdera en kvinnas individuella risk för blodpropp eftersom risken kan förändras över tid, till exempel stiger risken med åldern. Riskfaktorer för blodpropp är exempelvis rökning, övervikt, migrän och blodpropp hos nära släkting. Det föreligger också ökad risk för blodpropp under flera veckor efter en förlossning.

PRAC:s utvärdering har bekräftat att risken för blod-propp är liten med samtliga kombinerade p-piller men att det föreligger små skillnader mellan olika sorter kombine-rade p-piller, beroende på vilket gulkroppshormon de inne-håller. Vid förskrivning bör dessa skillnader beaktas.

Efter värdering av alla tillgängliga data konstaterar PRAC att

Risken för blodpropp är lägst med kombinerade p-piller •som innehåller levonorgestrel, norgestimat och nor-etisteron; varje år beräknas mellan 5 och 7 fall av blod-propp inträffa per 10 000 användare.

Risken beräknas vara högre med kombinerade p-piller •som innehåller etonogestrel och norelgestromin, med mellan 6 och 12 fall av blodpropp om året per 10 000 användare.Risken för blodpropp beräknas även vara högre med •kombinerade p-piller som innehåller gestoden, deso-gestrel och drospirenon med mellan 9 och 12 fall om året per 10 000 användare.För kombinerade p-piller som innehåller klormadinon, •dienogest och nomegestrol är tillgängliga data inte tillräckliga för att de ska kunna jämföras med övriga kombinerade p-piller, men ytterligare studier pågår eller är planerade.

Som jämförelse löper kvinnor som inte använder kombin-erade p-piller och som inte är gravida en risk för blodpropp på ungefär 2 fall per 10 000 och år.

PRAC utvärderade även risken för blodpropp i artärer och som kan orsaka stroke eller hjärtinfarkt. Risken är mycket liten och det finns inget stöd för några skillnader mellan kombinerade p-piller som innehåller olika typer av gulkroppshormon vad gäller denna typ av blodpropp.

Produktresuméer och bipacksedlar kommer att uppdate-ras för att underlätta för kvinnor att tillsammans med för-skrivaren fatta välgrundade beslut vid valet av preventivme-del. Under tiden rekommenderas kvinnor som har frågor eller känner oro att rådgöra med förskrivaren i samband med nästa besök.

Det finns många regler kring att resa med läkemedel vilket också medför många frågor. Här får du grundläg-gande information om vilka regler som gäller när din patient ska ut och resa med sina läkemedel.

Reglerna för att resa med olika typer av läkemedel skiljer sig åt mellan världens länder. Det är viktigt att patienten för-bereder sig i god tid innan avresan och läser på om vilka regler som gäller för just det landet patienten ska resa till. Det är även viktigt för patienter att känna till vad som gäller om de har läkemedel med sig på resan hem till Sverige igen. Extra viktigt är det för dem som reser med narkotikaklas-sade läkemedel.

Resa till Sverige med läkemedelOm din patient reser hem till Sverige från ett EES-land (Faktaruta 1), får patienten ta med sig läkemedel för ett års förbrukning. Reser patienten hem från ett land utanför EES får patienten ta med sig läkemedel för tre månaders förbruk-ning. Särskilda regler gäller för narkotika och dopingklassade läkemedel.

Medicinskt ändamål och personligt brukResenären måste alltid kunna bevisa att läkemedlet är för personligt bruk och medicinskt ändamål. Detta kan pa-tienten visa genom att ha med sig ett recept, ett läkarintyg eller att läkemedlet är försett med en apoteksetikett med patientens namn.

Använd Läkemedelsfakta för att få information om läkemedelEnklaste sättet att kontrollera om ett läkemedel är narkotika-klassat i Sverige är att använda sig av Läkemedelsverkets söktjänst ”Läkemedelsfakta”. Den går att finna på Läkeme-delsverkets webbplats. I Läkemedelsfakta går det att söka på både produktnamn och aktiv substans och en sökträff visar information för både registrerade och avregistrerade läkeme-del i Sverige. Här finner patienten även information om vilken förteckning ett narkotikaklassat läkemedel tillhör.

Resa till Sverige med narkotikaklassade läkemedel Mängden narkotikaklassade läkemedel som en person bosatt i Sverige får ta med sig hem skiljer sig åt beroende på vilken narkotikaförteckning läkemedlet tillhör.

Tillhör läkemedlet förteckning II och III får personen •ta med sig läkemedel för högst fem dagars förbrukning in i Sverige.Tillhör läkemedlet förteckning IV eller V får personen •ta med sig läkemedel för högst tre veckors förbrukning in i Sverige.

Särskilda regler gäller för patienter som är bosatta utanför Sverige. Mer information om detta finns på Läkemedelsver-kets webbplats: www.lakemedelsverket.se under fliken ”Att resa med läkemedel”.

Resa till Sverige med dopingklassade läkemedel En patient som reser med läkemedel som omfattas av lagen om förbud mot vissa dopningsmedel får ta med sig läkemedel för 14 dagars förbrukning in i Sverige.

Lagen omfattar:Syntetiska anabola steroider•Testosteron och dess derivat•Tillväxthormon•Kemiska substanser som ökar produktion och frigörelse •av testosteron och dess derivat eller av tillväxthormon.

Resa från Sverige med läkemedelReglerna för att resa med läkemedel kan skilja sig åt mellan olika länder, detta gäller även inom EU. Exempelvis kan mängden läkemedel patienten får ta med sig skilja sig åt lik-som vilka intyg som krävs.

Bästa sättet för patienten att ta reda på vilka regler som gäller är att kontakta det aktuella landets ambassad här hemma i Sverige. På Regeringskansliets webbplats kan pa-tienten ladda ner en diplomatlista som innehåller kontakt-uppgifter till ambassader i Sverige.



Fakta och råd om att resa med läkemedel

Foto

: Shu

tter

stoc

k.

Faktaruta 1.

I ees ingåreU-länderna • Island• Liechtenstein• norge•



Resa inom Schengen med narkotikaklassade läkemedelOm din patient reser till ett land inom Schengen (Faktaruta 2) med narkotikaklassade läkemedel, behöver patienten ett så kallat Schengenintyg. Intyget är giltigt i 30 dagar och ger patienten rätt att på laglig väg föra med sig narkotika-klassa-de läkemedel för högst 30 dagars förbrukning på resan. Pa-tienten kan kontakta ett öppenvårdsapotek för att få hjälp med utfärdandet av ett intyg för sina läkemedel.

Det är viktigt att tänka på att Schengenreglerna inte gäller för alla EU-länder. Bulgarien, Cypern, Irland, Kroatien, Rumänien och Storbritannien ingår inte fullt ut i Schengen-samarbetet. Reser patienten till något av dessa länder är rådet att kontrollera med det aktuella landets ambassad vilka regler som gäller vid inresa med läkemedel.

För att få mer information om Schengenavtalet kan pa-tienten kontakta EU-upplysningen.

Resa utanför Schengenområdet med narkotika-klassade läkemedelReser din patient utanför Schengenområdet med läkemedel och har frågor gällande införselregler är det till det aktuella landets ambassad i Sverige patienten ska vända sig.

Annat bra att tänka på Flytande läkemedel i handbagagetOm patienten behöver ta med sig flytande läkemedel i hand-bagaget, exempelvis insulin, kan patienten kontakta Trans-portstyrelsen för att få mer information om vad som gäller.

Använd originalförpackningDe läkemedel patienten tar med sig på resan bör alltid förva-ras i sina originalförpackningar, gärna med apoteksetiketten kvar. Det underlättar vid en eventuell tullkontroll eller om patienten behöver uppsöka sjukvård för att få mer läkemedel under resan.

Faktaruta 2.

26 länder ingår i schengenområdetBelgien• danmark• estland• finland• frankrike• Grekland• Island• Italien• Lettland• Liechtenstein• Litauen• Luxemburg• malta• nederländerna• norge• Polen• Portugal• schweiz• slovakien• slovenien• spanien• sverige• tjeckien• tyskland• Ungern• Österrike•

LästipsLäkemedelsverket.se•EU-upplysningen.se•Transportstyrelsen.se•Tullverket.se•

KOM IHÅG – Att resa med läkemedelLäkemedelsverket svarar på frågor om införsel av • läkemedel till sverige.På lakemedelsverket.se kan patienten få mer informa-• tion om att resa med läkemedel. välj fliken allmänhet – att resa med läkemedel.använd Läkemedelsfakta för att få information om • läkemedel.kontakta resemålets ambassad i sverige för att få • reda på vilka regler som gäller för införsel av läke-medel till det aktuella landet.särskilda regler gäller för narkotikaklassade och • dopingklassade läkemedel.Patienten måste alltid kunna visa att läkemedlet är för • personligt bruk och medicinskt ändamål.




Användning av receptfria analgetika – sammanfattningar av två föredrag på Läkemedelskongressen 2013Årets Läkemedelskongress hölls i Stockholm 12–13 no-vember. Här följer sammanfattningar av två av Läkeme-delsverkets programpunkter, presenterade av medarbe-tare på enheten för Läkemedelsanvändning.

”Receptfria läkemedel på ont – och på gott”Föredraget gav en inblick i Läkemedelsverkets studie om kartläggning och uppföljning av användning av receptfria läkemedel. I och med att kongressens tema var smärta foku-serade man enbart på receptfria analgetika. Tre delstudier valdes för presentation: försäljningsstatistik, konsumenter-nas biverkningsrapporter samt allmänhetens frågor om analgetika.

Försäljningen av perorala och rektala receptfria analgetika exklusive triptaner presenterades. Andel av marknad och ut-vecklingen från 2009 till 2012 visades i en tabell där ibupro-fen har högst andel av den totala receptfria marknaden för analgetika inklusive försäljning i butiker utanför apotek.

Den andra delstudien handlar om kartläggning av in-komna biverkningsrapporter till Läkemedelsverkets konsum-entrapporteringsdatabas med fokus på receptfria analgetika. Konsumentrapportering är en tjänst som började i juni 2008 och som ger allmänheten möjlighet att rapportera biverk-ningar av läkemedel. Presentationen gav en bild av hur stor andel av dessa rapporter som rör receptfria substanser. Även konsekvenser av biverkan redovisades, som till exempel sjukskrivning, sjukhusvistelse och intensivvård, där diklofe-nak står för det högsta antalet rapporterade fall.

Den tredje delstudien är baserad på en enkätundersökning som genomfördes sex gånger under tre år, från hösten 2011 till våren 2013. Personalen på Läkemedelsupplysningen (LMU) vid Läkemedelsverket, Sjukvårdsrådgivningen och Medstops callcenter genomförde enkätundersökningen samtidigt under en vecka åt gången. En stor andel av frå-gorna rör receptfria analgetika, ofta i kombination med andra läkemedel.

Nio analgetiska substanser säljs receptfritt, men antalet re-ceptfria produkter är upp till 40, vilket kan vara förvirrande för allmänheten och göra det svårt att välja rätt. Därför är rådgivning av betydelse som för att ge rätt vägledning vid val av värktabletter.

”Jag har aldrig ont i huvudet – jag tar en värktablett varje dag”I föredraget gavs en exposé över de olika studier som genom-förts vid Läkemedelsverket inom ramen för projektet ”Säker användning av receptfria läkemedel – status efter omregle-ringen av apoteksmarknaden.” Frågor som togs upp var

Varför studera receptfria läkemedel?•Hur ska vi studera användningen av receptfria läkemedel?•Hur gjorde vi när vi studerade användningen av recept-•fria läkemedel?Hur tänker ungdomar kring receptfria analgetika?•

Det kan konstateras att receptfria läkemedel används av många människor. Produkterna avlastar sjukvården, samti-digt som de belastar samhället och sjukvården om de används på fel sätt. Ett bekymmer i detta sammanhang är att recept-fria läkemedel av många troligen ses som ofarliga, något som framgår i den intervjuundersökning som genomförts.

När vi studerar användningen av receptfria läkemedel är det viktigt att göra det utifrån olika perspektiv: allmänhe-tens, professionens och samhällets. Det är också viktigt att utgå ifrån vad vi vill veta och att använda den palett av olika metoder som står till buds på bästa sätt. Med hjälp av kvanti-tativ information får vi svar på frågor om hur mycket, hur många och hur ofta, medan kvalitativ information ger oss svar på frågor om upplevelser, attityder och faktiska beteen-den. Slutligen är det bra om ett sådant dynamiskt och för samhället betydelsefullt område kan följas under en längre tid för att bevaka trender och utveckling.

Säker använding av receptfria läkemedel – status efter omregleringen av apoteksmarknaden

allmänhetens frågor till callcenter försäljning

Butikspersonalens kundbemötande

vuxnas val, användning, kassation och risksyn

Ungdomars uppfattning om receptfria analgetikavårdutnyttjande

konsument- rapporter om biverkningar

frågor till Giftinformations-centralen

vigilans

Läkemedelsverkets uppföljning inom området användning av receptfria läkemedel har hittills omfattat följande:

Den slutrapport som Läkemedelsverket nu arbetar med ska rapporteras till Socialdepartementet under våren 2014.

Studien om ungdomar har genomförts av Uppsala uni-versitet på uppdrag av Läkemedelsverket. Studien syftade till att studera och analysera ungdomars inställning till och uppfattning om receptfria läkemedel med fokus på analge-tika. Totalt genomfördes tio fokusgruppsintervjuer med to-talt 77 gymnasieungdomar vid olika gymnasielinjer och på olika ställen runt om i Sverige.

Resultaten visar att vissa ungdomar använder receptfria läkemedel på ett sätt som stämmer till eftertanke. Huvud-värk och mensvärk var anledningar till användningen som uppgavs av ungdomarna, men också stress, för att allmänt må bättre, för att sova bättre och för att bli lugnare. Resul-taten visar vidare att för de unga kvinnorna ingick använd-ning av smärtstillande receptfria läkemedel i ett normalt vardagligt beteende, de är öppna med sin användning och pratar med varandra om den. De unga männen använder inte receptfria läkemedel lika ofta, men i gengäld inte sällan i högre doser. De pratar inte med varandra om sin använd-ning av receptfria läkemedel.

Den information man anser sig behöva om receptfria läke-medel skaffar man sig hemma, där mamman är den mest trovärdiga informationskällan. Internet används inte i dessa sammanhang, främst för att det anses onödigt, men också för att trovärdigheten anses vara låg.

Det användningsmönster man har kommer hemifrån. I de familjer där föräldrarna är restriktiva med att använda läkemedel använder inte heller ungdomarna läkemedel i särskilt stor omfattning.

Noterbart är att ungdomarna uppger att de redan som små fick lära sig att man använder läkemedel mot tillfällig värk eller feber. Bland de unga kvinnorna förstärks denna attityd i kamratkretsen.

Ungdomarna köper inte läkemedel på apotek. De recept-fria läkemedel mot värk och feber som ungdomarna använder hämtar de hemma och ibland hos skolsköterskan. Unga kvinnor har i regel receptfria läkemedel mot värk och feber i väskan och lånar också av varandra.



E-cigaretter är inte godkända som läkemedelLäkemedelsverket har med stöd i läkemedelslagen be-dömt att e-cigaretter med nikotin ska klassas som läke-medel, vilket innebär att försäljningen är otillåten då inga sådana produkter idag är godkända läkemedel. Det förbud som myndigheten har utfärdat mot ett företag har överklagats, vilket inte ska tolkas som att produk-terna har fått ett godkännande.

Läkemedelsverket utfärdade den 4 oktober 2013 ett förbud för ett företag att sälja e-cigaretter som innehåller nikotin. Beslutet grundar sig på att produkten har en farmakologisk effekt och en medicinsk användning. Sådana produkter regleras av läkemedelslagen och innebär att Läkemedelsver-kets godkännande krävs innan de får säljas.

Företaget har överklagat beslutet och under pågående process får verksamheten fortsätta då domstolen även beslu-tat om så kallad inhibition. Detta har delvis misstolkats som att e-cigaretter efter domstolens beslut är godkända att sälja i Sverige. Domstolens beslut om inhibition innebär inte att Läkemedelsverkets beslut har upphävts, enbart att verkstäl-ligheten har skjutits upp. Processen pågår alltså fortfarande och avgörs först när domen faller.

Den pågående marknadsföringen av e-cigaretter, i kom-bination med missförstånd av domstolens inhibitionsbeslut, gör att försäljningen snabbt kan öka. Ingen kontroll har dock gjorts av om produkterna är säkra att använda för till exempel rökavvänjning. Skolpersonal har också uppmärk-

sammat Läkemedelsverket på att barn använder produkterna och Giftinformationscentralen har noterat flera fall där barn har fått förgiftningssymtom.

Ytterligare en bidragande orsak till oklarheter i frågan är EU:s pågående förhandlingar om ett nytt tobaksdirektiv. EU-parlamentet har röstat om olika förslag som antingen föreslår att e-cigaretter med nikotin ska regleras som läke-medel eller enligt en egen typ av reglering. Men innan något beslut om ett nytt EU-direktiv har fattats och trätt i kraft gäller fortfarande läkemedelslagen.

Foto: Shutterstock.



Recept kan hämtas ut i hela Europa

Nya europeiska regler gör det nu möjligt att hämta ut receptbelagda medicin i hela Europa. Läkemedelsverket är klar med sin vägledning om vad som gäller och hur läkare och apotek ska gå till väga.

Förändringen innebär att en patient kan hämta ut sitt recept-belagda läkemedel på ett apotek i hela EES-området (EU plus Norge, Island och Liechtenstein). Receptet måste för-skrivas av en behörig förskrivare inom EES-området.

För att det ska vara möjligt att hämta ut ett läkemedel som skrivits ut i Sverige i ett annat EES-land måste receptet innehålla lite annan information än vanliga recept. Bland annat ska förskrivningen av läkemedlet göras genom att för-skrivaren anger läkemedlets gängse benämning, vilket ofta motsvarar det generiska namnet. Dessutom är det viktigt att

förskrivaren är extra tydlig med sina kontaktuppgifter så att han eller hon lätt kan kontaktas av apoteket där läkemedlet hämtas ut. Svenska apotek ska också kunna expediera recept från andra EES-länder. Detta är i sig inte någon nyhet, men det är nu tydligare vilken information som bör ingå på ett sådant recept.

I de nya reglerna för EES-recept finns vissa begränsningar, till exempel är recept på narkotiska läkemedel samt recept till livsmedelsproducerande djur inte tillåtna.

På www.lakemedelsverket.se finns mer att läsa i Läke-medelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit samt Vägled-ning till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit (version 3, november 2013).

Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2012

BakgrundDe flesta läkemedel kan ge biverkningar och det gäller förstås både de läkemedel som ges till människor och de som ges till djur. Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersök-ningar, men det är ändå av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Det är därför viktigt att det finns ett system för inrapportering av läkemedelsbiverkningar som endast upptäcks i samband med den praktiska terapin. Hos djur kan biverkningar uppträda som är specifika för vissa djurslag och i en del fall även för vissa djurraser. En viktig del i biverk-ningsrapporteringen för djur är därför att den även ger infor-mation om hur biverkningssituationen ser ut för olika läke-medel hos olika djurslag och djurraser.

Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkeme-delsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras regelbundet, främst i Svensk Veterinärtidning. Sedan flera år tillbaka sker även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkeme-delsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in i databasen EudraVigilance Veterinary (EVVet) som finns vid EMA. De analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal bi-

verkningsrapporter i EVVet-databasen innebär ökade möj-ligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen i olika länder.

Biverkningar som rapporterats under 2012Nedan beskrivs de biverkningar för läkemedel till djur som under 2012 har rapporterats till Läkemedelsverket. Under 2012 har 315 biverkningsrapporter sänts in. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt, häst, nöt och svin. Det finns två rapporter vardera för får och kanin och en rapport för iller. Tre rapporter rör reak-tioner hos människa. De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Hos hund och katt finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP). Hos hund finns också många rapporter för NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska medel, grupp QM) och flera biverkningar för dessa preparat finns även rapporterade hos häst, katt och svin.

”Sedan mer än tjugo år tillbaka kan man rapportera biverkningar hos djur till Läkemedelsverket”



Tabell I. Läkemedelsbiverkningar hos djur 2012 grupperade enligt ATCvet-systemet.

ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Iller Kanin Människa Summa

Qa matsmältningsorganen 1 2 3

QG Urin- & könsorgan 7 1 8

QH Hormoner 8 6 1 15

QI Immunologiska medel 21 8 2 5 82 23 2 1 144

QJ Infektionssjukdomar 5 1 5 2 13

QL Immunsystemet 2 2

Qm rörelseapparaten 9 2 21 5 37

Qn nervsystemet 5 2 8 2 17

QP antiparasitära medel 1 2 49 11 2 65

Qr andningsorganen 1 1 2

Qs Ögon & öron 6 6

Qv varia 2 1 3

summa 43 13 2 7 193 51 1 2 3 315

Nedan ges en kortfattad beskrivning av de biverkningar som rapporterats hos de olika djurslagen och hos människa.

HästLiksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2012. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs hos hästarna ned-satt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lo-kala reaktioner på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktio-nerna har som regel avklingat efter ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinations-biverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel.

Det finns tre rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med vinglighet, skakningar, ryckningar och våldsamma rörelser. Förloppen pågick i cirka 5–20 minuter varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Reaktionerna ses som regel efter in-tramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain och de inträffar också, men mera sällan, efter intravenösa injektion-er av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpeni-cillin. Hästarna återhämtar sig som regel inom loppet av cirka en halvtimme, men i en del fall dör de inom några minuter. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokaindelen i bensylpenicillinprokain. Bensylpenicillin-prokain är ett salt mellan bensylpenicillin och prokain, som i injektionslösningen finns som en suspension (inte en lös-ning). Vid injektionen löses saltet upp från muskeldepån

varvid bensylpenicillin och prokain frisätts. Om denna upplösning sker snabbt, vilket kan ske om injektionen acci-dentellt hamnar intravaskulärt, kan man få höga halter av prokain i blodet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande de som ges vid in-jektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock (1). Det är även möjligt att penicillinchock kan bero på en anafylaktisk al-lergireaktion. Bensylpenicillindelen i bensylpenicillinpro-kain, som innehåller en β-laktamenhet, har liksom ett par metaboliter en affinitet för proteiner vilka tillsammans kan bilda komplex (konjugat) som kan ge immunisering. Vid reaktioner mot vattenlösligt bensylpenicillin kan man utgå från att det är fråga om en allergi mot penicillin.

Det finns sex rapporter om negativa reaktioner hos hästar efter oral eller parenteral tillförsel av NSAID, såsom flu-nixin, meloxikam och fenylbutazon (grupp QM). Två av dessa rapporter rör hästar som reagerade akut i omedelbar anslutning till intravenösa injektioner av flunixin. Den ena hästen ramlade omkull med kramper under cirka en halv minut, varefter den med svårighet reste sig. Den andra häs-ten blev vinglig och skakig under ett par minuter, men den förblev stående. Det finns i den tidigare svenska biverk-ningsrapporteringen ett tjugotal meddelanden om hästar som reagerat akut efter intravenösa injektioner av flunixin. I

”Vaccinbiverkningar är oftast immunmedierade och orsakade av antigen eller annan vaccinkomponent”

den av FDA (den amerikanska livsmedels- och läkemedels-myndigheten) godkända produktbeskrivningen av flunixin, som sammanställdes då preparatet först introducerades på marknaden, anges att anafylaxilika reaktioner, som kan vara fatala, observerats hos häst (2). Mekanismen bakom reaktio-nerna är inte klarlagd.

Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i gastrointestinalkanalen hos hästar, liksom hos andra djurslag. Hos häst ses skador främst i den glandu-lära delen av magen. I föreliggande rapportering sågs hos en häst efter tio dagars behandling med fenylbutazon erosioner i tungan och i tandköttet. Skador på munslemhinna hos häst efter NSAID-behandling har tidigare anmälts i den svenska biverkningsrapporteringen. Detta indikerar att även mun-slemhinnan ska inkluderas som ett mål för de gastrointesti-nala biverkningarna av NSAID hos häst.

NötDet finns åtta rapporter om akuta anafylaktiska reaktioner hos kalvar som vaccinerats mot ringorm, med ett vaccin som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum ver-rucosum (Bovilis Ringvac vet). Sex av kalvarna hittades döda eller döende 1–2 timmar efter vaccinationerna. Flera av kalv-arna hade då de hittades skum i näsborrarna. Två kalvar rap-porterades bli akut mycket dåliga, men de överlevde. Obduk-tion, som utfördes på en av kalvarna, visade en akut cirkulationsrubbning med stas och blödningar i lunga, lever och njure. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal nötkreatur vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Dock är det oklart varför enstaka djur kan reagera med en så allvarlig akut anafylaxi.

Det finns en rapport om en ko som dog plötsligt, ett par minuter efter en intramuskulär injektion av bensylpenicil-linprokain. Flera fall av akuta reaktioner efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain hos nöt finns anmälda i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen. De tänk-bara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicillinprokain-et, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet.

FårDet finns två biverkningsrapporter för får som vaccinerats med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin. I den ena rapporten meddelas att det hos 20 av 30 vaccinerade får sågs bölder vid injektionsställena. I den andra rapporten meddelas att det sågs ett nedsatt allmäntillstånd hos åtta av djuren i en flock med får som vaccinerades och att ett av fåren dog dagen efter vaccinationen.

SvinDet finns fem rapporter om biverkningar hos grisar i sam-band med vaccinationer. Två av dessa rapporter rör reaktioner hos smågrisar som vaccinerats med ett vaccin mot svincirco-

virus typ 2 (Ingelvac CircoFLEX). I den ena rapporten meddelas att alla tio smågrisarna i samma kull reagerade med trötthet, vinglighet, forcerad andning och kräkningar. Små-grisarna i tio andra kullar som också vaccinerades reagerade inte. I den andra rapporten meddelas att man bland totalt 100 smågrisar som vaccinerades med detta vaccin såg reak-tioner hos tjugo grisar i två kullar i form av vinglighet och kräkningar. Fem av grisarna i den ena kullen och tre av gri-sarna i den andra kullen dog inom ett par minuter. Obduk-tion visade bland annat blödningar i hjärtmuskulaturen, som tolkades som tecken på en akut cirkulatorisk chock. Det finns i den svenska biverkningsrapporteringen tidigare ett par meddelanden om biverkningar hos smågrisar efter vaccina-tioner med vaccinet ifråga. Även i dessa fall har reaktioner setts hos grisarna i en del kullar, medan inga grisar har rea-gerat i andra kullar som vaccinerats samtidigt. Det är för närvarande oklart varför det är så.

HundAv de rapporter som anmäldes för hund år 2012 rör de flesta vaccinationsbiverkningar. Incidensen för de rapporterade biverkningarna för de olika vaccinerna ligger på en eller ett par rapporter per 10 000 vaccinationer. De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflam-mation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Hund- ar kan även behöva vaccineras mot rabies och leptospiros. Alla vaccinerna utom ett mot kennelhosta sprutas subkutant. Vaccinet mot kennelhosta ges i nosen.

För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt all-mäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består av svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reak-tionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som fram-kallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccin-komponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga.

Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverknings-rapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indi-kerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk pre-disposition hos en del hundraser, bland annat chihuahua.

Det finns i materialet för år 2012 nio meddelanden om så kallade ”pinscherreaktioner”. Dessa reaktioner har upp-märksammats främst i Sverige och Finland och ses hos pin-scher (mellanpinscher) och ibland även hos dvärgpinscher (3,4). Biverkningarna är välkända bland uppfödare och ägare



”För de olika vacciner som ges subkutant till hund ses liknande spektra av symtom”

av dessa hundraser men de rapporteras sällan till Läkeme-delsverket. Reaktionerna tycks främst uppträda då hundarna vaccineras för första gången och då det finns en valpsjuke-komponent med i vaccinet. Reaktionerna debuterar cirka 9–12 dagar efter vaccinationerna och karaktäriseras av be-teendeförändringar som oro, aggressivitet, ljus- och ljud-känslighet samt neurologiska rörelsesymtom, som kan va-riera i allvarlighetsgrad från lätta skakningar till kraftiga epileptiforma anfall. Reaktionerna framkallas troligen av en vaccinär encefalit. Varför de drabbar pinscher och dvärgpin-scher är inte klarlagt men det antas bero på en ärftlig im-munologisk egenhet inom pinscherpopulationerna.

Inom gruppen antiparasitära medel finns 17 meddelan-den om att hundar reagerat på ett fästinghalsband som innehåller pyretroiden deltametrin som aktiv substans (Sca-libor vet. halsband). De negativa reaktioner som rapporterats var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Det finns även fyra rapporter för hundar som reagerat på en spot-on-lösning mot fästingar, loppor och löss som innehål-ler pyretroiden permetrin som aktiv komponent (Exspot vet. spot-on). Symtomen hos hundarna var främst trötthet, darrningar och oro. Både för Scalibor vet. halsband och Exspot vet. spot-on är incidensen för biverkningarna låg (cirka en biverkningsrapport per 10 000 sålda halsband/doser).

Deltametrin och permetrin tillhör som nämnt gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artro-poder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsbero-ende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hund-ar där neurologiska biverkningar ses får en så stor hudab-sorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som föreligger hos artro-poderna. Hudlesionerna kan antas ha en allergisk genes.

Det finns tolv biverkningsrapporter för hundar som fått preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa sub-stanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nema-toder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2012 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Mil-bemax vet. tabletter; Interceptor vet. tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neurala symtom som ataxi, svårighet att hålla balansen och muskeldarrningar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också.

De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affi-nitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska klorid-jonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbar-

riären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att så mycket av substanserna har tagits upp över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en inhibitorisk effekt på den GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska lakton-erna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoprotein-pumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermek-tin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans passerar över blod-hjärnbarriären, jämfört med hundar som inte har denna mutation.

De rapporter som finns inom gruppen QM rör alla NSAID, såsom karprofen (Rimadyl vet.), meloxikam (Metacam) och mavacoxib (Trocoxil). Hos de flesta hundarna sågs kräkning-ar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hun-darna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehand-ling, men fyra hundar dog eller avlivades i dålig kondition. Hos två av hundarna sågs akut njursvikt som inte gick att häva och hundarna avlivades.

NSAID är bland de mest använda läkemedlen, men ingen av de tillgängliga substanserna är idealisk ur biverk-ningssynpunkt. De flesta kan ge avsevärda negativa reaktio-ner, hos hund främst i form av gastrointestinala ulcerationer. De huvudsakliga farmakologiska egenskaperna hos NSAID, det vill säga de analgetiska, antiinflammatoriska, antipyre-tiska och trombocytaggregationshämmande effekterna, är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenaser (COX-1 och COX-2). Cyklooxygenas är aktivt i den initiala metabolismen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av pro-staglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukus-produktion och därigenom skyddar slemhinnan. Hämning av COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan ge dyspepsi, illamå-ende, kräkningar och diarré och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Hos hund ses skador främst i slemhinnan i mage och duodenum, men ibland ses skador även i andra delar av gastrointestinalkanalen.



”Vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner”


Njurarnas produktion av prostaglandiner är under normala förhållanden låg och NSAID har då relativt liten effekt på njurarna. För att en normal hemodynamik ska vidmakthållas vid sänkt blodflöde ökar emellertid syntesen av vasodilater-ande prostaglandiner i njurarna. Denna prostaglandinsyntes är huvudsakligen COX-2-reglerad. En NSAID-inducerad hämning av COX-2 i njurarna kan i sådana fall leda till vaso-konstriktion med njurskador och rubbningar i salt- och vat-tenbalans som följd.

Det är också känt att NSAID kan ge leverskador. Dessa är ofta oberoende av dos och ses bara hos ett fåtal individer (idiosynkrasi). Mekanismen för leverskadorna är inte känd i detalj, men det antas att NSAID hos känsliga individer kan bilda reaktiva metaboliter som binds till cellulära proteiner. Dessa kan komma att fungera som immunogener och fram-kalla en immunologiskt betingad leverskada.

NSAID påverkar aggregationen av trombocyter, främst genom att hämma den COX-1-beroende bildningen av tromboxan A2. Som en biverkan av NSAID-terapi kan i-bland blödningar ses som en följd av denna effekt. Kutana biverkningar är oftast en följd av immunologiska reaktioner och är vanligt förekommande vid läkemedelsbehandlingar, inkluderande NSAID-terapi.

Biverkningarna inom gruppen QN rör hundar som fått sedativa läkemedel, till exempel α2-receptoragonisten mede-tomidin (Domitor vet.; Sedator vet.) eller analgetika, som opioiden butorfanol (Dolorex vet.). Biverkningar som sågs var cirkulationssvikt, dyspné, bradykardi, svag puls och bleka slemhinnor. Ett par dödsfall finns med i rapporteringen. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal meddelanden om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat. Det är välkänt att komplikationer kan inträffa hos hund, liksom hos andra djurslag, i samband med sedering och analgesi, även när detta sker lege artis.

Inom gruppen infektionssjukdomar (QJ) finns ett par rapporter för β-laktamantibiotika (penicilliner och liknande substanser) såsom amoxicillin och cefalexin, där hundarna reagerat med symtom på allergi. En hund som fick amoxicil-lin ramlade efter en kort stund ihop och dog sedan inom några minuter, troligen som en följd av en anafylaktisk chock.

Inom gruppen QS finns ett par rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Det är troligt att hörselned-sättningen i de flesta fallen framkallas av reaktioner i ytter-örat eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning).

KattLiksom hos hund rapporterades de flesta biverkningarna hos katt för vacciner. De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av kattens par-vovirus. Kattsnuva är ofta ett komplex av sjukdomsframkal-lande virus, bland annat herpesvirus och calicivirus, och även bakterier som mykoplasma och bordetella. Det vaccin som oftast används mot kattsnuva innehåller försvagat felint calicivirus och försvagat felint herpesvirus typ 1. I de flesta fallen reagerade de vaccinerade katterna med överkänslig-hetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafylaxi). Oftast var de dominerande symtomen nedsatt allmäntillstånd,

kräkning och diarré samt erytem, svullnad/ödem och klåda i huvudet och på trampdynorna. Hos ett par katter sågs snuva, nysningar och andningssvårigheter.

Anafylaxi, eller så kallad typ I-överkänslighet, framkallas genom att antigenet (det vill säga någon vaccinkomponent) interagerar med IgE-antikroppar bundna till mastceller eller till basofila granulocyter. Detta leder till en degranulering av cellerna med frisättning av histamin och andra vasoaktiva aminer, som i sin tur initierar produktion av inflammatoriska mediatorer och cytokiner. Reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga hud, mag-tarmkanal och andningsvägar. Den dominerande klin-iska bilden kan variera mellan species. Hos katt ses oftast effekter på mag-tarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och i-bland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den allvarligaste formen av anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, innefattar hos alla species som huvud-symtom en kardiovaskulär kollaps som betingas av en allmän vasodilatation.

Hos en kattunge som vaccinerades mot kattpest och katt-snuva observerades efter ett par dagar tecken på artrit, med hälta på flera ben. Det finns i den tidigare svenska biverk-ningsrapporteringen flera meddelanden om biverkningar av detta slag hos katter som vaccinerats med ett vaccin där en av komponenterna är försvagat (attenuerat) calicivirus. Det är känt att en del stammar av felint calicivirus har en predilek-tion för leder, vilket kan ge artrit. I de fall där en kull kattungar vaccineras ses ofta reaktionerna hos någon eller några individer medan det hos övriga kattungar inte obser-veras några negativa reaktioner.

Inom gruppen QP finns en rapport där en djurägare av misstag behandlade två katter med den spot-on-lösning mot fästingar, loppor och löss som innehåller pyretroiden perme-trin och som endast är registrerad för hund (Exspot vet. spot-on). Katterna hittades på morgonen efter behandlingen med kramper. Tillstånden försämrades och trots intensivbe-handling gick inte katterna att rädda. Den neurotoxicitet som man får hos katt framkallas troligen, liksom i de fall där man får biverkningar hos hund, av en neuronal membran-depolarisering efter att permetrin tagits upp i CNS. I mot-sats till hundar är katter mycket känsliga för preparatet, vilket anges på förpackningen för Exspot vet. Det är inte klarlagt varför permetrin är mer toxiskt för katt än för hund, men en möjlighet är att katter är dåliga på att metabolisera substan-sen, vilket leder till förhöjda nivåer i kroppen. En annan möjlighet är att permetrin efter epidermal administrering lättare penetrerar huden hos katt än hos hund. Det finns sedan tidigare flera rapporter om allvarliga förgiftningar, inkluderande dödsfall, hos katter som av misstag fått detta preparat.

Det finns sex rapporter för katter som behandlades mot hypertyreoidism med tiamazol (Felimazole vet.) (grupp



”I motsats till hundar är katter mycket känsliga för permetrin”



QH). I de flesta rapporterna meddelas att katterna efter ett par veckors behandling fått hudförändringar, främst i huvud-et, i form av erytem, utslag och eksem med kraftig klåda. Efter utsättande av preparatet har hudproblemen läkt ut. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera meddelanden om katter som efter behandling med tiam-azol reagerat med biverkningar, till exempel svår klåda med avskavning på huvud och hals samt hematologiska avvikelser och hepatopati. Det anges i Fass Vet. och i produktresumén för denna substans att sådana biverkningar kan förekomma.

IllerI en rapport meddelas att en iller dog efter att den fått en blödning som inte gick att stoppa på platsen för ett implantat innehållande deslorelin (Suprelorin). Detta är en gonado-tropin-releasing hormonreceptoragonist (GnRH-agonist) som är registrerad för att hos hanhundar framkalla tillfällig ofruktsamhet.

KaninDet finns två rapporter där kaniner som vaccinerades mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos reagerade med svullnader i huvudet, på ryggen och vid könsorganen.

Reaktioner hos människaDet finns tre rapporter där människor fått negativa reaktion-er till följd av exponering för preparat registrerade för vete-rinärmedicinskt bruk. I två av rapporterna sågs allergiska reaktioner, som hudutslag och andningssvårigheter, hos djurägare som behandlat sina hundar med antiparasitära

preparat för utvärtes bruk. Efter behandling, bland annat med kortison, gick reaktionerna snabbt över. I en rapport meddelas att en veterinär av misstag fick en spray av en vaccinblandning avsedd för svin på kinden och på halsen. På de sprayade hudområdena erhölls erytem och klåda, som behandlades med kortisonsalva.

AvslutningDet finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldig-het att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2012:15, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upp-täcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända ne-gativa läkemedelseffekter. Man bör vara särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkeme-delseffekter.

Referenser1. Tobin T, Blake JW, Sturma L, et al. Pharmacology of procaine in the

horse: pharmacokinetics and behavioral effects. Am J Vet Res 1977;38:637–647.

2. Food and Drug Administration. Flunixin injection. Original Abbrevia-ted New Animal Drug Application (ANADA) 200–308, 1998.

3. Leppänen M. Komplikationer vid valpsjukevaccinering av pinschrar. TABU 2005:52–53.

4. Tjälve H. Biverkningar vid vaccinationer av mellanpinschrar. Svensk Veterinärtidning 2006;58:19–20.

Välkommen till farmakopédag 7 februari

Läkemedelsverket och Svenska farmakopékommittén inbjuder till farmakopékonferens fredagen den 7 februari 2014.

konferensen vänder sig till er som vill följa utvecklingen av och förändringar i den europeiska farmakopén (european Pharmacopoeia).

Plats: Uppsala konsert & kongress, sal B

Tid: 9.05–17.00, registrering från 8.15

kl. 8.30–08.50 kort introduktion om hur man använder europafarmakopén, riktar sig till nya användare.

Kostnad: 1 700 kr (exkl. moms). Sista dag för anmälan är 20 januari. I avgiften ingår för- och eftermiddagskaffe samt lunch. skicka

in din anmälan så snart som möjligt!

för program och anmälan se www.lakemedelsverket.se



Nytt biverkningssystem på Läkemedelsverket

De biverkningsrapporter som skickas från den svenska sjukvården har sedan 70-talet hanterats i biverknings-systemet SWEDIS. Den 30 oktober togs ett stort första steg i att modernisera systemet då en ny IT-plattform för biverkningsrapporter avseende humanläkemedel och kosmetikaprodukter driftsattes på Läkemedelsverket.

Det nya systemet kallas BiSi (Biverkningar och Signaler) och bytet till ett nytt system beror dels på behovet av ett modernt system, dels på en förändrad lagstiftning med nya krav på myndighetens övervakning av säkerheten för god-kända läkemedel.

Läkemedelsverkets biverkningssystem SWEDIS skapades under 1970-talet och innehåller biverkningsrapporter ända från 1965, då systemet med biverkningsrapportering från hälso- och sjukvården infördes i Sverige.

Den lagstiftning om övervakningen av läkemedelssäker-het som trädde i kraft under 2012 var omfattande för både läkemedelsindustri och läkemedelsmyndigheter inom Euro-pa. För att Läkemedelsverket skulle kunna uppfylla de krav som ställdes i den nya lagstiftningen gjordes bedömningen att SWEDIS måste bytas ut. Läkemedelsverket startade redan under hösten 2011 ett omfattande projekt i syfte att byta ut hela den tekniska lösningen för att registrera, hantera och analysera biverkningsrapporter från olika rapportörer. Övergången till BiSi möjliggör att biverkningsrapporter från både hälso- och sjukvården och konsumenter kan hanteras i samma databas, vilket är en fördel i signaldetektionssyfte.

– I den första etappen av driftsättningen av det nya syste-met berörs både Läkemedelsverket och läkemedelsföretagen, berättar Kerstin Jansson, enhetschef för Läkemedelssäker-

het. En stor fördel, förutom alla fördelar med ett modernt och säkert system, är att informationsflödet mellan företagen och myndigheten avseende biverkningsrapporter nu i hu-vudsak kommer att ske elektroniskt.

Elektronisk distribution av biverkningsrapporter till både den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA och nu till berörda läkemedelsföretag ger en snabbare och enklare återkoppling av biverkningsdata, vilket är en fördel i säker-hetsövervakningen.

BiSi kommer även att vara grunden och förutsättningen för att möjliggöra elektronisk biverkningsrapportering direkt från sjukvårdens journalsystem, något som också är ett in-satsområde inom den nationella läkemedelsstrategin.

BiSi ska i framtiden även kunna hantera tillbud gällande medicintekniska produkter.

Via webbtjänsten SweWeb kan externa intressenter även fortsättningsvis få tillgång till avidentifierade delar av infor-mationen genom att prenumerera på tjänsten.

Nästa steg är att driftsätta återstående två delsystem i BiSi: ett för veterinära biverkningsrapporter och ett för signalde-tektion på humansidan. Driftsättning är beräknad till våren 2014.

Kort om BiSimöjliggör systemförbättringar och anpassning till nya •

författningar

Uppfyller de höga säkerhetskraven på den här typen •

av system

Ökar patientsäkerheten•

Den 28 oktober 2013 började nya bestämmelser i läke-medelslagen gälla om rapporteringsskyldighet vid upp-hörande av försäljning, tillfälligt eller permanent, in-dragning, avregistrering eller beslut att inte ansöka om förnyat godkännande för ett humanläkemedel.

De nya bestämmelserna innebär att skälen för åtgärden ska anges och särskilt om det är till följd av att läkemedlet är skadligt, saknar terapeutisk effekt eller att nytta/riskförhål-landet ändrats; att läkemedlets sammansättning eller till-

verkningsmetoder inte överensstämmer med de uppgivna; eller att krav för tillverkningstillstånd eller villkor i godkän-nandet inte uppfyllts. Även den europeiska läkemedelsmyn-digheten EMA ska informeras om åtgärden vidtagits till följd av dessa skäl.

Nytt är också att innehavare av godkännanden utan dröjsmål ska informera Läkemedelsverket och EMA om så-dana åtgärder som vidtagits i tredje land av dessa skäl.

Skyldighet att rapportera ändringar i tillhandahållande av humanläkemedel

Läkemedelsverket lämnade den 15 november 2013 rapporten Ordnat införande och strukturerad uppfölj-ning av nya läkemedel till Socialdepartementet. Utred-ningen är ett delprojekt inom den nationella läkeme-delsstrategin (NLS). I rapporten beskrivs ett antal olika projekt för införande och uppföljning som redan finns i den svenska sjukvården, samt hur dessa model-ler skulle kunna användas på nationell nivå för en mer ändamålsenlig användning av nya läkemedel i hälso- och sjukvården.

Det finns flera orsaker till ett ökat behov av ordnat införande och strukturerad uppföljning av nya läkemedel och andra behandlingsinsatser. Mer komplexa och individualiserade behandlingar med ibland okända risker då nya verkningsme-kanismer tillämpas, kräver nya former för uppföljning. Strukturerad uppföljning behövs också för att säkra bättre kostnadskontroll, transparens vid prioriteringar och jämlik-het i behandlingen.

Rapporten Ordnat införande och strukturerad uppfölj-ning av nya läkemedel har tillkommit utifrån ett uppdrag inom ett av den nationella läkemedelsstrategins sju identifie-rade insatsområden, att ”Upprätta en process för ordnat och effektivt införande samt utöka uppföljning av läkemedels användning och effekter”. Den nationella läkemedelsstrate-gin har tagits fram gemensamt av regeringen, Sveriges Kom-muner och Landsting (SKL) och en rad aktörer på läkeme-delsområdet. Syftet med strategin är att få en nationell kraftsamling kring prioriterade förbättringar inom läkeme-delsområdet.

Fokus för denna rapport är strukturerad uppföljning av nya läkemedel. Ett annat NLS-projekt som leds av SKL fo-kuserar på ordnat införande och slutförs under våren 2014. Båda dessa delprojekt har relevans även för andra mål inom den nationella läkemedelsstrategin och ger en bra grund för fortsatt arbete för förbättrad användning av nya läkemedel.

För att identifiera viktiga faktorer som kan utgöra grun-den för ordnat införande och strukturerad uppföljning har Läkemedelsverket studerat sex pilotprojekt som initierats i sjukvården, där olika modeller för införande och uppföljning tillämpas i syfte att systematiskt undersöka effekter och bi-verkningar av läkemedel i klinisk vardag. Utredningen har också tittat på uppföljning inom kvalitetsregister och av vissa särläkemedel samt kartlagt internationella erfarenheter.

Utgående från detta ges i rapporten förslag för att förbättra möjligheterna för strukturerad uppföljning av nya läkeme-del.

Den viktigaste slutsatsen i rapporten är att det måste till en tydligare ansvarsfördelning. Genom uppdelning av ansvar på beställare och utförare – exempelvis landsting/regioner, myndigheter, akademiska centra – och en rationell fördelning mellan olika kompetenser, skapas bra förutsättningar för en strukturerad uppföljning av nya läkemedel.

I rapporten understryks också vikten av tidig förankring i berörda verksamheter och professioner, med en kliniskt relevant och trovärdig motivering för den beslutade intro-duktionen/uppföljningen. Här spelar resurser och tekniska lösningar en viktig roll, men identifiering och förstärkning av de drivkrafter som motiverar de medverkande att enga-gera sig förefaller vara en av de viktigaste framgångsfakto-rerna. Om exempelvis möjligheterna till forskning förbättras och det kliniska mervärdet av uppföljningsdata görs tydligt kan dessa positiva drivkrafter förstärkas.

Rapporten belyser också att de frågeställningar som ska styra uppföljningen måste identifieras och prioriteras tidigt, helst senast vid tidpunkten för beslut om införande.

Vidare tar rapporten upp att en mer individualiserad lä-kemedelsbehandling ökar betydelsen av patientmedverkan, och föreslår att patientaspekter i större utsträckning behöver vägas in redan vid planering av ordnat införande och struk-turerad uppföljning av nya läkemedel. Framtidens patienter kommer att vara alltmer informerade och mer delaktiga i behandlingsbeslut och kommer att kunna fungera som en viktig rapportör av uppföljningsinformation.

Mycket av de data som behövs för uppföljning finns redan i form av databaser med information om läkemedel, medi-cinska utfall och kostnader. Rapporten framhåller att krav



Ordnat införande och strukturerad uppföljning av nya läkemedel

”Den viktigaste slutsatsen i rapporten är att det måste till en tydligare ansvars- fördelning”




på tillgänglighet, datakvalitet, IT-stöd och juridiska/etiska aspekter behöver beaktas i ökad utsträckning för att möta alla användares behov.

En annan aspekt som tas upp är att godkännande av nya läkemedel styrs av EU-gemensamma regelverk och procedu-rer och att även delar av uppföljningen av nya läkemedel regleras via EU-beslut. Hänsyn måste tas till dessa regulato-riska krav vid planering och genomförande även av natio-nella uppföljningar. Myndigheterna har här en viktig roll, bland annat att förmedla kunskap om detta.

Genom att beakta forsknings- och innovationsaspekter kan motivationen för aktivt deltagande från berörda profes-sioner ökas, kvaliteten på uppföljningsdata höjas och läkeme-

delsutveckling attraheras. Att kunna erbjuda företagen möj-ligheter att följa upp nya läkemedel i klinisk praxis kan öka chanserna till att läkemedelsutveckling förläggs till Sverige.

Endast ett begränsat antal nya läkemedel kan initialt för-väntas bli föremål för nationellt ordnat införande och upp-följning. Det är därför angeläget att uppföljning av redan tillgängliga läkemedel och behandlingsinsatser inte försum-mas. God överblick och möjligheter att jämföra olika be-handlingar, gamla som nya, är en förutsättning för att kunna erbjuda medborgarna en effektiv, säker och jämlik vård.

Rapporten finns i sin helhet på www.lakemedelsverket.se.

Licensläkemedel i Nationellt Produktregister (NPL)

Från och med oktober 2013 finns information om licens-läkemedel i Nationellt Produktregister för Läkemedel (NPL). Informationen är tänkt att användas vid för-skrivning samt för uppföljning av försäljning på apotek i syfte att stärka patientsäkerheten.

Informationen omfattar samtliga, i Sverige icke godkända läkemedel, som beviljats licens. Läkemedelsverket överför även nytillkomna licensprodukter fortlöpande, och via NPL får även Apotekens Service VARA (nationella produkt- och artikelregistret) tillgång till produktinformationen.

Endast en begränsad informationsmängd kan tillhanda-hållas för licensläkemedel och informationen är på produkt-nivå. Varje produkt har ett NPLid och ett NPLpackid. De-taljinformation rörande förpackningar finns inte i NPL eftersom Läkemedelsverket inte har information om till-gängliga förpackningar. Vidare äger Läkemedelsverket all information om licensläkemedel i NPL.

Endast läkemedel visasProdukter på licens som inte klassificeras som läkemedel kommer inte att visas i NPL och därför inte heller vara till-gängliga i systemen som bygger på information från NPL. Ett exempel på produktinformation som inte redovisas är li-censierade speciallivsmedel för barn under 16 år.

Inga begränsningar för nya ansökningar om licensObservera att informationen om licensläkemedel i NPL en-dast omfattar de läkemedel som har licens. Detta begränsar inte nya ansökningar om licens för andra, i Sverige icke godkända läkemedel.

Tillgänglighetsfrågor hanteras av apotekenTillgänglighet av produkterna kontrolleras inte av Läkeme-delsverket. Frågor om tillgänglighet hänvisas till respektive apotek.

Frågor för slutanvändareFrågor om hur den nya informationen påverkar dig som slutanvändare av informationen från NPL, VARA och övriga IT-stöd hänvisas till ansvarig i din organisation.

Läs även på www.lakemedelsverket.se.




Nationella medicinska informationssystem

Läkemedelsverket har tagit fram förslag till föreskrifter om Nationella medicinska informationssystem.

Med Nationella medicinska informationssystem avses system för att hantera information av betydelse för diagnostik och/eller vård av enskilda patienter och, som till skillnad från stödsystem som är medicintekniska produkter, är utvecklade genom nationella beslut för att användas i regionalt eller nationellt gemensamma IT-lösningar, oftast med kopplingar till Nationell eHälsa. Sådana stödsystem är exempelvis apo-tekens receptexpeditionssystem, NPÖ (Nationell patient-översikt), Pascal (webbaserat ordinationsverktyg) och NOD (Nationell ordinationsdatabas).

Förslaget till föreskrifter innebär att sådana system, utan att vara medicintekniska produkter och därmed omfattas av lagen (1993:584) om medicintekniska produkter, måste uppfylla kraven i lagen och i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2003:11) om medicintekniska produkter. Dessa stödsystem kommer därmed att stå under Läkemedelsverkets tillsyn.

Synpunkter på externremissen har utvärderats under hösten 2013.

Vägledningsdokument är under utarbetande och kom-mer att vara klara i god tid innan föreskrifterna börjar gälla. Planen är att föreskrifterna ska godkännas så att de kan börja gälla från april 2014.

Nya doktorsavhandlingar från LäkemedelsverketUnder 2013 har två läkare, Birgitta Grundmark och Lena Eriksson, som båda arbetar som kliniska utredare vid Läkemedelsverket, lagt fram sina doktorsavhand-lingar vid Uppsala universitet respektive Karolinska Institutet.

Birgitta Grundmark, som är specialistläkare i klinisk farma-kologi och gynekologisk onkologi, har disputerat på en av-handling om riskfaktorer för prostatacancer, om faktorer som påverkar läkemedelsbehandlingen vid prostatacancer samt en statistisk metodutveckling för hur tidigare okända behandlingsrelaterade biverkningar mer effektivt kan upp-täckas i databaser.

Lena Eriksson är specialistläkare i anestesi och intensiv-vård och har i sin avhandling studerat långtidseffekter på barn efter behandling av mamman med kortikosteroider vid hotande förtidsbörd samt undersökt inflammationsrelate-rade och andra riskfaktorer för allvarlig lungsjukdom hos nyfödda.

Prostate Cancer; Metabolic Risk factors, Drug Utilisation, Adverse Drug reactionsBirgitta GrundmarkDe senaste decenniernas ökade möjligheter att tidigt upp-täcka prostatacancer i behandlingsbart stadium har medfört ett starkt ökat intresse för forskning kring denna den vanli-gaste cancerformen hos svenska män. Möjligheten att iden-tifiera påverkbara riskfaktorer för insjuknande samt att för-bättra existerande behandlingsmöjligheter är av särskilt intresse då behandlingarna i sig medför påtagliga risker för besvärande och i vissa fall livslånga biverkningar.

Avhandlingen berör olika aspekter på prostatacancersjuk-domen, alltifrån etiologiska riskfaktorer och undersökning av faktorer som påverkar läkemedelsbehandling till statistisk metodutveckling för förbättrad detektion av tidigare okända biverkningar i den EU-gemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance.

RiskfaktorerMöjliga påverkbara riskfaktorer för prostatacancer, särskilt selennivåer och det metabola syndromet, har studerats i den populationsbaserade hälsokohorten ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men). Vid studier av riskfakto-rer för sjukdomar som likt prostatacancer är vanligast mycket sent i livet, uppträder det vetenskapligt underskat-tade statistiska dilemmat med “competing risk” (konkurre-rande risker), där risken för tidig död av andra orsaker än den primärt undersökta kan medföra att felaktiga slutsatser dras om etiologiska samband. Detta exemplifieras och dis-kuteras för första gången inom prostatacancerforskningen i avhandlingen.

I avhandlingen konstateras att rökare med låga selennivåer löper en ökad risk att senare utveckla prostatacancer och att genetiska faktorer sannolikt också har en inverkan på denna risk. Den svenska befolkningens selennivåer ligger interna-tionellt sett på låg nivå. Vidare konstateras att det metabola syndromet, framförallt delkomponenten ökat bukomfång, är associerat med senare utveckling av prostatacancer.

I avhandlingen undersöks också olika aspekter av läkeme-delsanvändning vid prostatacancer genom studier av natio-nella och internationella läkemedels-, biverknings- och be-folkningsdatabaser.

”Det metabola syndromet, framför allt ökat bukomfång, är associerat med senare utveckling av prostatacancer”

Förskrivning och läkemedelsanvändningAntiandrogener är en av de läkemedelsgrupper som används vid behandling av prostatacancer. Faktorer som påverkar svenska läkares förskrivning av och patienternas reella an-vändning av antiandrogener studerades. Faktorer som påver-kar följsamhet till läkemedelsbehandling studerades här för första gången hos manliga cancerpatienter.

Patienternas ålder och vilken riskgrupp de vid insjuknan-det tillhör påverkar läkarnas val av förskriven dos och också patienternas senare följsamhet till behandlingen. Däremot sågs inget sådant samband med dosval och följsamhet i för-hållande till patientens socioekonomiska status, civilstånd, annan samsjuklighet eller vilken typ av specialist som ordi-nerat behandlingen. Männens följsamhet till behandlingen var i studien betydligt högre än vad som tidigare rapporterats för adjuvant behandling av kvinnlig bröstcancer. Man iden-tifierade män där intervention för att öka följsamheten skulle kunna prövas för att därmed förbättra behandlingseffekten.

Statistisk metodutvecklingDen avslutande studien i avhandlingen undersökte möjlighe-ten att förbättra en inom EU-samarbetet redan etablerad statistisk metod för att screena stora biverkningsdatabaser för att identifiera nya biverkningar, den så kallade proportio-nal reporting ratio (PRR). Den vidareutvecklade metoden, PRR-TA, uppvisade ett förbättrat signal-brusförhållande i analyserna vilket ger möjlighet att lättare urskilja och åtgärda nya biverkningar samt ger utrymme för bättre resursutnytt-jande inom det europeiska farmakovigilanssamarbetet.

Pulmonary disease in infancy, perinatal inflammatory risk factors and prophylaxis Lena Eriksson Överlevnaden hos förtidigt födda barn har ökat markant de senaste decennierna. Trots ett förbättrat neonatalt omhän-dertagande är incidensen av kronisk lungsjukdom (bronko-pulmonell dysplasi, BPD) oförändrad. Det övergripande syftet med detta avhandlingsarbete var att undersöka lung-sjukdom i nyföddhetsperioden, perinatala inflammatoriska riskfaktorer samt profylax, med särskild tonvikt på utveck-lingen av BPD och effekten av antenatala kortikosteroider.

I avhandlingen ingick fyra observationella populationsba-serade studier, tre kohortstudier och en fall-kontrollstudie, vilka samtliga inkluderade barn födda i Sverige. Alla data är hämtade från stora svenska populationsregister: Medicinska födelseregistret, Patientregistret för sluten vård, Dödsor-saksregistret, Läkemedelsuttagsregistret samt Perinatala kvalitetsregistret (PNQ).

Antenatala kortikosteroiderI de två första studierna undersöktes effekten av antenatala kortikosteroider givet före graviditetsvecka 34. Alla barn i studie I var födda före graviditetsvecka 34 medan barn i studie II var födda från graviditetsvecka 34 eller senare.

Nyfödda barn, vars mödrar behandlats med kortikoste-roider före graviditetsvecka 34, uppvisade en reducerad risk för Respiratoriskt Distress Syndrom (RDS). Med undantag av en ökad risk för Apgar-poäng < 7 hos fullgångna barn, sågs inga negativa kort- eller långtidseffekter. Dessa resultat be-kräftar en klinisk nytta av profylaktisk tillförsel av kortiko-steroider vid hotande förtidsbörd, även hos barn födda efter graviditetsvecka 34, där en förlängd effekt av tidigare expo-nering noterades.

Riskfaktorer för bronkopulmonell dysplasiStudie III undersökte prenatala inflammatoriska riskfaktorer för att utveckla bronkopulmonell dysplasi (BPD) och inklu-derade barn födda före graviditetsvecka 37. Resultaten visade att preeklampsi var den starkaste riskfaktorn för utveckling av BPD. Samtidigt noterades en reducerad risk för BPD as-socierad med diabetes mellitus och graviditetsdiabetes hos modern. Dessa fynd antyder möjligen att en förändrad angio genes kan bidra till utvecklandet av BPD hos barnet.

Studie IV undersökte skillnader i riskfaktorer relaterade till tillväxthämning och inflammation mellan barn som ut-vecklat BPD och barn med enbart RDS, födda före gravidi-tetsvecka 33. Resultaten visade en ökad risk för BPD associe-rat med både pre- och postnatala faktorer relaterade till tillväxthämning och inflammation. Om ett barn föds efter långvarig vattenavgång, är litet för tiden, har låga Apgar-poäng samt är i behov av återupplivningsåtgärder ska detta väcka misstanke om framtida utveckling av BPD.



”En klinisk nytta av kortikosteroider vid hotande förtidsbörd bekräftas”


Ibland finns produktinformationen för godkända läke-medel inte att tillgå på Läkemedelsverkets webbplats. Vad beror detta på och hur hittar jag informationen?Många läkemedel är godkända via den så kallade centrala proceduren, vilket innebär att godkännandet är EU-gemen-samt. Produktinformation hanteras då av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA och finns på deras webbplats. Om man med hjälp av söktjänsten Läkemedelsfakta på Lä-kemedelsverkets webbplats söker fram ett läkemedel som är centralt godkänt hittar man i informationen som finns under fliken ”Dokument” en länk till EMA:s webbplats och en beskrivning hur man där kommer åt produktdokumenten.

På EMA:s webbplats finns produktinformationen för dessa centralt godkända läkemedel på många olika språk, vilket också kan vara användbart att känna till.

Varför innehåller så många läkemedel animaliska ämnen? Hur ska jag som vegan göra för att undvika dessa ämnen? Det kan finnas olika anledningar till att hjälpämnen med animaliskt ursprung används i läkemedel. De kan ha egenska-per som är värdefulla vid formulering av läkemedlet, exempel-vis vid tablettillverkning, eller föredras på grund av väl doku-menterad användning. Vissa hjälpämnen i läkemedel kan utvinnas från både växt- och djurriket, eller vara framställda på syntetisk väg. Om det inte framgår tydligt vilket ursprung ett hjälpämne har kan man kontakta företaget som innehar försäljningstillståndet för läkemedlet. En lista över vilka livs-medelstillsatser som kan vara av animaliskt ursprung, och som även kan förekomma som tillsatsämnen i läkemedel, finns på Livsmedelsverkets webbplats www.slv.se.

I mitt arbete på apotek har jag på senare tid haft flera incidenter där läkare förskrivit fel beredningsform av oxikodon. Detta på grund av att det numera finns både depottabletter och kortverkande tabletter/kapslar med mycket likartade namn. Förväxlings- risken känns påtaglig både vid förskrivning och vid användning. Hur ser Läkemedelsverket på detta?Läkemedelsverket har fått påpekanden om förväxlingsrisk från flera håll och frågan är uppmärksammad hos oss. De aktuella läkemedlen är namngivna och märkta på ett korrekt sätt enligt de regler som finns, men vi kan se att namnet/märkningen på de olika beredningsformerna av oxikodon-produkterna har lett till ett säkerhetsproblem.

Läkemedelsverket ser över möjliga åtgärder beträffande ändring av namn och/eller förpackningsutseende för att minska förväxlingsrisken. Det är av stor vikt att läkemedlen vid förskrivning, receptexpedition och användning identi-

fieras inte bara med namn, utan också med beredningsform och styrka för att skilja produkterna åt.

I juni i år publicerades en nyhet angående denna förväx-lingsrisk på vår webbplats www.lakemedelsverket.se.

Jag har läst att färgämnet para-orange inte är bra att få i sig. Stämmer det?Para-orange är ett så kallat azofärgämne och är godkänt för användning i livsmedel och läkemedel. Endast en liten del av färgade läkemedel innehåller azofärgämnen och mängden färgämne är mycket liten.

Vissa azofärgämnen kan ge upphov till allergiska reaktio-ner hos en del individer, i huvudsak hos dem som redan har någon form av allergi. För azofärgämnen i läkemedel finns det en standardiserad text gemensam för hela EU som ska finnas med i bipacksedeln. I denna text anges att färgämnena kan ge allergiska reaktioner.

Om man som bosatt i Skåne dag- eller veckopendlar till Danmark i sitt arbete, hur fungerar då reglerna för Schengenintyg om man behöver ha med sig sina narkotiska läkemedel? Vad gäller arbetsresenärer bosatta i Sverige som dag- eller veckopendlar över Öresund och som har med sig narkotiska läkemedel, behöver de precis som alla resande bosatta i Sve-rige som reser till annat Schengenland ett så kallat Schengen-intyg. Med ett Schengenintyg kan narkotiska läkemedel föras in i ett Schengenland om läkemedlen är för personligt och medicinskt bruk. Intyget kan som längst vara giltigt i 30 dagar och får avse narkotikaklassat läkemedel för högst 30 dagars förbrukning. Enligt regelverket ska Schengen- intyget utfärdas för den tid resan varar så för dag- eller vecko-pendlare kan apoteken alltså inte utfärda 30-dagarsintyg eftersom utlandsvistelsen inte varar i 30 dagar – dagpendlare behöver därmed ett intyg för varje arbetsdag, veckopendlare ett intyg per arbetsvecka.

Det kan vara värt att kontakta landet som man reser in i, eftersom innehav av narkotiska läkemedel regleras i nationell lagstiftning. Vilka substanser som är narkotikaklassade är också en nationell fråga, så det är ytterligare en anledning att kontakta företrädare för destinationslandet.

När det kommer frågor om andra länders läkemedelslag-stiftning brukar Läkemedelsverket normalt hänvisa till am-bassaderna. Gäller frågan införsel kan det vara bra att kon-takta tullmyndigheten i det aktuella landet.

Mer information om att resa med läkemedel finns i arti-keln ”Fakta och råd om att resa med läkemedel” i detta nummer av Information från Läkemedelsverket och på www.lakemedelsverket.se.


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?

Ny indikationEylea är avsett för vuxna för behandling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till central retinal venocklu-sion (CRVO) (se Produktresumé, avsnitt 5.1).

Eylea är endast avsett för intravitreal injektion. Den re-kommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, motsvarande 50 µL injektionsvätska.

DoseringBehandlingen påbörjas med månatliga injektioner. Interval-let mellan två doser bör inte vara kortare än en månad. Om det inte blir någon förbättring av det visuella och anatomiska resultatet under de tre första injektionerna rekommenderas inte fortsatt behandling. Behandlingen ges fortlöpande en gång i månaden tills visuella och anatomiska resultat har varit stabila under tre månader. Därefter utvärderas om fortsatt behandling är nödvändig. Vid behov kan behand-lingen fortsätta ges med gradvis förlängda behandlingsinter-vall.

För fullständig doseringsanvisning, se Produktresumé, avsnitt 4.2.

InledningEylea är det andra proteinbaserade läkemedlet för ögonbruk som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning. Eylea är tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt), åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) och har nu godkänts för be-handling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till CRVO.

EffektAflibercepts kliniska effekter undersöktes i två randomisera-de, dubbelmaskerade och kontrollerade fas III-studier med totalt 76 (GALILEO) respektive 100 (COPERNICUS) veckors duration. GALILEO rekryterade patienter från Eu-ropa och Asien medan COPERNICUS rekryterade patienter i huvudsak från USA och Kanada. Under det första halvåret behandlades patienterna med aflibercept eller med en simu-lerad glaskroppsinjektion (sham) (3:2) en gång per månad. De efterföljande 6 månaderna fortsatte patienterna i GALI-LEO med aflibercept vid tecken på sjukdomsaktivitet (vid behov) eller med sham varje månad, medan tidigare sham-behandlade patienter kunde få aflibercept vid behov i CO-PERNICUS. Under de återstående behandlingsperioderna administrerades aflibercept vid behov till samtliga patienter, som utvärderades var åttonde vecka (GALILEO) eller kvar-talsvis (COPERNICUS). Panretinal fotokoagulering kunde administreras vid kärlnybildning under hela studietiden.

Studierna rekryterade sammanlagt cirka 360 patienter med makulaödem och nedsatt synskärpa sekundärt till CRVO. Genomsnittsåldern var 64 år och något fler män (56 %) än kvinnor deltog i studierna.

Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig syn-skärpa på 51 bokstäver (14–82 bokstäver) vilket motsvarar cirka 0,2 och ett genomsnittligt makulaödem mätt med op-tisk koherenstomografi (OCT) på cirka 665 µm. Majoriteten av patienterna (cirka 75 %) hade en icke-ischemisk trombos definierad som ett mindre än 10 papilldiametrars bortfall av det kapillära kärlnätet. Cirka 90 % av patienterna som erhöll aflibercept från studiestart fullföljde det första behandlings-året. Motsvarande andel för patienterna som behandlades med sham från studiestart var 75 %.


nYa L äkemedeLsmonoGr afIer

Nya läkemedelsmonografier

Eylea (aflibercept) – ny indikationATC-kod: S01LA05Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta, 40 mg/mL, lösning i injektionsflaska, 40 mg/mLBayer Pharma AGGodkännandedatum: 2013-08-26. Central procedur.

Tabell I. Primär effekt efter 24 veckors behandling jämfört med studiestart.

Behandlingsgrupp Andel patienter med ≥ 15

bokstävers synvinst (%)

Skillnad (%)

(95% CI)

p-värde

GaLILeo sham, n = 68

aflibercept, n = 103

22

60

38,3

(24,4; 52,1)

< 0,0001

CoPernICUs sham, n = 73


12

56

44,8

(33,0; 56,6)

< 0,0001

sammanslagna studier sham, n = 141


17

58

41,7

(32,7; 50,7)

< 0,0001

Utfallet av den primära effektvariabeln, andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla) efter 24 veck-ors behandling, summeras i Tabell I.

Patienter som avslutat studien i förtid och erhållit mindre än fem behandlingar klassades som att inte ha vunnit ≥ 15 bokstäver i synskärpa.

Utfallet i undergrupper, oavsett till exempel kön, sjuk-domsduration, synskärpa och perfusionsstatus (ischemi) vid studiestart, var i linje med det som observerades i hela stu-diepopulationen. Andelen som förbättrade sin syn med mer än 15 bokstäver var högre hos yngre, hos patienter med en låg synskärpa vid studiestart (0,1) och hos patienter med en kortare sjukdomsduration (< 2 månader). Betydande förde-lar för aflibercept jämfört med sham observerades hos pa-tienter med ischemiska tromboser och hos äldre (> 75 år).

Sekundära effektvariabler baserade på medelförändring i synskärpa, anatomiska utfallsmått, progression till kärlny-bildning samt synrelaterad hälsa (NEI VFQ-25) gav stöd för en relevant effekt av behandlingen. Utfallet för de sekun-dära effektmåtten efter 24 veckors behandling i de samman-slagna studierna summeras i Tabell II.

Efter 52 veckor var andelen patienter som förbättrade sin syn med mer än 15 bokstäver 58 %, 30 % och 32 % i grup-perna som behandlats med aflibercept från studiestart (sam-manslagna studier), som behandlats med sham från studie-start och aflibercept från vecka 24 (COPERNICUS), respektive behandlats med enbart sham (GALILEO). Vin-sten i den kliniskt signifikanta ökningen av synskärpan rela-terades i huvudsak till ett svar som uppnåddes under de första behandlingsmånaderna varefter synskärpan stabilise-rades (Figur 1). Synskärpevinsten kvarstod väsentligen vid övergång från en månatlig till en behovsstyrd återbehand-ling. Jämfört med de patienter som fick aflibercept från stu-diestart observerades emellertid endast en modest synför-bättring hos de som fick sham från studiestart och aflibercept efter studievecka 24, vilket tyder på att behandlingen bör sättas in så tidigt som möjligt.

Också vecka 76 (GALILEO) respektive vecka 100 (CO-PERNICUS) kvarstod fördelen avseende en förbättring av synen för de patienter som behandlats med aflibercept från studiestart. Dock observerades en trend till en genomsnitt-lig försämring av synskärpan jämfört med år 1, det vill säga efter att intervallet mellan återbesöken förlängts till 8 veckor i GALILEO och 12 veckor i COPERNICUS.



Tabell II. Summering av huvudsakliga sekundära effektmått efter 24 veckors behandling jämfört med studiestart.

Utfallsmått

Sammanslagna studier

ShamN = 141

AfliberceptN = 217

Skillnad (95 % CI), p-värde

medelförändring i synskärpa (bokstäver) -0,5 17,7 18,3 (15,3; 21,2), < 0,0001

medelförändring i central näthinnetjocklek (µm) -157 -453 -278 (-314; -242), < 0,0001

andel (%) patienter med kärlnybildning 5,7 1,4 -4,2 (-8,3; -0,1), 0,0250

medelförändring i neI vfQ-25 (total) 2,2 7,3 5,3 (3,2; 7,4), < 0,0001

sham, sham + aflibercept från månad 6, aflibercept.

20

10

0

-10

Let

ters

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Figur 1. Medelförändring i synskärpa över tid jämfört med utgångsvärdet – sammanslagna data från GALILEO och COPERNICUS.



SäkerhetSäkerheten av aflibercept har studerats hos 360 patienter med CRVO som i genomsnitt erhöll 11 injektioner (inklude-rande 68 patienter som endast behandlades med sham) under det första behandlingsåret. Av dessa fick 244 patienter minst en behandling med aflibercept under studiernas uppfölj-ningsfas (76 och 100 veckor). Andelen patienter som avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar var rela-tivt låg, men högre i grupperna som behandlats med sham (12,7 %) jämfört med grupperna som behandlats med sham följt av aflibercept (5,4 %) eller aflibercept (0,9–5,7 %). Anta-let patienter som behandlades med aflibercept i dessa studier är relativt begränsat, men den generella biverkningsprofilen av aflibercept har också karakteriserats hos cirka 2 500 pa-tienter som behandlades för våt AMD i det tidigare utveck-lingsprogrammet.

Biverkningarna var i de flesta fallen relativt lindriga och av övergående karaktär. Biverkningsprofilen dominerades av lokala biverkningar såsom injektionsrelaterade konjunktivala blödningar (15,8 %), ökat intraokulärt tryck (12,9 %), ögonsmärta (12,6 %), glaskroppsavlossning (6,9 %) och fläckar i synfältet (5,7 %). Allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterades bland afliberceptbehandlade patienter inkluderade ett fall av vardera endoftalmit, kata-rakt, retinal arteriell trombos samt makulaischemi.

Systemiska biverkningar observerades hos 57 % av patien-terna utan några väsentliga skillnader mellan aflibercept- och sham-behandlade grupper. Få av dessa förknippades med behandlingen. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar begränsad, även om effekter relaterade till en partiell hämning av cirkulerande VEGF inte kan uteslutas. Enstaka fall av arteriella trombo-emboliska händelser rapporterades utan några skillnader mellan grupperna.

Även om administrering av läkemedel via glaskroppsin-jektioner nu är etablerad, finns risker förknippade med injek-tionen eftersom den kan ge allvarliga komplikationer såsom endoftalmiter, näthinnerupturer/-avlossningar, ökat intra-okulärt tryck eller traumatisk katarakt. Därför ska behand-lingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficering av konjunktiva är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detal-jerad instruktion för hur Eylea ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Följande kliniska studier var pivotala vid godkän-nandet:

GALILEO (Studie 14130) – A Randomized, Double-masked, Sham-controlled Phase 3 Study of the Efficacy, Sa-fety, and Tolerability of Repeated Intravitreal Administra-tion of VEGF Trap-Eye in Subjects with Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion (CRVO)

COPERNICUS (VGFT OD-0819) – A Randomized, Double-masked, Controlled Phase 3 Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Repeated Intravitreal Administra-tion of VEGF Trap-Eye in Subjects with Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion (CRVO)

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingEylea har visats leda till en snabb och markant förbätt-ring av synskärpan hos en betydande andel patienter med tromboser i retinas centralven. Effektstorleken såväl som säkerhetsprofilen bedöms vara jämförbar med tidigare godkänd VEGF-hämmare. Sammantaget be-döms Eylea vara ett alternativ för behandling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till central retinal ventrombos.

samtliga läkemedelsmonografier finns på www.lakemedelsverket.se

Ny indikationLucentis är avsett för vuxna för behandling av nedsatt syn på grund av koroidal neovaskularisering (CNV) till följd av patologisk myopi (PM).

Lucentis ska administreras av en utbildad oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner. Den rekommen-derade dosen av Lucentis är 0,5 mg, administrerad som en intravitreal injektion. Detta motsvarar en injektionsvolym på 0,05 mL. Intervallet mellan två doser ska inte vara kortare än en månad.

DoseringBehandlingen inleds med en injektion. Om tecken på sjuk-domsaktivitet, såsom nedsatt synskärpa och/eller tecken på aktiva lesioner, rekommenderas ytterligare behandling. Över-vakning rekommenderas varje månad under de första två månaderna och därefter minst var tredje månad under det första året. Övervakningsfrekvensen avgörs därefter av be-handlande läkare.

För fullständig doseringsanvisning, se Produktresumé, avsnitt 4.2.

InledningRanibizumab är ett humaniserat, monoklonalt Fab-frag-ment av en antikropp som förhindrar att vascular endothe-lial growth factor (VEGF) binder till sina receptorer. Lucen-tis är tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem (DME) och retinal ven-ocklusion (RVO), och har nu godkänts för behandling av nedsatt syn på grund av CNV till följd av patologisk myopi.

Vid patologisk myopi, som är en sällsynt, progressiv sjukdom, fortsätter längdtillväxten av ögat och degenerativa förändringar uppträder i retina/koroidea. Då nya sköra kärl bildas i koroidea kan i många fall sjukdomen leda till en hög-gradig synnedsättning. Tidigare godkänd behandling, Visudyne med fotodynamisk terapi (Visudyne/PDT), mins-kar progressionstakten men någon genomsnittlig förbättring av synen är inte att förvänta.

EffektRanibizumabs kliniska effekter undersöktes i en randomise-rad, dubbelmaskerad och Visudyne/PDT-kontrollerad fas III-studie med tolv månaders duration (F2301 - RADI-ANCE). Studien rekryterade patienter från Europa, Canada, Schweiz, Asien och mellanöstern.

Patienterna randomiserades (2:2:1) till ranibizumab 0,5 mg där återbehandling baserades på stabilitetskriterier, dvs. då synskärpan inte var stabil (Grupp 1), till ranibizumab 0,5 mg där kriterier för återbehandling baserades på sjukdoms-aktivitet (Grupp 2) eller till Visudyne/PDT (Grupp 3). I Grupp 1 fick patienterna en injektion vid studiestart, en yt-terligare injektion efter en månad och därefter vid synförlust. I Grupp 2 fick patienterna en injektion vid studiestart och därefter vid tecken på sjukdomsaktivitet. Visudyne/PDT administrerades vid studiestart (se Produktresumé för Visu-dyne). Från månad 3 kunde patienterna i Grupp 3 fortsätta med Visudyne/PDT-behandling, få ranibizumab eller få en kombination av Visudyne/PDT och ranibizumab. För att bibehålla maskeringen fick patienterna simulerad Visudyne/PDT-behandling eller simulerade glaskroppsinjektioner.

Studien rekryterade 277 behandlingsnaiva patienter med aktiv CNV (subfoveal, juxtafoveal och/eller extrafoveal) se-kundärt till myopi (>–6D) och med en axiallängd över 26 mm. Vid studiestart var medelsynskärpan 55 bokstäver (motsvarar cirka 0,25), den centrala näthinnetjockleken 361 µm, det genomsnittliga refraktionsfelet –12,5D och axial-längden 29 mm. Majoriteten av patienterna hade subfoveala lesioner (2/3) och hos 24 % var de juxtafoveala. Genom-snittsåldern var 56 år och majoriteten var kvinnor (76 %). Nästan alla patienter fullföljde studien.

I Grupp 1 och 2 administrerades i genomsnitt 4,6 och 3,5 injektioner och i Grupp 3 administrerades i genomsnitt 3,2 injektioner månad 3 till 12. Från månad 3 fick samman-lagt 38 av 55 patienter i Grupp 3 behandling med ranibizu-mab. Endast två patienter erhöll en andra Visudyne/PDT-be-handling och inga patienter behandlades med kombinationen av Visudyne/PDT och ranibizumab.

Utfallet av de huvudsakliga effektvariablerna summeras i Tabell I.

Synförbättringen åtföljdes av en minskad tjocklek av centrala retina. Antalet retinala cystor, ytan på lesionerna och det koroidala läckaget minskade vid behandlingen med ranibizumab. Också utfallet avseende synrelaterad hälsa (NEI VFQ-25) gav stöd för en relevant effekt av ranibizumab.

Utfallet i undergrupper, oavsett till exempel ålder, kön, axiallängd, synskärpa och, generellt, läget av lesionen, var i linje med det som observerades i hela studiepopulationen. Antalet patienter med extrafoveala lesioner var dock mycket begränsat (n = 11).

Vinsten i den kliniskt signifikanta ökningen av synskär-pan relaterades i huvudsak till ett svar som uppnåddes under de två första behandlingsmånaderna varefter synskärpan stabiliserades (Figur 1).



Lucentis (ranibizumab) – ny indikationATC-kod: S01LA04Injektionsvätska, lösning, 10 mg/mLNovartis Europharm LimitedGodkännandedatum: 2013-07-04. Central procedur.

Informationen om behandlingseffekten av Lucentis hos pa-tienter som tidigare behandlats med Visudyne/PDT är be-gränsad till de 38 patienter från Grupp 3 där majoriteten hade fått en tidigare Visudyne/PDT-behandling. Det saknas erfarenhet av kombinationsbehandling med Visudyne/PDT och Lucentis i denna patientgrupp.

Utfallet i Grupp 1 (återbehandling baserad på synskärpa) var jämförbart med det i Grupp 2 (återbehandling baserad på sjukdomsaktivitet). Då i snitt 4,6 injektioner behövdes i Grupp 1 jämfört med 3,5 injektioner i Grupp 2, rekom-menderas återbehandling vid tecken på sjukdomsaktivitet (intra-/subretinal vätska eller aktivt läckage med eller utan synförsämring).

Behovet av återbehandling var variabelt. Vissa patienter be-hövde ingen ytterligare injektion efter den, eller de initiala injektionerna, medan andra behövde månatliga behand-lingar. Det genomsnittliga behandlingsfria intervallet ökade dock under studiens gång och då ranibizumab administrera-des efter ett behandlingsfritt intervall återvanns synskärpan snabbt. Därför kan monitoreringsintervallet förlängas med tiden.

I en stödjande öppen tolv månadersstudie (CRF-B002AGB10 - REPAIR) som inkluderade 65 patienter observerades en effektstorlek nära nog identisk med den som observerades i den pivotala studien. Medelföränd-ringen i synskärpa mellan studiestart och tolv månader var + 14 bokstäver.



Tabell I. Summering av huvudsakliga effektmått.

Ranibizumab 0,5 mg Visudyne/PDT

Grupp 1 stabilitet N = 105

Grupp 2 sjukdomsaktivitet

N = 116

Grupp 3 N = 55

Primär effektvariabel: medelförändring i synskärpa mellan månad 1 och 3 jämfört med studiestart

Bokstäver (sd) 10,5 (8;16) 10,6 (7;26) 2,2 (9;47)

skillnad jämfört visudyne/Pdt95 % CIp

8,5(5,8;11,2)< 0,00001

8,6(6,1;11,1)

< 0,00001

andel patienter som förbättrade synen med > 15 bokstäver eller nådde 84 bokstäver månad 3

38,1 % 43,1 % 14,5 %

medelförändring i synskärpa mellan studiestart och månad 12

Bokstäver (sd) 13,8 (11;42) 14,4 (10;20) 9,3 (11;33)

andel patienter som förbättrade synen med > 15 bokstäver eller nådde 84 bokstäver månad 12*

53,3 % 51,7 % 32,7 %

*Lucentis kunde administreras från månad 3.

Figur 1. Medelförändring i synskärpa över tid jämfört utgångsvärdet.

20

15

10

5

0

-5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

ranibizumab 0,5 mg/verteporfin Pdt, grupp 3 från månad 3 (n = 55)

ranibizumab 0,5 mg, grupp 1 (n = 105)

ranibizumab 0,5 mg, grupp 2 (n = 116)

verteporfin/Pdt, grupp 3 (n = 55)

SäkerhetSäkerheten av ranibizumab har studerats hos 328 patienter med CNV sekundärt till patologisk myopi. Antalet patienter som behandlades med ranibizumab i RADIANCE och REPAIR är relativt begränsat, men den generella biverk-ningsprofilen av ranibizumab har karakteriserats i kliniska studier med över 40 000 patienter i de tidigare utvecklings-programmen.

Biverkningsprofilen var i linje med vad som tidigare rap-porterats, dvs. biverkningarna var i huvudsak injektionsrela-terade (konjunktivala blödningar, stegring av det intraoku-lära trycket etc.), vanligtvis lindriga och övergående. Då behovet av injektioner generellt är betydligt lägre hos denna patientgrupp rapporterades också en lägre incidens av dessa biverkningar. En allvarlig behandlingsrelaterad biverkning, ett fall av hornhinneerosion rapporterades (RADIANCE, Grupp 2) och en endoftalmit rapporterades i REPAIR. Inga allvarliga, behandlingsrelaterade systemiska biverkningar rapporterades och inga patienter avbröt studierna på grund av biverkningar. Jämfört med de tidigare studerade popula-tionerna har denna patientgrupp inte några generella syste-miska riskfaktorer och de har färre okulära ko-morbiditeter. Dock kan en ökad risk för näthinneavlossningar föreligga hos patienter med höggradig myopi. Företaget kommer att ytterligare utvärdera säkerheten hos dessa patienter som kommer att inkluderas i en pågående långtidsstudie samt i en planerad observationsstudie.

Även om administrering av läkemedel via glaskroppsin-jektioner nu är etablerad, finns risker förknippade med in-jektionen eftersom den kan ge allvarliga komplikationer såsom endoftalmiter, näthinnerupturer/-avlossningar, ökat intraokulärt tryck eller traumatisk katarakt. Därför skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injek-tioner i glaskroppen. En noggrann desinficering av kon-junktiva är nödvändig för att minimera risken för endoftal-mit. En detaljerad instruktion för hur Lucentis ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Följande kliniska studie var pivotal vid god-kännandet:

RADIANCE - F2301 A 12-month, Phase III, ran-domized, double-masked, multicenter, active-controlled study to evaluate efficacy and safety of two different dosing regimens of 0.5 mg ranibizumab vs verteporfin PDT in pa-tients with visual impairment due to choroidal neovasculari-zation secondary to pathologic myopia.




Läkemedelsverkets värderingLucentis har visats leda till en snabb och markant för-bättring av synskärpan hos patienter med koroidal kärl-nybildning sekundärt till patologisk myopi. Lucentis bedöms vara ett mycket värdefullt tillskott jämfört med Visudyne/PDT som endast minskar sjukdomens pro-gressionstakt. Säkerhetsprofilen bedöms också vara gynnsam i denna patientgrupp, då få injektioner krävs.


IndikationPicato är avsett för kutan behandling av icke-hyperkeratotisk, icke-hypertrofisk aktinisk keratos hos vuxna.

DoseringProdukten marknadsförs i två styrkor, 150 respektive 500 mikrogram/gram gel. Vid aktinisk keratos i ansiktet, på hu-vudet eller övre delen av halsen hos vuxna ska en tub Picato 150 mikrogram/gram gel (innehållande 70 mikrogram ingenolmebutat) dagligen appliceras på det angripna områ-det under tre på varandra följande dagar.

Vid aktinisk keratos på nedre delen av halsen/nacken, på bål och extremiteter hos vuxna ska en tub Picato 500 mikro-gram/gram gel (innehållande 235 mikrogram ingenolme-butat) dagligen appliceras på det angripna området en gång under två på varandra följande dagar.

Om mer än halva behandlingsområdet är lokaliserat till den övre delen av halsen/nacken bör doseringsanvisningen för ansikte och hårbotten användas. Däremot bör doserings-anvisningen för bålen och extremiteter användas om mer än halva behandlingsområdet är lokaliserat till den undre delen av halsen/nacken.

Innehållet i en tub täcker ett 25 cm2 stort hudområde och bör användas för ett lika stort behandlingsområde. Produk-ten är avsedd för engångsbruk.

Lesionerna ska utvärderas åtta veckor efter behandling. Om det behandlade området uppvisar ofullständig läkning vid återbesöket kan annan behandling initieras.

Sammanfattning av kliniska studierDen exakta verkningsmekanismen för ingenolmebutat är inte känd. Substansen anses utöva en direkt toxisk effekt samt initierar ett inflammatoriskt svar vilket leder till celldöd i den behandlade lesionen.

StudiedataDen kliniska effekten av Picato 150 mikrogram/gram gel utvärderades i två dubbelblinda, vehikelkontrollerade kli-niska studier med totalt 547 vuxna patienter med aktinisk keratos i ansiktet eller på skalpen. Patienterna behandlades en gång per dag i tre på varandra följande dagar.

Effekten av Picato 500 mikrogram/gram gel har också utvärderats i två dubbelblinda, vehikelkontrollerade kliniska studier med totalt 458 vuxna patienter med aktinisk keratos på bål och extremiteter. Dessa patienter behandlades en gång per dag i två på varandra följande dagar.

Patienterna hade 4 till 8 kliniskt typiska, synliga, skilda, icke-hyperkeratotiska, icke-hypertrofiska aktinisk keratos-lesioner inom ett sammanhängande 25 cm2 stort behand-lingsområde i ansikte eller hårbotten, eller på bål eller ex-tremiteter. Gelen applicerades på hela behandlingsområdet. 98 % av patienterna fullföljde studierna.

Den kliniska effekten av Picato jämfördes med vehikel-gel och uppmättes som fullständig och partiell läkningsfrekvens samt medianreduktion av antal lesioner vid bedömning dag 57. Patienterna fortsatte sedan i studierna för en åtta veckors uppföljningsperiod med kliniska observationer och säker-hetsövervakning.



Picato (ingenolmebutat)ATC-kod: D06BX02Gel, 150 mikrogram/gram och 500 mikrogram/gram gelLEO PharmaGodkännandedatum: 2012-11-15. Central procedur.

Tabell I. Frekvensen patienter med fullständig och partiell läkning och procentuell (%) minskning.

Ansikte och skalp Bål och extremiteter

Picato 150 µg/g(n = 277 )

Vehikel(n = 270 )

Picato500 µg/g(n = 226 )

Vehikel(n = 232 )

fullständig läkningsfrekvens a 42,2 % d 3,7 % 34,1 %d 4,7 %

Partiell läkningsfrekvens (≥ 75 %)b 63,9 % d 7,4 % 49,1 % d 6,9 %

medianreduktion c 83 % 0 % 75 % 0 %

a Fullständig läkningsfrekvens definierades som andelen patienter utan kliniskt synbara aktinisk keratos-lesioner i behandlingsområdet. b Partiell läkningsfrekvens definierades som andelen patienter hos vilka 75 % eller fler av de initiala aktinisk keratos-lesionerna hade läkt. c Medianreduktionen av aktinisk keratoslesioner jämfört med utgångsvärdet.d p < 0,001; jämfört med vehikel genom logistisk regressionsanalys med behandling, studie och anatomisk placering.

Dag 57 hade patienter behandlade med Picato högre andel fullständig och partiell läkning än vehikelgel-behandlade patienter (p < 0,001). Medianreduktionen av aktinisk kera-tos-lesioner var högre i gruppen som behandlats med inge-nolmebutat jämfört med vehikelgruppen (se Tabell I).

Graden av effekt varierar mellan de olika anatomiska lokalisationerna. Inom varje lokalisation var frekvensen av fullständig och delvis utläkning högre i gruppen behand-lad med ingenolmebutat jämfört med vehikelgruppen (se Tabell II och III). Den största kliniska effekten mätt som fullständig och delvis utläkning av produkten sågs vid be-handling i ansiktet.

SäkerhetDe vanligaste biverkningarna var hudreaktioner på admini-streringsstället (erytem, fjällning, skorpbildning, svullnad, blåsor/varbildning och erosion/ulceration) vilket sågs hos omkring 95 % av patienterna. Detta är förväntade effekter med tanke på den aktiva substansens toxiska/vävnadsdö-dande effekt. Infektioner i form av pustel på behandlings-stället sågs hos patienter som behandlades i ansiktet och på skalpen och var vanligt förekommande.

De lokala biverkningarna läkte inom två till fyra veckor efter behandlingen och det är först därefter som effekten av behandlingen kan utvärderas.

Tillgängliga data har inte påvisat någon ökad risk för

progression av aktinisk keratos till skivepitelcancer efter kort tids behandling med Picato, vilket inte heller är att förvänta.

En stor del av de behandlade patienterna var äldre, 56 % var 65 år och äldre medan 21 % var 75 år och äldre. Inga skillnader i säkerhet eller effekt har observerats mellan yngre och äldre patienter.

Interaktion med systemiskt upptagna läkemedel anses minimal då Picato inte tas upp systemiskt.

Litteratur Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet och som finns i European Public Assesment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.



Tabell II. Antal och procent (95 % CI) av patienter som uppvisade fullständig och delvis utläkning dag 57 fördelade på de anatomiska lokalisationerna ansikte och hårbotten.

Fullständig utläkning Delvis utläkning (≥ 75 %)

Picato 150 µg/g(n = 277 )

Vehikel(n = 270 )

Picato 150 µg/g(n = 277)

Vehikel(n = 270)

ansikte104/220

47 % (41–54 %)9/220

4 % (2–8 %)157/220

71 % (65–77 %)18/220

8 % (5–13 %)

Hårbotten13/57

23 % (13–36 %)1/50

2 % (0–11 %)20/57

35 % (23–49 %)2/50

4 % (1–14 %)

Tabell III. Antal och procent (95 % CI) av patienter som uppvisade fullständig och delvis utläkning dag 57 fördelade på de anatomiska lokalisationerna bål och extremiteter.

Fullständig utläkning Delvis utläkning (≥ 75 %)


Vehikel(n = 232)


Vehikel(n = 232)

arm49/142

35 % (27–43 %)7/149

5 % (2–9 %)75/142

53 % (44–61 %)11/149

7 % (4–13 %)

Baksidan av handen10/54

19 % (9–31 %)0/56

0 % (0–6 %)16/54

30 % (18–44 %)1/56

2 % (0–10 %)

Bröst11/14

79 % (49–95 %)2/11

18 % (2–52 %)12/14

86 % (57–98 %)2/11

18 % (2–52 %)

Övrigta7/16

44 % (20–70 %)2/16

13 % (2–38 %)8/16

50 % (25–75 %)2/16

13 % (2–38 %)

a Övrigt inkluderar axlar, rygg och ben.

Läkemedelsverkets värderingPicato bedöms vara ett värdefullt tillskott vid behand-ling av patienter med aktinisk keratos. Produkten har en god klinisk effekt efter enbart två till tre dagars behand-ling beroende på lesionernas lokalisation och kan appli-ceras av patienten själv. Inga allvarliga systemiska säker-hetsrisker har identifierats, dock ses kraftiga lokala reaktioner på behandlingsstället vilka läker utan rest-tillstånd.

Sammanfattning InledningRoActemra, tidigare godkänt för behandling i kombination med metotrexat av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA), har godkänts för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är två år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på NSAID och systemiska kortikosteroider. RoActemra kan ges i kombination med metotrexat eller i monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller där metotrexat av andra skäl är olämpligt.

RoActemra ges som infusion varannan vecka vid behand-ling av sJIA. Doseringen är beroende av kroppsvikt – barn som väger mindre än 30 kg ges 12 mg/kg och barn som väger 30 kg eller mer ges 8 mg/kg. Efter spädning med steril, pyrogenfri natriumkloridlösning administreras RoActemra som en intravenös infusion under en timme. Patienten ska vägas inför varje behandling och eventuell dosändring bör endast ske vid bestående viktförändring. Vid onormala lever-enzymvärden, lågt absolut antal neutrofiler eller lågt antal trombocyter rekommenderas dosjustering eller avslutning av RoActemra (se Produktresumé/FASS).

RoActemras aktiva substans, tocilizumab, binder specifikt till både membranbundna och lösliga IL-6-receptorer. IL-6 har en central roll i inflammatoriska processer och kliniska symtom, exempelvis feber. I kliniska tocilizumabstudier med RA-patienter har snabb minskning av CRP, erytrocytsedi-mentation och serumamyloid A observerats.

EffektKlinisk effekt av tocilizumab har studerats i en placebokon-trollerad tolvveckorsstudie med 2:1-randomisering. De ak-tivt behandlade patienterna fördelades i likstora dosgrupper baserade på kroppsvikt. Efter tolv veckor gavs alla möjlighet till aktiv behandling med uppföljning efter 104 och 260 veckor efter studiestarten. För inklusion i studien krävdes sJIA-diagnos sedan minst sex månader och aktiv persiste-rande sjukdom där effekten av NSAID och kortikosteroider har varit otillräcklig. Exklusionskriterium var akut skov krä-vande kortikosteroiddoser på mer än 0,5 mg/kg prednison-ekvivalenter. Patienter från 2 år upp till och med 17 år inklude-rades. Bakgrundsmedicinering (NSAID, oral kortikosteroid,metotrexat) tilläts i begränsade doser som stabiliserats före randomisering. Den primära effektvariabeln var andelen pa-tienter med JIA ACR30-respons (minst 30 % förbättring på JIA American College of Rheumatology-skalan) och avsak-nad av feber (ingen temperatur ≥ 37,5 oC de senaste sju da-garna). Bland de sekundära variablerna ingick feber och JIA ACR30/50/70/90-respons.

En övertygande effektstorlek uppvisades för såväl den primära effektvariabeln som de sekundära JIA ACE-variab-lerna (Tabell I och II). Av tocilizumab- och placebopatienter med feber vid studiestart var 85,4 respektive 20,8 % feber-fria vid tolv veckor.



RoActemra (tocilizumab)ATC-kod: L04AC07Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/mLRocheGodkännandedatum: 2011-08-01. Central procedur.

Tabell I. Primärt resultat: Antal (%) patienter med minst 30 % förbättring i JIA ACR och avsaknad av feber vid vecka 12.

JIA ACE30-respons och ingen feber Placebo N = 37

Tocilizumab N = 75

Tocilizumab – Placebo Skillnad i %-svar

P-värde

antal (%)95 % konfidensintervall

9 (24,3)[10,5; 38,1]

64 (85,3)[77,3; 93,3]

61 [45; 77]

< 0,0001

Tabell II. Sekundära resultat: Antal (%) patienter med minst 30, 50, 70 respektive 90 % förbättring i JIA ACR efter 12 veckor.

JIA ACR-respons PlaceboN = 37

Antal (%)

TocilizumabN = 75

Antal (%)

Tocilizumab – PlaceboSkillnad i %-svar

P-värde

JIa aCr30 9 (24,3) 68 (90,7) 66,4 < 0,0001

JIa aCr50 4 (10,8) 64 (85,3) 74,5 < 0,0001

JIa aCr70 3 (8,1) 53 (70,7) 62,6 < 0,0001

JIa aCr90 2 (5,4) 28 (37,3) 31,9 < 0,0001



Av de 112 patienter som ingick i den dubbelblinda randomi-serade studien påbörjade 109 den femåriga öppna uppfölj-ningsstudien. Vid 48 veckor kvarstod 95 patienter varav 82,1 % uppnådde primär respons (JIA ACR30-respons och feberfri) och för 69,5 % påvisades 90 % förbättring (JIA ACR90).

SäkerhetSäkerhetsdata för tocilizumab för barn är begränsade, såväl till antalet behandlade som behandlingstid (75 patienter i en placebojämförelse med 37 kontrollpatienter, 109 patienter i en långtidsuppföljning). Överlag förefaller biverkningspro-filen vara liknande den som rapporterats för vuxna patienter med RA (infektioner, neutropeni, förhöjning av ASAT, ALAT, bilirubin och kolesterol, och infusionsreaktioner). Dock indikerar rapporterade data en högre biverkningsföre-komst hos barn med sJIA jämfört med vuxna RA-patienter, särskilt beträffande infektioner (55 % för tocilizimab vs. 30 % för placebo) och neutropeni (8 % för tocilizumab vs. 0 % för placebo).

I den placebokontrollerade korttidsfasen rapporterades fyra allvarliga händelser som inträffade hos tre tocilizumab-behandlade patienter. Av dessa händelser var två allvarliga infektioner. Inga allvarliga händelser rapporterades i place-bogruppen. Vid ettårskontrollen från långtidsuppföljningen rapporteras 32 allvarliga händelser hos 25 behandlade pa-tienter, dominerat av olika infektioner.

Tre fall av makrofagaktiveringssyndrom (MAS) har rap-porterats, alla med reversibelt utfall. MAS är en vanlig komplikation vid sJIA, för vilken det är svårt att avgöra om det beror på sjukdom eller behandling. Med hittills rappor-terade fall föreligger inga tecken på att tocilizumab orsakar MAS, men ytterligare rapportering från pågående långtids-uppföljning är nödvändig.

Utifrån laboratorievärden rekommenderas monitorering av neutrofiler, leverenzymer och trombocyter.

Vid godkännandet hade ett dödsfall inträffat i studiepro-grammet. En 16-årig manlig patient avled av en misstänkt pneumotorax dag 349 i uppföljningsstudien. Prövande lä-

kare har bedömt att dödsfallet ej är relaterat till studiebe-handlingen. Åtta dödsfall bland tocilizumabbehandlade barn hade rapporterats utanför studieprogrammet. Hos dessa har i regel andra potentiella dödsorsaker identifierats.

Efter godkännandet har ytterligare fem dödsfall rappor-terats i långtidsuppföljningen (2). Två av fallen inträffade under behandling, ett efter en trafikolycka vecka 90 och ett vid trolig streptokocksepsis vecka 104. En patient som avbröt behandlingen vid pulmonell hypertension vecka 50 avled 13 månader senare. Två patienter avbröt tocilizumabbehand-lingen på grund av otillräcklig effekt vecka 48 respektive vecka 50 och avled sex månader senare i pulmonell hyper-tension respektive 13 månader senare, troligen i MAS.

LitteraturResultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Den publicerade artikeln (punkt 2) har inte granskats av Läkemedelsverket.1. RoActemra-H-C-955-II-15: EPAR – Assessment Report – Variation.

http://www.ema.europa.eu2. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of to-

cilizum in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385–95.

Läkemedelsverkets värderingSystemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) är en allvarlig sjukdom med svåra och livshotande komplikationer, en sjukdom med stort behov av nya läkemedel. För en stor andel av sJIA-patienter har RoActemra visats ha en övertygande symtomatisk effekt som bedömts överväga behandlingens risker infektioner, neutropeni och trans-aminasförhöjning. RoActemra bedöms, med begrän-sade säkerhetsdata, ha ett uttalat kliniskt värde för be-handling av systemisk juvenil idiopatisk artrit. För en långsiktig värdering pågår en systematisk säkerhets-uppföljning.


Zostavax är ett vaccin mot herpes zoster och herpes zos-ter-associerad postherpetisk neuralgi som godkändes i EU 2006. Vaccinet har börjat marknadsföras i Sverige först under 2013. Sedan godkännandet har indikationen

utökats till att gälla från 50 år och mer information om vaccinets effekt och säkerhet finns att tillgå. Den ur-sprungliga läkemedelsmonografin har därför uppdate-rats i november 2013.



Läkemedelsmonografi Zostavax

Zostavax (vaccin mot herpes zoster)Varicella zoster-virus1, Oka/Merck-stam, (levande, försvagat) inte mindre än 19 400 PFU2

1Framställt i humana diploidceller (MRC-5)2PFU = Plaque-forming units

ATC-kod: J07BK02Pulver och vätska till injektionsvätska, suspensionSanofi Pasteur MSDGodkännandedatum: 2006-05-19. Central procedur.

SammanfattningZostavax är ett levande försvagat vaccin mot herpes zoster (”zoster” eller bältros) och herpes zoster-associerad posther-petisk neuralgi (PHN). Vaccinet består av samma stam som används i varicellavaccin för barn (Varivax), men dosen är mer än 10 gånger högre. Zostavax är indicerat för vaccination av personer 50 år eller äldre. Vaccinet är kontraindicerat bl.a. vid immunsuppression.

Skyddseffekten hos personer från 60 år är studerad i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie med cirka 38 000 deltagare, varav hälften fick Zostavax och hälf-ten fick placebo. Zostavax minskade incidensen av herpes zoster med 51 %, 315 fall i vaccingruppen (n = 19 254) mot 642 fall i placebogruppen (n = 19 247). Incidensen av PHN minskade med 67 %, 27 fall i vaccingruppen mot 80 fall i placebogruppen. Dessutom minskade zoster-associerad smärta enligt mätning med herpes zoster-poäng för ”Burden of Illness” med 61 %. Bland personer som utvecklat herpes zoster minskade Zostavax incidensen av PHN med upp till 55 %.

Skyddseffekten mot herpes zoster var mer uttalad hos gruppen försökspersoner 60–69 år än hos dem som var 70 år eller äldre, men även hos dessa sågs effekt. Immunosvaret studerades på en representativ subgrupp av de rekryterade patienterna (n = 1 395) i denna studie och man fann en ökning av både varicellaspecifika antikroppstitrar och T-cellssvar.

Efter första godkännande av Zostavax har skyddseffekten hos personer 50 till 59 år studerats i en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie, med cirka 22 000 deltagare varav hälften fick Zostavax och hälften fick placebo. Zostavax minskade incidensen av herpes zoster jämfört med placebo med 70 %, 30 fall i vaccingruppen (n = 11 211) respektive 99 fall i placebogruppen (n = 11 228). Immunogeniciteten stu-derades på en slumpvist utvald subgrupp.

Långtidsstudier har påvisat en successivt avtagande

skyddseffekt av Zostavax avseende incidens av herpes zoster, incidens av PHN och påverkan på ”Burden of Illness”. Det är ännu inte fastställt huruvida det finns ett behov av en eller flera boosterdoser.

Zostavax har i kliniska prövningar utvärderats beträffande säkerhet på totalt mer än 32 000 vuxna. Lokala reaktioner vid injektionsstället var vanligare i vaccingruppen än i place-bogruppen. Dessa biverkningar bedömdes som milda och övergående. Endast mycket få allvarliga biverkningar har rapporterats.

Zostavax godkändes av EU-kommissionen genom central procedur den 19 maj 2006.

Läkemedelsverkets värderingZostavax är idag det enda godkända vaccinet för preven-tion av herpes zoster och herpes zoster-associerad postherpetisk neuralgi. Den skyddande effekten mot herpes zoster och postherpetisk neuralgi i kombination med en gynnsam biverkningsprofil gör att nytta/risk- balansen bedömts som positiv. Vilka individer som bör rekommenderas vaccination med Zostavax är dock osä-kert. Då risken för herpes zoster och postherpetisk neuralgi ökar med åldern torde ett vaccin vara mer vär-defullt till individer i högre åldrar. Vaccineffekten hos de äldsta individerna jämfört med de yngre var likvärdig, avseende minskad incidens av postherpetisk neuralgi, men lägre avseende effekt på herpes zoster-incidens. Därtill har långtidsstudier påvisat en successivt av-tagande skyddseffekt av Zostavax, sannolikt beroende på en kombination av ett åldrande immunsystem och avtagande vaccineffekt. Hur detta inverkar på behovet av tilläggsvaccinering är ännu inte fastställt.

Verksam beståndsdelLevande attenuerad varicella zoster-virus, Oka/Merck-stam.

IndikationerZostavax är indicerat för prevention av herpes zoster (”zos-ter” eller bältros) och herpes zoster-associerad postherpetisk neuralgi (PHN).

Zostavax är indicerat för immunisering av personer som är 50 år eller äldre.

DoseringEn singeldos administreras subkutant.

Efter beredning innehåller 1 dos (0,65 mL):Varicella zoster-virus, Oka/Merck-stam, (levande, för-

svagat) inte mindre än 19 400 PFU.Behovet av boosterdoser är för närvarande okänt.Vaccinet skall injiceras subkutant, helst i deltoideus-

området.

KlinikBakgrundInfektion med varicella zoster-virus (VZV), ett alpha her-pesvirus, orsakar två olika sjukdomstillstånd. Primärinfek-tion ger upphov till varicella. Efter genomgången primärin-fektion kvarstår virus latent i dorsalrotganglier. Man anser att latent virus reaktiveras och replikerar subkliniskt och dessa episoder ger en boostereffekt på immunsvaret mot VZV. Då immunförsvaret inte förmår undertrycka VZV resulterar virusreaktivering och replikering i klinisk herpes zoster.

Herpes zoster karakteriseras av blåsbildning i huden, som regel inom den angripna nervens utbredningsområde. Ut-slagen är mycket karakteristiska och vanligen ensidiga. Ett av de mest uttalade symtomen på herpes zoster är smärta som kan uppstå före och under blåsbildningen och sedan kvarstå under lång tid efter att hudutslagen läkt ut. Smärtan anses bero på inflammation och skada i nerven. Den allvar-ligaste komplikationen vid herpes zoster är postherpetisk neuralgi, PHN, som inträffar hos 10–20 % av herpes zoster-patienter. PHN definieras som neuralgisk smärta som kvar-står mer än tre månader efter sjukdomsdebut. Smärtan är av brännande eller molande karaktär och av mild till mycket svår intensitet. Beröringssmärta är vanlig. Allvarliga kompli-kationer av herpes zoster är zoster oftalmicus som kan resul-tera i synnedsättning och blindhet, konjunktivit, samt kera-tit och sekundära bakteriella infektioner av hudutslagen, som kan ge ärrbildning, cellulit och sepsis. Även neurologisk påverkan som segmentell motorpares eller paralys och Ram-say Hunts syndrom (zoster oticus) förekommer. Herpes zoster är också associerad med allvarlig morbiditet, 2–3 % av alla herpes zoster-fall, och cirka 10 % av herpes zoster-fall bland individer > 65 års ålder kräver sjukhusinläggning. Den årliga mortaliteten till följd av herpes zoster uppskattas till 0,6–1 per 1 000 000 och så gott som samtliga dessa fall inträffar bland personer över 65 års ålder (1).

Herpes zoster är vanligast bland personer 50 år eller äldre, samt bland immunsupprimerade patienter. Livstids-risken för herpes zoster uppskattas till 10–30 % i hela popu-

lationen. Den årliga incidensen av herpes zoster ökar med stigande ålder från 0,4–1,6 per 1 000 individer under 20 år till 4,5–11 per 1 000 individer över 80 år. Det är också vanligare med svårare symtom bland äldre och immunsupp-rimerade. Anledningen till att herpes zoster ökar med sti-gande ålder tros vara att det cellmedierade immunsvaret försvagas med åldern. När varicella zoster-virus reaktiveras och ett försvagat immunförsvar inte längre förmår hålla in-fektionen under kontroll insjuknar man i herpes zoster. Däremot är betydelsen av det humorala immunförsvaret mindre väldefinierad och det finns ingen korrelation mellan insjuknande i herpes zoster och specifika antikroppsnivåer.

Herpes zoster kan behandlas med antivirala medel (aci-klovir, famciklovir eller valaciklovir) och ju tidigare behand-ling sätts in, desto större effekt. Behandling bör sättas in senast 72 timmar från debuten av hudutslag. Behandlingen minskar varaktighet och svårighetsgrad av herpes zoster.

Klinisk effektZostavax anses ge en boostereffekt på den cellmedierade immuniteten mot VZV och på så vis förhindra uppkomst av herpes zoster. Det finns inga väletablerade immunologiska korrelat till skydd. Man har undersökt korrelation av herpes zoster till antikroppsnivåer (gpELISA) och förekomst av specifika IFN-γ-producerande T-celler, men inte kunnat definiera en skyddande nivå eller på annat sätt kunnat förut-säga skyddseffekt. I en studie konstaterades att gpELISA-nivåer gav bättre korrelat till skydd än antal IFN-γ-producerande T-celler.

Den preventiva effekten av Zostavax på herpes zoster är studerad i en central placebokontrollerad, dubbelblind kli-nisk effektprövning i USA, Shingles Prevention Study (SPS) (2). I studien randomiserades 38 546 försökspersoner till att få en singeldos av antingen Zostavax (n = 19 270) eller pla-cebo (n = 19 276).

De viktigaste inklusionskriterierna var:tidigare känd varicellainfektion eller bosatt i USA sedan •minst 30 år, vilket anses likvärdigt med genomgången varicellainfektion60 år eller äldre•

Några viktiga exklusionskriterier var:immunsuppression•tidigare herpes zoster•allvarlig underliggande sjukdom•

Försökspersonerna följdes för herpes zoster i upp till 5 år (median uppföljningstid 3,12 år). Medianålder var 69 år. Av deltagarna var 46 % över 70 år.

Det primära effektmålet i studien var herpes zoster-asso-cierad smärta enligt mätning med herpes zoster-smärtpoäng för ”Burden of Illness” (BOI), som mättes enligt en poäng-skala baserad på svårighetsgrad och duration av zoster-asso-cierad smärta. Personer som inte insjuknat i herpes zoster tilldelades noll poäng. Svår herpes zoster definierades som ≥ 600 poäng. Genomsnittlig poäng för båda grupperna beräknades genom att poängsumman för hela gruppen delas med antalet personer i gruppen. Vaccineffekt beräknades som relativ reduktion av BOI-poäng i vaccingruppen jämfört med placebogruppen.





Zostavax reducerade signifikant herpes zoster-BOI. Effekten mätt som relativ reduktion av BOI-poäng var mest uttalad i åldersgruppen 60-69 år och något lägre hos äldre försöks-personer (Tabell I).

Dessutom reducerade Zostavax signifikant risken för att utveckla herpes zoster (p < 0,001) jämfört med placebo. I vaccingruppen inträffade 315 fall av herpes zoster och i pla-cebogruppen 642 fall. Minskningen av herpes zoster-incidens var avsevärt högre i gruppen 60–69 år än hos dem som var 70 år eller äldre (64 % respektive 38 %) (Tabell II).

Även incidensen av PHN minskade signifikant i gruppen som fått Zostavax jämfört med placebogruppen (p < 0,001). I vaccingruppen inträffade 27 fall och i placebogruppen 80 fall av PHN. Effekten på incidensen av PHN var likvärdig i de olika åldersgrupperna (Tabell III).

Zostavax reducerade också incidensen av herpes zoster med svår och långvarig smärta (BOI-poäng ≥ 600) med 73 % (95 % CI: 46; 87) jämfört med placebo (11 respektive 40 fall).

Tabell I. Effekt av Zostavax på herpes zoster-BOI jämfört med placebo (2).

Vaccin Placebo Vaccinets effekt* (%) (95 % CI)

n BOI-poäng** n BOI-poäng**

alla deltagare 19 254 2,21 19 247 5,68 61 (51; 69)

60–69 år 10 370 1,50 10 356 4,33 65 (52; 76)

> 70 år 8 884 3,47 8 891 7,78 55 (40; 67)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av BOI-poäng i vaccingruppen jämfört med placebogruppen.**Herpes zoster-smärta enligt BOI-poäng är en sammansatt poäng som innefattar incidensen, svårighetsgraden och varaktigheten av akut och kronisk zoster-associerad smärta över en 6-månaders uppföljningsperiod.

Tabell II. Effekt av Zostavax på zosterincidens jämfört med placebo (2).


n Zosterincidens per 1 000 personår

n Zosterincidens per 1 000 personår

alla deltagare 19 254 5,4 19 247 11,1 51 (44; 58)

60–69 år 10 370 3,9 10 356 10,8 64 (56; 71)

> 70 8 884 7,2 8 891 11,5 38 (25; 48)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av zosterincidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen.

Tabell III. Effekt av Zostavax på incidens av PHN jämfört med placebo (2).


n PHN-incidens per 1 000 personår

n PHN-incidens per 1 000 personår

alla deltagare 19 254 0,46 19 247 1,38 66 (48; 79)

60–69 år 10 370 0,26 10 356 0,74 66 (20; 87)

> 70 år 8 884 0,71 8 891 2,13 67 (43; 81)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av PHN-incidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen.

Reduktion av zoster-smärtans svårighetsgrad och varaktighet hos vaccinerade individer som utvecklat zoster eller PHNMed avseende på den akuta smärtan (smärta mellan dag 0-30) fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan vac-cingruppen och placebogruppen. Den totala användningen av smärtstillande medel var likvärdig i de båda undersökta grupperna.

Bland vaccinerade individer som utvecklat herpes zoster reducerade Zostavax signifikant total akut och kronisk zos-ter-associerad smärta jämfört med placebo. Över den 6 må-nader långa (akuta och kroniska) uppföljningsperioden skedde en 22 % reduktion (p = 0,008) i poängen för svårig-hetsgrad och varaktighet.

Bland försökspersoner som utvecklat herpes zoster mins-kade Zostavax risken att utveckla PHN med 39 % (95 % CI: 7; 59) totalt. Eftersom incidensen av PHN vid herpes zoster stiger med ökande ålder är det av intresse att den största minskningen av PHN observerades i gruppen 70–79 år (55 %). Hos personer > 80 år var reduktionen 26 % och i gruppen 60–69 år var den 5 %.

Även bland vaccinerade individer som utvecklat PHN reducerade Zostavax signifikant PHN-associerad (kronisk) smärta jämfört med placebo. Under perioden från 90 dagar efter utslagens debut till uppföljningens slut minskade po-ängen för svårighetsgrad och varaktighet med 57 % (medel-poängen var 347 för Zostavax och 805 för placebo; p = 0,016).

För att samla information om hur länge vaccinets effekt kvarstår studerades 7 320 patienter från SPS-studien i den s.k. Short-Term Persistence Substudy (STPS) som baseras på data insamlade huvudsakligen 4-7 år efter vaccination i SPS samt 6867 patienter från SPS-studien i den s.k. Long-Term Persistence Substudy (LTPS) med data huvudsakligen från 7-10 år efter vaccination i SPS. Vid jämförelse av resultaten i den ursprungliga studien SPS med uppföljningsstudierna STPS och LTPS noteras en trend till avtagande skyddseffekt av Zostavax på herpes zoster-incidens, PHN-incidens och effekt på ”Burden of Illness”. Behovet av, eller tidpunkten för revaccinering har dock ännu inte fastställts. Vaccineffekten i SPS, STPS och LPTS är sammanfattad i Tabell IV.

Den preventiva effekten av Zostavax på herpes zoster är vidare studerad på personer från 50 år i en placebokontrol-lerad, dubbelblind studie, Zostavax Efficacy and Safety Trial (ZEST) (3). I studien randomiserades 22 439 försöksperso-ner i åldern 50 till 59 år till att få en singeldos av antingen Zostavax (n = 11 211) eller placebo (n = 11 228). Patienterna följdes i medeltal 1,3 år efter vaccinationen. Av de som fick Zostavax utvecklade 30 personer herpes zoster, medan 99 personer i placebogruppen utvecklade det. Zostavax minskade signifikant incidensen av herpes zoster med 70 % (95 % CI: 54; 81).



Tabell IV. Effekt av Zostavax i SPS-studien och i uppföljningsstudierna STPS (4–7 år efter vaccination) och LPTS (7–10 år efter vaccination) jämfört med placebo.

Vaccinets effekt*i SPS

Vaccinets effekt*i STPS

Vaccinets effekt*i LTPS

% (95 % CI) % (95 % CI) % (95 % CI)

Zoster-incidens 51 (44; 58) 40 (18; 56) 21 (11; 30)

PHn-incidens 66 (48; 79) 60 (-10; 87) 35 (9; 56)

BoI-poäng 61 (51; 69) 50 (14; 71) 37 (27; 46)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av zosterincidens, PHN-incidens och BOI-poäng i vaccingruppen jämfört med placebogrupper. En samtidig placebokontroll var inte tillgänglig i LTPS; data användes från tidigare placebobehandlade patienter.

Tabell V. Antikroppssvar (gpELISA) och T-cellssvar (IFN-γ ELISPOT) i SPS(2).

Zostavax Placebo Ökning Zostavax/placebo

(antal ggr)

n GMT n GMT (95 % CI)

Gmt* (gpeLIsa) 655 479 673 288 1,7 (1,6; 1,8)

Ökning från dag 0 (antal ggr) 655 1,7 673 1,0 1,7 (1,6; 1,8)

n GMC n GMC (95 % CI)

GmC** (Ifn-γ eLIsPot) 582 70 611 32 2,2 (1,9; 2,5)

Ökning från dag 0 (antal ggr) 582 2,1 611 0,9 2,2 (1,9; 2,5)

*GMT = Geometrisk medeltiter.**GMC = Geometriskt medelantal celler per miljon mononukleära celler i perifert blod (SFC/106 PBMCs).



ImmunogenicitetInom Shingles Prevention Study (SPS) (2) utvärderades im-munsvar efter vaccination i en representativ subgrupp av de rekryterade patienterna (n = 1 395). Zostavax framkallade signifikant högre VZV-specifika antikroppssvar och T-cells-svar mätt som IFN-γ-producerande celler vid 6 veckor efter vaccination jämfört med placebo (Tabell V).

Immunogeniciteten studerades även på en slumpvist ut-vald subgrupp (n = 1 136 för Zostavax och n = 1 133 för placebo) i ZEST-studien och man fann en 2,3-faldig ökning (95 % CI: 2,2; 2,4) av varicella-specifika antikroppstitrar uppmätt med gpELISA (3).

Immunogeniciteten har också studerats på 100 patienter som genomgått en herpes zoster-episod. Vaccination resul-terade i ett signifikant högre VZV-specifikt immunsvar uppmätt med gpELISA jämfört med placebo.

SäkerhetsvärderingZostavax har i kliniska prövningar utvärderats beträffande säkerhet på mer än 32 000 vuxna från 50 års ålder.

Reaktioner vid injektionsstället var vanligare i vaccingrup-pen än i placebogruppen i SPS- och ZEST-studien. Av de lokala reaktionerna var erytem, smärta/ömhet, svullnad och pruritus mycket vanliga (≥ 1/10) medan hematom, indura-tion och värmekänsla var vanliga (≥ 1/100, ≤ 1/10). Dessa biverkningar bedömdes som milda och övergående. Allvar-liga biverkningar som bedömdes vara möjligen relaterade till vaccination rapporterades för tre försökspersoner som vac-cinerades med Zostavax i de refererade studierna (anafylak-tisk reaktion, polymyalgia rheumatica och astmaexacerba-tion) samt tre personer som fick placebo (anafylaktisk reaktion, polymyalgia rheumatica och Goodpastures syn-drom). Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vac-cinationen i SPS var antalet rapporterade zosteriforma eller varicella-liknande hudutslag (ej på injektionsstället) bland alla försökspersoner lågt. Frekvensen var inte högre i vac-cingruppen (35/19 270) än bland dem som fick placebo

(50/19 276). I ZEST-studien var motsvarande siffror 88/11 184 i vaccingruppen och 70/11 221 i placebogrup-pen. I SPS gjordes noggrann biverkningsuppföljning på en representativ subgrupp och man fann då att vaccinrelaterade systemiska biverkningar förekom oftare i vaccingruppen än i placebogruppen (209/3 345 respektive 160/3 271). Feber rapporterades av 27 personer i vaccingruppen (0,8 %) och 27 personer i placebogruppen (0,9 %).

I studien på patienter som haft en episod av herpes zoster fann man att säkerhetsprofilen var generellt sett liknande den som sågs i SPS-studien.

Primär och förvärvad immunbristsjukdom och im-munsupprimerande terapi är kontraindicerade för Zostavax. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning stu-derades immunogeniciteten och säkerhetsprofilen hos 206 patienter 60 år och äldre under daglig kortikosteroidbe-handling motsvarande 5 till 20 mg prednison. Biverknings-profilen var i stort sett jämförbar med fynden i SPS-studien och Zostavax genererade ett högre VZV-specifikt anti-kroppssvar jämfört med placebo. En zoster-vaccinstudie med HIV-infekterade patienter under antiretroviral behand-ling pågår.

Zostavax är kontraindicerat vid graviditet och graviditet ska dessutom undvikas i en månad efter vaccination. Zostavax är även kontraindicerat vid aktiv obehandlad tuberkulos.


1. Brisson M. et al. Epidemiology of varicella zoster virus infection in Canada and the United Kingdom. Epidemiol Infect 2001. 127:305-14.

2. Oxman M.N. et al. A Vaccine to Prevent Herpes Zoster and Postherpe-tic Neuralgia in Older Adults. N Engl J Med 2005. 352: 2271-84.

3. Schmader K.E. et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Herpes Zoster Vaccine in Persons Aged 50-59 Years. Clin Infect Dis 2012. 54: 922-8.

Digital publiceringFöljande monografi har publicerats på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Välj fliken Hälso- & sjukvård/Monografier, värderingar/Monografier humanläkemedel eller sök i Läkemedelsfakta.

ADCETRIS (brentuximab vedotin)ATC-kod: L01XC12

Indikation

ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller behandlingsresistens vid CD30+ Hodgkins lymfom (HL):1. efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller2. efter minst två tidigare terapier och när ASCT eller kombinerad kemoterapi inte är ettbehandlingsalternativ.

ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller behandlingsresistens vid systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL).

Indikation och doseringFör vaccination av dräktiga ston för att ge passiv överföring av antikroppar till föl för att minska risken för diarré som orsakas av ekvint rotavirus av serotyp G3 P12.

Ston kan överföra passiv immunitet till föl fyra veckor efter den tredje vaccinationen. Föl till vaccinerade ston påvi-sar ökade halter av antikroppar mot ekvint rotavirus under cirka 60 dagar.

En dos på 1,0 mL per sto administreras som djup intra-muskulär injektion.

VaccinationsschemaDräktiga ston ges tre vaccindoser som enkeldoser på 1 mL den åttonde, nionde och tionde månaden av varje dräktighet.

Immunologiska egenskaperEquip Rotavirus är ett vaccin innehållande inaktiverat rotavirus och ett oljeadjuvans för att säkerställa tillräcklig immunogenicitet. Till skillnad mot de flesta andra vacciner till häst är syftet med vaccination mot rotavirus inte att skydda det vaccinerade djuret, utan istället dess avkomma genom passiv immunisering via råmjölken. Tillräckligt intag av råmjölk är av den anledningen avgörande för pro-duktens effekt.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt Effekten av Equip Rotavirus studerades i en kontrollerad laboratoriestudie och i tre kontrollerade fältstudier.

I den laboratoriestudie som gjorts för att undersöka ef-fektiviteten av Equip Rotavirus användes ston som inled-ningsvis hade låga antikroppstitrar mot rotavirus. Stona i försöksgruppen vaccinerades enligt rekommenderat vacci-nationsschema. Både fölen undan vaccinerade ston (n = 11) och föl undan kontrollston (n = 10) infekterades med rotavi-rus vid 14 till 26 dagars ålder. Effekt av vaccinationen kunde visas i form av signifikant högre titer av antikroppar hos vaccinerade ston och deras föl, jämfört med ston och föl i kontrollgruppen. En lägre andel av föl undan vaccinerade ston insjuknade i rotavirusdiarré, men effekten var inte sta-tistiskt signifikant.

Effekten undersöktes också i tre kontrollerade fältstudier

som totalt omfattade 288 vaccinerade ston och 249 kon-trollston. Två av försöken gjordes vid samma stuterier och 101 ston vaccinerades under två på varandra följande år. I alla tre studierna undersöktes antikroppstitrar mot rotavirus hos både sto och föl, samt frekvens och svårighetsgrad av sjukdom hos fölen. Antikroppstitrarna hos fölen jämfördes både i direkt anslutning till intag av råmjölk och vid senare tidpunkter under fölets första fyra månader. Hos stona un-dersöktes antikroppstitrarna i samband med fölning och 35 dagar efter fölningen.

Resultaten från fältstudierna visade signifikant högre antikroppstitrar mot rotavirus i samband med fölning och 35 dagar efter fölning hos vaccinerade ston jämfört med tit rarna hos ovaccinerade ston. Föl undan vaccinerade ston hade signifikant högre titrar av antikroppar mot rotavirus efter intag av råmjölk, och fram till 60 dagars ålder, än föl undan ovaccinerade.

I de två studier som gjordes under två på varandra föl-jande år vid samma stuterier sågs under det första året rota-virusdiarré hos 8 av 129 föl i den vaccinerade gruppen och hos 18 av 143 föl i den ovaccinerade gruppen det första året. Under det andra året var incidensen av rotavirusdiarré låg, med endast tre fall av rotavirusdiarré bland de 93 fölen undan ston som vaccinerades för andra året, och två fall hos de 91 fölen i kontrollgruppen. Inga av de 88 fölen undan ston som fått tre vaccinationer enligt rekommendationen insjuknade i rotavirusdiarré. I den tredje studien uppträdde inga fall av rotavirusdiarré hos föl på de gårdar som in-gick, varken i försöksgruppen (n = 39) eller i kontroll-gruppen (n = 9).

De fältstudier som ligger till grund för godkännandet är relativt små och incidensen rotavirusdiarré var generellt låg i såväl de vaccinerade som de ovaccinerade grupperna, vilket innebär att en skyddande effekt mot sjukdom för enskilda föl inte kunnat verifieras statistiskt.

Säkerhet Säkerheten undersöktes i laboratoriestudier där sammanlagt 24 dräktiga ston vaccinerades med överdoser av Equip Rotavirus. Åtta ston vaccinerades enligt doseringsanvis-ningen, åtta ston vaccinerades med dubbel dos enligt rekom-menderat vaccinationsintervall och åtta ston vaccinerades under den fjärde dräktighetsmånaden med rekommenderad



Nya veterinärmedicinska läkemedels-monografier

Equip Rotavirus (vaccin mot ekvint rotavirus)ATC-kod: QI05AAInjektionsvätska, suspensionOrion Pharma Animal HealthGodkännandedatum: 2012-11-29. Ömsesidig procedur.

dos, men med förkortat vaccinationsintervall. Vid samman-lagt 14 tillfällen (19 % av vaccinationstillfällena) sågs lindriga svullnader vid injektionsstället. Dessutom noterades palpa-tionsömhet vid injektionsstället, lindrigt ökad rektaltempe-ratur, och lindrigt nedsatt allmäntillstånd hos ett fåtal hästar vid enstaka tillfällen. Ingen häst behövde behandlas mot bi-verkningar. Inga negativa effekter som ansågs bero på vacci-nation kunde ses hos de föl som föddes av vaccinerade ston. I fältstudierna noterades inga säkerhetsproblem, varken i form av lokala reaktioner eller påverkan på föl eller dräktig-het. Equip Rotavirus är sedan tidigare godkänt i USA och Storbritannien och endast ett fåtal misstänkta biverkningar, med oklart orsakssamband, har rapporterats. Sammantaget tycks säkerheten för Equip Rotavirus vara god.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.



Läkemedelsverkets värderingEquip Rotavirus är det första vaccinet som godkänts för att inducera antikroppar mot rotavirus hos häst. Vacci-nationen ger upphov till ökad antikroppstiter mot rota-virus hos vaccinerade ston och även hos föl till vaccine-rade ston, under förutsättning att råmjölksintaget varit tillräckligt.

Godkännandet av Equip Rotavirus baseras på att ef-fekt verifierats avseende induktion av antikroppar. Då säkerhetsprofilen är god bedöms därigenom nytta-risk-profilen som positiv. I de begränsade fältstudier som presenteras har en skyddseffekt avseende rotavirusdiarré hos enskilda föl inte verifierats statistiskt. Med hänsyn tagen till all data som presenterats bedöms minskad risk för klinisk sjukdom hos enskilda föl föreligga då fölet vistas i en population av vaccinerade ston.


Indikation, hundFör behandling och förebyggande av loppangrepp (Cteno-cephalides felis) under sju till åtta månader. Effekt mot loppor börjar omedelbart efter applicering av halsbandet. Skyddar djurets närmaste omgivning mot utveckling av lopplarver under åtta månader. Seresto vet. kan användas som en del av en behandlingsstrategi mot allergisk dermatit orsakad av loppor.

Produkten har ständig acaricid (dödande) effekt mot fästingangrepp (Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus) och avvisande (förhindrar blodsugning) effekt mot fästingangrepp (Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus) under åtta månader. Den är effektiv mot larv, nymf och adulta fästingar. Fästingar som sitter på hunden när behandling påbörjas dör inte alltid inom 48 timmar efter applicering av halsbandet utan kan sitta kvar synliga. Det rekommenderas därför att fästingar som redan finns på hunden vid applicering av-lägsnas. Förhindrande av angrepp av nya fästingar börjar inom två dagar efter applicering av halsbandet.

För behandling av pälsätande lusangrepp (Trichodectes canis).

För bästa resultat bör halsbandet appliceras innan lopp- eller fästingsäsongen börjar.

Indikation, kattFör behandling och förebyggande av loppangrepp (Cteno-cephalides felis) under sju till åtta månader. Effekt mot loppor börjar omedelbart efter applicering av halsbandet. Skyddar djurets närmaste omgivning mot utveckling av lopplarver under tio veckor. Seresto vet. kan användas som en del av en behandlingsstrategi mot allergisk dermatit orsakad av loppor.

Produkten har ständig acaricid (dödande) effekt (Ixodes ricinus, Rhipicephalus turanicus) och avvisande (förhin-drar blodsugning) effekt mot fästingangrepp (Ixodes rici-nus) under åtta månader. Den är effektiv mot larv, nymf och adulta fästingar. Fästingar som sitter på katten när behandlingen påbörjas dör inte alltid inom 48 timmar efter applicering av halsbandet utan kan sitta kvar synliga. Det rekommenderas därför att fästingar som redan finns på katten vid applicering avlägsnas. Förhindrande av an-grepp av nya fästingar börjar inom två dagar efter applice-ring av halsbandet.

För bästa resultat bör halsbandet appliceras innan lopp- eller fästingsäsongen börjar.

DoseringJustera halsbandet runt djurets hals utan att dra åt för hårt (som riktlinje ska det gå att få in två fingrar mellan halsban-det och halsen). Trä överflödigt halsband genom öglan och klipp bort det som sticker ut mer än 2 cm.

FarmakodynamikImidakloprid är en så kallad neonikotinoid som hämmar signaltransduktion på nikotinerga acetylkolinreceptorer hos insekter. Flumetrin är en syntetisk pyretroid som utövar sin effekt genom att binda till spänningsberoende natriumka-naler i nervsystemet hos känsliga arter. Kombinationen av imidakloprid och flumetrin har en synergistisk effekt mot loppor när de tillämpas i ett 2:1-förhållande, medan effekten mot fästingar är helt baserad på flumetrin.

FarmakokinetikNär halsbanden användes enligt doseringsanvisningen i expe-rimentella studier kunde både imidakloprid och flumetrin på-visas i pälsen hos hundar i koncentrationer upp till 100 mg/kg respektive 20 mg/kg hår vid slutet av den åtta månader långa behandlingsperioden. Äldre publicerade data visar att kon-centrationer i hår på cirka 1 mg/kg för imidakloprid och 8 mg/kg för flumetrin är tillräckliga för effekt mot de para-siter som indikationen gäller. Frekvent badning och scham-ponering kan förkorta halsbandens effektduration. I de far-makokinetiska studier som gjorts med halsbanden varierade mängden systemiskt absorberat imidakloprid kraftigt mel-lan olika individer. Generellt sågs högre plasmanivåer hos katter än hos hundar. Flumetrin nådde mätbara nivåer i plasma endast i enstaka individer av både hundar och katter. Systemisk absorbtion har ingen betydelse för effekten mot parasiter, utan substanserna utövar sin effekt lokalt i pälsen.

Sammanfattning av kliniska studierEffektTotalt 21 kliniska laboratoriestudier granskades för att vär-dera effekten av produkten vid de angivna indikationerna hos hund och katt. Fyra av studierna var dosbestämnings-studier med testning mot loppor och fästingar; tre på katter och en hos hundar. Dessa följdes av 17 studier där effekt mot loppor, fästingar och löss (hos hund) utvärderades. Seresto vet. uppfyller de vägledande kraven på effekt mot loppor, lopplarver i miljön, fästingar och löss (hos hund). När Se-resto vet. används enligt indikationen för hund kan effekt



Seresto vet. (imidakloprid + flumetrin)ATC-kod: QP53AC55 Seresto vet. för hund över 8 kg (imidakloprid 4,50 g + flumetrin 2,03 g)Seresto vet. för hund upp till 8 kg (imidakloprid 1,25 g + flumetrin 0,56 g)Seresto vet. för katt (imidakloprid 1,25 g + flumetrin 0,56 g)Halsband, imidakloprid 4,50 g + flumetrin 2,03 g eller imidakloprid 1,25 g + flumetrin 0,56 gBayer Animal HealthGodkännandedatum: 2012-09-13. Decentral procedur.

mot lopplarver i hundens närmiljö förväntas under hela be-handlingstiden. Vid användning till katt är effektdurationen mot lopplarver i miljön betydligt kortare, endast cirka tio veckor.

Fältstudier, effekt mot loppor och fästingarTvå kliniska multicenterstudier, en för katt respektive en för hund, utfördes i Tyskland, Ungern, Frankrike och Portugal. I båda studierna gjordes jämförelser mot ett i flera EU-länder godkänt halsband innehållande dimpylat (diazinon). Kon-trollprodukten är godkänd för indikationer liknande dem för Seresto vet., men endast för fem månaders behandling, jämfört med åtta månader för Seresto vet. Hos både hund och katt visades, i enlighet med de rekommendationer som publicerats av Committe for Medicinal Products for Veteri-nary Use (CVMP), minst 90 % reduktion av fästingbördan och minst 95 % reduktion av loppbördan för både Seresto vet. och kontrollprodukten.

SäkerhetSäkerhet för måldjuretSäkerheten för hundar och katter vid användning av Seresto vet. har testats i överdosstudier med upp till fem halsband per djur där halsbanden byttes med två månaders mellanrum. För båda djurslagen användes 32 djur och studierna pågick i åtta månader. Slutsatsen av studierna var att Seresto vet. är säkert för användning till hund och katt. I ytterligare säker-hetsstudier som gjorts var mekaniskt slitage av pälsen på halsen den vanligaste biverkningen hos både hund och katt. Vidare kunde både hundar och katter komma åt sina hals-band och tugga på dem, och i två fall fastnade halsband i katternas munnar.

I de säkerhetsstudier som låg till grund för godkännadet sågs hos katter endast lindriga biverkningar i form av meka-niskt slitage av håret i pälsen i direkt anslutning till halsban-det. Efter godkännandet har allvarligare biverkningar säll-synt rapporterats hos katter. Biverkningarna har varit i form av lokala skador i huden i anslutning till halsbandet. Hos hund är biverkningar mindre vanligt förekommande och den vanligast rapporterade biverkningen är misstänkt brist på effekt mot fästingar.

Säkerhet under dräktighet och laktation har inte under-sökts hos hund eller katt.

Halsbanden är receptfria för hund, men receptbelagda för katt då det är den första godkända pyretroidinnehållande produkten för katter.

Säkerhet för användarenAnvändarsäkerheten har undersökts i studier där mängden imidakloprid och flumetrin mättes i handskar som använts för att klappa behandlade djur. Även om de uppmätta mäng-derna var små, konstaterades att det inte är lämpligt att ha långvarig kontakt med djur som behandlats med Seresto vet., exempelvis att sova i samma säng som hunden eller kat-ten. Liknande varningar gäller för alla produkter som inne-håller syntetiska pyretroider.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet och på de periodiska säkerhetsuppdateringarna (PSUR).



Läkemedelsverkets värderingSeresto vet. är den första godkända pyretroidinnehål-lande produkten för behandling av ektoparasiter hos katt och erbjuder ett nytt behandlingsalternativ. I de säkerhetsstudier som ligger till grund för godkännandet sågs endast få, lindriga biverkningar, men efter godkän-nadet har allvarligare lokala biverkningar rapporterats hos katt. För hund finns sedan tidigare godkända pro-dukter innehållande andra syntetiska pyretroider.

Liksom för andra produkter som innehåller syntetiska pyretroider ska människors, särskilt barns, exponering för produkten via djuret minimeras. Flumetrin finns efter behandling i djurets päls och är, liksom andra syntetiska pyretroider, akut giftigt för vattenlevande organismer.


Slutrapport av regeringsuppdrag gällande hälsoekonomiska bedömningar av medicin-tekniska produkterI april 2012 fick TLV ett regeringsuppdrag att göra hälso-ekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter. Syftet med uppdraget var dels att ta fram bedömningar som kan vara ett stöd för hälso- och sjukvårdshuvudmännen vid beslut om att införa nya metoder och vid upphandling, dels att göra en bedömning av om försöksverksamheten borde permanentas och hur den i så fall kan utformas.

Arbetet har omfattat utvärdering av insulinpumpar och kontinuerlig glukosmätning, implanterbar defibrillator, hemblodtrycksmätning och temperaturreglerat laminärt luftflöde för patienter med allergisk astma.

Regeringen har i oktober 2013 förlängt uppdraget till den 31 december 2014. TLV ska enligt det nya uppdraget göra hälsoekonomiska bedömningar av minst två nya medi-cintekniska produktgrupper, varav en ska utgöras av produk-ter som används för behandling av kroniskt sjuka patienter. De produktgrupper som utses ska även befinna sig i olika stadier av produktlivscykeln, där minst en grupp ska bestå av produkter med ny och innovativ teknologi.

Uppdraget har redovisats i en rapport som dels är en slutredovisning av det uppdrag TLV fick i april 2012, dels en utgångspunkt för det fortsatta arbetet.

Rapporten samt utvärderingarna f inns att läsa på TLV:s webbplats, www.tlv.se/forbrukningsartiklar/medicin-

teknikprojektet/

Omprövning av läkemedel med somatropin som används vid tillväxtstörningarTLV har omprövat subventionen av läkemedel med somatro-pin som används vid tillväxtstörningar hos barn och vid substitutionsbehandling av uttalad brist på tillväxthormon hos vuxna. Under omprövningen har företagen bakom de dyraste läkemedlen sänkt priserna och samtliga läkemedel kvarstår därför i högkostnadsskyddet. TLV har också sett att storskaliga byten av läkemedel med somatropin går att göra, vilket kan innebära ytterligare besparingar.

De läkemedel som har ingått i omprövningen är de som

innehåller rekombinant tillverkat tillväxthormon (somatro-pin). Kostnaden för dessa läkemedel är cirka 240 miljoner kronor per år. Prissänkningarna kommer att frigöra cirka 16 miljoner kronor per år och de börjar gälla den 1 december 2013.

Läs mer här: www.tlv.se/tillvaxthormoner

Bosulif ingår i högkostnadsskyddetBosulif (bosutinib) används för att behandla vuxna med kronisk myeloisk leukemi (KML) och ges till patienter som är ”Philadelphiakromosompositiva” (Ph+).

Bosulif är en tyrosinkinashämmare som hjälper till att kontrollera tillväxten och spridningen av celler vid KML genom att blockera det protein som ger upphov till cellens canceregenskaper.

Bosulif har visat sig vara effektivt när det gäller att kon-trollera KML hos patienter där andra tyrosinkinashämmare inte är ett lämpligt behandlingsalternativ. Med tanke på bland annat det stora medicinska behovet som föreligger i denna patientgrupp har Bosulif blivit godkänt för använd-ning, trots att studien som ska visa läkemedlets långvariga effekt inte påbörjats än.

Företaget har kommit in med beräkningar för kostnader och nyttor som gäller olika antaganden om behandlingstid. Kostnaden per behandlingsdag är lägre med Bosulif än med Sprycel och Tasigna. Givet samma behandlingslängd och effekt är behandling med Bosulif därför kostnadsbesparande.

Det finns en osäkerhet kring hur det faktiska utfallet kommer att bli i den kliniska vardagen. Om effekten och användningen i klinisk vardag inte stämmer överens med användningen i den kliniska studien kan frågan om läkemed-lets kostnadseffektivitet komma i ett annat läge. Därför för-enas beslutet med villkoret att företaget ska komma in med en hälsoekonomisk analys. Analysen ska ta hänsyn till den studie som företaget blivit ålagd av EMA att göra samt hur användningen blir i klinisk praxis.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Bosulif ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 4 oktober 2013.


tLv

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholmkontakt vid frågor: [email protected]


tLv

Modigraf ingår i högkostnadsskyddet med begränsningModigraf är en ny beredningsform av substansen takrolimus i form av ett granulat som bereds till en oral suspension. Substansen takrolimus i beredningsformen kapsel, depot-kapsel och infusionsvätska ingår sedan tidigare i högkost-nadsskyddet med generell subvention.

Modigraf förskrivs efter organtransplantationer och har indikationen profylaktisk behandling mot transplanta-tionsavstötning hos vuxna och barn vid njur-, hjärt- eller levertransplantation. Läkemedlet har även indikationen behandling av transplantationsavstötning hos vuxna och barn vid resistens mot behandling med andra immunsup-pressiva läkemedel.

Efter en organtransplantation är det vanligt att läkeme-delsbehandlingen består av en trippelkombination av en kalcineurinhämmare (t.ex. takrolimus eller ciklosporin), en antiproliferativ drog (t.ex. mykofenolatmofetil eller azatio-prin) och därtill en steroid. De beredningsformer av takroli-mus som idag finns inom förmånerna är kapslar, depotkaps-lar och infusionsvätska.

I avsaknad av en lämplig beredningsform för barn som inte kan svälja kapslar har anhöriga och vårdpersonal öppnat kapslar innehållande takrolimus och själva tillverkat en sus-pension. Ciklosporin finns tillgängligt inom förmånerna som kapslar och oral lösning.

Läkemedelskostnaden för Modigraf är högre än befintliga behandlingsalternativ inom förmånerna. Företaget har dock genom sin hälsoekonomiska analys kommit fram till att be-handling med Modigraf blir kostnadsbesparande för barn under fem år. Analysen bygger på ett antagande om att be-handling med Modigraf leder till färre akuta avstötningar.

För barn från fem år och uppåt har företaget inte kommit in med något hälsoekonomiskt material.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Modigraf, granu-lat till oral suspension, ska subventioneras och ingå i hög-kostnadsskyddet med följande begränsning: Läkemedlet subventioneras endast för barn under fem år som inte kan svälja kapslar.


Ändrad subventionsstatus för Xarelto 15 och 20 mg efter omprövning av tidigare beslutXarelto (rivaroxaban) i styrkorna 15 och 20 mg ingår i hög-kostnadsskyddet endast vid förebyggande av stroke och sys-temisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaks-flimmer med en eller flera riskfaktorer, samt vid behandling av djup ventrombos och lungemboli, och förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli.

Sedan oktober 2012 ingår Xarelto i styrkorna 15 och 20 mg i högkostnadsskyddet med generell subvention med de då godkända indikationerna: för behandling av patienter med förmaksflimmer för att förebygga stroke och systemisk

emboli (förmaksflimmerindikationen), samt för behandling av djup ventrombos och förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli (DVT-indikationen). Efter att beslutet om generell subvention fattades av TLV i oktober 2012 har företaget vid två tillfällen anmält till TLV att Xarelto fått nya indikationer.

Den första anmälningen till TLV gällde att företaget fått en positiv bedömning av EMA (European Medicines Agency) gällande en ansökan om godkännande av utvidg-ning av DVT-indikationen av Xarelto i styrkorna 15 och 20 mg. Ansökan gällde behandling av djup ventrombos och lungemboli samt förebyggande av återkommande djup ven-trombos och lungemboli.

Den andra anmälningen gällde godkännande för en ny styrka (2,5 mg) och en ny indikation. Den ansökan företaget lämnat in till EMA gällde behandling med Xarelto i kombi-nation med enbart acetylsalicylsyra eller med acetylsalicyl-syra och klopidogrel eller tiklopidin, avsett att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter efter ett akut koronarsyndrom (AKS) med förhöjda hjärtmarkörer (AKS-indikationen).

Behandlingen med Xarelto i styrkan 2,5 mg innebär en användning för en patientgrupp som väsentligen avviker från de patientgrupper som Xarelto sedan tidigare är god-känt för. Xarelto i styrkan 2,5 mg kommer att vara en till-läggsbehandling till konventionell behandling. Det framstår inte som uppenbart att användningen av Xarelto i styrkan 2,5 mg är kostnadseffektiv för dess godkända indikation.

Sammanfattningsvis anser TLV att en begränsning av subventionsstatus för Xarelto 15 och 20 mg till att avse läke-medlets nu godkända indikationer är motiverad till dess fö-retaget visat att behandling med Xarelto är kostnadseffektiv för hela sitt användningsområde eller för delar av detta.


Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionBosulif (bosutinib) för behandling av vuxna med kronisk myeloisk leukemi (KML) ingår i högkostnadsskyddet sedan den 4 oktober 2013.

Beslut om begränsad subventionModigraf, granulat till oral suspension, ingår i högkostnads-skyddet sedan den 4 oktober 2013 med följande begräns-ning: Läkemedlet subventioneras endast för barn under fem år som inte kan svälja kapslar.

Xarelto (rivaroxaban) i styrkorna 15 och 20 mg ingår i högkostnadsskyddet sedan den 4 oktober 2013 endast vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patien-ter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, samt vid behandling av djup ventrombos och lungemboli, och förebyggande av återkommande djup ven-trombos och lungemboli.


Utträde ur förmånerna den 1 november 2013GlaxoSmithKline ABMalarone, filmdragerad tablett, 250 mg/100 mg, tryckför-packning, 12 tabletter.

Meda ABHeracillin, f ilmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 30 tabletter.

Heracillin, filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 50 tabletter.





Mylan ABCetirizin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plastburk, 100 tabletter.

Paranova Läkemedel ABVagifem, vaginaltablett, 10 mikrogram, blister, 24 vaginal-tabletter i applikator.

Pensa Pharma ABOmeprazol Pensa, enterokapsel, hård, 20 mg, blister, 14 kapslar.

Pfizer ABLestid, tablett, 1 g, plastburk, 120 tabletter.

Ketogan, suppositorium, 10 mg/50 mg, strip, 10 suppo-sitorier.

Sobril, tablett, 10 mg, blister, 49 × 1 tablett (endos).Sobril, tablett, 15 mg, blister, 49 × 1 tablett (endos).Sobril, tablett, 5 mg, blister, 49 × 1 tablett (endos).

Recip ABRinexin, depottablett, 25 mg, tryckförpackning, 30 tabletter.

Sandoz A/SDiklofenak Sandoz, enterotablett, 25 mg, blister, 100 × 1 enterotablett (endos).

Omeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 20 mg, blister, 28 kapslar.


Omeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 10 mg, blister, 56 × 1 kapslar.


Omeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 10 mg, burk, 100 kapslar.

Omeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 20 mg, burk, 100 kapslar.

Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.

Teva Sweden ABOmeprazol ratiopharm, enterokapsel, hård, 10 mg, plast-burk, 50 enterokapslar.

Teva Sweden ABUtträdesdatum 2013-09-29Alendronat ratiopharm Veckotablett, tablett, 70 mg, blister, 1 × 4 st.

Alendronat ratiopharm Veckotablett, tablett, 70 mg, blister, 1 × 12 st.

Alfuzosin Teva, depottablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Amloratio, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Amloratio, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.Amloratio, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.Amloratio, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.Atenolol Teva, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 500 ta-

bletter (dosdisp).Atenolol Teva, filmdragerad tablett, 50 mg, plastburk,

500 tabletter (dosdisp).Bisoprolol ratiopharm, tablett, 2,5 mg, blister, 30 tabletter.Bisoprolol ratiopharm, tablett, 2,5 mg, blister, 100 tabletter.Cabergoline Teva, tablett, 0,5 mg, glasburk, 2 tabletter.Carveratio, f ilmdragerad tablett, 25 mg, blister,

100 tabletter.Clopidogrel ratiopharm, filmdragerad tablett, 75 mg,

blister, 30 tabletter.Clopidogrel ratiopharm, filmdragerad tablett, 75 mg,

blister, 100 tabletter.Clopidogrel Teva Pharma, filmdragerad tablett, 75 mg,

blister, 100 tabletter.Clopidogrel Teva Pharma, filmdragerad tablett, 75 mg,

blister, 30 tabletter.Alfuzosin Teva, depottablett, 10 mg, plastburk, 100

tabletter.Enalapril Teva, tablett, 20 mg, blister, 98 tabletter.Fluoxetin ratiopharm, kapsel, hård, 20 mg, blister,

30 × 1 kapsel (endos).Fluoxetin ratiopharm, kapsel, hård, 20 mg, blister,

100 × 1 kapsel (endos).Fluoxetin ratiopharm, löslig tablett, 10 mg, blister 10 × 1

tablett (endos).Fluoxetin ratiopharm, löslig tablett, 20 mg, blister, 10

tabletter.


tLv



tLv

Furosemid Teva, tablett, 40 mg, plastburk, 500 tabletter (dosdisp).

Ipraxa, lösning för nebulisator, 250 mikrogram/1 mL, plastampull, 60 st.

Losatrix, f ilmdragerad tablett, 50 mg, blister, 50 tabletter.

Losatrix, f ilmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30 tabletter.

Losatrix Comp, filmdragerad tablett, 100 mg/25 mg, plastburk, 100 tabletter.

Losatrix Comp, filmdragerad tablett, 50 mg/12,5 mg, blister, 30 tabletter.

Losatrix Comp, filmdragerad tablett, 50 mg/12,5 mg, plastburk, 100 tabletter.

Methotrexate Teva, koncentrat till infusionsvätska, lös-ning, 100 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL.

Metoprolol ratiopharm, depottablett, 25 mg, blister, 30 tabletter.

Metoprolol ratiopharm, depottablett, 50 mg, blister, 30 tabletter.

Mirtazapin ratiopharm, filmdragerad tablett, 15 mg, blister, 30 tabletter.

Mirtazapin ratiopharm, filmdragerad tablett, 30 mg, blister 100 × 1 tabletter (endos).

Mirtazapin Teva, munsönderfallande tablett, 45 mg, strip, 96 tabletter.

Mirtazapin Teva, munsönderfallande tablett, 45 mg, strip, 30 tabletter.

Olanzapine Teva, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter.

Omeprazol ratiopharm, enterokapsel, hård, 10 mg, plast-burk, 14 enterokapslar.

Omeprazol ratiopharm, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk, 14 kapslar.

Omeprazol ratiopharm, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk, 56 kapslar.

Omeprazol ratiopharm, enterokapsel, hård, 40 mg, plastburk, 28 enterokapslar.

Omeprazol Teva, enterokapsel, hård, 10 mg, blister, 56 kapslar.

Pramipexole Teva, tablett, 0,18 mg, blister, 30 tabletter.Pramipexole Teva, tablett, 0,18 mg, blister, 100 tabletter.Pramipexole Teva, tablett, 0,35 mg, blister, 100 tabletter.Pramipexole Teva, tablett, 0,7 mg, blister, 100 tabletter.Pravastatin Teva, tablett, 20 mg, blister, 30 st.Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 4 mg,

plastburk, 100 tabletter.Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 4 mg, blis-

ter, 60 tabletter.Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 4 mg, blis-

ter, 20 tabletter.Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 3 mg,

plastburk, 100 tabletter.Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 3 mg, blis-

ter, 60 tabletter.

Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 2 mg, blister, 60 tabletter.

Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 10 tabletter.

Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 20 tabletter.

Risperidon ratiopharm, filmdragerad tablett, 1 mg, blis-ter, 60 tabletter.

Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, 60 tabletter.

Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 3 mg, blister, 60 tabletter.

Sumatriptan Teva, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 6 tabletter.

Venlafaxin ratiopharm, depotkapsel, hård, 150 mg, blister, 30 kapslar.

Utträde ur förmånerna den 1 december 2013BioPhausia ABMorfin Special, injektionsvätska lösning, 2 mg/mL, ampull, 10 × 2 mL.

Morfin Special, injektionsvätska, lösning, 0,4 mg/mL, ampull, 10 × 10 mL.

Morfin Special, injektionsvätska, lösning, 0,4 mg/mL, ampull, 10 × 2,5 mL.

Morfin Special, injektionsvätska, lösning, 10 mg/mL, ampull, 10 × 1 mL.

Meda ABKåvepenin, filmdragerad tablett, 250 mg, tryckförpackning, 20 tabletter.

Kåvepenin, filmdragerad tablett, 250 mg, tryckför-packning, 40 tabletter.




Novartis Sverige ABEstradot, depotplåster, 25 mikrogram/24 timmar, påse, 8 × 1 depotplåster.

Estradot, depotplåster, 50 mikrogram/24 timmar, påse, 8 × 1 depotplåster.

Tegretol, tablett, 200 mg, tryckförpackning, 200 tabletter.Tegretol, tablett, 400 mg, tryckförpackning, 200 tabletter.Sequidot, depotplåster, påse, 8 × 1 plåster (4 st Fas I + 4 st

Fas II).Voltaren, suppositorium, 100 mg, strip, 5 suppositorier.Anafranil, dragerad tablett, 25 mg, tryckförpackning,

30 tabletter.



tLv


Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

Famvir, filmdragerad tablett, 250 mg, tryckförpackning, 15 tabletter.

Estasil, depotplåster, 50 mikrogram/250 mikrogram/24 timmar, påse, 8 × 1 plåster.

Pfizer ABGenotropin, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 5,3 mg, tvåkammarcylinderampull för Genotropin Pen 5,3, 1 × (I + II).

Genotropin, pulver och vätska till injektionsvätska, lös-ning, 5,3 mg, tvåkammarcylinderampull för Genotropin Pen 5,3, 5 × (I + II).

Sandoz A/SAmlodipin Sandoz, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter (plast/A1).

Atorbir, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Donepezil Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

30 tabletter.Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister,

30 tabletter.

SantenPharma ABLecrolyn, ögondroppar, lösning, 40 mg/mL, droppflaska, 5 mL.


Postadress/Postal address: P.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

tema:Icke godkända läkemedel

monografier:Incivo (telaprevir) Victrelis (boceprevir) Nevanac (nepafenak) – ny indikation Zinforo (ceftarolinfosamil) Atopica (ciklosporin) Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation Prascend (pergolidmesilat) Purevax Rabies

1: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)1

tema:Läkemedelsbehandling vid schizofreni

monografier:TOBI Podhaler (tobramycin)Cayston (aztreonam)Colobreathe (kolistin)Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator)Jetrea (ocriplasmin) Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska)

5: 2013


tema:Enteral läkemedelsadministrering

monografier:Constella (linaklotid) Forxiga (dapagliflozin) Humira (adalimumab)Certifect (fipronil/metopren/amitraz)

2: 2013


tema:Neonatal sepsis

monografier:Dacogen (decitabin)Protelos (strontiumranelat), kompletterande monografi – ny indikation och nya kontraindikationerTriesence (triamcinolonacetonid)Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto)

3: 2013


tema:Läkemedelsbehandling av narkolepsi

monografier:Eylea (aflibercept)Perjeta (pertuzumab)ZALTRAP (aflibercept)

4: 2013


tema:Läkemedelsbehandling– dosering av antibiotika till nötkreatur och får

Supplement: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)supplement

Documents

Information från Läkemedelsverket nr 6 2013