Information från Läkemedelsverket #1 2010

www.lakemedelsverket.se

Tydligare regler för medicinteknikDen 21 mars träder nya föreskrifter i kraft gällande medicintekniska produkter. Bland annat ska det nu bli tydligare och striktare krav på klinisk utvärdering av produkterna.

sid 9Dextropropoxifen dras successivt in Läkemedel innehållande dextropropoxifen ska under en 15-månadersperiod dras bort från marknaden i Europa. I Sverige får dessa produkter säljas fram till och med mars 2011.

sid 5

Sibutramin indraget tills vidareSibutramin (Reductil) dras tills vidare in från marknaden efter att den europeiska läkeme-delsmyndigheten EMA konstaterat att riskerna överstiger nyttan med läkemedlet.

sid 5 Varning för Super Slim på nätsajter Läkemedelsverket varnar konsumenter för bantningsmedlet Super Slim som visat sig innehålla höga halter av bland annat sibutramin.

sid 6

Nya läkemedelPradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

sid 50

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • nummer 1 • februari 2010

Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes – ny rekommendationMetformin är fortfarande förstahandsmedlet till patienter med typ 2-diabetes. De läkemedel som godkänts under senare år, t.ex. inkretiner och glitazoner, bör användas i begränsad omfattning och först i tredje hand eller när andra läkemedel inte kan användas. Detta konstateras i Läkemedelsverkets nya rekommendation för läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes. Rekommendationen är en del av ett samlat kunskapsunderlag för diabetesvården som Läkemedelsverket tagit fram i samverkan med SBU, Socialstyrelsen och TLV.

sid 10

TLV informerarsid 60

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Välkomna till ett nytt år med Läkemedelsverket. En viktig ambition för oss under år 2010 är att komma närmare våra olika intressenter och kunder – om jag får uttrycka mig så. Det betyder bland annat att vi eftersträvar en ökad dialog och kontakt för att bättre kunna nå ut med vår samlade kunskap om läkemedel till både er i vården och till allmän-heten samt till andra viktiga grupper.

Vi planerar till exempel, när det gäller den här skriften, att paketera och utveckla innehållet så att det blir mer lätt-tillgängligt och göra det möjligt att enkelt söka och sortera bland artiklarna och rekommendationerna. Vi kommer att göra förändringarna successivt och med varlig hand i dia-log med er användare. Skriften finns också digitalt på vår hemsida under Om Läkemedelsverket/Publikationer/ Information från Läkemedelsverket.

I det här första numret av Information från Läkemedels-verket 2010 har vi lagt fokus på en av de stora folksjukdo-marna: diabetes. Vi berör också indragningar av läkemedel. Vi berättar om två aktuella avregistreringar (sibutramin och dextropropoxifen) och förklarar de vanligaste orsakerna till varför läkemedel dras in. Oftast är det inte säkerhetspro-blem, som många tror, utan andra överväganden hos det producerande läkemedelsbolaget som är orsaken.

När det gäller diabetes har Läkemedelsverket, SBU, Soci-alstyrelsen och TLV, inom respektive myndighets ansvarsom-råde, tagit fram var sitt kunskapsunderlag till hjälp för hälso- och sjukvården inom diabetesområdet. Syftet har varit att åstadkomma ett sammanhållet kunskapsunderlag och att ge en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehand-lingen bör utformas.

I rekommendationen konstateras till exempel att met-formin fortfarande är förstahandsmedlet till patienter med typ 2-diabetes.

Men numera finns också andra godkända läkemedel som kan kombineras med metformin eller vara alternativ när metformin inte kan användas. Dock bör dessa läkemedel användas försiktigt. Läs mer om diabetesrekommenda-tionen i tidningen.

En annan viktig ambition för oss under 2010 är att bli ännu effektivare internt. Vi ska optimera våra arbetspro-cesser så att vi alltid kan leverera kvalitet, effektivt regula-toriskt arbete och god tillsyn. Och det gäller naturligtvis också i allra högsta grad för hur vi når ut med vår informa-tion. Vi har en ny, effektivare organisation som nu sätts i drift, tydliga strategier och flera nya uppdrag. I samband med apoteksreformen bedriver vi t.ex., fr.o.m. den 4 januari i år, Läkemedelsupplysningen till allmänheten i egen regi.

Regeringen har gett oss upplysningsuppdraget till all-mänheten och vi ser det som en spännande möjlighet att öka våra kontaktytor och nå ut med vår kunskap till breda grupper i samhället. Vi vill uppmuntra allmänheten att kontakta oss. När vårdgivare, förskrivare, apotekare, pa-tienter och allmänhet är välinformerade och kan ta till sig goda råd – ja, då har vi nått ett viktigt mål med vår verk-samhet. Hos Läkemedelsupplysningen finns nu en grupp erfarna farmacevter som svarar på telefonfrågor om läke-medel från allmänheten. Och självklart kan alla ni som arbetar i vården fortsätta att kontakta oss precis som vanligt om ni har frå-gor som rör läkemedel. Det är vår uppgift att hjälpa er på bästa sätt.

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Martina Tedenborg, Kristina Bergström, Christina Brandt och Christina Hambn.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 1: 2010

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 1: 2010 • 3

Avregistrerade läkemedel – oftast på företagens begäran .................................. 4Dextropropoxifen dras bort från marknaden mars 2011 ................................................................... 5Sibutramin indraget tills vidare ................................ 5 Bantningsmedlet Super Slim innehåller läkemedelssubstanser ................................................. 6Läkemedelsupplysning på Läkemedelsverket ........... 6Läkemedels effekt och säkerhet följs upp i EU-projekt ................................................................ 6Viktigt med nordiskt samarbete kring läkemedels miljöpåverkan ............................................................. 7Den nya influensan – hitta information på lakemedelsverket.se .................................................... 7Bristfällig kunskap om gällande regler vid tandtekniska laboratorier ........................................... 8Förtydligat regelverk för medicintekniska produkter..................................................................... 9 Pradaxa (dabigatranetexilat) .................................... 50

Vigamox (moxifloxacin) ........................................... 55Xarelto (rivaroxaban) ................................................ 57

TLV informerar ......................................................... 60

– Ny rekommendation ........................................... 10– Bakgrundsdokumentation ................................. 19Målvärden för glukoskontroll och intensivbehandling .................................................... 19Insulin och insulinanaloger vid typ 2-diabetes ........................................................... 24Sulfonylurea, metformin, meglitinider, akarbos .... 27Inkretinbaserad terapi vid typ 2-diabetes............................................................ 29Kliniska effekter av glitazonbehandling ................. 31Tiazolidindioner – biverkningsprofil .................. 33Allmän kardiovaskulär prevention .......................... 37

Observanda

Läkemedelsmonografier

Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes

Innehåll


observanda

Avregistrerade läkemedel – oftast på företagens begäran

Orsakerna till en avregistrering av ett läkemedel kan vara vitt skilda. Oftast är det företagen själva som tar initiativ till att avregistrera ett läkemedel. Att en pro-dukt dras från marknaden på grund av säkerhetsproblem är mindre vanligt förekommande.

I det här numret av Information från Läkemedelsverket berättar vi om två läkemedel, dextropropoxifen och sibutra-min, som avregistreras på grund av säkerhetsproblem. Av nödvändighet får dessa fall stor uppmärksamhet, men faktum är att de flesta avregistreringar sker ganska obemärkt och att initiativet till indragningarna oftast kommer från företagen.

Orsakerna till att ett företag vill avregistrera ett läkemedel kan vara dålig lönsamhet, produktionssvårigheter, brist på råvara, låg omsättning t.ex. på grund av ändrade behand-lingsrekommendationer och nya terapitraditioner eller änd-rad säkerhetsbedömning. Andra skäl till att rationalisera sortimentet förekommer också.

Klinisk bedömning på LäkemedelsverketEtt företag som vill avregistrera ett läkemedel anmäler detta till Läkemedelsverket. En utredare med specialistkunskap inom det aktuella terapiområdet gör här en klinisk bedöm-ning av konsekvenserna av avregistreringen. Om det inte finns likvärdiga preparat att tillgå, kan avregistreringen ut-göra ett stort omställningsproblem för vissa patienter. En väl tilltagen övergångsperiod innan läkemedlet avregistreras kan då behövas, liksom noggrann information i god tid till berörda läkare och i vissa fall även till patienter.

Företaget ska också lämna information om eventuell till-gång till generiska läkemedel eller alternativ läkemedels- behandling på den svenska marknaden. Det ska också framgå om produkten fortfarande är tillgänglig i ett annat land, ifall licensförskrivning skulle bli aktuell.

För att minimera effekterna av en avregistrering är det viktigt att anmälan om avregistrering skickas in till Läkemedelsver-ket i god tid före önskat avregistreringsdatum. Myndigheten har i samarbete med företagen kommit överens om att an-mälan bör nå Läkemedelsverket tre till sex månader innan tänkt avregistrering.

Det är företagets ansvar att nå ut till berörda parter inom hälso- och sjukvården samt apoteken, med den information som är nödvändig. I vissa fall går även Läkemedelsverket ut med kompletterande information på vår webbplats.

Små möjligheter att påverka beslutI de fall Läkemedelsverket bedömer att läkemedlet fyller en viktig roll som behandlingsalternativ kontaktas företaget och en diskussion förs om möjligheten att låta produkten vara kvar på marknaden. Läkemedelsverket har ingen möj-lighet att säga nej till en avregistrering. Vi kan erbjuda ned-sättning av årsavgiften eller avgiftsbefrielse för produkten om det finns synnerliga skäl för det. Detta kan t.ex. vara fallet om ett läkemedel har eller förväntas ha stort värde för vården men samtidigt är svårt att få ekonomiskt lönsamt. Det är dock sällan som det har någon avgörande betydelse för företagets önskan om att avregistrera.

När ett läkemedel avregistreras för att förskrivningen har varit låg kan det ändå innebära stora problem då det kan vara ett mycket viktigt preparat för liten patientgrupp. Det är också en oönskad situation när mångfalden och behand-lingsalternativen krymper då äldre, beprövade och billiga läkemedel avregistreras till förmån för de nyare preparaten. Ett företag kan välja att avregistrera ett läkemedel som av tradition har använts mer i Sverige, som är en relativt liten marknad, än i andra länder. Detta kan ändra möjligheterna att bedriva en enligt beprövad erfarenhet välfungerande behandling utan att Läkemedelsverket kan påverka detta i någon större utsträckning.

Produkter som innehåller dextropropoxifen ska under 15 månader successivt dras bort från marknaden i samtliga länder inom EU. Utfasningen ska anpassas till nationella förhållanden och Läkemedelsverket har be-slutat att produkterna får säljas i Sverige fram till och med mars 2011.

En utredning av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har visat att dextropropoxifen har en begränsad ef-fekt vid behandling av smärta och att kombinationsprepara-ten innehållande dextropropoxifen inte är bättre än rena pa-racetamolprodukter. Problemet är att även måttliga överdoser av dextropropoxifen kan vara dödliga. Såväl avsiktlig överdos som sådan som sker av misstag har tidigare uppmärksam-mats. I vissa länder har preparaten redan dragits in, i andra finns de kvar.

Dextropropoxifen har funnits på marknaden i omkring 40 år. Substansen har även ingått i kombinationspreparat,

oftast med paracetamol. I Sverige avregistrerades kombina-tionspreparaten 2005 och kvar finns nu två läkemedel, Do-loxen och Dexofen. Läkemedelsverket har vid flera tillfällen informerat om riskerna med dextropropoxifen och de åtgär-der som vidtagits för att minska risken vid användning av läkemedlet. Såväl försäljningen som dödsfall relaterade till substansen har minskat kraftigt i Sverige under 2000-talet.

Den europeiska kommissionen har nu beslutat att alla produkter med dextropropoxifen ska dras bort från markna-den under en 15-månadersperiod. I Sverige kommer produk-terna att försvinna från marknaden i mars 2011.

Förskrivande läkare uppmanas att successivt föra över pa-tienter som behandlas med dextropropoxifen till andra be-handlingsalternativ. Nyinsättning av läkemedlen rekommen-deras inte.

Patienter som behandlas med dextropropoxifen bör i samband med nästa kontakt med sjukvården diskutera alter-nativ behandling.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) rekom-menderar att marknadsföringstillståndet för sibutramin tills vidare dras tillbaka. Detta efter att ha konstaterat att riskerna med läkemedlet överstiger nyttan.

Sibutramin (Reductil) är indicerat för att minska kroppsvikten hos obesa patienter (BMI ≥ 30 kg/m2) eller överviktiga (BMI ≥27 kg/m2) som också har ytterligare riskfaktorer, t.ex. dia-betes typ 2. Efter att ha värderat en ny studie (SCOUT) bedö-mer EMAs expertkommitté (CHMP) att det föreligger en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke hos sibutraminbehand-lade patienter med känd hjärt-kärlsjukdom eller hög risk för sådan sjukdom. Därmed överstiger riskerna nyttan med läke-medlet och man har beslutat att rekommendera att marknads-föringstillståndet dras in tills vidare. Tillverkaren har i brev till förskrivare informerat om indragningen.

Läkemedelsverket rekommenderar nu att sibutramin inte längre förskrivs och att behandlingen för de patienter som för närvarande tar läkemedlet ses över. Recept på sibutramin bör inte längre expedieras på apotek. Patienter som nu be-handlas med läkemedlet uppmanas att beställa tid för åter-besök hos sin läkare för att diskutera alternativa metoder för viktminskning, inkluderande bland annat kost- och motions-program.

SCOUT var en randomiserad, dubbelblind, placebokon-trollerad studie som krävts av CHMP. I studien deltog cirka 9 800 obesa/överviktiga patienter med känd kardiovaskulär

sjukdom eller med hög risk att utveckla sådan sjukdom. Syftet var att utvärdera hur viktminskning med sibutramin i den här patientgruppen påverkade risken att drabbas av kar-diovaskulära komplikationer efter längre tids användning av sibutramin.

Deltagarna följdes i upp till sex år och resultaten visade att de som behandlats med sibutramin löpte en signifikant högre risk att drabbas av hjärtdöd, hjärtinfarkt eller stroke jämfört med dem som fick placebo. De patienter som be-handlades med sibutramin löpte 16 % högre risk för ett primärutfall med icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke, hjärtstillestånd med återupplivning eller kardiovas-kulär död (561/4906, 11,4 %) jämfört med placebobe-handlade patienter (490/4 898, 10,0 %) (riskförhållande 1,161 [95 % konfidensintervall 1,029, 1,311]; p = 0,016). Den viktigaste bidragande orsaken till resultat var en ökad incidens av icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke. Studien visar även att nyttan med behandlingen i form av viktned-gång är mycket måttlig vid användning över lång tid.

Studien gjordes på patienter som normalt sett inte ska behandlas med sibutramin eftersom hjärt-kärlsjukdom är kontraindicerat vid sibutraminbehandling. CHMPs be-dömning är att användningen i klinisk praxis innebär att riskerna med behandlingen överskrider nyttan eftersom överviktiga patienter och patienter med överviktsrelaterade riskfaktorer såsom diabetes och dyslipidemi, generellt sett också har en högre risk för hjärt-kärlsjukdom.


observanda

Sibutramin indraget tills vidare

Dextropropoxifen dras bort från marknaden mars 2011


observanda

Till följd av apoteksreformen fick Läkemedelsverket den 1 juli ansvaret för läkmedelsupplysningen till allmänhe-ten. Under en övergångsperiod har verksamheten hante-rats av Apoteket AB, men är sedan den 4 januari på plats i Läkemedelsverkets lokaler i Uppsala.

Läkemedelsupplysningen är en telefonitjänst som erbjuder oberoende och kvalitetssäkrad information om läkemedel till allmänheten. I dagsläget arbetar 13 farmacevter med att

besvara inkommande frågor. De svarar på generella läkeme-delsfrågor, men får inte ge individuella behandlingsråd, vare sig till människa eller till djurägare.

Apoteken kommer som tidigare att ha ansvar för att in-formera om sin verksamhet och ge personlig rådgivning och läkemedelsinformation till sina kunder.

Läkemedelsupplysningen är öppen alla vardagar 08.00–17.00 och nås på telefonnummer 0771–46 70 10.

Läkemedels effekt och säkerhet följs upp i EU-projektLäkemedelsverket leder under 2010 ett projekt för att för-bättra kunskapsspridningen kring läkemedels effekter i klinisk vardag inom EU. Detta uppdrag från Socialdepar-tementet innebär att Läkemedelsverket ska stödja några kliniska nätverk inom EU som framgångsrikt arbetar inom området ”drug effectiveness”.

Läkemedelsverket kommer att leda en kommitté som ska förmedla kunskaper från nätverkens arbete genom informa-tionsspridning på internet och möten. Avsikten är att för-

bättra insamling och spridning av data om läkemedels effekt och säkerhet i klinisk vardag till nytta för patienter, sjukvård, myndigheter, akademi och företag.

Detta projekt har sin grund i konferensen ”Assessing Drug Effectiveness – Common Opportunities and Challen-ges for Europe” som Socialdepartementet, tillsammans med TLV och Läkemedelsverket, genomförde under det svenska EU-ordförandeskapet sommaren 2009.

Mer information finns på www.mpa.se/drugeffectiveness.

Läkemedelsupplysning på Läkemedelsverket

Bantningsmedlet Super Slim innehåller läkemedelssubstanser Bantningsmedlet Super Slim som säljs på flera nätsajter innehåller höga halter av läkemedelssubstanserna sibutra-min och fenolftalein. Super Slim är inget godkänt läke-medel och Läkemedelsverket varnar konsumenter för att använda produkten.

Läkemedelsverket har fått rapporter från flera konsumenter om oväntade reaktioner efter intag av bantningsmedlet Super Slim, som säljs på flera sajter på nätet. Tachykardi, muntorrhet, sömnsvårigheter och yrsel har varit vanliga re-aktioner efter intag av preparatet. Laboratorieanalyser har påvisat innehåll av både läkemedelssubstansen sibutramin och fenolftalein. Detta innehåll har inte deklarerats på för-packningen och Super Slim är inte ett godkänt, kontrollerat läkemedel.

Mängden sibutramin i Super Slim är 2,5 gånger högre än i begynnelsedosen för läkemedlet Reductil med samma

verksamma ämne. Sibutramin har flera kontraindikationer och ska bland annat inte användas av personer med känd kardiovaskulär sjukdom. På grund av riskerna med sibutra-min kommer marknadsföringstillståndet för Reductil inom kort att dras tillbaka i Europa. Mer om detta finns att läsa i artikeln på sid 5.

Den andra läkemedelssubstansen som återfunnits i Su-perslim, fenolftalein, användes som laxermedel under större delen av 1900-talet, men användningen av denna substans har försvunnit i sådana produkter på grund av misstänkt cancerframkallande effekt.

Eftersom Super Slim inte är godkänt för försäljning som läkemedel har Läkemedelsverket polisanmält två företag som säljer Super Slim för eventuellt brott mot läkemedelsla-gen (1992:859). Samarbete pågår med polismyndigheterna i Örebro och Göteborg.


observanda

Viktigt med nordiskt samarbete kring läkemedels miljöpåverkanAnvändningen av läkemedel som kan innebära en miljö-risk är mycket snarlik mellan de nordiska länderna, vilket är ett viktigt argument för fortsatt samarbete när det gäller forskning kring läkemedels miljöpåverkan. Det är den viktigaste slutsatsen i en nyligen genomförd studie av läkemedelsanvändning och miljörisker i Norden.

Svenska miljöinstitutet IVL har tillsammans med nordiska myndigheter undersökt hur läkemedelskonsumtionen i de nordiska länderna sett ut under perioden 1997–2007.

De läkemedel som tros kunna påverka vattenlevande orga-nismer redan vid låga koncentrationer och som samtidigt visade på hög försäljning, bedömdes som möjliga miljö-riskläkemedel.

Konsumtionsmönstret i de olika länderna var slående snarlik. Listorna över de 30 mest försålda läkemedlen var i stort sett densamma i alla nordiska länder. Detsamma gällde listan över de läkemedel som förväntas ha störst miljörisk. Dessa likheter visar att det finns stora samordningsvinster när det gäller fortsatt arbete med frågeställningar kring läke-medels miljöpåverkan.

Den nya influensan – hitta information på lakemedelsverket.se

Än pågår vaccineringen mot den nya influensan A (H1N1)v och på Läkmedelsverkets webbplats läggs ny information kontinuerligt ut. Sammanställningar av inrapporterade bi-verkningar av vaccinet Pandemrix och antivirala läkemedel har regelbundet publicerats på webbplatsen. Förutom dessa sammanställningar finner du bland annat följande artiklar:

Pandemrix kan ges samtidigt med vaccin mot säsongsinfluensa (20 november 2009)Läkemedelsverket har bedömt preliminära resultat från en klinisk studie i Sverige, där Pandemrix givits samtidigt med ett säsongsinfluensavaccin. Studieresultaten leder till slutsat-sen att vaccination mot säsongsinfluensa och pandemiinflu-ensa kan ske samtidigt.

Vanligt med feber efter andra dosen Pandemrix hos de yngsta barnen (2 december 2009)Studiedata och erfarenheter från den svenska vaccinations-kampanjen visar att det är vanligare att de yngsta barnen får hög feber efter andra dosen Pandemrix jämfört med den första.

Viktigt att patienter som organtransplanterats har adekvat immunsuppressiv behandling vid vaccination med Pandemrix (3 december 2009)Läkemedelsverket vill upprepa tidigare rekommendation att patienter som organtransplanterats ska vara adekvat immunsupprimerade inför vaccinationen.

Du hittar dessa och tidigare publicerade artiklar i full-text på www.lakemedelsverket.se.

När Läkemedelsverket inspekterade 16 tandtekniska laboratorier i Sverige under 2008 framkom att kun-skaperna om det medicintekniska regelverket brister. Flera oklarheter förelåg om den tandtekniska verksam-hetens tillverkaransvar och ansvarsförhållanden mel-lan tandläkare och tandtekniker. Den riskhantering som laboratorierna själva ska ansvara för bedöms vara otillfredsställande.

Tandteknisk verksamhet innefattar allt ifrån produkter för tandreglering, bettskenor, snarkskenor, tandskydd, kronor och broar, fasta och avtagbara proteser m.m. Enligt bransch-organisationen Sveriges Tandteknikerförbund hade de tand-tekniska laboratorierna under 2008 en omsättning på upp-skattningsvis 1,5–2 miljarder SEK. Importerat material stod för cirka 330 miljoner SEK. I Sverige finns cirka 600 tandtek-niska laboratorier registrerade.

Syftet med inspektionerna var att kontrollera hur man följde de delar av det medicintekniska regelverket som gäller tillverkare av specialanpassade medicintekniska produkter. Liknande inspektioner gjordes år 2000 i Norrbotten, med ett ganska nedslående resultat.

Inspektionerna visade på en stor yrkesskicklighet, men att kunskapen om regelverket i de flesta fallen fortfarande är bristfällig. Innebörden av laboratoriets ansvar som tillverkare och vad det medför var dåligt känd.

Laboratoriet har god praktisk nytta av att känna till och följa regelverket eftersom det är viktigt att tandvård håller god kvalitet i alla led, och i slutänden gagnar patienternas intresse och säkerhet.

Import av arbeten från underleverantörer i länder utanför EU ökar. Detta medför att alla delar i kedjan inte lyder under samma regelverk, vilket gör att laboratoriet som är ytterst ansvarig tillverkare kan ha svårare att garantera säkerhet på ingående material och spårbarhet. Läkemedelsverket har kontaktats av patienter som velat ta del av dokumentation för sina proteser och implantat, men som inte lyckats få ut denna från vare sig tandläkare eller tandtekniskt laboratorium. Detta har lett till onödiga konflikter och oro för patienter.

Rapporten ”Läkemedelsverkets granskning av tandtek-niska laboratorier 2008” finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats och presenterades i november på Odontologiska Riksstämman i Älvsjö, Stockholm.


observanda

Bristfällig kunskap om gällande regler vid tandtekniska laboratorier

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se


observanda

Förtydligat regelverk för medicintekniska produkterDen 21 mars träder nya föreskrifter gällande medicin-tekniska produkter ikraft. Syftet med förändringarna har varit att förtydliga tidigare oklarheter till exempel när det gäller kraven på klinisk utvärdering av medicin-tekniska produkter.

En utvärdering som gjordes av EU-kommissionen i början av 2000-talet visade att det medicintekniska regelverket ger en god grund för utveckling av säkra produkter, men att det finns oklarheter som gör att reglerna missförstås och tolkas olika. Ett nytt direktiv antogs därför av EU-parlamentet 2005 och från den 21 mars i år införlivas de nya föreskrif-terna i svensk lagstiftning.

Nya krav på klinisk utvärderingBrister i den kliniska utvärderingen av medicintekniska pro-dukter har tillsammans med bristande konstruktionskontroll och marknadskontroll tillhört de områden som gett upphov till mest kritik mot gällande regelverk. I det nya regelverket finns nu ett förtydligat krav på att tillverkaren måste genom-föra en klinisk utvärdering även av så kallade lågriskproduk-ter. Det tillförs även krav på ett ökat och systematiskt utbyte av information om kliniska prövningar.

Hänsyn ska tas till vårdmiljö och användareTillverkare av medicintekniska produkter får nu också högre krav på sig att beakta den miljö där produkten ska användas och ta hänsyn till användarens medicinska och fysiska till-stånd, så att konstruktionen så långt det är möjligt ska minska risken för felanvändning. Ett stort antal medicintek-niska produkter används av icke utbildad personal för prov-tagning eller behandling av sig själv eller en närstående per-son. Det handlar till exempel om hjälpmedel för funktionshindrade, men också om produkter som används inom hemsjukvården. En hemmiljö är inte lika kontrollerad som sjukhusmiljön och personerna som hanterar produkterna saknar ofta sjukvårdsutbildning och förmåga att hantera

akuta situationer som kan uppstå då produkterna inte fung-erar på avsett sätt. Produkter som riktar sig till personer med funktionsnedsättningar eller för hemsjukvård ska vara kon-struerade med detta som utgångspunkt.

Större fokus på farliga material/ämnenUnder senare år har flera material/ämnen kommit att ifråga-sättas sedan det presenterats studier som påvisat att de kan förorsaka allvarliga skador på människor och miljö. I det nya regelverket framhålls vikten av att tillverkaren uppmärksam-mar dessa risker, speciellt när det gäller ämnen/material som kan vara cancerframkallande, mutagena eller reproduktions-toxiska. Är produkterna avsedda att lagra eller överföra läke-medel in i kroppen är detta särskilt viktigt. Behovet av ökad försiktighet understryks ytterligare då produkterna kan komma att användas vid behandling av barn eller kvinnor som ammar eller är gravida.

Tydligare regler för programvara Många programvaror som används i sjukvården är medicin-tekniska produkter och ska vara CE-märkta. I de nya före-skrifterna blir det tydligare att dessa produkter omfattas av det medicintekniska regelverket. Det införs också en ny regel som anger att fristående programvara ska behandlas som en aktiv medicinteknisk produkt vid bestämning av dess klass-tillhörighet. Det finns också krav på att programvara, oavsett om den ingår i en annan produkt eller om den är fristående, ska valideras utifrån all tillgänglig kunskap.

De nya föreskrifterna innehåller även nya krav när det gäller teknisk dokumentation, de anmälda organens verk-samhet, konstruktionskontroll och hantering av engångs-produkter.

Du hittar de nya föreskrifterna och fördjupad information på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Medicinteknik/Kommande-andringar-av-LVFS/.

Myndighetssamverkan inom diabetesområdet Läkemedelsverket (LV), Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Socialstyrelsen (SoS) och Tandvårds- och läke-medelsförmånsverket (TLV) har var och en inom sitt område, tagit fram var sitt kunskapsdokument om diabetes. Syftet har varit att förse hälso- och sjukvården med en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehandlingen bör utformas för att motsvara högt ställda krav. I detta arbete har myndigheterna samverkat med varandra. För ytterligare information om behandling av diabetes och om diabetesläkemedel, inklusive subventioner, hänvisas till respektive myndighets dokument, nationella riktlinjerna för diabetesvård från SoS, rapporter från SBU och TLVs genomgång av diabetesläkemedel.

InledningDet vetenskapliga stödet är starkt för att intensiv blodglu-kossänkande behandling vid typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer. Den preventiva effekten av intensiv glukossänkning när det gäller dödlighet i hjärt-kärlsjukdom vid typ 2-diabetes har däremot inte säkert kunnat påvisas i randomiserade kontrollerade studier (Turn-bull, et al. Diabetologia 2009;52:2288–98). I den observa-tionella långtidsstudien av UKPDS med tio års uppföljning var metforminbehandling vid samtidig övervikt associerad med ökad överlevnad liksom intensiv glukossänkande be-handling. En metaanalys av de randomiserade studierna (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT) följda över i medeltal 4,4 år visade en 9 % minskning av större hjärt-kärlhändelser, främst på grund av en 15 % minskning av hjärtinfarkter (Turnbull, et al. Diabetologia 2009;52:2288–98). I genomgången fanns en icke signifikant trend mot ökad risk för kardiovaskulär död främst driven av de två studier som åstadkom störst minskning i HbA1c. Denna observation och en ökad risk för allvarlig hypoglykemi styr-ker att målen vid glukossänkande behandling skall vara indi-vidualiserade. Resultaten från UKPDS och studier som in-kluderat patienter med längre diabetesduration, talar för att intensiv glukossänkande behandling bör inledas vid diag-nostillfället för att långsiktigt förhindra utvecklingen av dia-beteskomplikationer. För att minska risken för makrovasku-lära komplikationer är behandling av övriga kardiovaskulära riskfaktorer också av yttersta vikt.

Målvärden för glukoskontrollDet råder internationell konsensus om att målet med glu-kossänkande behandling bör ligga vid en HbA1c-nivå på ≤ 6,0 % (MonoS-metod). Målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och bör grunda sig på en klinisk be-dömning samt den välinformerade patientens önskemål. Faktorer som motiverar lägre målvärden är kort diabetesdu-ration, avsaknad av hjärt-kärlsjukdom, ringa risk för hypo-glykemier eller andra biverkningar av behandlingen som påverkar livskvaliteten, samt lång återstående livslängd. Målvärdet kan behöva höjas vid kort återstående livslängd, avancerade mikro- eller makrovaskulära komplikationer eller annan samsjuklighet (se Faktaruta 1). Alltför snabb korrektion av hyperglykemi hos patienter med ovan nämnda risker bör undvikas. Målvärden och behandling bör anpassas hos mycket gamla patienter (förslagsvis HbA1c < 8 %), med syfte att uppnå symtomfrihet. Nyttan kontra risken av en alltför stark inriktning på måluppfyllelse måste utvärderas hos varje enskild patient. En alltför intensiv behandling kan i sig medföra risker.

Farmakologisk behandling i blodglukos-sänkande syfteEtt stort antal behandlingsalternativ finns, både perorala och i injektionsform. Metformin är förstahandsmedel till patienter med typ 2-diabetes och är det diabetesläkemedel för vilket den starkaste evidensen för minskad kardiovaskulär


ny rekommendatIon


– ny rekommendation

Faktaruta 1. Riktvärden för HbA1c-mål är < 6,0 %. Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk.Följande faktorer kan innebära att målnivån för HbA1c bör höjas

frekventa svåra hypoglykemier •svåra mikro- eller makrovaskulära komplikationer •annan svårare sjukdom •begränsad återstående livslängd. •

Följande faktorer kan innebära att en lägre målnivå för HbA1c bör eftersträvasnydiagnostiserad diabetes •debut i lägre ålder •låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom. •


ny rekommendatIon

morbiditet och mortalitet föreligger. Det finns numera ett flertal läkemedel, som kan kombineras med metformin eller utgöra alternativ behandling när metformin inte kan använ-das på grund av intolerans eller kontraindikationer.

MetforminVerkningsmekanism Metformin är en biguanid vars blodglukossänkande effekter främst åstadkoms genom minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas men till en viss del även genom ett ökat glukosupptag i muskulatur. Där-emot stimulerar metformin inte insulinsekretion och orsakar därför inte hypoglykemi i monoterapi.

Klinisk värdering Metformin som monoterapi sänker HbA1c med cirka 1–1,5 procentenhet vilket är likvärdigt med effekterna av sulfo-nylurea, glitazoner och GLP-1-analoger men mer än för akarbos och DPP-4-hämmare. Metformin ger mer gastroin-testinala biverkningar än många andra perorala diabeteslä-kemedel, men tolereras för övrigt generellt väl och anses vara väsentligen viktneutralt. En ovanlig, men mycket allvarlig komplikation är laktacidos, som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Laktacidos har framför allt upp-trätt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, lever-sjukdom, dehydrering eller överdrivet alkoholintag. Metfor-min utsöndras genom njurarna och njurfunktionsnedsätt- ning är en kontraindikation för metformin.

Rekommendationer och praktiska synpunkter Den glukossänkande effekten av metformin uppvisar ett linjärt dos-responsförhållande varför dygnsdoser på upp till 2 000 mg per dygn bör eftersträvas. För att minska förekom-sten av gastrointestinala biverkningar bör läkemedlet intas tillsammans med mat och dosen titreras upp successivt (se Faktaruta 2). Metformin kan doseras två gånger per dag men vid gastrointestinala besvär kan tredosregim prövas.

Metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12, något som dock mycket sällan leder till anemi och verkar ha liten klinisk betydelse. Serumkobalamin bör dock kontrol-leras vid behandlingsstart och regelbundet därefter för att förhindra utveckling av myelo- eller neuropati.

Metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njurfunk-tion. Vid behandlingsstart bör därför i första hand GFR beräknas, alternativt kan P-kreatinin bestämmas men detta är ett sämre alternativ. GFR bör därefter följas regelbundet. Vid ett beräknat GFR < 60 mL/min, alternativt P-krea-tininvärden över 135 µmol/L för män och 110 µmol/L för kvinnor, bör behandlingen med metformin avbrytas. Endast under förutsättning att patienten är väl informerad, känner ett eget ansvar för behandlingen samt är införstådd både med riskerna och lämpliga åtgärder att motverka dessa, kan man i utvalda fall överväga att fortsätta med metforminbe-handlingen. Patienten måste dessutom följas regelbundet med avseende på njurfunktionen.

Försiktighet bör också iakttas vid samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID. Patienten ska informeras om att göra uppehåll med metforminbehandling vid kräk-ningar, diarré och vid andra tillstånd då det finns risk för intorkning.

Eftersom röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel kan leda till försämrad njurfunktion bör metforminbehandling avbrytas i samband med sådan undersökning. Därefter ska behandlingen med metformin inte återupptas förrän tidigast två dygn efter undersökningen och först sedan njurfunktionen kontrollerats och befunnits vara normal. En akut undersökning kan genomföras men bara under förutsättning att patienten är väl hydrerad både före och efter undersökningen. Även i dessa fall ska njur-funktionen följas efter undersökningen.

Beräkning av GFR kan göras med Cockcroft-Gault’s formel, som är baserad på P-kreatinin, vikt, ålder och kön. (Beräkningshjälp finns på: www.fass.se/LIF/produktfakta/kreatinin.jsp.)

Det finns ytterligare metoder för att beräkna GFR, t.ex. MDRD eller genom cystatin-C-bestämning i plasma, vilken metod som används får avgöras av lokala rutiner.

Sulfonylurea och meglitiniderVerkningsmekanismer Sulfonylurea ökar insulinsekretionen genom att stimulera receptorer på betacellerna i endokrina pankreas. Effekten bestäms därför till stor del av betacellernas kvarstående ka-pacitet att producera insulin. Eftersom läkemedel ur sulfo-nylureagruppen ökar insulinfrisättningen kan de orsaka hy-poglykemier, som i sällsynta fall kan vara livshotande. Meglitinider tillhör inte sulfonylureagruppen men stimule-rar insulinsekretionen på ett likartat sätt som sulfonylurea genom att binda till en annan del av sulfonylureareceptorn och har utvecklats för att ha kort verkningstid och intas till måltiderna för att därmed förstärka det fysiologiska insu-linsvaret vid födointag.

Klinisk värdering Sulfonylurea i monoterapi har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metforminets men uppvisar en flack dos-re-sponskurva vid högre doser. Den maximala glukossänkande effekten inträder vid relativt låga doser medan högre doser kan leda till biverkningar utan bättre effekt. Höga doser bör därför undvikas. Sulfonylureas viktigaste biverkning är hy-poglykemi. Allvarliga hypoglykemier är vanligast hos äldre

Faktaruta 2. Titreringsschema för metformin.Börja med låg dos (500 mg) en eller två gånger •dagligen tillsammans med måltider (frukost och/eller middag).Om inga gastrointestinala biverkningar uppträder, •öka dosen efter 5–7 dagar till 850 mg × 2 eller 1 000 mg × 2 (tillsammans med frukost och middag).Om gastrointestinala biverkningar uppträder vid •ökad dos, minska till föregående dos och pröva att åter öka dosen vid ett senare tillfälle.Maximal effektiv dos är 2 000 mg dagligen. Högre •doser ger ökad risk för biverkningar och endast marginellt bättre effekt.

och kräver alltid sjukhusvård. Av de tre sulfonylureaprepara-ten som är tillgängliga i Sverige har glibenklamid aktiva me-taboliter som utsöndras via njurarna vilket kan bidra till att detta läkemedel har högre hypoglykemirisk jämfört med glipizid och glimepirid. Viktuppgång förekommer vid sulfo-nylureabehandling. Den är till stor del ett resultat av förbätt-rad glukoskontroll och är av samma storleksordning som viktuppgången vid insulinbehandling.

Meglitinider erbjuder inga avgörande fördelar jämfört med sulfonylurea annat än möjligen en något lägre frekvens av hy-poglykemier, dock till priset av flera doseringstillfällen och en högre kostnad. Viktuppgången är likvärdig jämfört med den med sulfonylurea. Av de två meglitiniderna, repaglinid och nateglinid, har repaglinid störst HbA1c-sänkande effekt.

Rekommendationer och praktiska synpunkterSulfonylurea utgör ett av förstahandsmedlen vid kontraindi-kation eller intolerans mot metformin. Sulfonylurea är även, liksom insulin, ett av förstahandsvalen som tillägg till met-forminbehandling. Läkemedlet kan med fördel doseras en gång per dag och den maximalt effektiva dosen uppnås van-ligtvis redan vid drygt halva maxdosen vilken för glipizid är 10 mg, för glimepirid 4 mg och för glibenklamid 7 mg.

Eftersom det inte finns någon avgörande skillnad avseende glukossänkande effekt eller pris mellan de tre sulfonylurea-preparaten bör glipizid eller glimepirid väljas på grund av deras lägre frekvens av hypoglykemier. Meglitinider är inte förstahandspreparat och det är inte meningsfullt att byta från sulfonylurea till meglitinider vid otillräcklig effekt. I enstaka fall där metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt kan meglitinider prövas. Glimepirid, glipizid och meglitini-der kan användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion.

Alfa-glukosidashämmareVerkningsmekanismAkarbos hämmar det enzym, alfaglukosidas, som katalyserar nedbrytningen av polysackarider till absorberbara mono-sackarider i proximala tunntarmen. Akarbosintag före måltid leder därför till ett förlångsammat och minskat glukosupptag och därmed lägre blodglukosnivåer efter måltid.

Klinisk värderingDen HbA1c-sänkande effekten av akarbos är 0,5–0,8 pro-centenhet vilket är mindre jämfört med metformin och sul-fonylurea. Användningen av akarbos begränsas ofta av gastro-intestinala biverkningar och i kliniska prövningar har 25–45 % av deltagarna avbrutit behandlingen på grund av dessa.

Rekommendationer och praktiska synpunkterAkarbos är inte ett förstahandspreparat. Om metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt eller tillräckligt kan akarbos prövas. För att motverka de gastrointestinala biverk-ningarna bör man starta med en låg dos som därefter lång-samt ökas. Vid svår njursvikt (beräknat GFR < 25–30 mL/min) är akarbos kontraindicerat.

Insulin och insulinanalogerDe farmakokinetiska egenskaperna av subkutant administre-rat humaninsulin är sådana att behandlingen har svårt att efterlikna mönstret för basal och postprandiell sekretion av endogent insulin. Eftersom insulinanalogerna är modifierade humaninsuliner med delvis andra egenskaper var förvänt-ningarna stora, men de har inte uppfyllts fullt ut.


ny rekommendatIon

Faktaruta 3. Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling.

Metformin i monoterapi medförminskad risk för mikro- och makroangiopatier (måttlig evidensstyrka)•minskad risk för död jämfört med sulfonylurea eller insulin (måttlig evidensstyrka)•en HbA• 1c-sänkning likvärdig med sulfonylurea, repaglinid och glitazon (måttlig till hög evidensstyrka)mer gastrointestinala biverkningar och mindre viktuppgång än många andra perorala antidiabetika (hög evidensstyrka).•

Sulfonylurea i monoterapi medfören HbA• 1c-sänkande effekt jämförbar med metformin (måttlig till hög evidensstyrka)en ökad risk för hypoglykemier och viktuppgång jämfört med metformin (måttlig evidensstyrka) •att risken för allvarliga hypoglykemier är något mindre vid behandling med glimepirid och glipizid jämfört med glibenklamid •(låg evidensstyrka).

Meglitinider i monoterapi medfören sänkning av HbA• 1c med upp till cirka en procentenhet (måttlig evidensstyrka).

Akarbos i monoterapi medför en sänkning av HbA• 1c med 0,5–0,8 procentenheter jämfört med placebo. Vid intention-to-treat-analys är sänkningen 0,2 procentenheter (måttlig evidensstyrka)ingen påverkan på vikten (måttlig evidensstyrka)•gastrointestinala biverkningar (måttlig evidensstyrka).•


ny rekommendatIon

Klinisk värderingDet finns flera meta-analyser som jämför kortverkande insu-linanaloger och humaninsulin samt långverkande insulinanaloger och NPH-insulin; den senaste publicerades i februari 2009 av Cameron och medarbetare (CMAJ 2009;180:400–407). I dessa meta-analyser har man vanligen undersökt effekten på HbA1c och förekomst av hypoglykemier samt sökt efter data angående livskvalitet, patienttillfredsställelse, diabeteskompli-kationer och biverkningar. Analyserna har inte påvisat några skillnader mellan NPH-insulin och de långverkande analogerna när det gäller den HbA1c-sänkande effekten.

Förekomsten av nattliga hypoglykemier är något lägre vid behandling med insulin glargin än med NPH-insulin, men ingen skillnad finns med avseende på allvarliga hypoglykemier. Incidensen av allvarliga och nattliga hypoglykemier vid be-handling med insulin detemir är mindre studerad, men risken för nattliga hypoglykemier tycks vara mindre än med NPH-insulin. Tvåfas insulinanaloger i två- till tredos ger en större sänkning av HbA1c samt en högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång jämfört med långverkande insulinanaloger. Tidigare rapporter om ökad risk för bröstcancer vid behand-ling med insulin glargin jämfört andra insuliner har inte be-kräftats. Det finns därför ännu ingen anledning till förändrad klinisk praxis, men utvecklingen följs noga av regulatoriska myndigheter.

Rekommendationer och praktiska synpunkterVanligt förekommande insulinregimer är:

basinsulin en gång per dygn•tvåfas-insulinanalog två till tre gånger per dygn•flerdosregimer, det vill säga basinsulin kombinerat med •måltidsinsulin.

Dessa regimer är väsentligen likvärdiga när det gäller effekten på glukoskontrollen. Vissa skillnader kan finnas när det gäller viktuppgång och förekomst av hypoglyke-mier. Patientens önskemål och livssituation samt behov av flexibilitet påverkar valet (Holman, et al. N Engl J Med 2009;361:1736–47).

NPH-insulin är förstahandsvalet vid otillfredsställande glukoskontroll med metformin med eller utan tillägg av sulfonylurea. Långverkande insulinanaloger kan vara ett alternativ vid upprepade nattliga hypoglykemier. En annan situation där långverkande insulinanaloger kan vara motive-rade är i hemsjukvården där assistans för injektion krävs och där långverkande insulinanaloger medför behov av färre hembesök än behandling med NPH-insulin. Vid otillräcklig glukoskontroll med NPH-insulin kan behandling med två-fasinsuliner eller flerdosregimer vara möjliga alternativ.

Inkretinbaserad behandlingGLP-1-analoger (exenatid, liraglutid)VerkningsmekanismDessa läkemedel liknar kroppseget GLP-1 (glucagon-like-peptide-1), ett tarmhormon med metabola effekter som insöndras i blodbanan från tunntarmens L-celler efter intag av föda, varefter det stimulerar insulinproduktionen enbart vid hyperglykemi. GLP-1 hämmar glukagonproduktionen i α-cellerna i endokrina pankreas, vilket medför en minskning av glukosnybildningen i levern. Dessutom bromsas magsäcks-tömningen.

Klinisk värderingDessa läkemedel är för närvarande endast indicerade för be-handling av typ 2-diabetes i kombination med metformin och/eller sulfonylurea (eller glitazon för liraglutid) hos pa-tienter som inte uppnått målet för glukoskontroll vid be-handling med högsta tolererbara dos av dessa läkemedel.

I en systematisk översikt av Monami et al. (Eur J Endocri-nolgy 2009;160:090–917) visades att GLP-1-analogerna sänkte HbA1c med ungefär en procentenhet jämfört med placebo och att kroppsvikten minskade signifikant.

Hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombi-nation med sulfonylurea. Aptitlöshet och/eller illamående är mycket vanliga biverkningar vid behandling med GLP-1-analoger. I allmänhet är dessa biverkningar dock kortvariga

Faktaruta 4. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling

kan insulin i monoterapi ha sämre effekt på HbA• 1c jämfört med insulin i kombination med sulfonylurea eller metforminmedför snabbverkande insulinanalog till måltid som tillägg till sulfonylurea och metformin större risk för viktökning och •hypoglykemier jämfört med tillägg av såväl basinsulin som tvåfasinsulin (måttlig evidensstyrka)medför flerdosinsulin och tvåfasinsulin som tillägg till sulfonylurea och metformin likvärdig effekt på HbA• 1c

(låg till måttlig evidensstyrka)medför tillägg av eller byte till tvåfasinsulin i 2–3-dos ökad frekvens hypoglykemier och större viktökning än tillägg av •eller byte till långverkande insulinanalog i endos (måttlig evidensstyrka)ger behandling med NPH-insulin samma effekt på HbA• 1c som insulin glargin eller insulin detemir (måttlig evidens-styrka) men möjligen en högre förekomst av nattliga hypoglykemiertycks allvarliga hypoglykemier vara lika vanliga med insulin glargin som med NPH-insulin (låg evidensstyrka).•

Faktaruta 5. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll

medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA• 1c och fastande blodglukos (hög evidensstyrka)

medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en viktminskning (hög evidensstyrka) •är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling på •glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död.

och inträffar oftast strax efter injektionen. De lindras av mat, och går i allmänhet över på några dagar. Andra bukbesvär, som smärtor, uppspändhet eller diarré är också relativt ofta förekommande. Ett fåtal fall av pankreatit har rapporterats.Symtom på pankreatit ska därför tas på stort allvar.

DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) VerkningsmekanismDessa läkemedel verkar genom att hämma enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas-4), vilket medför att plasmakoncentratio-nen av kroppseget GLP-1 ökar. Detta medför i sin tur likar-tade effekter med avseende på blodglukos som för GLP-1-analogerna. Preparaten tas oralt en eller två gånger per dag.

Klinisk värderingSitagliptin, vildagliptin och saxagliptin har för närvarande följande godkända indikationer för behandling av typ 2-diabetes i kombination med

metformin• , till patienter med otillräcklig glukoskon-troll trots maximal tolererbar dos av metformin i

monoterapi sulfonylurea• , till patienter med otillräcklig glukoskon-troll trots maximal tolererbar dos av en sulfonylurea och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontra-indikationer eller intoleransglitazon• , till patienter med otillräcklig glukoskontroll där sådan behandling kan vara lämplig.

Sitagliptin har även följande indikationermonoterapi

i de fall där enbart kost och motion inte ger tillfredsstäl-•lande glukoskontroll och för vilka metformin är olämp-ligt på grund av kontraindikationer eller intolerans.

trippelkombinationsulfonylurea tillsammans med metformin i de fall där •kost och motion och dessa två läkemedel inte ger till-fredsställande glukoskontrollglitazon och metformin i de fall där en glitazon är •lämplig och där kost och motion tillsammans med dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande blod-

glukoskontroll.Sitagliptin är också indicerat som tillägg till insulin (med

eller utan metformin) i de fall där kost och motion tillsam-mans med en stabil insulindosering inte ger tillfredsställande glykoskontroll.

En systematisk översikt från år 2008 av Richter och med-arbetare (Vasc Health and Risk Management 2008;4:753–68) och en Cochraneöversikt av samma författare (Cochrane Database of Systematic Rewievs 2008, issue 2, CD006739) visade att behandling med DPP-4-hämmare sänker HbA1c med cirka 0,7 procentenheter. Vid behandling med DPP-4-hämmare ses jämfört med placebo i genomsnitt en viktupp-gång på 0,5 kg.

Hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombi-nation med sulfonylurea. Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vil-dagliptin, men höjningarna av aminotransferaserna var i

allmänhet asymtomatiska, av icke-progressiv natur och inte förknippade med kolestas eller gulsot. Fall av pankreatit har associerats med sitagliptinbehandling.

Rekommendationer och praktiska synpunkter Varken GLP-1-analoger eller DPP-4-hämmare är första-handsval vid behandling av typ 2-diabetes. Orsaken är den begränsade erfarenheten av dessa läkemedel. GLP-1-analoger kan prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin i kombination med ett eller flera andra preparat, i synnerhet vid fetma där ytterligare viktök-ning kan innebära en medicinsk risk.

DPP-4-hämmare kan också prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin i kombination med ett eller flera andra preparat, eller där in-jektionsbehandling inte är genomförbar.

GlitazonerVerkningsmekanismGlitazoner är agonister till PPARγ-receptorn (peroxisome proliferator activated receptor gamma), som finns i många vävnader men framför allt i fettväv. Aktivering av PPARγ-receptorer ökar insulinkänsligheten. Eftersom PPARγ-receptorer finns så utbrett kan glitazoner leda till andra ef-fekter som är svårförutsägbara. I gruppen finns två läkemedel, rosiglitazon och pioglitazon.

Klinisk värderingI monoterapi reducerar glitazonerna HbA1c med 0,8 till 1,5 procentenheter vilket är i samma storleksordning som den sänkning som ses vid behandling med sulfonylurea och metformin. Effekten av glitazoner inträder gradvis under fyra till åtta veckor. De två glitazonernas effekter med avse-ende på glukoskontroll förefaller vara likartade. Glitazoner i monoterapi ger inte hypoglykemi.

Rosiglitazon höjer LDL-kolesterol mer och HDL-koles-terol mindre än vad pioglitazon gör. Pioglitazon reducerar dessutom triglyceridnivåerna mer än rosiglitazon, som har en tendens att höja dessa.

Ett eventuellt samband mellan behandling med glitazo-ner, framför allt rosiglitazon, och risk för ischemisk hjärt-sjukdom har diskuterats ingående och utretts noga efter pu-bliceringen av en meta-analys från Nissen et al. (N Engl J Med 2007;356:2457–71). Den nyligen avslutade RECORD-


ny rekommendatIon

Faktaruta 6. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll

ger DPP-4-hämmare som tillägg till peroral be-•handling en sänkning av HbA1c och fastande blod-glukos (hög evidensstyrka)är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga •effekter av DPP-4-hämmare som tillägg till peroral behandling vad gäller glukoskontroll, vikt, biverk-ningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död.


ny rekommendatIon

studien visade att behandling med rosiglitazon inte ökade risken för sjukhusvård på grund av kardiovaskulär sjukdom jämfört med sulfonylurea och metformin. Risken för kardio-vaskulär död ökade inte heller (Home, et al. Lancet 2009;373: 2125–35). Resultaten ska tolkas med försiktighet då antalet patienter som avbröt studien var relativt högt samtidigt som färre patienter än förväntat drabbades av de studerade kardio-vaskulära händelserna. I PROactive-studien jämfördes effek-terna av pioglitazon mot placebo hos patienter med makro-vaskulär sjukdom. För det sammansatta primära effektmåttet sågs ingen signifikant skillnad mellan grupperna, men resulta-ten för det sekundära effektmåttet död, slaganfall och hjärtin-farkt visade en gynnsam effekt för pioglitazonbehandling.

Viktökning med 1–5 kg är en biverkning associerad med glitazonbehandling. Denna beror delvis på vätskeretention, delvis på ökning av antalet fettceller. Vätskeretention orsakar perifera ödem, något som rapporterats hos cirka 3–5 % av patienterna. Ödemen är reversibla om behandlingen utsätts eller dosen minskas.

Risken för hjärtsvikt ökar hos patienter med riskfaktorer för detta tillstånd, hos dem med nedsatt njurfunktion samt hos äldre patienter. En dosberoende ökad risk för hjärtsvikt har också rapporterats när glitazoner kombineras med sulfo-nylurea men framför allt i kombination med insulin. Den ökade risken för hjärtsvikt sammanhänger sannolikt med vätskeretentionen. Glitazoner är därför kontraindicerade vid hjärtsvikt.

En ökad risk för frakturer har rapporterats hos kvinnor behandlade med glitazoner. Dessa uppträdde efter cirka ett års behandling. Klinisk uppföljning tyder på att den ökade frakturrisken kan finnas även hos män efter längre tids be-handling. Enstaka fall av reversibla makulaödem har också rapporterats.

På grund av ett fåtal rapporterade fall av förhöjda ami-notransferaser och nedsatt leverfunktion rekommenderas att leverenzymerna kontrolleras före och under behandlingen.

Rekommendationer och praktiska synpunkter Behandling med glitazoner kan utgöra ett behandlingsalter-nativ till patienter som inte uppnår målet för glukoskontroll med maximalt tolererbar dos av metformin och/eller sulfo-nylurea. Glitazoner är även godkända som monoterapi till patienter (speciellt överviktiga patienter) där kost och motion gett otillräcklig kontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. På grund av biverkningsprofilen är dock utrymmet för behandling med glitazoner begränsat. Glitazonerna bör användas med försik-tighet och i första hand till patienter utan riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt, men kan vara av värde för behandling av framför allt överviktiga patienter med ut-talad insulinresistens.

Farmakologisk primärprevention av kardio-vaskulär sjukdom vid diabetesOmrådet har avgränsats till enbart farmakologisk intervention för primärprevention av hjärt-kärlsjukdom vid diabetes. För sekundärprevention gäller andra rekommendationer och

riktlinjer. De aktuella behandlingsområdena är läkemedel vid rökavvänjning, hypertoni, dyslipidemi samt behandling med ASA.

RökavvänjningRökavvänjning måste ingå i den långsiktiga behandlingen för varje rökande diabetespatient och ju tidigare och intensi-vare insats, desto bättre blir resultaten. ”Sluta-röka-linjen” är ett utmärkt hjälpmedel både i motiverande syfte och för uppföljning.

Rådgivning är således den första åtgärden och den bör vid behov kombineras med:

NikotinersättningsmedelDessa är förstahandsmedel vid rökavvänjning. Nikotinläke-medel ökar möjligheten att bli bestående rökfri jämfört med placebo.

BupropionBupropion är en selektiv återupptagshämmare av noradrena-lin och dopamin med endast begränsad effekt på återuppta-get av serotonin och utgör ett andrahandsmedel vid rökav-vänjning. Bupropion sänker kramptröskeln och ska inte ges till gravida.

VareniklinVareniklin är en nikotinagonist/-antagonist som verkar på centrala nikotinreceptorer och utgör ett andrahandsmedel. Gravida och personer med grav njursvikt ska inte behandlas med läkemedlet.

Uppföljning är viktigt. Den kan bestå i telefonrådgivning (använd t.ex. ”Sluta-röka-linjen”), olika typer av lokala upp-följningsprogram för att förstärka följsamhet till rökstopp och läkemedelsbruk.

Behandling av hypertoni och dyslipidemi, behandling med ASAGällande riktvärden för behandling har varit ett blodtryck < 130/80 mm Hg. Enligt nya riktlinjer från European So-ciety of Hypertension (J of Hypertension 2009;27:2121–58) ska blodtryckssänkande behandling inledas hos patienter med diabetes när blodtrycket är högre än 140/90 mm Hg. Man menar att eftersom det inte f inns stöd i form av randomi-serade kontrollerade studier för ett generellt blodtrycksmål, < 130/80 mm Hg, kan det vara rimligt för många patienter utan särskilda skäl (t.ex. nefropati) att sträva mot ett blodtryck i den lägre nivån av intervallet 130–139/80–85 mm Hg.

Faktaruta 7. Vid typ 2-diabetes

ger glitazoner som tillägg till peroral behandling en •måttlig sänkning av HbA1c och fastande blodglukos (hög evidensstyrka)ger behandling med glitazoner ökad risk för vätske-•retention med risk för hjärtsvikt hos individer med riskfaktorer för detta tillstånd (hög evidensstyrka)ger behandling med glitazoner ökad risk för frak-•turer (låg evidensstyrka).

Detta synsätt täcks här in genom rekommendationen att blodtrycksmålet bör utformas efter en individuell bedöm-ning av nytta–risk och tolerans. Hos äldre kan användningen av många läkemedel öka risken för biverkningar, t.ex. ortos-tatiska besvär (Faktaruta 8).

En utvärdering av antihypertensiv behandling vid diabetes i en stor meta-analys visade att den relativa riskreduktionen var 19 % för hjärtinfarkt, 18 % för stroke och 15 % för total död. Resultaten talar för att de fem stora läkemedelsgrupperna, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, betareceptor-blockerare, kalciumantagonister (dihydropyridiner) och tiazi-der i princip är likvärdiga med avseende på preventiv effekt på kardiovaskulär mortalitet/morbiditet. För majoriteten av personer med diabetes krävs vanligtvis kombinationsbe-handling för att uppnå blodtrycksmålet; hos vissa patienter med svårare hypertoni kan sådan behandling vara indicerad redan från start. Behandling med beta-receptorblockerare, framför allt i kombination med högre doser av tiazid, kan på-verka glukoskontrollen negativt. Någon ökning av kardiovas-kulära händelser har emellertid inte konstaterats.

Riktvärdet för LDL-kolesterol, vilket kan behöva modi-fieras beroende på individuell bedömning, är 2,5 mmol/L. Lipidsänkande behandling med statin har värderats i en me-taanalys av tidigare hjärtfriska individer med diabetes där den relativa riskreduktionen uppgick till 27 % avseende alla kardiovaskulära händelser.

Sammanfattningsvis är rökavvänjning, antihypertensiv behandling oavsett vilken läkemedelsgrupp man använder

samt lipidsänkande behandling med statiner bevisat effektiva för primärprevention av kardiovaskulära händelser vid typ 2-diabetes, medan ASA inte har visat någon säkerställd pri-märpreventiv effekt på denna patientgrupp.

Dessa behandlingsprinciper förstärker varandra. I den danska Steno-2-studien utvärderades effekten av multifakto-riell farmakologisk intervention med avseende på glukoskon-troll, blodtryck, blodlipider och ASA. Den absoluta riskre-duktionen avseende kardiovaskulär sjukdom uppgick till 20 % och vid en senare uppföljning till 29 % absolut riskre-duktion. Den absoluta reduktionen av totalmortalitet upp-gick till 20 %.


ny rekommendatIon

Faktaruta 8. Riktvärden för behandlingen (se även, ”Kommentar rörande målvärden”).Rökstopp

Målet är rökstopp!•Blodtrycksmål

< 130/80 mm Hg (individuell bedömning)•Målvärde för LDL-kolesterol

< 2,5 mmol/L • (i första hand väljs generiskt simvastatin)Målvärde för HbA1c

< 6,0 % • (individuell bedömning, se också Faktaruta 1)

statin*

Figur 1. Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm.

Hyperglykemi Hypertoni dyslipidemi

Livsstilsåtgärder, rökstopp

metformin MonoterapiaCe-i/arb/bb/Cbb/HtC**

SU eller insulinnPH till natten – måltidsinsulin – tvåfasinsulin – måltids- + nPH-insulin

Kombinationsbehandling

vidare utredningar

***akarbos analogt basinsulin

dPP-4-hämmare Glitazoner

GLP-1-analog meglitinider

* I första hand generiskt simvastatin**Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start.*** Dessa läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning.


ny rekommendatIon

Evidensgradering enligt GRADE

Hög = det är mycket osannolikt att ytterligare forskning kommer att ändra vår tillit till skattningen av effekten.

Måttlig = det är sannolikt att ytterligare forskning kommer att på ett betydelsefullt sätt påverka vår tillit till skattningen av effekten och kan även ändra själva effektstorleken.

Låg = det är mycket sannolikt att ytterligare forskning på ett betydelsefullt sätt kommer att påverka vår tillit till skattningen av effekten och sannolikt även ändra själva effektstorleken.

Mycket låg = skattning av effekten är mycket osäker.

Kommentarer rörande målvärdenDe angivna behandlingsmålen är i väsentliga delar konsen-susbaserade och i överensstämmelse med internationella riktlinjer. Det finns bara ett fåtal studier där resultat beträf-fande sjuklighet och dödlighet har utvärderats mot olika målnivåer. Det innebär att nya vetenskapliga analyser av

underlaget beträffande mål för HbA1c, LDL-kolesterol och blodtryck, liksom nya möjligheter till behandling, kan medföra att målnivåerna omvärderas, något som för övrigt redan skett ett antal gånger. Det är viktigt att nyttan av en hög ambition beträffande måluppfyllelse vägs mot riskerna med en alltför intensiv behandling.

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Docent, överläkare Eva Andersén-KarlssonVO InternmedicinSödersjukhuset AB118 83 Stockholm

Professor, överläkare Christian BerneInstitutionen för Medicinska vetenskaperAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Överläkare Bodil EckertTrelleborgs lasarett231 85 Trelleborg

Specialistläkare Björn EliassonSahlgrenska universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Överläkare Mats EliassonSunderby sjukhus971 80 Luleå

Med dr Lennart ForslundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Distriktsläkare Kjell GunnarssonVårdcentralen Åby616 21 Åby

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Distriktsläkare Stefan JanssonBrickebackens vårdcentral 702 35 Örebro

Apotekare Malin JohanssonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Lena Landstedt-HallinMedicinklinikenDanderyds sjukhus182 88 Stockholm

Docent Hans LiedholmMöllevångsvägen 37222 40 Lund

Med dr Bengt LjungbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor, överläkare Peter M NilssonInstitutionen för kliniska vetenskaperUniversitetssjukhuset MAS205 02 Malmö

Forskare Margareta NorbergEpidemiologi och FolkhälsovetenskapNorrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå

Med dr Annika Ekbom SchnellLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Distriktsläkare Jan StålhammarEriksbergs vårdcentral752 43 Uppsala

Medicinsk utredare Björn SödergårdTandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box 55171 11 Solna

Docent, överläkare Alexandre WajngotCentrum för allmänmedicinKarolinska universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Docent Per WändellCentrum för allmänmedicinKarolinska universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Professor, överläkare Claes Göran ÖstenssonKliniken för endokrinologi, metabolism och diabetesKarolinska universitetssjukhuset/Solna171 76 Stockholm

Docent Carl Johan ÖstgrenVårdcentralen Ödeshög599 31 Ödeshög


ny rekommendatIon

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2009 finns på

www.lakemedelsverket.se


bakGrundsdokumentatIon

IntroduktionUnder 2008 publicerades resultaten av fyra stora behand-lingsstudier som utvärderat betydelsen av glukoskontroll vid typ 2-diabetes. Resultaten var komplexa och delvis motsägel-sefulla och en studie, ACCORD, avbröts i förtid sedan man funnit en ökad totalmortalitet i den intensivbehandlade gruppen (1). Två studier, VADT och ADVANCE, fann att intensivbehandling inte minskade risken för hjärt-kärlsjuk-dom – den ledande dödsorsaken vid typ 2-diabetes (2,3). En långtidsuppföljning, med kohortdesign, av de patienter som ingått i den randomiserade kontrollerade studien UKPDS, visade att hjärt-kärlsjukligheten, som när studien avslutades inte var signifikant lägre i intensivgruppen (p < 0,052), på sikt minskade efter studiens avslut, kallad ”legacy effect” (4).

Denna komplexa bild har lett till många tolkningar och idéer om hur de nya resultaten skall kunna användas som en grund för behandlingsrekommendationer (5–9).

Intensiv glukoskontrollerande behandling Betydelsen av intensiv glukoskontrollerande behandling vid diabetes fick sitt stora genombrott 1993 med DCCT som vi-sade behandlingseffekter på mikrovaskulära komplikationer (retinopati som var primärt effektmått, nefropati och neuro-pati) som motsvarade cirka 25 % relativ riskreduktion per procentenhet minskning av HbA1c (10). I den första rappor-ten påvisades ingen signifikant reduktion av hjärt-kärlsjukdom i denna unga population mellan 13 och 39 år och med en låg


– bakgrundsdokumentation

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Målvärden för glukoskontroll och intensivbehandling

Christian Berne, Mikael Rydén, Patrik Löfgren, Bo Freyschuss

SammanfattningDet vetenskapliga stödet är starkt för att intensiv glukossänkande behandling vid både typ 1-diabetes och typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer. Effektstorleken av behandlingen är betydligt större vid typ 1-diabetes, men det gäller också den absoluta risken för allvarliga hypoglykemier, medan viktuppgång komplicerar behandlingen vid både typ 1- och typ 2-diabetes, där det dock starkt påverkats av valet av specifika läkemedel. Effekt av intensivbehandling på hjärt-kärl-sjukdom vid typ 1- och typ 2-diabetes har inte kunnat påvisas i randomiserade kontrollerade studier utan först i observatio-nella långtidsstudier av behandlingskohorterna och i en meta-analys har noterats en modest reduktion av kardiovaskulära händelser främst på grund av minskad risk för hjärtinfarkt. En studie, ACCORD, avbröts på grund av ökad totalmortalitet i intensivgruppen. Orsaken är oklar men kan ha berott på hypoglykemier på grund av snabb initiering av glukossänkning hos patienter med hjärt-kärlsjukdom, bieffekter av läkemedel eller interaktioner med i samma kohort pågående läkemedelsstudier.

I de nya studierna har patienterna också behandlats med annan hjärt-kärlprotektion, som kraftfull blodtrycksbehandling, statiner och ASA, vilket kan antyda att i den behandlingsmiljön blir glukoskontrollens effekter på komplikationer, särskilt om den startar sent i förloppet, relativt marginell. Resultaten, särskilt från UKPDS, talar för att intensiv glukossänkande behand-ling skall inledas vid diagnostillfället för att långsiktigt påverka utvecklingen av diabeteskomplikationer.

Det råder internationell konsensus om att målet med glukossänkande behandling bör ligga på ett HbA1c (MonoS-metod) på ≤ 5,6–6,1 %. Målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och ta hänsyn till en klinisk bedömning och den välinfor-merade patientens egen önskan. Faktorer som kan motivera lågt satta mål är kort diabetesduration, ingen hjärt-kärlsjukdom, ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar till behandlingen som påverkar livskvaliteten och lång återstående livs-längd. Målen för den individen kan behöva modifieras uppåt vid kort återstående livslängd, avancerade mikro- eller makrovas-kulära komplikationer eller annan komorbiditet.

medelålder vid studiestart (27 år) (11). Studien bekräftade sambandet mellan glukoskontroll och risken för komplika-tioner (12) och stöddes bland annat av Stockholmsstudien vars positiva delresultat publicerats redan 1989 (13).

I SBUs rapport, ”Intensiv glukossänkande behandling och dess effekter på komplikationer vid typ 1- och typ 2- diabetes” har gjorts en systematisk översikt av litteraturen och genomgång av studiekvaliteten hos det fåtal studier som utvärderat patientrelaterade effektmått (14). Slutsatserna bygger i huvudsak på DCCT, Stockholmsstudien och i vissa delar, två mindre studier. Sammanfattningsvis finns ett starkt vetenskapligt underlag för att intensiv insulinbehand-ling vid typ 1-diabetes minskar risken för komplikationer från ögon, njurar och nerver (mikrovaskulär sjukdom). Den absoluta effektstorleken för mikrovaskulär sjukdom är stor och uppgår till cirka två till tre färre fall per tio patienter under sju års behandlingstid. Det finns dessutom ett be-gränsat vetenskapligt underlag för att intensivbehandling minskar risken för hjärt-kärlsjukdom på lång sikt. Den se-nare slutsatsen vilar främst på den icke randomiserade obser-vationsstudien, EDIC, som följer upp patienterna från DCCT upp till 18 år (15). Intensivbehandlingen medför en stor riskökning för svår hypoglykemi (cirka tre gånger) och betydande viktuppgång (10). Livskvaliteten, uppföljd över sex år, påverkades inte. Slutsatserna av denna systematiska översikt från SBU är i linje med tidigare liknande genom-gångar, vars resultat har präglat många behandlingsrekom-mendationer för typ 1-diabetes.

Studier av intensivbehandling vid typ 2-diabetesIntensivbehandling vid typ 2-diabetes skiljer sig i flera avse-enden från den vid typ 1-diabetes. Patienterna är äldre och behandlingen läggs idag ovanpå en många gånger omfat-tande farmakologisk behandling av blodtryck och blodlipi-der. ASA och även behandling för åldersrelaterade sjukdomar kan öka risken för komplexa läkemedelsinteraktioner. Vid typ 1-diabetes handlar det om att låta egenkontroll och livs-stilsanpassning styra insulinbehandlingen med stöd av egenmätning av blodglukos. Vid typ 2-diabetes kan flera glukossänkande läkemedel behöva kombineras och ofta är insulintillägg nödvändigt för att uppnå målen. Hypoglykemi

och kraftig viktuppgång komplicerar inte sällan behand-lingen. Tidigare har hypoglykemirisken vid typ 2-diabetes tonats ned men vid intensivbehandling som inkluderar insu-lin och där man närmar sig normala eller bara lätt förhöjda nivåer av HbA1c kan risken närma sig den vid typ 1-diabetes, vilket nyligen visats i en engelsk prospektiv studie (16).

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), som publice-rades 1998 och löpte mellan åren 1977 och 1997, var en stor randomiserad studie vid 23 centra i Storbritannien (Tabell I) (17). Syftet var att avgöra om intensiv glukossänkande be-handling har positiva effekter på hjärt-kärlsjukdom och mikrovaskulära komplikationer samt om det fanns skillnader i effekter mellan de olika farmakologiska terapier för att sänka blodglukos som var aktuella 1977. Upplägget är kom-plicerat eftersom flera olika behandlingar användes i inten-sivgrupperna. En studiearm av överviktiga patienter rando-miserades separat till metformin eller inte metformin. Totalt ingick 4 209 personer med nydiagnostiserad typ 2-diabetes som stratifierades efter vikt. Patienterna följdes i genomsnitt under tio år. I UKPDS 33 randomiserades 3 867 patienter till antingen konventionell eller intensiv behandling med sulfonureider (SU) eller insulin. I UKPDS 34 randomisera-des 342 överviktiga patienter till metformin (18).

I UKPDS-publikationen 33 rapporterades om en relativt liten skillnad i HbA1c mellan grupperna (0,9 %), som dess-utom parallellt ökade sitt HbA1c under studiens gång (Tabell II). Det var ingen signifikant skillnad i diabetesrelaterad eller total mortalitet mellan den intensivbehandlade grup-pen och standardgruppen. Intensivgruppen hade 12 % minskning av risken för diabetesrelaterade händelser, ett kombinerat effektmått som bestod av mer än tio enskilda effektmått av mycket varierande allvarlighetsgrad, där resul-tatet drevs av 25 % riskreduktion av mikrovaskulära kompli-kationer, framför allt färre patienter som erhållit fotokoagu-lation och/eller kataraktextraktion. Man fann en nära signifikant minskad risk för hjärtinfarkt i intensivgruppen (P = 0,052), ett senare mycket omdiskuterat utfall. Behand-ling med SU eller insulin resulterade i en signifikant högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång (cirka 2,9 kg) jämfört med kontrollgruppen (17). I UKPDS 34 (metfor-min) såg man en 36 % minskad risk för död och 42 % minskad risk för diabetesrelaterad död. Dessutom minskade risken för hjärtinfarkt 39 % (18).



Tabell I. Populationskarakteristika.

Mått UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

n 3 867 10 251 11 140 1 791

uppföljningstid (år) 10 3,4 4,9 5,6

ålder vid inklusion 53 62 66 60

dm duration nyupptäckt 10 7 11

bmI (kg/m2) 28 32 28 31

Hba1c vid studiestart (%) 7,1 8,3 7,5 9,4

makroangiopati (%) 2 35 32 40

mikroangiopati (%) 1,9 17 10 14



I en observationsstudie som pågick sju år efter det att UKPDS avslutats och som publicerades 2008 följdes 78 % av patienterna totalt cirka 17 år efter studiestart (4). I observationsstudien sågs efter ett år inte längre någon skillnad i HbA1c mellan intensiv- och standardgrupperna. Den tidigare rapporterade positiva effekten på mikrovas-kulär sjukdom i intensivgruppen kvarstod. Dessutom fö-relåg en minskad risk för såväl död som hjärtinfarkt i in-tensivgruppen. Denna signifikanta skillnad mellan behandlingsgrupperna, som uppkom efter lång tids behand-ling, har satt fokus på möjligheten att en så kallad legacy ef-fect talar för att det krävs mycket långa studier för att avslöja eventuella effekter av glukoskontroll på hjärt-kärlsjukdom.Den minskade risk för hjärt-kärlhändelser och död i inten-sivgruppen som behandlats med metformin kvarstod i ob-servationsstudien.

I ACCORD-studien inkluderades 10 251 personer med typ 2-diabetes vid 77 centra i USA och Kanada (1). Syftet var att avgöra om intensiv glukossänkande behandling till nära normala nivåer ger effekter på hjärt-kärlsjukdom under en behandlingstid av fem år. Diabetesdurationen vid studie-start var cirka tio år och cirka 35 % hade känd hjärt-kärlsjuk-dom (Tabell I). I intensivbehandlingsgruppen specificerades inte vilka preparat som skulle användas vilket innebar att alla tillgängliga perorala preparat och insulintyper kunde använ-das ensamma eller i kombination. I ACCORD-studien hade man en högre användning av insulin och glitazoner än i de övriga studierna i denna översikt. En hög andel av patien-terna behandlades med läkemedel mot högt blodtryck och blodlipidrubbningar och majoriteten hade behandling med acetylsalicylsyra (ASA). Det primära kombinerade effekt-måttet inkluderade icke-fatal hjärtinfarkt, stroke eller kar-diovaskulär död. Den intensivbehandlade gruppen uppnådde en signifikant sänkning av HbA1c till omkring 6,4 %, men inte målet < 6,0 % (Tabell II).

ACCORD avslutades 1,5 år före de planerade fem årens duration på grund av ökad total mortalitet och kardiovasku-lär död i den intensivbehandlade gruppen. Sammanlagt re-gistrerades 257 dödsfall i intensivgruppen respektive 203 i kontrollgruppen. Däremot rapporterades färre icke-fatala hjärtinfarkter i intensivgruppen än i kontrollgruppen (205 respektive 248). Det primära effektmåttet skiljde sig inte mellan grupperna medan skillnaden i allvarliga hypoglyke-mier var 10,5 % mot 3,5 % i kontrollgruppen. Viktupp-gången i intensivgruppen var 3,5 kg mot 0,4 kg i gruppen som fick standardbehandling.

I ADVANCE inkluderades 11 140 patienter vid 214 centra i Australien, Europa, Asien och Nordamerika (2). Målet var liksom i ACCORD att utvärdera effekten av intensiv glukos-sänkande behandling under fem år på kardiovaskulär risk.

Patienterna var i medeltal 66 år, hade haft typ 2-diabetes under cirka åtta år. Cirka 32 % hade tidigare drabbats av en hjärt-kärlrelaterad händelse (Tabell I). Samtliga patienter i intensivgruppen fick ett SU-preparat (gliklazid) och vid behov tillägg av insulin eller andra perorala antidiabetika. Studien var byggd på en faktoriell design (2 × 2) och innefat-tade en studie av blodtryckssänkning med en ACE-hämma-re (perindopril) och ett diuretikum (indapamid).

Efter fem år var HbA1c 6,5 % i intensivgruppen mot 7,3 % i standardgruppen (Tabell II). Intensivbehandlingen mins-kade incidensen av det primära kombinerade effektmåttet, hjärt-kärlhändelser och mikrovaskulära komplikationer med 10 %. För enbart mikrovaskulära händelser sågs en risk-minskning på 14 %, framför allt drivet av att den relativa risken för nefropati (ny eller försämrad) reducerades med 21 %. För retinopati eller hjärt-kärlhändelser (kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt, icke fatal stroke) förelåg ingen signifikant skillnad. I intensivbehandlingsguppen var risken för allvarlig hypoglykemi 2,7 %, signifikant högre än 1,5 % i kontrollgruppen under fem års uppföljningstid.

I VADT randomiserades totalt 1 791 amerikanska krigs-veteraner (97 % män) för att studera om en sänkning av HbA1c med 1,5 % enheter under flera år hos personer med dåligt kontrollerad typ 2-diabetes (trots tablettbehandling eller insulin) har någon effekt på tiden till en större hjärt-kärlhändelse (3). Vid inklusion behandlades 52 % med insu-lin och både mikro- och makroangiopatimanifestationer rapporterades i hög utsträckning. Behandlingen inleddes i båda grupperna med två orala antidiabetika. I intensivgrup-pen inledde man med maximala doser medan man i stan-dardgruppen inledde med halva maxdoserna. Hos dem med BMI > 27 kg/m2 användes metformin och rosiglitazon. Hos dem med BMI < 27 kg/m2 startade man med ett SU och rosiglitazon. Innan ändringar i den orala medicineringen gjordes adderades insulin. Det primära effektmåttet var sammansatt av tid till det första tillfället av följande kardio-vaskulära händelser: hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär död, nydiagnostiserad eller förvärrad hjärtsvikt, kirurgisk intervention för kardiell, cerebrovaskulär eller perifer vasku-lär åtgärd, inoperabel kranskärlssjukdom och amputation för ischemiskt gangrän. Allvarliga biverkningar noterades också – till exempel hypoglykemier.

Tabell II. Målvärden i intensivgrupperna (20).

Studie Plasmaglukos HbA1c (DCCT) (%) HbA1c (MonoS) (%) HbA1c vid studiestart (DCCT) (%)

HbA1c-skillnad mellan intensiv/standard (%)

ukPds 33 fastande < 6,0 mmol/L – – 7,1 –0,66

aCCord fastande ≤ 5,6 mmol/L för 50 % av uppmätta värdenefter måltid ≤ 7,8 mmol/L för 50 % av uppmätta värden

< 6,0 < 5,0 8,3 –1,01

advanCe fastande < 6,0(–7,0) mmol/L ≤ 6,5 5,6 7,5 –0,72

vadt absolut reduktion av 1,5 % jämfört med standardgrupp motsvarar 6,9

6,0 9,4 –1,16

Medianuppföljningstiden var 5,6 år. HbA1c sjönk från 9,4 % och hade efter sex månader stabiliserats vid 6,9 % i intensiv-gruppen respektive 8,4 % i standardgruppen. Dessa skillnader förblev väsentligen oförändrade under studiens gång. Ingen effekt sågs på det primära effektmåttet eller någon av dess komponenter. Total mortalitet eller incidens av mikrovasku-lära händelser skiljde sig inte mellan grupperna. De vanli-gaste biverkningarna var dyspné och hypoglykemi som var högre i intensivgruppen. Viktuppgången i intensivgruppen (cirka 8 kg) var vid studiens avslut högre jämfört med stan-dardbehandlingsgruppen (cirka 4 kg).

Slutsatserna är att det finns ett starkt vetenskapligt underlag för att intensiv insulinbehandling vid typ 2-dia-betes minskar risken för komplikationer från ögon och njurar (mikrovaskulär sjukdom) (9). Effektstorleken är oberoende av om intensivbehandlingen initieras vid diag-nos eller i genomsnitt tio år senare. Den absoluta effekten är liten, cirka tre färre fall/1 000 patientår. Det finns dessutom ett begränsat vetenskapligt underlag för att in-tensivbehandling minskar risken för hjärt-kärlsjukdom på lång sikt baserat på långtidsuppföljningen av UKPDS. Vid längre sjukdomsduration är effekterna av intensiv blodglukossänkande behandling motsägelsefulla (19–21). Risken för allvarlig hypoglykemi ökar 2,5 gånger och är beroende av vilken typ av läkemedel eller kombination av läkemedel som används (20,22). Risken för viktuppgång ökar vid intensiv blodglukossänkande behandling och är starkt beroende av vilken typ av läkemedel eller kombina-tion av läkemedel som används (22).

I en nyligen gjord meta-analys av upphovsmännen bakom de fyra studierna (UKPDS, ACCORD, ADVANCE och VADT) har UKPDS:s data normerats till fem år för att bättre överensstämma med de övriga tre (20). När AC-CORD avslutats aviseras dessutom en meta-analys baserad på individuella data, som ytterligare kommer att öka preci-sionen av meta-analysen av dessa fyra mellan sig heterogena studier. Man finner en minskad risk för kardiovaskulära händelser på 9 % (HR 0,91, 95 %, KI: 0,84–0,99) främst på grund av en 15 % reduktion av fatal och icke-fatal hjärtinfarkt (HR 0,85, 95 % KI: 0,76–0,94) (9). Dödligheten minskade inte. HR för total dödlighet och kardiovaskulär död var 1,04, 95 % KI: 0,90–1,20 respektive 1,10, 95 % KI: 0,84–1,42. Subgruppsanalysen antydde en möjlig skillnad avse-

ende kardiovaskulära händelser för deltagare med och utan makrovaskulär sjukdom (HR 1,00, 95 % KI: 0,89–1,13, respektive HR 0,84, 95 % KI: 0,74–0,94), alltså mera gynn-sam för dem utan hjärt-kärlsjukdom. Man påpekar mot bakgrund av ACCORD-resultaten att det fanns en inte sta-tistiskt säkerställd 10 % trend (HR 1,10, 95 % KI: 0,84–1,42) för ökad risk för kardiovaskulär död, där punktestimaten för ACCORD var 1,35 och för VADT 1,32. Dessa två studier uppvisade också den största skillnaden i HbA1c mellan be-handlingsgrupperna, vilket återspeglar en snabbare sänkning av HbA1c och fler läkemedel för att sänka blodglukos.

Mål för glukoskontroll vid diabetesMålen för glukoskontroll baseras på observationsstudier, som har visat att mikrovaskulära komplikationer som nefropati, retinopati har ett starkt linjärt samband med HbA1c och plas-maglukos (23–25). Sambanden mellan HbA1c och hjärt-kärl-sjuklighet och mortalitet är något svagare och lutningen på regressionslinjen mellan HbA1c och hjärt-kärlsjuklighet är flackare än motsvarande för mikrovaskulära komplikationer.

Dagens konsensusbaserade målnivåer för HbA1c och för pre- och postprandiellt glukos är baserade på observations-studier och de uppnådda nivåerna av glukoskontroll i de ovan beskrivna randomiserade kontrollerade studierna. De rapporterade resultaten av mycket ringa effekt av glukoskon-troll framför allt på hjärt-kärlsjuklighet har i praktiken inneburit en viss återhållsamhet för att rekommendera nor-malisering av glukosnivån med den terapiarsenal för framför allt typ 2-diabetes som för närvarande står till buds. Målni-vån för glukoskontroll har heller inte systematiskt studerats och olika studier har applicerat olika mål, så målen för HbA1c är konsensusbaserade på basen av bästa möjliga evidens. Icke desto mindre har en målstyrning med hjälp av surrogatmått, som HbA1c, visat sig fungera som ett hjälpmedel att styra den genomsnittliga glukosnivån både på enskilda enheter och nationellt som Nationella Diabetesregistret rapporterat.

De flesta internationella organisationer inom diabetes-området (ADA, EASD, IDF) och även andra organisationer som Europeiska kardiologsällskapet (ESC) har med olika grader av reservation för individuell värdering av behand-lingsmålen rekommenderat HbA1c-mål < 6,5–7 % (DCCT-kalibrerat vilket motsvarar svensk MonoS-metod, 5,6–6,1 %,



Tabell III. Mål för glukoskontroll. En internationell jämförelse.

Organisation HbA1c (%) fP-glukos (mmol/L)

PostprandielltP-glukos (mmol/L)

american diabetes association (ada) < 7 6,7 –

International diabetes federation (Idf) ≤ 6,5 ≤ 6,0 ≤ 7,5

american association of Clinical endocrinology (aaCe) ≤ 6,5 ≤ 6,0 ≤ 7,8

european society for Cardiology (esC) and european association for the study of diabetes (easd)

Hänvisar till ovanstående

national Institute for Health and Clinical excellence (nICe), uk ≤ 6,5 kan ligga högre hos vissa beroende på bedömning

norsk selskap for allmennmedisin (2005) < 7,0 %

< 9,0 %

yngre – mål att minska komplikationeräldre (> 80 år) – mål symtomlindring

svensk förening för diabetologi*monos-metod

< 6* (typ 1)< 5–6* (typ 2)

< 6 mmo/L < 8 mmol/L



Tabell III) (26–31). Faktorer som kan motivera lågt satta mål är kort diabetesduration, ingen hjärt-kärlsjukdom, ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar till behand-lingen som påverkar livskvaliteten samt lång återstående livslängd. Målen för individen kan behöva modifieras uppåt vid kort återstående livslängd, avancerade mikro- eller mak-rovaskulära komplikationer eller annan komorbiditet. I den preliminära versionen av Socialstyrelsens Nationella rikt-linjer för diabetesvården har mål för HbA1c formulerats mot bakgrund av internationell och nationell konsensus och resultaten av SBUs systematiska översikt ”Intensiv glukossänkande behandling och dess effekter på kompli-kationer vid typ 1- och typ 2-diabetes”.

ReferenserAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Ef-1. fects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59.ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and 2. vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–72.Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators. Glu-3. cose control and vascular complications in veterans with type 2 diabe-tes. N Engl J Med 2009;360:129–39.Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive 4. glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–89.Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD 5. and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008;358(24):2630–2.Cefalu WT. Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 6. 2008;358(24):2633–5.Nathan DM. Glycemic management of type 2 diabetes: how tight is 7. right and how to get there. Arch Intern Med 2008;168(19):2064–6.David R Matthews, Apostolos Tsapas. Four decades of uncertainty: 8. landmark trials in glycaemic control and cardiovascular outcome in type 2 diabetes. Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:216–8.Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustra-9. tion? Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1352-5.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and 10. progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977–86.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect 11. of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995;75:894–903.Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a pro-12. spective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Diabete Metab 1977;3:97–107.Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensi-13. fied insulin treatment on the development of microvascular complica-tions of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:304–9.SBU rapport. ”Intensiv glukossänkande behandling och dess effekter 14. på komplikationer vid typ 1- och typ 2-diabetes”. Stockholm 2009.The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabe-15. tes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–53.UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 16. and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Dia-betologia 2007;50:1140–7.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compa-17. red with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837–53.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complica-18. tions in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–65.Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of 19. glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373(9677):1765–72.Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control 20. and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 Aug 5. Epub ahead of print.Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. Cardiovascular outcomes in trials of 21. oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med 2008;168:2070–80.Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative ef-22. fectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007;147:386–99.Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery 23. disease in non insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23) BMJ 1998;316:823–8. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood 24. pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412–9.

Faktaruta 1. Riktvärden för behandlingsmål (preliminär version av Nationella riktlinjer för diabetesvården 2009).Riktvärden för mål, som kan behöva modifieras be-roende på individuell bedömning är:HbA1c < 6,0 %

Målet för HbA• 1c bör utformas utifrån en indivi-duell bedömning av nytta-risk.Frekvent svår hypoglykemi, svåra mikro- och •makrovaskulära komplikationer, annan sjukdom och begränsad återstående livslängd kan vara motiv för högre nivå.Nydiagnostiserad diabetes, debut i lägre åldrar •och låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom kan vara motiv för att eftersträva HbA1c-värden i eller nära normalområdet.

FörklaringarACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ClinicalTrials.gov number, NCT00000620).ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Di-sease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ClinicalTrials.gov number, NCT00145925).DCCT = Diabetes Control and Complications Trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00360815).DCCT-EDIC = Diabetes Control and Complications Trial Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study (ClinicalTrials.gov number, NCT00360893).UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00032487).Allvarlig hypoglykemi = hypoglykemi som kräver hjälp av utomstående för att hävas.

Stratton IM, Cull CA, Adler AI, et al. Additive effects of glycaemia 25. and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabe-tes: a prospective observational study (UKPDS 75). Diabetologia 2006;49:1761–9.American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 26. – 2009. Diabetes Care 2009;32(suppl 1):13–61.National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabe-27. tes: national clinical guideline for management in primary and secon-dary care (update). London: Royal College of Physicians, 2008.Rydén L, Standl E, Bartnik M, et al. Task Force on Diabetes and Car-28. diovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD).Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive sum-mary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Associa-tion for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136.

Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of 29. hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52:17–30.IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Dia-30. betes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabet Med 2006;23:579–93.



Insulin och insulinanaloger vid typ 2-diabetes

Hans Liedholm

Konventionell insulinbehandling har bestått av humaninsulin med eller utan tillsats av NPH. De farmakokinetiska egenska-perna av subkutant administrerat humaninsulin gör att be-handlingen har svårt att efterlikna mönstret för basal och postprandiell sekretion av endogent insulin. Insulinanaloger är modifierade humaninsuliner med andra egenskaper vad gäller det subkutana upptaget jämfört med humaninsulin. Förväntningarna på insulinanalogerna har därför varit stora och förhoppningar att man genom dessa kan få bättre diabe-tesinställning, lägre HbA1c, färre och lindrigare hypoglyke-mier och förbättrad utveckling av diabeteskomplikationer.

För att värdera studier av insulinbehandling har flera meta-analyser gjorts med jämförelser av kortverkande insulinanalo-ger mot humaninsulin (1,2) och av långverkande insulinana-loger mot NPH-insulin (3–7). Den senaste meta-analysen publicerades i februari 2009 och utgjorde en komplettering av den genomgång som gjordes av CADTH 2007 (8).

Vanligen har man undersökt HbA1c-värden och närvaro av hypoglykemier, mera sällan livskvalitet, patienttillfredsstäl-

lelse, diabeteskomplikationer (inklusive dödsfall) och biverk-ningar. Andra utfall av intresse har varit fastevärden av glukos, kroppsvikt, kolesterol- och blodtrycksvärden.

MetodVid meta-analyser har man i de vetenskapliga organisatio-nerna använt ett likartat arbetssätt för att finna och bedöma randomiserade, kontrollerade studier (RCT). För jämförelse av långverkande insulinanaloger mot NPH-insulin sökte man i PubMed, BIOSIS Previews, PASCAL, EMBASE samt Cochrane Databasen över systematiska översikter. Redovi-sade detaljer är hämtade från den systematiska översikten av CADTH (6). Den ursprungliga sökningen gjordes i augusti 2005 men kompletterades med uppgraderingar fram till feb ruari 2006 samt sökning för konklusionerna viktiga ar-tiklar fram till juni 2007. Annan så kallad grå litteratur söktes hos läkemedelsmyndigheter, specialiserade databaser, via sökmotorer som Google och Dogpile, samt fann en del

SammanfattningSammanlagt användes elva studier i översikten (n = 2 293).

Vid typ 2-diabetes ger behandling med insulin glargin eller insulin detemir samma effekt på HbA1c som NPH-insulin (måttlig evidensstyrka). Insulin glargin tycks ge en lägre förekomst av nattliga men inte allvarliga hypoglykemier än NPH-insulin (låg evidensstyrka). Insulin detemir tycks inte minska risken för alla hypoglykemier men tycks minska risken för nattliga hypoglykemier (låg till mycket låg evidensstyrka). Det finns inga tillförlitliga data avseende livskvalitet eller påverkan på diabeteskomplikationer.

Evidensen antyder att användning av långverkande insulinanaloger jämfört med NPH inte resulterar i kliniskt viktiga effekter med undantag för lägre förekomst av nattliga hypoglykemier vid glargin. Information om detemir baserades på få studier varför inga välgrundade slutsatser kunde dras om risk för hypoglykemi.

Underlaget är allt för bristfälligt för att avgöra om det föreligger skillnader avseende grav eller nattlig hypoglykemi mellan NPH och detemir. Jämförande långtidsstudier av god kvalitet behövs för att bestämma fördelar och nackdelar av långtidsverkande insulinanaloger mot konventionella insuliner. Slutsatserna i den mest aktuella översikten från 2009 be-styrker de tidigare redovisade.



uppgifter från olika hemsidor (American Association of Clinical Endocrinologists, Canadian Diabetes Association, American Diabetes Association och European Association for the Study of Diabetes samt deras konferenssidor). Insu-lintillverkare tillfrågades om kompletterande data men inga försök gjordes att kontakta författare och undersökare för att få fram saknad information. Liksom i klassiskt Cochrane-ar-bete identifierade två oberoende vetenskapsmän studier som kunde inkluderas, baserat på speciella kriterier, samt kvali-tetsbedömde dem. I den ursprungliga uppgiften arbetade man med att identifiera studier för både typ 1- och typ 2-dia-betes. I den föreliggande genomgången redovisas bara fynden från genomgången av typ 2-diabetes.

Till den senaste meta-analysen gjordes en likartad, omfat-tande litteratursökning och kvalitetsbedömning (8). Vid sökning av RCT av kortverkande insulinanaloger fann man initialt 765 ”citat”; efter sållning av dessa återstod endast 71 artiklar (68 studier). Vid sökning av RCT av långverkande insulinanaloger fann man initialt 940 ”citat”; av dessa åter-stod endast 52 artiklar (49 studier).

Viktigt att notera är att genomförda studier haft en öppen design och nästan alla haft en design som ur statistisk syn-punkt benämns ”non-inferiority design”. Vid bedömning av metodologisk kvalitet har ingående RCT ofta använt den så kallade Jadadskalan (0 till 5 poäng), en välkänd värderings-skala. Skalan ger mått på faktorer av betydelse för studiekva-liteten. Otillräcklig beskrivning av faktorerna ger en lägre poäng och visar då på svagare kvalitet. Skalan omfattar tre områden – randomisering, maskering och studieavbrott. Om studien var beskriven som randomiserad (0 till 2 poäng), om studien var beskriven som dubbelblind (0 till 2 poäng) och om det fanns någon beskrivning av patienter som inte full-följde studien (0 till 1 poäng). De vetenskapliga organisatio-nernas bedömningar av studier har samstämmigt visat på bety-dande metodologiska problem i de undersökta studierna.

Förutom ovanstående egenskaper har även hälsoekono-miska värderingar gjorts av tillgängliga studier, vars redogö-relse inte ingår i detta dokument.

I två appendix till den senast publicerade meta-analysen återfinns detaljer om metoder för litteratursökning, kvalitetsbe-dömning, biverkningar samt ekonomiska beräkningar (9,10).

Långverkande insuliner vid typ 2-diabetesMålet var att jämföra långverkande insulinanaloger med medellångverkande NPH-insulin vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll vid peroral behandling och utan problem med hypoglykemier samt där basbehandling med NPH-insulin gett upprepade hypoglykemier.

Beskrivningarna är gjorda med de ursprungliga dokumen-ten från det kanadensiska CADTH (6). Målet med den syste-matiska översikten var att bedöma den kliniska effekten och ekonomiska implikationerna av långverkande insulinanaloger, särskilt insulin glargin och insulin detemir för behandling av diabetes. En senare studie (RCT) som jämförde insulin glargin med insulin detemir bidrog inte till slutsatserna (11). I förelig-gande dokument har endast data från behandling av personer med typ-2 diabetes. Den ursprungliga sökningen gjordes i augusti 2005 men kompletterades med uppgraderingar fram

till februari 2006 samt sökning efter för konklusionerna rele-vanta artiklar fram till juni 2007.

ResultatAntal patienter per studie varierade mellan 14 och 756. Be-dömda RCT hade genomsnittligt en låg kvalitet med medel-poängen 2,3 på Jadadskalan, fem fick högre poäng. Ofull-ständig rapportering av utfallsdata i vissa studier gjorde att de fick uteslutas från vissa meta-analyser. Alla studier medtogs dock i den systematiska översikten. Hos personer med typ 2-diabetes sågs ingen signifikant skillnad i HbA1c-nivåer med insulin glargin eller insulin detemir jämfört med NPH-insu-lin, WMD = 0,05 (95 % KI:−0,07 till 0,16) och 0,11 (−0,03 till 0,26) för insulin glargin respektive för insulin detemir. Risken för nattlig hypoglykemi var signifikant minskad hos insulin glarginpatienter jämfört med NPH-behandlade pa-tienter (RR = 0,57 [95 % KI: 0,44–0,74]), oavsett om de er-höll humant insulin eller orala antidiabetiska medel som basbehandling. Det fanns en tendens till fler allvarliga hypo-glykemier hos typ-2 diabetiker på insulin glargin jämfört med dem på NPH-insulin, men den ökningen var inte statis-tiskt signifikant (RR = 1,09 [95 % KI: 0,56–2,12]). I de fall där B-glukos eller P-glukos uppmätts i fastande förelåg inga statistiska skillnader mellan insulin glargin och NPH-insulin. Hos personer med typ 2-diabetes föreföll biverkningar hos insulinanaloger och konventionellt insulin vara likartade. Mortalitet och livskvalitet rapporterades sparsamt och var inte konklusiva.

BiverkningarStudierna använde flera olika typer av metoder för att rap-portera biverkningar i studierna. Som ett resultat kunde data inte poolas. Biverkningar tycks inte skilja mellan de långver-kande insulinanalogerna och NPH-insulin.

MortalitetAv elva RCT med personer med typ 2-diabetes rapporterade fem studier mortalitetsdata. För insulin glargin fanns 2 + 1 + 1 dödsfall mot 1 + 6 i NPH-gruppen och ett fall i en studie med glargin mot noll i en pioglitazongrupp. För en studie med insulin detemir mot NPH-insulin rapporterades ett respek-tive noll fall. Inget av dödsfallen ansågs vara förknippat med given terapi.

LivskvalitetIngen RCT med typ 2-diabetes rapporterade om livskvalitet.

KommentarBeträffande effekt på diabeteskontroll (HbA1c) och hypogly-kemier skiljer sig insulinanaloger som tilläggsbehandling till annan diabetesterapi mycket lite från konventionellt insulin (NPH). Underliggande studier höll en genomsnittligt låg dokumentationskvalitet. Evidensgradering av studierna upp-skattas vara låg (+ +). Underliggande studier höll en genom-snittligt låg dokumentationskvalitet. Evidensstyrkan dras ner av brist på maskerade studier, ospecifikt effektmått (för hypo-

glykemi) samt låg precision för hypoglykemi, speciellt för dete-mir. Evidensstyrkan för detemir och nattlig hypoglykemi blir mycket låg på grund av studiekvalitet och att det var en enskild studie.

Kortverkande insuliner vid typ 2-diabetesMålet med undersökningen var att värdera kliniska (och eko-nomiska) implikationer av att använda de kortverkande insu-linanalogerna insulin lispro, insulin aspart och insulin glulisin vid behandling av diabetes i olika former. Här redovisas endast data och slutsatser om typ 2-diabetes. Beskrivningarna är gjorda med de ursprungliga dokumenten från det kanadensiska CADTH (1).

Tjugosju rapporter gällde typ 2-diabetes – en RCT var en förlängning av en studie som från början gällde både typ 1- och typ 2-patienter; 24 var tidskriftsartiklar och tre var konfe-rensabstracts. Sexton rapporter gällde lispro, nio aspart och två glulisin. Det fanns sju rapporter om överkorsningsstudier och 20 om parallella studier. Antal patienter i RCT varierade mel-lan 21 och 876. En del av studierna var multicenter och multi-nationella. Medelåldern rapporterades i 25 studier och var mellan 54 och 68 år; 23 studier rapporterade antal män och kvinnor, andelen kvinnor uppgick till mellan 24 % och 77 %. Alla 27 studier rapporterade diabeteslängd (i 26 varierade medelvärden från fyra och 16 år, en rapporterade ≥ 2 år). An-talet patienter i RCT varierade mellan 14 och 942. Några stu-dier var multicenter och multinationella.

De flesta studier hade låg metodologisk kvalitet (Jadadpo-äng ≤ 2). Antal patienter i studierna varierade mellan tio och 1 070. På grund av ofullständig rapportering av data kunde inte alla RCT inkluderas i meta-analyserna.

Typ 2-diabetiker uppvisade ingen signifikant skillnad i HbA1c-nivåer för vilken som helst av insulinanalogerna jämfört med humaninsulin. HbA1c-värdena förbättrades med lispro och aspart jämfört med perorala antidiabetika. Lispro och as-part uppnådde bättre kontroll av postprandialt blodglukos, men dessa eller glulisin uppvisade inte någon signifikant skill-nad beträffande hypoglykemi (totalt, allvarlig eller nattlig hy-poglykemi).

Mortalitetsdata rapporterades sällan; 15 av 27 relevanta rapporter rapporterade inte mortalitet, men när det nämndes var frekvensen ovanlig (< 5 %), vilket försvårade jämförelser. Data om livskvalitet noterades i 25 % av rapporterna och resul-tatet antydde att det inte finns någon skillnad mellan lispro och humant insulin beträffande behandlingstillfredsställelse eller välbefinnande. Jämfört med orala antidiabetika antydde be-gränsad information att tillfredsställelsen ökade hos dem som fått lispro-insulin.

På grund av ofullständig rapportering av data kunde man inte inkludera alla studier i meta-analyserna.

Referenser1. Banerjee S, Tran K, Li H, et al. Short-acting insulin analogues for

diabetes mellitus: meta-analysis of clinical outcomes and assessment of costeffectiveness (Technology Report no 87). Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2007.

2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes melli-tus Typ 2. Abschlussbericht A05-04. Köln IQWIG 2005. ISSN 1864–2500.

3. NICE (National Institute for Clinical Excellence 2002), Guidance on the use of long-acting insulin analogues for the treatment of dia-betes – insulin glargine. NICE Technology Appraisal Guidance No. 53. London: National Institute for Clinical Excellence. Available from www.nice.org.uk.

4. Bazzano LA, Lee J, Shi L, et al. Safety and efficacy of glargine compared with NPH insulin for the treatment of Type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2008;25(8):924–32. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2008.02517.x

5. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.

6. Tran K, Banerjee S, Li H, et al. Long-acting insulin analogues for diabetes mellitus: meta-analysis of clinical outcomes and assessment of cost-effectiveness (Technology Report number 92). Ottawa: Ca-nadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2007.

7. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Langwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes melli-tus Typ 2. Vorbericht A05-03. Köln: IQWiG 2008.

8. Singh SR, Ahmad F, Lal A, et al. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ 2009;180(4):385–97.

9. Appendix 1-15 (undersökt 2009-04-15) www.cmaj.ca/cgi/con-tent/full/180/4/385/DC2.

10. Appendix 1-3 till hälsoekonomisk bedömning (undersökt 2009-04-15) www.cmaj.ca/cgi/content/full/180/4/400/DC2.

11. Rosenstock J, Davies M, Home PD, et al. RCT. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2-diabetes. Diabetologia 2008;51:408–16.



SlutsatserEvidensen antyder att användning av långverkande insulinanaloger inte resulterar i kliniskt viktiga effekter för personer med typ 2-diabetes förutom lägre risk för nattlig hypoglykemi med glargin. Jämförande lång-tidsstudier av god kvalitet behövs för att bestämma fördelar och nackdelar av långtidsverkande insulin-analoger mot konventionella insuliner.

SlutsatserHos typ 2-diabetiker var HbA1c-nivåer, frekvensen av hypoglykemi och uppmätt livskvalitet likartade mellan dem som använt humant insulin och dem som använt kortverkande insulinanaloger. Jämfört med orala anti-diabetika förbättrades HbA1c-värdena och patienttill-fredsställelsen hos dem som fick insulinanaloger. Osä-kerhet kvarstår beträffande användning av kortverkande insulinanaloger hos graviditetsinducerad diabetes och diabetiker som blir gravida. Två studier har visat att glukosnivån efter måltid signifikant minskas av lispro jämfört med humaninsulin. Långtidsstudier med hög kvalitet behövs för att bestämma fördelar och nackdelar med kortverkande insulinanaloger jämfört med kon-ventionellt insulin. Patientdata om mortalitet och livs-kvalitet saknas.



MetforminVerkningsmekanismMetformin är en biguanid vars antihyperglykemiska effekter främst orsakas genom minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (1) men till en viss del även genom att öka glukosupptaget i musklerna. Däremot stimulerar metformin inte insulinutsöndring och kan därför inte heller orsaka hypoglykemi.

Klinisk värderingMetformin är förstahandsmedel (2) till patienter med typ 2-diabetes och är det enda diabetesläkemedel som visat sig minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i den nu drygt tio år gamla UKPDS-studien (3). Senare stora syste-matiska översikter har tonat ner betydelsen av denna studie, vars resultat inte kunnat bekräftas. Icke desto mindre får nog behandling med metformin i monoterapi till nydebuterade, överviktiga typ 2-diabetiker anses minska risken för diabetes-relaterad morbiditet (plötslig död, död i hyper- eller hypo-glykemi, dödlig eller icke dödlig hjärtinfarkt, angina, hjärt-svikt, stroke, njursvikt, amputation, glaskroppsblödning, retinopati som fordrat behandling med laser, blindhet eller katarakt-operation) i högre utsträckning än sulfonylurea eller insulin, som rimlig.

Metforminbehandling i monoterapi sänker HbA1c med cirka 1–1,5 procentenhet vilket är något mer eller lika bra som sulfonylurea, glitazoner och DPPIV-hämmare (4–7). Metformin kan kombineras med övriga perorala diabeteslä-kemedel och kan även, speciellt i fall av övervikt, kombineras med insulinbehandling. Metformins glukossänkande effekt uppvisar ett linjärt dos-responsförhållande varför dygnsdoser om 1 500 mg till 2 500 mg per dygn bör eftersträvas (2).

Metformin har mer gastrointestinala biverkningar än många andra perorala antidiabetika men tolereras för övrigt generellt väl och anses vara väsentligen viktneutralt (4). De gastrointestinala biverkningarna gör att doseringen av metformin kan behöva titreras upp successivt eftersom bi-verkningarna då lättare tolereras. Metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12, något som dock mycket

sällan leder till anemi och verkar ha liten klinisk betydelse (5) men serumkobalamin bör kontrolleras vid behandlings-start och regelbundet därefter för att förebygga utvecklingen av neuropati.

Metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njur-funktion och därför bör serumkreatinin, alternativt estimerat GFR, bestämmas vid behandlingsstart och därefter följas re-gelbundet. Vid serumkreatininvärden över 135 µmol/L för män och 110 µmol/L för kvinnor eller estimerat GFR (kreati-nin-clearance) < 60 mL/min bör behandling med metformin avbrytas. Eftersom röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel kan leda till njursvikt bör metforminbe-handling avbrytas före en sådan undersökning. Därefter ska behandlingen med metformin inte återupptas förrän tidigast två dygn efter undersökningen och först sedan njurfunktionen kontrollerats och befunnits vara normal.

En ovanlig men mycket fruktad metabolisk komplikation är laktatacidos som kan uppträda på grund av metformin-ackumulation. I en systematisk översikt fann man dock ingen ökad förekomst av laktatacidos hos patienter behandlade med metformin jämfört med annan behandling (4) men samman-ställningen byggde på kliniska prövningar som i många fall utesluter svårt sjuka patienter med hög co-morbiditet. I denna patientgrupp måste möjligheten av metforminutlöst laktat-acidos tills vidare betraktas som en realitet i synnerhet som användningen av metformin ökat och nu i högre utsträckning omfattar patienter med flera komplicerande tillstånd (8). Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behand-lats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatien-ter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller överdrivet alkoholintag.

Sulfonylurea och meglitiniderVerkningsmekanismSulfonylurea ökar insulinutsöndringen genom att stimulera receptorer på betacellerna i endokrina pankreas. Effekten av läkemedlet bestäms därför till stor del av betacellernas kvarstå-ende kapacitet att producera insulin. Eftersom sulfonylurea

Sulfonylurea, metformin, meglitinider, akarbos

Carl Johan Östgren

SammanfattningMetformin är förstahandsmedel till patienter med typ 2-diabetes och är det enda diabetesläkemedel som visat sig minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Metformin utövar sin antihyperglykemiska effekt främst genom minskad glukosny-bildning i levern och tolereras generellt väl frånsett mag-tarmbiverkningar och kan inte orsaka hypoglykemier i monoterapi. Metforminutlöst laktatacidos är en ovanlig men mycket allvarlig komplikation till metforminackumulation.

Sulfonylurea är ett väl fungerande tilläggspreparat till metforminbehandling. Biverkningarna utgörs främst av hypoglyke-mier och viktuppgång. Glipizid och glimepirid bör väljas i första hand genom att dessa preparat har något lägre frekvens av hypoglykemier jämfört med glibenklamid.

Meglitinider erbjuder inga avgörande fördelar jämfört med sulfonylurea annat än en möjligtvis något lägre frekvens av hypoglykemier men till nackdel av flera doseringstillfällen och ett högre pris.

Akarbos har en lägre glukossänkande effekt än övriga perorala diabetesläkemedel och den kliniska användbarheten av preparatet begränsas av gastrointestinala biverkningar.

ökar insulinfrisättningen kan läkemedlet orsaka hypoglyke-mier, som i sällsynta fall kan vara livshotande. Meglitinider tillhör inte sulfonylureagruppen men stimulerar insulinfri-sättning på ett likartat sätt som sulfonylurea genom att binda till en annan del av sulfonylureareceptorn och har utvecklats för att ha en kort verkningstid och intas till måltiderna för att därmed förstärka det fysiologiska insulinsvaret vid födointag.

Klinisk värderingSulfonylurea kan utgöra ett förstahandsmedel vid kontrain-dikation eller intolerans mot metformin även om det i dag är vanligare att sulfonylurea används som ett tilläggspreparat till metforminbehandling (2). Sulfonylurea i monoterapi har en HbA1c -sänkande effekt jämförbar med metformin (4,9). Den HbA1c-sänkande effekten av sulfonylurea uppvisar en flack dosresponskurva och den maximala glukossänkande effekten inträder vid låga doseringsintervall varför högre doseringar bara leder till fler biverkningar och därför bör undvikas (2). Sulfonylurea kan med fördel doseras en gång per dag och den maximalt effektiva dosen uppnås vanligtvis redan vid drygt halva maxdosen vilket motsvarar för: glipizid 10 mg, glimepirid 4 mg och glibenklamid 7 mg.

Viktuppgång är en välkänd biverkning av sulfonylurea och en genomsnittlig viktuppgång på cirka 3 kg jämfört med placebo kan förväntas (4). Den viktigaste biverk-ningen med sulfonylurea är dock hypoglykemier där all-varliga hypoglykemier är vanligast hos äldre och är tillstånd som ibland kan kräva sjukhusvård. Av de på svenska mark-naden tillgängliga sulfonylureapreparaten: glipizid, glime-pirid och glibenklamid bör de två förstnämnda väljas i första hand genom att dessa preparat har något lägre frekvens av hypoglykemier jämfört med glibenklamid och att det för övrigt inte finns någon avgörande skillnad avseende glukos-

sänkande effekt eller pris mellan de tre preparaten (2,4,10).Meglitinider är inte förstahandspreparat och erbjuder inga

avgörande fördelar jämfört med sulfonylurea annat än en möjligtvis något lägre frekvens av hypoglykemier (2) men till nackdel av flera doseringstillfällen och ett högre pris. Den förväntade viktuppgången av meglitinider anses likvärdig jämfört med sulfonylurea. Av de två tillgängliga metglitini-derna repaglinid och nateglinid verkar repaglinid ha en star-kare HbA1c-sänkande effekt jämfört med nateglinid (4).

Alfa-glukosidashämmareVerkningsmekanismAkarbos hämmar det enzym, alfa-glukosidas, som i proxi-mala tunntarmen katalyserar nedbrytningen av polysackarider till absorberbara monosackarider. Akarbosintag före måltid leder därför till långsammare och minskat glukosupptag och därmed lägre plasmaglukosnivåer efter måltid.

Klinisk värderingAkarbos är inte ett förstahandspreparat. Om metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt eller tillräckligt kan akarbos prövas.

Den glukossänkande effekten av akarbos är något lägre än för metformin och sulfonylurea och den HbA1c-sänkande ef-fekten är 0,5–0,8 procentenheter (11). Den teoretiskt tillta-lande verkningsmekanismen hos akarbos begränsas i använd-barhet dock ofta av gastrointestinala biverkningar och i kliniska prövningar har 25–45 % av deltagarna avbrutit be-handlingen med akarbos till följd av denna biverkning (11,12). För att motverka de gastrointestinala biverkningarna bör man starta med en låg dos som därefter långsamt ökas.

Tabell I. Sammanställning av biverkningsprofil, effekt och pris för metformin, sulfonylurea, meglitinider och akarbos.

Viktuppgång Hypoglykemi Mag-tarmbiverkningar HbA1c- sänkande effektPrisrelativtmetformin

metformin – – + + + + + 1

sulfonylurea + + + + – + + + 1

meglitinider + + +(+) – + + + × 5–8

akarbos - - + + + + × 4

ReferenserTowler MC, Hardie DG. AMP-activated protein kinase in metabolic 1. control and insulin signaling. Circ Res 2007;100:328–41.Nathan DM, Buse JB, Davisdson MB, et al. Medical management of 2. hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initia-tion and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193–203.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive 3. blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–65.Bolen S, Feldman L, Vassay, et al. Systematic Review: Comparative ef-4. fectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2007;147:386–99.Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574–83.5. DeFronzo R, Goodman. The multicenter metformin study group. Ef-6. ficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:541–9.

Schweizer A, Couturier A, Foley JE, et al. Comparison between vildaglip-7. tin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007;24:955–61.Personne M. Oroande ökning av antalet intoxikationer med metfor-8. min. Läkartidningen 2009;105:994.Groop L. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care 1992;15:737–47.9. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe hypo-10. glycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 2001;17:467–73.Van der Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al. Alpha-glucosida-11. se inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD003639.Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk 12. of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486–94.





Inkretinbaserad behandlingVerkningsmekanismDe inkretinbaserade medlen GLP-1-analoger och DPP-4-antagonister är diabetesläkemedel som verkar genom tarm-hormonet GLP-1, glukagon-lik peptid 1. Injektionsläke-medlet exenatid verkar som en analog till GLP-1, medan de orala medlen sitagliptin och vildagliptin höjer den endogena GLP-1-nivån genom att blockera DPP-4, dipeptidylpeptidas 4. Normalt insöndras GLP-1 i blodbanan från tunntarmens L-celler inom minuter efter intag av föda, varefter den sti-mulerar den pankreatiska insulinproduktionen vid hyper-glykemi. GLP-1 hämmar de pankreatiska α-cellernas gluka-gonproduktion, vilket medför en minskning av leverns nybildning av glukos, glukoneogenes. Därutöver bromsas magsäckstömningen, och såväl kliniska som experimentella studier har visat att GLP-1 är ett mättnadshormen som leder till minskat födointag.

ExenatidFarmakokinetik Efter subkutan injektion i buk, lår eller arm med GLP-1-analogen exenatid till patienter med typ 2-diabetes uppnås en dosberoende maximal plasmakoncentration inom två tim-mar. Studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Kliniska studier anger halveringstiden till 2,4 timmar i genomsnitt.

Indikationer för exenatidbehandlingExenatid är för närvarande indicerat för behandling av typ 2-diabetes mellitus i kombination med metformin och/eller sulfonylureider hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa läkemedel.

När exenatid inte ska gesExenatid ska inte ges vid typ 1-diabetes, till barn och unga, till gravida eller ammande kvinnor eller till patienter med grav njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 mL/min) eller överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Dosering av exenatidStartdosen är subkutan injektion av 5 µg exenatid före frukost och middagsmål under fyra veckor varefter dosen ökas till 10 µg 1 × 2. Denna dosökning ska ske försiktigtvis hos perso-ner som är äldre än 70 år respektive patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–50 mL/min), men dosjustering är ej nödvändig vid lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50–80 mL/min). Dosjustering av exe-natid är inte nödvändig hos patienter med nedsatt lever-funktion.

Kliniska effekter av exenatidEn systematisk översikt och meta-analys publicerad år 2007 (2) visade att behandling med en GLP-1-analog (ex-enatid i första hand) i upp till ett år (i fem randomiserade kliniska prövningar med sammanlagt 1 725 patienter) leder till en genomsnittlig HbA1c-reduktion på en procentenhet och 1,4 kg viktnedgång jämfört med placebo. I de fåtaliga relevanta randomiserade kliniska prövningar som publice-rats efter ovannämnda systematiska översikt ses likartade resultat (3,4).

Biverkningar av exenatidHypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombina-tion med sulfonylureider. Aptitlöshet eller illamående är mycket vanligt vid exenatidbehandling. I allmänhet är den dock kortvarig just efter injektionen, lindras av mat, och är övergående efter några dagar. Vid doshöjning kan illamåen-det övergående komma tillbaka. Hos ett litet antal patienter kan kräkningar, till och med utan föregående illamående, förekomma. Andra bukbesvär, som smärtor, uppspändhet eller diarré är också relativt ofta förekommande. Ett fåtal fall av pankreatit har rapporterats vid exenatidbehandling, men hos nästan alla av dessa har andra riskfaktorer förekommit (gallsten, uttalad hypertriglyceridemi, alkoholbruk) och det är tveksamt om ett orsakssamband kan föreligga.

Slutsatser i de nationella riktlinjerna om exenatidVid typ 2-diabetes:

medför exenatid som tilläggsbehandling till annan per-•oral behandling en sänkning av HbA1c och fastande plasmaglukos (hög evidensstyrka)

Inkretinbaserad terapi vid typ 2-diabetesBjörn Eliasson

SammanfattningDe inkretinbaserade läkemedlen utnyttjar effekten av GLP-1, ett tarmhormon med metabola effekter. Exenatid är en GLP-1-analog som ges som subkutan injektion före frukost och måltid. De genomsnittliga sänkningarna av HbA1c, fastande plasmaglu-kos och vikt är cirka en procentenhet, 1,5 mmol/L respektive 1,4 kg jämfört med placebo. Illamående och andra gastrointesti-nala biverkningar är vanliga men i allmänhet kortvariga och övergående. Sitagliptin och vildagliptin är orala medel som tas en respektive två gånger per dag. De verkar genom att hämma enzymet DPP-4, vilket höjer plasmakoncentrationen av kroppseget GLP-1. De genomsnittliga sänkningarna av HbA1c är drygt 0,7 procentenheter respektive 1 mmol/L, medan vikten går upp cirka 0,5 kg jämfört med placebo. Biverkningar förekommer så vitt vi vet idag sällan vid behandling med DDP-4-hämmarna. De långsiktiga effekterna avseende glykemisk kontroll, säkerhet och påverkan på risken för mikro- och makrovaskulära diabeteskom-plikationer är ännu outforskade och dessa första preparat i denna läkemedelsgrupp kan ses som möjliga tillägg om behandlingen med metformin, sulfonureider, insulin, akarbos och thiazolidinedioner inte leder till uppfyllda mål.

medför exenatid som tilläggsbehandling till annan per-•oral (och livsstils-) behandling en viktminskning (hög evidensstyrka)är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga •effekter av exenatid (som tillägg till annan peroral be-handling) på glukoskontroll, vikt, biverkningar, livs-kvalitet, diabeteskomplikationer och död.

DPP-4-antagonisterFarmakokinetikDPP-4-antagonisterna är orala läkemedel. Sitagliptin har maximal plasmakoncentration en till fyra timmar efter intaget oberoende av måltid, medan vildagliptin har maximal plasma-koncentration efter 1,7 timmar men en lätt fördröjning till 2,5 timmar efter intag av föda. Den absoluta biotillgänglighe-ten för båda medlen är hög medan bindningen till plasmapro-teiner är låg. Sitagliptin elimineras huvudsakligen oförändrat i urinen och metaboliseras endast i liten utsträckning, medan det omvända gäller för vildagliptin (metabolisering i levern i stor omfattning och därefter renal utsöndring).

Indikationer för sitagliptin och vildagliptinSitagliptin och vildagliptin är för närvarande indicerade för behandling av typ 2-diabetes som peroral kombinationsbe-handling med:

metformin, till patienter med otillräcklig glykemisk •kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapien sulfonylureid, till patienter med otillräcklig glykemisk •kontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonureid och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontra-indikationer eller intoleransen tiazolidindion, till patienter med otillräcklig glyke-•misk kontroll och för vilka tiazolidindion är lämpligt.

Sitagliptin kan också ges i kombination med en sulfonureid och metformin för att förbättra den glykemiska kontrollen.

När DPP-4-hämmare inte ska gesSitagliptin och vildagliptin ska inte ges vid typ 1-diabetes, till barn och ungdomar under 18 års ålder, eller till gravida eller ammande kvinnor. De ska inte heller ges vid uttalad njur-funktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 mL/min), vid svår leversjukdom, eller då överkänslighet föreligger.

DoseringSitagliptin tas som en tablett i styrkan 100 mg dagligen i kombination enligt ovan. Vildagliptin tas 50 mg 1 × 2 som tillägg enligt ovan, förutom i kombination med sulfonylureid då den maximala dosen är 50 mg 1 × 1.

Till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclea-rance ≥ 50 mL/min) behövs ingen dosjustering av DPP-4-hämmarna. Det behövs ingen dosjustering av sitagliptin för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, medan vildagliptin inte skall användas till patienter med nedsatt le-verfunktion (inklusive patienter som inför behandling har mer än tre gånger högre ALAT- eller ASAT-värden än övre normalgräns). Erfarenheten vid behandling av patienter som är högre än 75 år är begränsad.

Kliniska effekter av DPP-4-antagonisterDen systematiska översikten och meta-analysen från år 2007 (2) visade att behandling med DPP-4-hämmarbehandling

sänker HbA1c med cirka 0,7 procentenheter i genomsnitt i sexton studier med sammanlagt 6 759 patienter. Vid be-handling med DPP-4-hämmare ses i genomsnitt endast 0,5 kg viktuppgång (jämfört med placebo). I de fåtaliga rele-vanta och jämförbara randomiserade kliniska prövningar som publicerats efter ovannämnda systematiska översikt ses likartade resultat för sitagliptin (5–8) och för vildagliptin (9–12).

Biverkningar av DPP-4-hämmareHypoglykemier förekommer nästan uteslutande vid kombi-nation med sulfonureider. Gastrointestinala besvär som di-arré och illamående är vanligt förekommande. Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vildagliptin, men dessa höjningar i transa-minaser var i allmänhet asymtomatiska, av icke-progressiv natur och inte förknippade med kolestas eller gulsot.

Slutsatser i de nationella riktlinjerna om DPP-hämmarnaVid typ 2-diabetes:

ger DPP4-hämmare som tilläggsbehandling till annan •peroral behandling en sänkning av HbA1c och fastande plasmaglukos (hög evidensstyrka)är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga •effekter av DPP4-hämmare (som tillägg till annan per-oral behandling) på glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död.

Referenser1. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1

receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabe-tes. Lancet 2006;368:1696–705.

2. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194–206.

3. Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exena-tide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinatio-nal, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007;29:2333–48.

4. Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Garcia S, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabe-tes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:477–85.

5. Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and safety of the dipep-tidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab 2007;9:733–45.

6. Raz I, Chen Y, Wu M, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008;24:537–50.

7. Scott R, Wu M, Sanchez M, et al. Efficacy and tolerability of the dipepti-dyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2007;61:171–80.

8. Scott R, Loeys T, Davies MJ, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008;10:959–69.

9. Bolli G, Dotta F, Rochotte E, et al. Efficacy and tolerability of vildaglip-tin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2008;10:82–90.

10. Bosi E, Dotta F, Jia Y, et al. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2009.

11. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab 2009;11:157–66.

12. Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sul-phonylurea. Diabetes Obes Metab 2008;10:1047–56.





Introduktion Tiazolidindioner, även kallade glitazoner, förbättrar den metabola kontrollen genom att reducera insulinresistensen. I denna del presenteras de kliniska effekterna av rosiglitazon (Avandia) och pioglitazon (Actos), som är de godkända lä-kemedlen i denna grupp.

Det första preparatet inom glitazongruppen, troglitazon, introducerades 1999 i USA men drogs tillbaka på grund av levertoxicitet med flera dödsfall, innan preparatet hade intro-ducerats i Sverige. År 2000 lanserades både rosiglitazon och pioglitazon. Dessa två preparat säljs i Sverige även i kombina-tion med metformin under namnen Avandamet respektive Competact. Det finns också ett kombinationspreparat inne-hållande rosiglitazon och glimepirid kallat Avaglim. Höga förväntningar fanns vid introduktionen av glitazonerna. Förutom en förbättrad metabol kontroll, utan ökad risk för hypoglykemi, har glitazonerna flera effekter som är relaterade till insulinresistens, en viktig riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet. Dessutom diskuteras om glitazoner kunde påverka inflammationsmarkörer, fibrinolys, vaskulär reaktivitet samt reducerar intrahepatiskt fett och fria fettsyror.

Glitazoner och deras verkningsmekanism (PPAR-systemet)Glitazoner är selektiva agonister till PPARγ-nukleärrecep-torn (peroxisome proliferator activated receptor gamma) och kan därigenom stimulera eller blockera vissa trans-kriptionsfaktorer. PPARγ finns i flera isoformer och ut-trycks i eukaryota celler, framför allt i fettväv men också i många andra vävnader. Aktivering av PPARγ-receptorer minskar produktionen av vissa proteiner från fettväven vilka ökar insulinresistensen samt stimulerar produktio-nen av andra proteiner som ökar insulinkänsligheten. Eftersom PPARγ-receptorerna är så utbredda kan läkeme-del som påverkar transkriptionen leda till oväntade och överraskande resultat. Effekten av glitazonerna kommer gradvis under fyra till åtta veckor varefter maximal effekt uppnåtts. De två glitazonerna på marknaden förefaller ha liknande effekter bortsett från inverkan på lipidmetabo-lismen. Utveckling av glitazonsubstrat med kombinationen PPARα/γ-agonist pågår.

Kliniska effekterI tre arbeten (1,2) och framför allt Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ-) studien (3) utfördes syste-matiska genomgångar av den i ämnet tillgängliga litteraturen i första hand av head-to-head, randomiserade kontrollerade studier (RCT) med alla på marknaden då tillgängliga blod-sockersänkande orala läkemedel. I AHRQ-studien (3) ex-kluderades de studier som undersökte effekten av kombina-tionen av tre orala medel, studier kortare än tre månader samt med färre än 40 deltagare. För utfallsmått som HbA1c, blodtryck samt lipidnivåer inkluderades enbart RCT-studier. Meta-analys utfördes om minst två RCT-studier fanns samt om dessa var relativt homogena.

Metabol kontrollGlitazoner i monoterapi ger en reduktion av HbA1c från cirka 0,8 till 1,5 procentenheter och fasteplasmaglukos-sänkning från 1,7 till 4,2 mmol/L. Generellt noteras en sänkning av HbA1c-nivån med cirka en procentenhet, vilket är jämförbart med den sänkning som ses med sulfonylurea, repaglinid och metformin och något mer uttalat jämfört med nateglinid och akarbos (3). Mellan de två glitazonerna föreligger ingen skillnad. Glitazon i kombinationsterapi sän-ker HbA1c-nivån med ytterliggare en procentenhet, jämfört med monoterapi (3). Rosiglitazon som tillägg till metformin och sulfonylureapreparat ger ytterliggare en signifikant HbA1c-sänkning (4,5). I ADOPT-studien (6) noteras att rosiglitazon i monoterapi i jämförelse med metformin res-pektive glibenklamid leder till en reduktion av HbA1c med en senarelagd tablettsvikt. Liknande HbA1c-reduktion note-ras i den nyligen presenterade RECORD-studien (7). I denna drygt fem år långa studie reducerar rosiglitazon HbA1c med cirka 0,3 procentenheter jämfört med både sul-fonylurea och metformin, båda p < 0,0001.

BlodtryckEffekten på blodtrycket är minimal med en sänkning på 1–5 mm Hg. Detta är jämförbart med den effekt som påvisas vid metformin- och sulfonylureabehandling.

Kliniska effekter av glitazonbehandlingAlexandre Wajngot

SammanfattningTiazolidindionerna (glitazoner) förbättrar den metabola kontrollen genom att reducera insulinresistensen. De är syntetiska ligander, som binds till PPARγ-nukleärreceptorn.

Effekten på metabol kontroll är jämförbar med den för metformin, sulfonylurea och repaglinid. I tre stora randomiserade studier (ADOPT, DREAM, RECORD) finner man en obetydlig men signifikant mer uttalad sänkning av HbA1c med rosi-glitazon jämfört med både metformin och sulfonylurea. I monoterapi ger inte glitazoner ökad hypoglykemirisk. Glitazoner höjer både HDL- och LDL-kolesterol. Pioglitazon förefaller dock ha en mer gynnsam effekt än rosiglitazon avseende effekten på blodfettsnivåerna. Både pioglitazon och rosiglitazon har visats leda till förlångsammad arteriosklerosutveckling, mätt som intima-mediatjocklek i karotiskärl, samt mindre ateromatosvolym i kranskärl och förbättrad endotelberoende vasodilatation. När det gäller kardiovaskulär sjuklighet och död finns visserligen positiva data för pioglitazon, men dessa kan bara anses vara hypotesgenererande.

LipideffekterGlitazon är den enda klass av antidiabetika som höjer HDL-kolesterolnivån (0,08–0,13 mmol/L). Dessutom stiger LDL-kolesterolnivån 0,26 mmol/L jämfört med andra blodsocker-sänkande perorala läkemedel. Pioglitazon reducerar triglyceridnivån medan rosiglitazon har en tendens att höja triglyceriderna. Rosiglitazon höjer LDL-kolesterol mer och HDL-kolesterol mindre i jämförelse med pioglitazon (3,8).

ViktVid behandling med glitazoner ökar kroppsvikten mellan ett och fem kg. Ingen skillnad föreligger mellan de två gli-tazonerna.

HypoglykemierI studier med glitazon rapporteras hypoglykemiska episoder av varierande intensitet från noll till 24 % av fallen vilket är i nivå med metformin (3). Eftersom glitazoner i monoterapi inte stimulerar insulinfrisättningen bör de inte leda till ökad risk för hypoglykemi.

Mikrovaskulära effekterPioglitazon har i två korta RCT-studier haft något bättre resultat avseende nefropati jämfört med metformin (3) och motsvarande resultat för rosiglitazon ses i ADOPT-studien (6) där progressionen av urinalbumin/kreatininkvoten är signifikant reducerad jämfört med metformin.

Makroangiopatiska effekterPROactive-studien (9), som pågick i 34,5 månader, inklude-rade 5 238 patienter med makrovaskulär sjukdom och typ 2-diabetes. Patienterna behandlades förutom med sin vanliga blodsockersänkande behandling, inklusive insulin, antingen med tillägg av pioglitazon eller placebo. Studien påvisade en 16-procentig reduktion av det sekundära sammansatta utfalls-måttet död, slaganfall och hjärtinfarkt (exkluderande tysta hjärtinfarkter) (HR 0,84; 95 % KI 0,72–0,98; p = 0,027).

I den nyligen publicerade RECORD-studien (7), ingick 4 447 patienter med typ 2-diabetes. I genomsnitt behandla-des patienterna under 5,5 år med rosiglitazon i kombination med antingen metformin eller sulfonylurea och i kontroll-gruppen med kombinationen metformin och sulfonylurea. Primära utfallsmåttet var sjukhusinläggning eller död på grund av kardiovaskulär sjukdom. Studien påvisar ingen skillnad i primära utfallsmåttet mellan rosiglitazongruppen och kontrollgruppen. För det sekundära utfallsmåttet kar-diovaskulär död noteras positiva tendenser, dock icke signifi-kanta, med 16 procents riskreduktion (HR 0,84; 95 % KI 0,59–1,18), och för slaganfall en riskreduktion med 28 pro-cent (HR 0,72; 95 % KI 0,49–1,06). Ett större antal patienter i rosiglitazongruppen erhöll statin- och diuretikabehandling jämfört med kontrollgruppen. Förekomst av hjärtsviktsorsa-kad sjukhusinläggning och död var drygt dubblerad och signifikant ökad i rosiglitazongruppen.

I en meta-analys 2007 (10) inkluderandes 19 RCT-studier med 16 390 patienter som antingen erhöll pioglitazon eller placebo. Författarna visar att pioglitazon reducerar risken för död, hjärtinfarkt och stroke med 18 % (HR 0,82; 95 % KI

0,72–0,94; p = 0,005). Skillnader mellan grupperna kunde noteras redan efter cirka ett års medicinering. PROactive-studien (9) var den dominerande studien i meta-analysen.

Surrogatmått för makroangiopatiFlera studier har undersökt glitazonernas effekt på arteroskle-rosutveckling. I en RCT-studie (11) med 543 patienter med kranskärlssjuka studerades förändringar i koronarkärlen med hjälp av intravaskulärt ultraljud (IVUS) under 18 månaders tid. Patienterna randomiserades antingen till pioglitazon- eller till glimepiridbehandling. Pioglitazonbehandling var associe-rad med en signifikant förlångsammad ateromatosutveckling. Detta kunde inte helt förklaras av en HbA1c-skillnad på 0,19 % till pioglitazons fördel. Andra signifikanta skillnader till pio-glitazons fördel var lägre fasteinsulin, lägre blodtryck och högre HDL-kolesterol. I en annan studie med liknande upp-lägg (12) fann man att pioglitazon signifikant förlångsam-made progressionen av intima-mediaförtjockning i karotiskärl jämfört med glimepirid. Rosiglitazon, i jämförelse med met-formin under 16 veckor, visade en signifikant förbättrad endo-telberoende vasodilatation studerat med hjälp av pletysmo-grafi av underarmens blodkärl (13).

Stora RCT-studierI ADOPT-studien (6) med 4 360 tablettnaiva patienter påvi-sades att patienter som erhöll 8 mg rosiglitazon jämfört med dem som erhöll 2 g metformin eller 15 mg glyburide (gli-benklamid) i signifikant lägre grad utvecklade tablettsvikt definierat som ett upprepat fasteplasmaglukos över 10 mmol/L. Under den sammanlagda studietiden reducerades HbA1c-nivån 0,13 procentenheter mer med rosiglitazon jämfört med metformin (95 % KI –0,22 till –0,05; p = 0,002) och mot glyburide 0,42 procentenheter (95 % KI –0,50 till –0,33); p < 0,001). Patienter med rosiglitazon hade signifikant lägre förekomst av hypoglykemi jämfört med glyburide och färre gastrointestinala symtom jämfört med metformin. Dock behövde fler i rosiglitazongruppen behandlas med lipidsänkare och diuretika. I detta arbete noterades för första gången en ökad frakturförekomst i gruppen som erhöll rosiglitazon.

I DREAM-studien (14) inkluderades 5 269 individer med prediabetes, definierat som antingen förhöjt fasteblod-socker eller nedsatt oral glukostolerans. Deltagarna erhöll antingen 8 mg rosiglitazon eller placebo under tre års tid. Studien resulterade i en 60-procentig, signifikant reduktion av risken att utveckla manifest diabetes bland de rosiglita-zonbehandlade individerna.

Referenser1. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scien-

tific review. JAMA 2002;287:360–72.2. Buse JB, Tan MH, Prince MJ, et al. The effects of oral anti-hypergly-

caemic medications on serum lipid profiles in patients with type 2 dia-betes. Diabetes Obes Metab 2004;6:133–56.

3. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systemic Review: Comparative ef-fectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007;147:386–99.

4. Roy R, Nava M, Palomeno G, et al. Real world effectiveness of rozigli-tazone added to maximal tolerated doses of metformin and a sulfonyl-urea agent. Diabetes Care 2004;27:1741–2.





5. Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, et al. Triple therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:554–9.

6. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosig-litazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427–43.

7. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomized, open-label trial. Lancet 2009;373:2125–35.

8. Deeg AM, Buse JB, Goldberg RB, et al. Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2007;30:2458–64.

9. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROac-tive Study. A randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.

10. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls JS, et al. Pioglitazone and risk of car-diovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A Meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–8.

11. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. The Periscope Randomized Controlled Trial. JAMA 2008;299:1561–73.

12. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. A randomized trial. JAMA 2006;296:2572–81.

13. Natali A, Baldeweg S, Toschi E, et al. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1349–57.

14. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096–105.

Tiazolidindioner – biverkningsprofilKristina Dunder

IntroduktionRosiglitazon och pioglitazon tillhör läkemedelsklassen tia-zolidindioner vars huvudsakliga verkningsmekanism är att sänka blodsockret genom en ökad insulinkänslighet i lever och skelettmuskler. Båda läkemedlen godkändes inom EU år 2000 och redan då identifierades vissa säkerhetsproblem som viktökning och ödemutveckling (1). Biverkningsmönst-ret har sedan godkännandet noga följts både i uppföljande kliniska studier samt i periodiska säkerhetsuppföljningar. Nedan följer en sammanfattning av påvisade samt potenti-ella risker med de båda läkemedlen samt en kort diskussion rörande eventuella skillnader med avseende på säkerhets-profilerna.

Påvisade biverkningarPerifera ödemPerifer ödemutveckling är en välkänd och vanlig biverkning vid behandling med tiazolidindioner och har i kliniska stu-dier rapporterats hos cirka 3–5 % av patienterna. Ödem och andra tecken på vätskeretention förefaller vara något mer vanligt hos kvinnor jämfört med män. Spironolakton och hydroklortiazid har visat sig vara effektiva som behandling av tiazolidindionassocierad vätskeretention, medan furose-mid förefaller vara mindre användbart. Tillgängliga data talar för att ödemen är reversibla om behandlingen utsätts eller dosen minskas.

MakulaödemFall av nydiagnostiserat eller progredierande makulaödem har rapporterats för patienter som behandlas med tiazoli-dindioner. Detta fynd är sannolikt associerat med vätskere-tention och uppträder relativt sällan. I ADOPT-studien (2) i vilken patienter med nydiagnostiserad typ 2-diabetes be-handlades i medeltal under fyra år (4 954 patientår) rap-porterades inga fall av makulaödem i gruppen som behand-lades med rosiglitazon.

HjärtsviktEn dosberoende ökad risk för hjärtsvikt har rapporterats när tiazolidindioner kombineras med sulfonylurea och framför allt med insulin. Incidensen förefaller vara ungefär fördubb-lad jämfört med enbart insulin (cirka 2,5 % för rosiglitazon 8 mg + insulin, jämfört med 1 % för enbart insulin). Mot-svarande förhöjning av risken har även setts vid kombinatio-nen pioglitazon och insulin.

En ökad risk för utveckling eller försämring av hjärtsvikt har även setts hos patienter med etablerad hjärtsvikt eller med riskfaktorer för hjärtsvikt samt hos äldre patienter. Användningen av tiazolidindioner är kontraindicerad vid alla grader av hjärtsvikt.

Den huvudsakliga mekanismen bakom den ökade risken för hjärtsvikt är sannolikt vätskeretention. En ekokardiogra-fistudie (3) har exempelvis inte kunnat visa någon association mellan behandling med rosiglitazon och påverkan på hjär-tats struktur och pumpfunktion.

AnemiBehandling med tiazolidindioner är associerad med en måttlig reduktion av hemoglobin och hematokritnivåer, sannolikt avspeglande vätskeretention och hemodilution. I ADOPT-studien (2) sågs en reduktion av hemoglobin och hematokrit (0,81 g/dL respektive 2,4 %) med rosiglitazon-behandling under de första 24 månaderna. Under den reste-rande uppföljningstiden (sammanlagt fyra till sex år) sågs inga ytterligare reduktioner.

ViktökningViktökning är en välkänd biverkning associerad med tiazo-lidindionbehandling. I ADOPT-studien (2) sågs en viktupp-gång på i genomsnitt 4,8 kg efter cirka fem års behandling med rosiglitazon. Mekanismerna är inte helt klarlagda, men både vätskeretention och ökad fettmassa förefaller vara av betydelse för viktuppgången. Vikten bör följas noga under behandlingen eftersom viktuppgång kan vara tecken på vätskeretention och hjärtsvikt.

FrakturerI ADOPT-studien (2) rapporterades signifikant fler frakturer hos kvinnor behandlade med rosiglitazon jämfört med kvin-nor behandlade med metformin eller sulfonylurea (9,3; 5,1 respektive 3,5 %, p < 0,01). Majoriteten av frakturerna sågs i överarm, hand eller fot till skillnad från de frakturer som oftast associeras med postmenopausal osteoporos (höft eller kotor). Den ökade risken uppträdde först efter cirka ett års behandling.

Vid en efterföljande genomgång av genomförda studier med pioglitazon sågs en motsvarande ökad risk för frakturer hos kvinnor behandlade med pioglitazon.

Ett antal mekanistiska studier finns publicerade som un-dersöker effekten av tiazolidindioner på benbildning och nedbrytning (4). Dessa studier har bland annat visat att ak-tivering av PPAR-γ förefaller stimulera både differentiering av osteoklaster och resorption av benvävnad.

Efter dessa fynd har produktinformationerna uppdaterats med en uppmaning om att risken för frakturer alltid ska övervägas vid behandling av kvinnor.

HypoglykemiDå tiazolidindioner inte stimulerar betacellerna till ökad in-sulininsöndring är risken för hypoglykemi vid monoterapi liten. I kombination med sulfonylurea har dock dosrelaterad ökad risk för hypoglykemi rapporterats.

LipiderRosiglitazonbehandling har associerats med en dosrelaterad ökning av serumkolesterol. I de studier som låg till grund för godkännandet rapporterades hyperkolesterolemi (ökning av både LDL och HDL) hos cirka 5 % av patienterna.

Potentiella biverkningarLeverpåverkanEtt fåtal fall av förhöjda levervärden och nedsatt leverfunk-tion har rapporterats för rosi- och pioglitazon. Mot bakgrund av detta och tidigare rapporterade leverbiverkningar vid be-handling med liknande preparat (troglitazon drogs tillbaka från den amerikanska marknaden på grund av leverbiverk-ningar), rekommenderas monitorering av leverenzymer före och under behandlingen.

KarcinogenicitetMot bakgrund av fynd av att PPAR-γ uttrycks i vissa tumör-cellslinjer har förekomsten av olika typer av tumörer följts noga för både rosi- och pioglitazon. Så här långt har inga säkerställda samband noterats. Fortsatt uppföljning i lång-tidsstudier pågår dock för båda preparaten.

Ischemisk hjärtsjukdom – rosiglitazonI och med publicering av en meta-analys i NEJM sommaren 2007 (5) påbörjades en diskussion angående ett eventuellt samband mellan behandling med tiazolidindioner, framför allt rosiglitazon, och risk för ischemisk hjärtsjukdom. Denna meta-analys som innefattade 42 studier påvisade en 40 % rela-tiv riskökning för hjärtinfarkt hos patienter behandlade med rosiglitazon jämfört med dem som behandlades med metfor-min, sulfonylurea eller placebo. Analysen har dock sina be-gränsningar; studierna var inte designade för att utvärdera ischemisk hjärtsjukdom och flertalet av studierna var små och med kort duration. Resultaten har därför delvis ifrågasatts (6).

Dock har liknande resultat redovisats i en meta-analys genomförd av FDA (7). I denna analys ingick 42 studier från företagets (GSK) fullständiga patientdatabas. Analysen re-



Figur 1. Kumulativ incidens av tid till fraktur (alla randomiserade kvinnor).

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Time (months) to First Fracture Event

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce

(95

% c

on

f.in

t.)

Hazard Ratio (95 % CI) [p-value]rsG vs. GLy/GLIb 2,13 (1,30; 3,51) [9 = 0,0029]rsG vs. met 1,81 (1,17; 2,80) [p = value]

Events/Patients (%)rsG 60/645 (9,30 %)GLy/GLIb 21/605 (3,47 %)met 30/590 (5,08 %)

rsG

GLy/GLIb

................... met

Participant at Risk

rsG 645 514 448 394 325 127 5GLy /GLIb 605 435 361 279 209 67 1met 590 464 414 366 293 117 3



sulterade i ett odds ratio på 1,4 för ischemisk hjärtsjukdom (95 % konfidensintervall 1,1–1,8; p = 0,02). Risken var inte ökad om bara studier med aktiv kontroll (framför allt met-formin och sulfonylurea) inkluderades i analysen, men konfidensintervallen var vida och resultaten måste därför tolkas med försiktighet.

Figur 2. FDAs meta-analys.

sIdH = serious ischemic heart disease.IdH = Ischemic heart disease.

Resultat från kliniska studierADOPT-studien (2) var en fyra till sex år lång studie som utvärderade tid till bristande effekt av monoterapi med rosi-glitazon, metformin samt sulfonylurea hos relativt nydiag-nostiserade typ 2-diabetiker. I denna studie, som inte var de-signad för att utvärdera kardiovaskulära händelser, sågs inte någon ökad risk för ischemisk hjärtsjukdom med rosiglitazon jämfört med metformin, men en något ökad risk jämfört med sulfonylurea.

DREAM-studien (8) inkluderade patienter med förhöjt fasteglukos eller nedsatt glukoskänslighet. Huvudsyftet med studien var att undersöka diabetesprevention, men man analyserade även förekomsten av hjärtinfarkt, stroke, kardio-vaskulär död, revaskularisering hjärtsvikt och angina pecto-ris. Hazard ratio för hjärtinfarkt var 1,66 (95 % konfidensin-tervall 0,73–3,8; p = 0,20) men fallen var få i denna population med låg risk för kardiovaskulära händelser.

Den nyligen avslutade RECORD-studien (9), vilken in-

kluderar patienter med en längre sjukdomsduration jämfört med ADOPT och DREAM, utvärderade tid till sjukhusvård på grund av kardiovaskulär sjukdom eller kardiovaskulär död.

Efter fem och ett halvt års uppföljning var hazard ratio för det primära utfallsmåttet 0,99 (95 % konfidensintervall 0,85–1,16), 1,14 (95 % konfidensintervall, 0,80–1,63) för hjärtinfarkt samt 0,84 (95 % konfidensintervall 0,59–1,18) för kardiovaskulär död. Resultaten ska tolkas med viss för-siktighet då antalet patienter som avbrutit studien är relativt högt samtidigt som antalet utfall är färre än förväntat.

I en meta-analys (10) av ADOPT, DREAM, RECORD (interimsanalys) och en studie av patienter med hjärtsvikt var den relativa risken för hjärtinfarkt 1,42 (p = 0,02) och för hjärtsvikt 2,09 (p < 0,001) jämfört med annan behand-ling. Dock sågs ingen ökning av risken för kardiovaskulär död (relativ risk 0,90, p = 0,53).

Även GSK har utfört en meta-analys av RECORD (inte-rimsanalys), ADOPT and DREAM, inkluderande data som tar hänsyn till skillnader i uppföljningstid. I denna analys var hazard ratio för hjärtinfarkt och plötslig död 1,13 (95 % konfidensintervall 0,82–1,54) (11).

Nyligen presenterades resultat från tre stora långtidsstudier (ACCORD [12], VADT [13] och ADVANCE [14]). Dessa studier hade som huvudsyfte att jämföra intensiv- och stan-dardbehandling av blodglukos hos patienter med relativ lång duration av typ 2-diabetes. Retrospektiva analyser av AC-CORD och VADT kunde inte påvisa någon association mel-lan användning av rosiglitazon and kardiovaskulära utfall. Dock var studierna inte designade för att undersöka effekter av enskilda läkemedel och resultaten av icke prespecificerade, retrospektiva analyser måste tolkas med stor försiktighet.

Resultat från epidemiologiska studierPå uppdrag av GSK har flera epidemiologiska studier ge-nomförts baserade på amerikanska databaser. En studie (15) inkluderade cirka 400 000 patienter med typ 2-diabetes varav cirka 110 000 behandlades med rosiglitazon eller pio-glitazon. Förekomsten av hjärtinfarkt och revaskularisering hos patienter behandlade med rosiglitazon var i stort sett

Placebo control mI/Cv death/strokesIHd

IHd

active control mI/Cv death/strokesIHd

IHd

all 42 studies mI/Cv death/strokesIHd

IHd

0,1 0,5 1 2 5

odds ratio (Log scale)

Tabell I. Hazard ratios för hjärtinfarkt och/eller revaskularisering.

Myocardial Infarction Cardiac Revascularization Combined Outcome

Hazard ratio

Lower boundp value

upper bound

Hazard ratio

Lower boundp value

upper bound

Hazard ratio

Lower boundp value

upper bound

On Treatment

rosiglitazone v.metformin

1,052 0,6690,827

1,655 1,266 0,9990,051

1,604 1,252 0,9950,055

1,575

rosiglitazone v.sulfonylureas

0,700 0,4570,102

1,073 1,004 0,8070,969

1,250 0,960 0,7780,707

1,186

Pioglitazone v.metformin

1,229 0,8670,247

1,741 1,196 0,9760,084

1,466 1,209 0,9960,055

1,468

Pioglitazone v.sulfonylureas

0,780 0,5430,177

1,119 0,912 0,7450,370

1,116 0,889 0,7320,234

1,079

rosiglitazone v.Pioglitazone

0,820 0,4910,448

1,370 1,085 0,8320,547

1,415 1,056 0,8160,679

1,367

jämförbar med förekomsten hos patienter som använde pio-glitazon, metformin eller sulfonylurea.

Patientgrupper med potentiellt ökad riskI FDA:s meta-analys (7) sågs en ökad risk (odds ratio 2,1, konfidensintervall 0,9–5) för ischemisk hjärtsjukdom när rosiglitazon användes i kombination med insulin, jämfört med enbart insulin. Då även ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt rapporterats med denna kombination ska ro-siglitazon i princip inte användas tillsammans med insulin annat än under exceptionella omständigheter och då under noggrann översyn.

En annan potentiell riskgrupp som identifierades i FDA-analysen var patienter med samtidig behandling med nitrater. Även om ett kausalt samband inte har visats, är erfarenheten av behandling av patienter med ischemisk hjärtsjukdom be-gränsad och rosiglitazon rekommenderas därför inte till dessa patienter.

PatogenesData rörande rosiglitazons påverkan på kardiovaskulära risk-markörer (16,17) (förutom en lätt ökning av LDL-kolesterol) talar inte för en ökad risk för ateroskleros eller plackruptur. Dock skulle den ökade risken för vätskeretention och hjärt-svikt kunna öka risken för ischemisk hjärtsjukdom hos pre-disponerade patienter via ökad preload.

Ischemisk hjärtsjukdom – pioglitazonPROactive-studien (18) utvärderade förekomsten av kardio-vaskulära, cerebrovaskulära och perifera vaskulära utfall hos patienter med etablerad hjärtsjukdom som behandlades med pioglitazon eller placebo som tillägg till standardbehandling för typ 2-diabetes. Studieresultaten kunde inte påvisa en sig-nifikant fördel associerad med pioglitazonbehandling med avseende på det primära utfallsmåttet. Det sekundära utfalls-måttet död, hjärtinfarkt och stroke minskade dock med 16 % jämfört med placebo (p = 0,03). En meta-analys av 19 studier (19) (inkluderande PROactive-studien som utgjorde cirka 1/3 av patientmaterialet) visade att död, hjärtinfarkt och stroke rapporterades för 4,4 % av dem som fick pioglitazon jämfört med 5,7 % för annan behandling (hazard ratio 0,82, p = 0,005).

Skillnader i biverkningsprofil mellan rosi- och pioglitazon?Rosi- och pioglitazon är båda PPAR-γ-agonister och har således samma, huvudsakliga verkningsmekanism. Hittills har tillgängliga data för pioglitazon dock inte indikerat en ökad risk för ischemisk hjärtsjukdom. Det ska emellertid hål-las i minnet att antalet kontrollerade studier är lägre för piog-litazon jämfört med rosiglitazon. I epidemiologiska studier (15) har man inte kunnat se någon skillnad mellan de båda preparaten med avseende på sjukhusinläggning för hjärtinfarkt

eller revaskularisering. Det finns inte några randomiserade, kontrollerade studier med makrovaskulära utfallsmått som jämför rosiglitazon och pioglitazon vilket försvårar en be-dömning av eventuella skillnader mellan de två preparaten i detta avseende.

Övriga biverkningar förefaller inte skilja mellan prepara-ten förutom att behandling med rosiglitazon har associerats med en lätt förhöjning av serumkolesterol vilket inte rap-porterats för pioglitazon. Båda preparaten är associerade med en ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt, framför allt i kombination med insulin. Produktinformationerna skiljer sig dock åt då pioglitazon är indicerat som tillägg till insulinbehandling för patienter som inte kan använda met-formin, vilket inte är fallet för rosiglitazon.

ReferenserEPAR, Avandia and Actos.1. Kahn S, Haffner SE, Heise MA, et al. Glycemic Durability of Rosigli-2. tazone, metformin or Glyburide monotherapy New Engl J Med 2006;355:2427–43.St John Sutton M, et al. A comparison of the effects of rosiglitazone 3. and glyburide on cardiovascular function and glycemic control in pa-tients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(11):2058–64.Wan Y, Chong L-W, Evans R M. PPAR-g regulates osteoclastogenesis 4. in mice. Nat Med 2007;13:1496–1503.Nissen SE, et al. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infar-5. ction. New Engl J Med 2007;356:2457–71.Diamond, et al. Uncertain effects of rosiglitazone on the risk for myo-6. cardial infarction and cardiovascular death. Ann Intern Med 2007;14.Food and Drug Administration Briefing Document. Joint meeting of 7. the Endocrinologic and Metabolic Drugs and Drug Safety and Risk Management Advisory Committees July 30, 2007.DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosigli-8. tazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096–105.Home PD, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes. Lancet 9. 2009;373;2125–35.Singh, et al. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone. 10. JAMA 2007;298:1189–281.Från företaget (GSK) inskickade data.11. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The action to 12. control cardiovascular risk in diabetes study group. New Engl J Med 2008;358:2545–59.Duckworth W, et al. Glucose control and vascular complications in 13. veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129–39.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with 14. type 2 diabetes, The ADVANCE collaborative group. New Engl J Med 2008;358:2560–72.Alexander M, Walker, et al. Coronary Heart Disease Outcomes in Pa-15. tients Receiving Antidiabetic Agents in the Pharmetrics Data Base 2000 – 2007, i3 Drug Safety, Waltham, MA USA , GlaxoSmithKline, Philadelphia, PA USA.Stocker DJ, Taylor AJ, Langley RW, et al. A randomized trial of the 16. effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Am Heart J 2007;153(3):445.e1–6.Natali A, et al. Vascular effects of improving metabolic control with 17. metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diab Care 2004;27:1349–57.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland D, et al. Secondary prevention 18. of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROac-tive Study (Prospective pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9493):1279–89.Lincoff, et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular event in patients 19. with type 2 diabetes. JAMA 2007;298:1180–8.





Allmän kardiovaskulär prevention

Per Wändell

SammanfattningOmrådet har avgränsats till primärprevention av hjärt-kärlsjukdom generellt vid diabetes utan påvisad mikroalbuminuri, och då enbart farmakologisk intervention. De aktuella behandlingsområdena är medel vid rökavvänjning, hypertoni och dyslipidemi, samt behandling med ASA.

Det finns en studie av multifaktoriell intervention, i praktiken med farmakologisk intervention gällande metabol kon-troll, blodtryck, blodfetter och ASA – den danska Steno 2-studien. Studien omfattar enbart patienter med mikroalbumin-uri, där även ett mindre antal uppvisat någon form av kardiovaskulär sjukdom initialt, men är intressant med avseende på magnituden av riskreduktion av kardiovaskulära händelser, som uppgår till 53 % vid avslutad studie och 59 % vid en senare uppföljning, jämfört med konventionell behandling. Den absoluta riskreduktionen för total mortalitet vid den senare uppföljningen var 20 %.

Vad gäller rökavvänjning vid diabetes finns endast få studier, som därtill visar motstridiga resultat, men med stor san-nolikhet är resultat generellt inom området överförbara till diabetespatienter. Enbart råd givna av läkare och sjuksköterskor ökar chansen för rökfrihet upp till 3–5 %, men tillägg av läkemedel som nikotinläkemedel, bupropion och veraniklin ökar chansen ytterligare för detta med 60 till 130 % (med rökfrihet på upp till 10–12 %), i stigande effektivitetsgrad. Bäst resul-tat uppnås vid kombinationen av professionell rådgivning med beteendemodifierande innehåll kombinerat med läkemedel, med en rökfrihet på totalt upp till 30–35 % efter tolv månader. Telefonrådgivning med adekvat mottagningsuppföljning och utnyttjande av farmaka kan närma sig denna optimala effektivitetsnivå.

Utvärderingen av antihypertensiv behandling omfattar en meta-analys av elva studier, med, beroende på utfallsvariabel, totalt cirka 22 000 individer, med en relativ riskreduktion av 19 % för hjärtinfarkt (absolut riskreduktion 0,5–8,1 %), 18 % för stroke (absolut riskreduktion 0,3–4,0%) och 15 % för total död (från absolut ökad risk med 0,6 % till absolut riskreduk-tion med 5,2 %). De fem stora läkemedelsgrupperna, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, betareceptorblocke-rare, kalciumantagonister och tiazider, har jämförts parvis i en meta-analys av 14 studier, med totalt 17 jämförelser. Ingen signifikant skillnad har kunnat påvisas, men underlaget är för litet för att kunna påvisa en eventuellt sämre effekt av beta-blockare. Prioritering av läkemedelsval grundas på värdering av andra effekter, som framför allt njurskydd, eller bieffekter, som försämring av metabol kontroll och blodlipidspegel.

Lipidsänkande behandling med statin har värderats i en meta-analys omfattande elva studier, där 11 000 personer var tidigare hjärtfriska. Den relativa riskreduktionen uppgick till 27 % per mmol/L reduktion av LDL-kolesterol avseende alla viktiga (major) kardiovaskulära händelser (motsvarande en absolut riskreduktion på 3,6 % per mmol/L reduktion av LDL-kolesterol), med små skillnader mellan kranskärlssjukdom och stroke. Behandling med fibrater är inte lika välstuderat, men en studie, FIELD-studien, påvisar effekt primärpreventivt (men avsaknad av sekundärpreventiv effekt) med en relativ risk-reduktion på 25 % avseende kranskärlssjukdom (absolut riskreduktion 0,5 %), och 19 % avseende kardiovaskulära händelser (absolut riskreduktion 2,0 %). Vad gäller nikotinsyra saknas primärpreventiva studier.

Utvärdering av ASA primärpreventivt bygger på fyra studier, omfattande knappt 6 000 patienter, och någon säkerställd preventiv effekt kan inte påvisas.

Sammanfattningsvis är läkemedelsbehandling för rökstopp generellt effektivt, och läkemedelsbehandling för primärpre-vention av kardiovaskulära händelser vid typ 2-diabetes vid hypertoni, oavsett läkemedelsgrupp, och dyslipidemi, framför allt med statiner men med viss evidens även för fibrat, effektiva, medan ASA inte har någon påvisbar effekt. Det bör påpekas att effekter av farmaka i primär- respektive sekundärpreventiv situation kan skilja sig åt, vilket här är aktuellt för fibrat, ASA och i viss mån betareceptorblockerare. Effekten är bedömd generellt för primärprevention av kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes, och vissa skillnader kan finnas för olika utfallsvariabler och i vissa subgrupper.

IntroduktionEnligt de nationella riktlinjerna för diabetes från 1999 är det övergripande målet med behandlingen att förhindra akuta och långsiktiga komplikationer med bibehållen hög livskvalitet för patienten (1).

Denna genomgång utgår från resultat vid litteratursök-ning för de nya nationella riktlinjerna under 2008 (2), med komplettering och uppdatering på relevanta punkter, fram-för allt rökavvänjning och lipidsänkande farmaka, och be-gränsar sig till farmakologiska interventioner syftande till

primärprevention av kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-dia-betes. Evidensgraderingen följer GRADE (mycket låg, låg, måttlig eller hög evidens).

Primärprevention av kardiovaskulär sjukdom med multifaktoriell riskfaktor-interventionEn studie finns, den danska Steno 2-studien, som dock inte är rent primärpreventiv (3,4). Studien inkluderade typ 2-dia-

betiker med mikroalbuminuri (n = 160) och innefattade en randomiserad, multifaktoriell riskfaktorintervention, med intensifierad farmakoterapi med angivande av målvärden för blodsocker, blodtryck och blodfetter, och tillägg av ACE-hämmare och ASA, med beteendemodifikation avseende kost, motion och rökning, och med kosttillskott av vitamin C och E, folsyra och krompikolinat. Studien kan i praktiken ses som en intensifierad läkemedelsbehandling då beteende-modifikationen var mindre framgångsrik, och kosttillskott av vitaminer enligt andra studier tycks sakna positiv effekt. Studien var öppen och interventionen förändrades under studiens gång, och därtill går effekten av de enskilda åtgär-derna inte att särskilja. Utfallsvariabeln var sammansatt av kardiovaskulär mortalitet, icke-dödlig hjärtinfarkt, krans-kärlsingrepp (koronar by-pass, PTCA), icke-dödlig stroke, amputation och kärlingrepp för perifer kärlsjukdom, och vi-sade hazard risk (HR) 0,47 (95 % konfidensintervall, KI; 0,22–0,74, p = 0,01), med justering för kön, ålder, diabetes-duration, rökning och förekomst av hjärt-kärlsjukdom initialt (4). Vid ytterligare uppföljning efter totalt 13,3 år var mot-svarande HR 0,41 (95 % KI; 0,25–0,67, p < 0,001) (3). To-talmortaliteten uttryckt som absolut riskreduktion minskade med 20 %.

RökavvänjningDiabetesspecifika studierRökning är en viktig riskfaktor vid diabetes. Patienter med diabetes som röker har både en ökad risk för mikro- och makrovaskulära komplikationer samt för förtida död (5). Risken för hjärtinfarkt ökar linjärt med antalet rökta cigaret-ter per dag (6), men minskar snabbt efter rökstopp och är halverad efter ett halvår (7).

Två översiktsartiklar identifierades (8,9), refererande to-talt fyra studier (10–13). Studierna inkluderar totalt 1 539 patienter, som erhöll en något varierande form av rådgivning med uppföljning. Två av studierna påvisade en signifikant ökad rökfrihet vid sex månader, 17 % mot 2,3 % vid sedvanlig vård (10), respektive vid tolv månader, 20 % mot 7 % vid skriftliga råd (12), medan de två andra studierna inte fann någon ökad rökfrihet vid sex månader (11,13).

Allmänna studierDet finns en generell evidens för olika rökstoppsmetoder, och det kan förutsättas att detta även är giltigt vid diabetes, även om de diabetesspecifika studierna givit motstridiga re-sultat. Därför presenteras även evidens för dessa generella metoder.

RådgivningEnligt en systematisk översikt ger en kort rådgivning av lä-kare (41 studier, över 31 000 personer) en signifikant ökad risk för rökfrihet, oddskvot 1,66 (95 % konfidensintervall 1,42–1,94), dock föreföll en mer intensiv rådgivning något mer effektiv (14). Rökstopp beräknades öka från 2–3 % utan rådgivning med ytterligare 1–2 % vid läkarrådgivning. Även rådgivning av sjuksköterskor (31 studier) är effektiv, odds-kvot 1,28 (95 % konfidensintervall 1,18–1,38) (15). Effekten är sämre dels vid en mer kortfattad rådgivning, dels när den ges av sköterskor vars huvudsakliga arbetsuppgift inte är att ge hälsofrämjande råd eller sköta rökavvänjningsrådgivning.

Även telefonrådgivning har en positiv effekt, dock krävs tre eller fler samtal för att uppnå detta, medan enstaka samtal är otillräckliga (16). Rökare som kontaktade rådgivningslinjer och fick ett flertal uppföljningssamtal (åtta studier, drygt 18 000 personer) lyckades oftare sluta röka, oddskvot 1,41 (95 % konfidensintervall 1,27–1,57), men även telefonrådgiv-ning initierat på annat sätt uppvisade en bra effekt (29 studier, drygt 17 000 personer), oddskvot 1,33 (95 % konfidensinter-vall 1,21–1,47), där även Sluta-Röka-Linjen 024-84 00 00 är utvärderad med mycket goda resultat (17). Därtill finns en ny meta-analys av webb- och datorbaserade program (22 studier, 29 549 personer), med dokumenterade effekter, oddskvot 1,44 (95 % konfidensintervall 1,27–1,64) (18).

Bäst resultat (nivå 3) uppnås med professionell rådgivning med beteendemodifierande innehåll, helst från mer än en utbildad behandlare, fyra till sju förstärkningsträffar och lä-kemedel, med upp till 30–35 % rökfrihet efter tolv månader (19). Telefonrådgivning med adekvat mottagningsuppfölj-ning och utnyttjande av farmaka kan närma sig dessa opti-mala resultat i effektivitet.

Läkemedel vid rökstoppDet finns flera systematiska översikter som visar att olika typer av läkemedel ökar chansen till rökfrihet, och kort lä-karrådgivning kombinerat med läkemedel kan ge en rökfrihet på 10–12 %. Användning av nikotinläkemedel (111 studier, över 40 000 personer), oberoende av distributionsform, ökar chansen för rökstopp med 50–70 %, oddskvot 1,58 (95 % konfidensintervall 1,50–1,66) (20). Effekten var oberoende av durationen av behandlingen, men kombinationen av niko-tinplåster med nikotin i en annan distributionsform med snabbare tillslag gav bättre effekt än vid behandling med endast ena formen.

För antidepressiva läkemedel ökar chansen för rökstopp till det dubbla jämfört med enbart rådgivning, oddskvot för bu-propion (31 studier) 1,94 (95 % konfidensintervall 1,72–2,19), och för nortriptylin (fyra studier) till 2,34 (95 % konfidensin-tervall 1,61–2,34) (21). Evidensen är däremot otillräcklig för att visa om tillägg av antidepressivt läkemedel till nikotinläke-medel ger en additiv effekt. Vad gäller biverkningar av bupro-pion finns det en risk för kramper på cirka en på tusen, medan en ökad suicidrisk inte kunnat påvisas. Nortriptylin kan gene-rellt ha allvarliga biverkningar, men inga sådan kunde påvisas i de fåtalet små studier vid rökavvänjning. Endast bupropion har rökavvänjning som indikation.

Även andra antidepressiva läkemedel är studerade, som serotoninupptagshämmare (sex studier), gällande fluoxetin (fyra studier), sertralin (en studie) och paroxetin (en studie), där ingen effekt kunde påvisas, inte heller vid poolade resul-tat. Vidare fanns enstaka studier med monoaminupptags-hämmaren moklobemid (en studie) och med det atypiska antidepressiva läkemedlet venlafaxin (en studie) som inte heller påvisade någon effekt. Endast bupropion har rökav-vänjning som indikation.

En ny grupp läkemedel är partiella nikotinreceptorago-nister, vareniklin och cytisin. För vareniklin finns sju studier (n = 7 267), där totalt 4 744 personer behandlats med läke-medlet, och med cytisin en studie (22). Den poolade relativa risken för rökstopp med vareniklin vid sex månader eller se-nare var jämfört med placebo 2,33 (95 % konfidensintervall 1,95–2,80), för rökstopp vid ett år jämfört med nikotinläke-





medel 1,31 (95 % konfidensintervall 1,01–1,71) och jämfört med bupropion 1,52 (95 % konfidensintervall 1,22–1,88). Vareniklin var också vältolererat vid långtidsanvändning. Cytisin tycks likaså öka chansen för rökstopp; även resultatet av den enda studien är inkonklusivt.

Därutöver är opioidantagonister studerade (23). För naltrexon (fyra studier) har ingen säkerställd positiv effekt påvisats, men data från större studier behövs för att avgöra om en effekt finns eller inte. Däremot saknas långtidsstudier av naloxon och buprenorfin.

Primärprevention av kardiovaskulär sjukdom med blodtryckssänkningInkluderade studierSammanlagt identifierades elva studier inom området till en meta-analys (Tabell I). Av dessa inkluderade fyra studier enbart diabetiker, med blodtryckssänkande behandling jämfört med placebo, ABCD-N (24), ADVANCE (25), IDNT (26) och RENAAL (27), varav två gällde patienter med diabetesnefropati, IDNT (26) och RENAAL (27).

Ytterligare två studier inkluderade enbart diabetiker, med intensiv blodtryckssänkande behandling jämförd mot mindre intensiv, ABCD-H (28) och UKPDS38 (29). I studier där diabetiker utgjort en subgrupp (av hypertoniker eller hög-riskpatienter) har i tre studier blodtryckssänkande behandling jämfört med placebo, HOPE/MICRO-HOPE (30), SHEP (31) och SYST-EUR (32), och i två studier intensiv blod-tryckssänkande behandling med mindre intensiv, HOT (33) och SCOPE (34). I HOT-studien har endast interventions-gruppen med den kraftigaste BT-sänkningen medtagits i meta-analysen.

I en studie finns för den diabetiska subgruppen resultat redovisade enbart för stroke men inte för hjärtinfarkt eller död (SCOPE [34]), och i en annan studie uppvisas resultat endast för totalmortalitet (ABCD-H [28]).

SYST-CHINA (35) har inte ingått i meta-analysen.

Exkluderade studierEn stor placebokontrollerad studie har exkluderats, DIAB-HYCAR (36), där en mycket låg dos ACE-hämmare (1,25 mg ramipril, 1/8 av dosen i MICRO-HOPE [30]) jämförts med placebo med hypotesen att ACE-hämmare har andra effekter än rent blodtryckssänkande.

Kommentarer Kvaliteten i studierna uppvisar måttlig till hög kvalitet. De två single-center-studierna ABCD-H (28) och ABCD-N (24) uppvisar höga bortfall och en sämre dataredovisning. Dura-tionen av studierna varierar mellan två och nio år, med i ge-nomsnitt 4,3 år, som också var durationen i ADVANCE (25) som bidrog med cirka hälften av det totala patientantalet.

Effekterna av intervention pekar i samma riktning för alla tre utfallsvariablerna, utan signifikant heterogenitet för ”total död” och ”hjärtinfarkt”, men med en något större heteroge-nitet för ”stroke”. Detta kan delvis betingas av att UKPDS38 (29) hade den kraftigaste blodtryckssänkningen, den längsta interventionstiden och även den största effekten.

Två av studierna inkluderar enbart patienter med diabe-tesnefropati, IDNT (26) och RENAAL (27), och represen-terar därmed inte den ”vanliga” diabetikern, men är intres-

santa då diabetesnefropati är ett vanligt tillstånd.Den blodtryckssänkning (antal mm Hg) som uppnåtts av

blodtrycksintervention i jämförelse med placebo eller mindre intensiv behandling var liten. Den kraftigaste blodtrycksin-terventionen var 10/5 mm Hg (UKPDS38 [29]) i jämförelse med mindre intensiv behandling och får ur klinisk synvinkel betraktas som högst måttlig.

En kompletterande analys visar en mycket liten skillnad i utfall mellan studier som primärt rekryterat diabetiker och studier som primärt rekryterat hypertoniker. En liten studie (SYST-EUR) visade ett mycket positivt strokeutfall i den diabetiska subgruppen, men här uppnåddes en kraftigare blodtryckssänkning än i många andra studier. Om denna studie exkluderas ses ingen skillnad i utfall mellan studier med enbart diabetiker eller med diabetiska subgrupper.

I de inkluderade studierna uppnåddes ett medelblodtryck under 140/90 i endast tre av elva studier, och i endast en studie uppnådde fler än hälften ett blodtryck under 130/80 mm Hg. Det specifika behandlingsmålet mindre än 130/80 mm Hg är således dåligt studerat i interventionsstudier med kardiovaskulära utfallsmått.

SYST-CHINA visade en riskreduktion av kardiovasku-lära händelser hos diabetiker med 74 % (p = 0,03), att jäm-föra med 34 % (p = 0,01) hos icke-diabetiker (35).

ResultatDet finns en höggradig evidens för att primärpreventiv blodtryckssänkande läkemedelsbehandling minskar risken för hjärt-kärlsjukdom i betydande grad vid typ 2-diabetes (Tabell II). Tidigare meta-analyser av denna effekt hos hy-pertoniker har konkluderat en relativ riskreduktion med cirka 40 % för stroke och 20 % för hjärtinfarkt med en blod-tryckssänkning på 10–12/5–6 mm Hg.

Blodtryckssänkningen här var måttlig, cirka 5/2 mm Hg (2/0–10/5 mm Hg), och resultaten här skulle kunna stödja fynden i tidigare publicerade subgruppsanalyser, till exempel SHEP och HOT, att blodtryckssänkande behandling ger större effekt hos diabetiker än hos icke-diabetiker.

Blodtrycksnivåerna vid studiestart har varit förhållandevis höga, och effekten av att sänka blodtrycket under 130/80 mm är otillräckligt belyst. Resultaten i den relativt stora MI-CRO-HOPE-studien (30,37) motsäger dock inte att be-handlingseffekten kan vara i samma storleksordning som vid högre blodtrycksnivåer.

Jämförande effekt av olika grupper av blodtryckssänkande farmakaInkluderade studierSammanlagt identifierades 14 randomiserade studier av pa-tienter med diabetes med jämförelse mellan olika blod-tryckssänkande läkemedel (Tabell I): ABCD-H (28), ABCD-N (24), ALLHAT (38), ASCOT (39), CAPPP (40), CONVINCE (41), FACET (42), IDNT (26), INSIGHT (43), LIFE (44), NORDIL (45), STOP-2 (46), VALUE (47) och UKPDS39 (48). I en studie, STOP-2 (46), görs tre jämförelser och i en annan, ALLHAT (38), två, och sam-manlagt finns därmed 17 jämförelser dokumenterade.

Från de flesta studier har resultat avseende total mortali-tet, insjuknade i stroke och hjärtinfarkt kunnat extraheras, med vissa undantag. Forts. sid 41.



Tabell I. Akronymer och fullständiga namn på relevanta blodtrycksstudier.

Studie – akronym Fullständigt studienamn Antal deltagareTotalt/diabetes

Referens Kommentarer

abCd-H appropriate blood Pressure Control in diabetes (Hypertensive subgroup)

470 (28)

abCd-n appropriate blood Pressure Control in diabetes (normotensive subgroup)

480 (24)

advanCe action in diabetes and vascular disease: Preterax and diamicron mr Controlled evaluation

11 140 (25)

aLLHat antihypertensive and Lipid-lowering treatment to prevent Heart attack trial

31 512/13 101 (38)

anbP-2 the 2nd australian national blood Pressure study

6 083/ ≈425 (50) data för diabetiker saknas

asCot anglo-scandinavian Cardiac outcomes study

19 257/5 145 (39)

CaPPP Captopril Prevention Project randomised trial

10 985/572 (40)

Case-J Candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial

4 703/2 018 (53) data för diabetiker saknas

ConvInCe Controlled onset verapamil Investigation of Cardiovascular end Points trial

16 602/3 239 (41)

dIabHyCar the non-insulin-dependent diabetes, Hypertension, microalbuminuria or Proteinuria, Cardiovascular events, and ramipril study

4 912 (36) Låg dos aCe-hämmare

eLsa european Lacidipine study on atherosclerosis

2 334/ingen uppgift (51) antal och data för diabetiker saknas

faCet fosinopril versus amlodipine Cardiovascular events randomized trial

380 (42)

HoPe/mICro-HoPe Heart outcomes Prevention evaluation study/microalbuminuria, Cardiovascular, and renal outcomes HoPe substudy

9 297/3 577 (30) mICro-HoPe är en substudie med enbart diabetiker

Hot Hypertension optimal treatment randomised trial

18 790/1 501 (33)

Idnt Irbesartan diabetic nephropathy trial 1 146 (26)

InsIGHt Intervention as a Goal in Hypertension treatment

6 321/1 302 (43)

J-mInd Japan multicenter Investigation of antihypertensive treatment for nephropathy in diabetics

436 (54) stort bortfall, låga behandlingsdoser, annan primär frågeställning

LIfe Losartan Intervention for endpoint reduction in hypertension study

9 222/1 195 (44)

nordIL nordic diltiazem study 10 916/727 (45)

on-tarGet ongoing telmisartan alone and in Combination with ramipril Global endpoint trial

25 620/9 612 (49) Ingår ej i meta-analyser p.g.a. senare tillkomst

renaaL reduction of endpoints in nIddm with the angiotensin II antagonist Losartan

1 513 (27)

sCoPe study on Cognition and Prognosis in the elderly

4 964/599 (34)

sHeLL systolic Hypertension in elderly patients: Lacidipine Long-term study

1 882/249 (52) data för diabetiker saknas

sHeP systolic Hypertension in the elderly Program

4 736/583 (31)

stoP2 swedish trial in old Patients with Hypertension-2 study

6 614/719 (46)

syst-CHIna systolic Hypertension in China 2 394/98 (35)

syst-eur systolic Hypertension in europe trial 4 695/492 (32)

ukPds united kingdom Prospective diabetes study

1 148 (29,48)

vaLue valsartan antihypertensive Long-term use evaluation

15 245/4 823 (47)



Inkluderade studier, forts.I ASCOT-studien (39) finns för diabetiker endast data avse-ende hjärtinfarkt publicerade, och i två studier, VALUE (47) och CONVINCE (41), endast en sammanslagen kar-diovaskulär utfallsvariabel. Studien med det största antalet diabetiker, ALLHAT (38), redovisar endast relativa risker, varför den inte kunnat inkluderas i meta-analyserna.

Fem studier inkluderar endast diabetiker (n = 3 234), ABCD-H (28), ABCD-N (24), FACET (42), IDNT (26) och UKPDS39 (48), och i IDNT krävdes därtill diabetesne-fropati för inklusion. I övriga nio studier utgjorde diabetiker (n = 30 823) en subgrupp av inkluderade hypertoniker eller högriskpatienter.

ON-TARGET (49) har tillkommit senare och ingår där-för inte i meta-analysen.

Exkluderade studierI fyra större studier saknades data för den diabetiska sub-gruppen (n ≈ 3 000), (ANBP-2 [50], ELSA [51], SHELL [52] och CASE-J [53]). En liten studie (med endast nio kardiovaskulära händelser, J-MIND [54]) hade urinutsönd-ring av albumin som primär frågeställning, och uppvisade ett stort bortfall och låga behandlingsdoser (i genomsnitt 6 mg enalapril jämfört med 28 mg nifedipin).

KommentarerGenerellt är studierna av god kvalitet. Dock uppvisade några små studier problem gällande designbeskrivning (FACET), randomisering (CAPP) och bortfall (ABCD), vilket lett till heterogenitet i en del analyser. Utfallet varierade också mel-lan studierna, då UKPDS39 fick en större vikt beroende på högre mortalitet. Resultaten i översikten baseras till största delen på subgruppsanalyser från studier på hypertoniker eller patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom. Överför-barheten till svenska förhållanden bedöms vara rimligt god.

Tidigare studier på hypertoniker generellt har påvisat en sämre strokeförebyggande effekt av betareceptorblockerare, utan betydelsefulla skillnader för övrigt. Denna översikt har dock för låg statistisk power för att kunna belysa detta hos diabetiker.

I ON-TARGET påvisas ingen skillnad mellan ACE-häm-maren ramipril och angiotensinreceptorblockeraren telmisar-tan, men en ökad biverkningsfrekvens av kombinationen av medlen (49). Därtill visar en uppföljning av UKPDS-data att blodtryckskontrollen måste vidmakthållas för att bibehålla reduktionen av kardiovaskulära komplikationer (55).

ResultatNågon säkerställd skillnad mellan de studerade läkemedels-grupperna, det vill säga ACE-hämmare, angiotensinrecep-torblockerare, betareceptorblockerare, kalciumantagonister och tiaziddiuretika, har inte kunnat påvisas (höggradig evi-dens) hos diabetiker (n = 34 057), men underlaget är otill-räckligt för att kunna påvisa en sämre effekt av betareceptor-blockerare (måttlig evidens). Det går inte heller att avgöra om diabetiker säkert skiljer sig från icke-diabetiker gällande effekten av olika läkemedel.

Med det striktare blodtrycksmålet hos diabetiker (130/80

mm Hg) krävs nästan alltid kombinationsbehandling med flera läkemedel och valet av läkemedelsgrupp ter sig under-ordnat detta.

Primärprevention av kardiovaskulär sjukdom med lipidsänkande läkemedelStatinerInkluderade studierEn meta-analys med diabetiker (n = 18 686) identifierades (56) som en subgruppsanalys från en tidigare generell meta-analys (n = 90 056) (57) av 14 statinstudier (Tabell III), 4S (58), WOSCOPS (59), CARE (60), POST CABG (61), AFCAPS/TexCAPS (62), LIPID (63), GISSI (64), LIPS (65), HPS (66), PROSPER (67), ALLHAT-LLT (68), ASCOT-LLA (69), ALERT (70) och CARDS (71). I meta-analysen ingick varken ASPEN (72), 4D (73) eller MEGA (74).

Exkluderade studierALLIANCE (75), GREACE (76), SPARCL (77) och TNT (78) var sekundärpreventiva. Den nyligen publicerade SANDS (79) undersökte primärt effekten på intimamedia-tjocklek i karotiskärl, och effekten på kardiovaskulära hän-delser är ännu inte utvärderad. Den likaledes nyligen publi-cerade JUPITER (80) var en primärpreventiv studie för att utvärdera effekten hos personer med högt värde på CRP och normala LDL-kolesterolvärden, men i denna studie utgjorde diabetes ett exklusionskriterium.

KommentarerI subgruppsanalysen av den nämnda meta-analysen ingick 18 686 personer med diabetes, varav 90 % med typ 2-diabe-tes (n = 17 720), och totalt 11 730 var hjärtfriska (typ 2 n = 11 091) (56). Medeluppföljningstiden var 4,3 år, och doser av använda läkemedel atorvastatin 10 mg, fluvastatin 40 mg, lovastatin 20–80 mg, pravastatin 40 mg och simva-statin 20–40 mg.

Eftersom färre utfallsvariabler fanns tillgängliga för dia-betiker analyserades utfallen bara för de viktigaste hjärt-kärlhändelserna. Riskreduktionen var dock större för diabe-tiker utan tidigare hjärt-kärlsjukdom (27 %), jämfört med dem med förekomst av detta (21 %). Riskreduktion för dia-betiker generellt var även likartad för de olika utfallsvariab-lerna, det vill säga koronarsjukdom (22 %), koronarkärlsin-grepp (25 %) och stroke (21 %). Den relativa risken skilde sig inte heller gällande typ av diabetes. Någon signifikant hete-rogenitet påvisades inte mellan olika studier. Reduktionen av totalmortaliteten (9 %) angavs som icke-signifikant, dock redovisat på enprocentsnivån i artikeln, men var dock signi-fikant räknat på femprocentsnivån.

CARDS-studien är den enda som specifikt avsåg att stu-dera effekterna av statinbehandling i primärpreventivt syfte hos typ 2-diabetiker med ökad risk av få en hjärt-kärlhändel-se (rökare, känd eller okänd hypertoni, retinopati eller nef-ropati), och redovisar även resultatet för en grupp äldre in-divider. I övriga studier har diabetespatienter ingått som subgrupper, så även i den primärpreventiva HPS (66). Fler-talet studier är inte designade som primärpreventiva.

Forts. sid 43.



Tabell II. Sammanvägd effekt av blodtryckssänkande läkemedel (opublicerade data från meta-analys ur Nationella riktlinjer för diabetesvård, Socialstyrelsen, 2009). Relativ risk med 95 % konfidensintervall (KI).

Effektmått/tillstånd Antal deltagare (antal studier)

Relativ risk (95 % KI)

Signifikansnivå Risk i kontrollgruppen (Range)

Absolut effekt (Range)

Hjärtinfarkt 21 648 (9) 0,81 (0,74–0,90) P < 0,0001 3–18 % (0,7–3,3 %/år) (–0,5 till –8,1 %)

stroke 22 247 (10) 0,82 (0,74–0,92) P = 0,0006 3–12 % (0,9–3,1 %/år) (–0,3 till –4,0 %)

total död 22 118 (10) 0,85 (0,79–0,92) P < 0,0001 6–20 % (1,5–6,0 %/år) (+0,6 till –5,2 %)

Tabell III. Akronymer och fullständiga namn på relevanta statinstudier.

Studie – akronym Fullständigt studienamn Antal deltagare Totalt/diabetes


4d German diabetes and dialysis study 1 255 (73) ej med i meta-analysen, endast dialyspatienter

4s scandinavian simvastatin survival study 4 444/202 (58)

afCaPs/texCaPs air force/texas Coronary atherosclerosis Prevention study

6 605/155 (62)

aLert assessment of Lescol in renal transplantation trial 2 102/396 (70)

aLLHat-LLt antihypertensive and Lipid-lowering treatment to prevent Heart attack trial

10 355/3 638 (68)

aLLIanCe aggressive Lipid-Lowering Initiation abates new Cardiac events study

2 442/540 (75) ej med i meta-analysen, sekundärpreventiv

asCot-LLa anglo-scandinavian Cardiac outcomes study – Lipid Lowering arm

10 305/2 527 (69)

asPen atorvastatin study for Prevention of Coronary Heart disease endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus

2 410 (72) ej med i meta-analysen

Cards Collaborative atorvastatin diabetes study 2 838 (71)

Care Cholesterol and recurrent events 4 159/586 (60)

GIssI Gruppo Italiano per lo studio della sopravvivenza nell’Infarto miocardico

4 271/582 (64)

GreaCe Greek atorvastatin and Coronary-heart-disease evaluation


HPs Heart Protection study 20 536/5 963 (66)

JuPIter Justification for the use och statins in Prevention: an Intervention trial evaluating rosuvastatin

17 802/– (80) diabetes exklusionskriterium

LIPId Long term Intervention with Pravastatin in Ischaemic disease

9 014/782 (63)

LIPs Lescol Intervention Prevention study 1 677/202 (65)

meGa management of elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of adult Japanese study

7 832/1 632 (74) ej med i meta-analysen

Post CabG Post Coronary artery bypass Graft trial 1 351/116 (61)

ProsPer Pravastatin in elderly Individuals at risk of vascular disease

5 804/623 (67)

sands stop atherosclerosis in native diabetics study trial 499 (79) ej med i meta-analysen, inga hårda end-points än

sParCL stroke Prevention by aggressive reduction in Cholesterol Levels


tnt treating to new targets 10 001/1 501 (78) ej med i meta-analysen, sekundärpreventiv

WosCoPs West of scotland Coronary Prevention study 6 595/76 (59)



Kommentarer, forts.Sänkningen av LDL-kolesterolnivån har varit i storleksord-ningen 1 mmol/L, så var den i HPS 1,0 mmol/L (66), och i CARDS 0,92 mmol/L (71). I en kompletterande analys till meta-analysen där även resultat från ASPEN och 4D in-kluderades, förändrades utfallsvariabeln för kardiovaskulära händelser obetydligt, från 0,80 till 0,79 i relativ risk (56). MEGA-studien som var primärpreventiv ingick inte i meta-analysen, men innehöll få hjärt-kärlhändelser (74). Utfallet för kranskärlssjukdom var något bättre för diabetiker (relativ risk 0,64, 95 % konfidensintervall 0,41–1,01) än för övriga (relativ risk 0,69, 95 % konfidensintervall 0,45–1,05).

ResultatDet finns en höggradig evidens för att primärpreventiv sta-tinbehandling minskar risken för hjärt-kärlsjukdom i bety-dande grad vid typ 2-diabetes (Tabell IV). Räknat på antalet händelser var den absoluta riskreduktionen 2,6 % (Tabell IV), men som absolut riskreduktion per mmol/L sänkning av LDL-kolesterol 3,6 %. Riskminskningen är linjär och ökar vid sjunkande LDL-kolesterolnivå. Det går inte att ange någon speciell målnivå för reduktionen av LDL-koles-terol. I CARDS-studien (71) hade 75 % av de aktivt behand-lade en LDL-kolesterolnivå under 2,47 mmol/L och medi-anen för LDL-kolesterol låg kring 2,0 mmol/L. Behandlingen tolererades väl och ingen signifikant ökad risk för rabdomyolys (0,023 % mot 0,015 % för placebo, p = 0,4) eller andra bieffekter kunde påvisas.

FibraterInkluderade studierEn översiktsartikel (81) innehöll en randomiserad studie av intresse (Tabell V), FIELD (82). Därutöver identifierades ytterligare två randomiserade studier, HHS med gemfibrozil (83) med en liten subgrupp diabetiker (84), och SENDCAP med bezafibrat (85).

Exkluderade studierDe i översiktsartikeln (81) omnämnda VA-HIT med gemfi-brozil (86) och CDP med klofibrat (87,88) var sekundärpre-ventiva. DAIS med fenofibrat (89) var primärt designad för att påvisa en påverkan på koronarkärlen. Antalet kranskärls-händelser i den aktiva gruppen var lägre, 38 gentemot 50, dock inte statistiskt signifikant. DAIS innehöll en subgrupp utan tidigare kranskärlssjukdom (n = 218) som dock inte resultatmässigt särredovisades. ACCORD (90) är en pågå-ende studie, där lipidarmen med fenofibrat som tillägg till en statin ännu inte har avrapporterats.

KommentarerFIELD-studien (82) har kritiserats då signifikant resultat påvisades endast för den sekundära utfallsvariabeln, det vill säga totala antalet kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och revaskulariseringar av kranskärl och karotis), framför allt betingat av ett större antal krans-kärlsingrepp, men däremot inte för den primära, det vill säga kranskärlssjukdom (hjärtinfarkter och koronar död). Det fanns dock en klar skillnad mellan den primär- respektive

Tabell IV. Sammanvägd effekt av primärpreventiv statinbehandling. Proportionella effekter på utfallet per mmol/Ls minskning av LDL-kolesterol (från meta-analys). Observera att konfidensintervallet gällande den relativa effekten är uttryckt som 99 % konfidensintervall (KI). Absoluta risker räknade på totalantalet händelser, därav diskrepan-sen mellan relativ och absolut riskreduktion.

Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen Relativ risk (99 % KI) Absolut effekt

kardiovaskulära händelser 11 730 (14) 11,8 % (2,9 %/år) 0,73 (0,66–0,82) 2,6 %

Tabell V. Akronymer och fullständiga namn på relevanta fibratstudier.



aCCord action to Control Cardiovascular risk in diabetes trial (lipid trial)

5 518 (90) sekundärprevention 37 %

CdP Coronary drug Project 8 341/ ≈3 500 (87) sekundärpreventiv

CdP (post hoc-analys av patienter i nikotinsyra- och placebogrupperna av CdP)

3 906/251 (88) sekundärpreventiv

daIs diabetes atherosclerosis Intervention study 418 (89) annan primär utfallsvariabel

fIeLd fenofibrate Intervention and event Lowering in diabetes 9 795 (82) 7 664 primärpreventiva fall

HHs Helsinki Heart study 4 081/135 (84)

sendCaP st. mary’s, ealing, northwick Park diabetes Cardiovascular disease Prevention

164 (85)

va-HIt veterans affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention trial study Group

2 531/769 (86) sekundärpreventiv

sekundärpreventiva subgruppen, med en riskreduktion i den förra men inte i den senare. En kommentar till detta är att effekter av farmaka således kan skilja sig i den primär- respek-tive sekundärpreventiva situationen, och att en effekt i den ena inte nödvändigtvis är giltig i den andra.

HHS (83) var i praktiken underdimensionerad och kunde inte påvisa någon säkerställd effekt. SENDCAP-studien var liten (n = 164) och studerade effekten på progress av ultra-ljudsmätta artärförändringar, och kardiovaskulära händelser var sekundär utfallsvariabel (85).

ResultatSammanfattningsvis finns det ett visst stöd (måttlig evidens) för att fibrater primärpreventivt kan minska risken för kar-diovaskulära händelser generellt (Tabell VI). Fibratbehand-lingen var vältolererad och gav få biverkningar.

NikotinsyraExkluderade studierEn översiktsartikel (Tabell VII) inom lipidområdet (81) refe-rerar till fem artiklar, varav tre är sekundärpreventiva, CDP (88), ARBITER 2 (91) och HATS (92), där ARBITER 2 och HATS också kombinerar nikotinsyra med en statin. Två små korttidsstudier har inte utvärderat effekt på hjärt-kärl-sjuklighet, ADMIT (93) och ADVENT (94). Ytterligare en studie var retrospektiv, saknade kontroller och utvärderade endast effekt på lipider och säkerheten hos diabetiker (95).

KommentarerNikotinsyra har HDL-höjande effekt med 20–30 %, utöver effekt på övriga lipider (93,94,96). I sekundärpreventiva studier finns en tilläggseffekt av nikotinsyra till statin påvisad för hjärt-kärlsjuklighet och mortalitet.



Tabell VI. Utfall av olika studier vid primärpreventiv fibratbehandling. Relativ risk med 95 % konfidensintervall (KI).

Studie/effektmått Antal deltagare Relativ risk (95 % KI) Signifikansnivå Risk i kontrollgruppen Absolut effekt

fIeLd:

kranskärlssjukdom 7 664 0,75 (0,59–0,94) P < 0,014 2,5 % 0,5 %

kardiovaskulära händelser 7 664 0,81 (0,70–0,94) P < 0,004 10,8 % 1,9 %

sendCaP:

kranskärlssjukdom 164 0,32 (0,12–0,83) P = 0,01 22,6 % 15,2 %

HHs:

kranskärlssjukdom 135 0,32 (0,07–1,46) ns 10,5 % 7,1 %

Tabell VII. Akronymer och fullständiga namn på relevanta nikotinsyrastudier.



admIt arterial disease multiple Intervention trial 468/125 (93) korttidsstudie, hjärt-kärl- sjuklighet inte utvärderad

advent assessment of diabetes Control and evaluation of the efficacy of niaspan trial

148 (94) korttidsstudie, hjärt-kärl- sjuklighet inte utvärderad

arbIter 2 arterial biology for the Investigation of the treatment effects of reducing Cholesterol study

167/46 (91) sekundärpreventiv, tillägg av niacin till statin

CdP Coronary drug Project 8 341/ ≈3 500 (87,88) sekundärpreventiv

Hats HdL-atherosclerosis treatment study 160/– (92) sekundärpreventiv

Tabell VIII. Akronymer och fullständiga namn på relevanta ASA-studier.

Studie – akronym Fullständigt studienamn Antal deltagareTotalt/diabetes


Hot Hypertension optimal treatment randomised trial 18 790/1 501 (33) diabetiker ej särredovisade

JPad Japanese Primary Prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes

2 539 (100)

PHs Physicians Health study 22 071/533 (102) diabetiker ej särredovisade

PoPadad Prevention of Progression of arterial disease and diabetes

1 276 (99)

PPP Primary Prevention Project 1 031 (97)

WHs Women´s Health study 39 876/1 027 (98)



ResultatDet saknas uppgifter om primärpreventiv kardiovaskulär effekt hos typ 2-diabetiker. Säkerhetsmässigt konstateras att effekten på metabol kontroll är liten och lätt att hantera (81), och därtill att biverkningar utöver flush närmast är på placebonivå.

Primärprevention av kardiovaskulär sjukdom med acetylsalicylsyra (ASA)Inkluderade studierFyra studier identifierades (Tabell VIII), den italienska PPP (97), den amerikanska WHS (98), den skotska POPADAD (99) och den japanska JPAD (100). I två av dessa studier ingick diabetespatienter som en subgrupp, PPP (97) och WHS (98). Därtill har en meta-analys av primär- och sekun-därpreventiva studier generellt publicerats av Antithrombo-tic Trialists’ (ATT) Collaboration vari PPP och WHS är in-kluderade (101).

Exkluderade studierI övrigt identifierades två primärpreventiva studier med subpopulationer med diabetes som dock inte redovisats se-parat i detalj, PHS (102) och HOT (33).

Kommentarer Studierna är välgjorda, med små bortfall och intention-to-treat-analys. Totalt inkluderades 5 873 diabetiker, huvudsak-ligen typ 2, både män och kvinnor och med en genomsnittlig ålder av 60–65 år. Doserna av ASA har varit 80–100 mg. I POPADAD-studien ingick diabetiker med asymtomatisk perifer kärlsjukdom och ett ankel-brakialindex (ABI) under 1,0 signalerande en högre baslinjerisk (99). I den japanska JPAD-studien randomiserades typ 2-diabetiker utan känd

hjärt-kärlsjukdom till ASA (80 eller 100 mg) eller till sed-vanlig behandling (som kunde innefatta ASA) (100). Stu-dien var öppen men utvärderingen av incidenta fall blindad. Risken för kardiovaskulär död var minskad, men den externa validiteten påverkas av att det gäller japanska diabetiker med låg risk för hjärt-kärlsjukdom.

PHS-studien visade en riskreduktion av hjärtinfarkt med 44 % (p < 0,00001), en icke-signifikant ökad risk för stroke och en utebliven effekt av total kardiovaskulär mortalitet (102). HOT-studien visade en riskreduktion av kardiovas-kulära händelser med 15 % (p = 0,03) och hjärtinfarkt med 36 % (p = 0,0002) men ingen effekt på stroke (33). Dock särredovisades inte diabetiker i någondera studien. I HOT var blödningskomplikationerna dubbelt så vanliga (1,8 gånger) i ASA-gruppen (p < 0,001), dock utan ökad dödlighet.

WHS visade i huvudstudien ingen total riskreduktion av kardiovaskulära händelser, relativ risk 0,91 (95 % konfidens-intervall 0,80 –1,03) (98). Dock sågs en signifikant riskre-duktion av stroke med 17 % (p = 0,04), betingat av en minskad risk för ischemisk stroke med 24 % (p = 0,009). I subgruppen kvinnor över 65 år sågs även en riskreduktion av kardiovaskulära händelser totalt och av hjärtinfarkt.

I den aktuella ATT-meta-analysen påvisades ingen signi-fikant effekt av ASA primärpreventivt vid diabetes, relativ risk 0,88 (95 % konfidensintervall 0,67–1,15) för alla allvar-liga hjärt-kärlhändelser.

ResultatDet finns ingen generellt säkerställd effekt (måttlig till hög-gradig evidens) av ASA i dosen 80–100 mg dagligen avseende viktiga (”major”) kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt samt stroke), total död eller kardiovaskulär död (Tabell IX). Risken för framför allt gastrointestinala blödningar är ökad, men är otillräckligt belyst.

Tabell IX. Utfall i olika studier av primärpreventiv ASA-behandling, resultat uttryckta som relativ risk med 95 % konfidensintervall.

Effektmått PPP WHS POPADAD JPAD

n = 1 031 1 027 1 276 2 539

viktig kardiovaskulär händelse 0,90 (0,50–1,62) 0,90 (0,63–1,29) 0,98 (0,76–1,26) 0,80 (0,58–1,10)

kardiovaskulär död 1,23 (0,49–3,10) – 1,23 (0,79–1,93) 0,10 (0,01–0,79)

total död 1,23 (0,69–2,19) – 0,93 (0,71–1,24) 0,90 (0,57–1,14)

Referenser1. Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes

mellitus. Stockholm, Socialstyrelsen 1999.2. Nationella riktlinjer för diabetesvård (www.socialstyrelsen.

se) Stockholm, Socialstyrelsen 2009.3. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a

multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580–91.

4. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383–93.

5. Haire-Joshu D, Glasgow RE, Tibbs TL. Smoking and diabe-tes. Diabetes Care 1999;22:1887–98.

6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937–52.

7. Lightwood JM, Glantz SA. Short-term economic and health benefits of smoking cessation: myocardial infarction and stroke. Circulation 1997;96:1089–96.

8. Boren SA, Gunlock TL, Schaefer J, et al. Reducing risks in diabetes self-management: a systematic review of the litera-ture. Diabetes Educ 2007;33:1053–77, discussion 78–9.

9. Gritz ER, Vidrine DJ, Fingeret MC. Smoking cessation a critical component of medical management in chronic disease populations. Am J Prev Med 2007;33:414–22.

10. Canga N, De Irala J, Vara E, et al. Intervention study for smoking cessation in diabetic patients: a randomized control-led trial in both clinical and primary care settings. Diabetes Care 2000;23:1455–60.

11. Hokanson JM, Anderson RL, Hennrikus DJ, et al. Integrated tobacco cessation counseling in a diabetes self-management training program: a randomized trial of diabetes and reduc-tion of tobacco. Diabetes Educ 2006;32:562–70.

12. Persson LG, Hjalmarson A. Smoking cessation in patients with diabetes mellitus: results from a controlled study of an intervention programme in primary healthcare in Sweden. Scand J Prim Health Care 2006;24:75–80.

13. Sawicki PT, Didjurgeit U, Muhlhauser I, et al. Behaviour th-erapy versus doctor’s anti-smoking advice in diabetic patients. J Intern Med 1993;234:407–9.

14. Lancaster T, Stead L. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000165.

15. Rice VH, Stead LF. Nursing interventions for smoking ces-sation. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD001188.

16. Stead LF, Perera R, Lancaster T. Telephone counselling for smo-king cessation. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD002850.

17. Tomson T, Helgason AR, Gilljam H. Quitline in smoking cessation: a cost-effectiveness analysis. Int J Technol Assess Health Care 2004;20:469–74.

18. Myung S-K, McDonell DD, Kazinets G, et al. Effects of web- and compputer-based smoking cessation programs. Ann In-tern Med 2009;169:929–37.

19. Gilliam H, Larsson M. Rökavvänjning (ur Farmakologisk be-handling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]). In In-formation från Läkemedelsverket Uppsala, Läkemedelsverket, 2009, p. 61–4.

20. Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement the-rapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD000146.

21. Hughes J, Stead L, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000031.

22. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD006103.

23. David S, Lancaster T, Stead LF, et al. Opioid antagonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD003086.

24. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic pa-tients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002;61:1086–97.

25. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–40.

26. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Cardiovascular outco-mes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003;138:542–9.

27. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of los-artan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–9.

28. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, et al. Effect of blood pres-sure control on diabetic microvascular complications in pa-tients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):54–64.

29. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703–13.

30. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outco-mes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253–9.

31. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Sys-tolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Re-search Group. JAMA 1996;276:1886–92.

32. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340:677–84.

33. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of inten-sive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Opti-mal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–62.

34. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – major CV events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005;14:31–7.

35. Wang JG, Staessen JA, Gong L, et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Arch Intern Med 2000;160:211–20.

36. Marre M, Lievre M, Chatellier G, et al. Effects of low dose ra-mipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: rando-mised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHY-CAR study). Br Med J 2004;328:495.

37. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–53.

38. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fast-ing glucose concentration, and normoglycemia: Antihyperten-sive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165:1401–9.

39. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardio-vascular events with an antihypertensive regimen of amlodi-pine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (AS-COT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.





40. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, et al. Reduced cardiovas-cular morbidity and mortality in hypertensive diabetic pa-tients on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril Prevention Project. Diabetes Care 2001;24:2091–6.

41. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289:2073–82.

42. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Ran-domized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603.

43. Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al. Outcomes with nife-dipine GITS or Co-amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (IN-SIGHT). Hypertension 2003;41:431–6.

44. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Los-artan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–10.

45. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359–65.

46. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardio-vascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Pa-tients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751–6.

47. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hyperten-sive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31.

48. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovas-cular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. Br Med J 1998;317:713–20.

49. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–59.

50. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583–92.

51. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422–7.

52. Malacco E, Mancia G, Rappelli A, et al. Treatment of isolated systolic hypertension: the SHELL study results. Blood Press 2003;12:160–7.

53. Ogihara T, Nakao K, Fukui T, et al. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension 2008;51:393–8.

54. Baba S. Nifedipine and enalapril equally reduce the progres-sion of nephropathy in hypertensive type 2 diabetics. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:191–201.

55. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–89.

56. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of choles-terol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117–25.

57. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of sta-tins. Lancet 2005;366:1267–78.

58. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–9.

59. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterol-emia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301–7.

60. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with aver-age cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. The Care Investigators. Circulation 1998;98:2513–9.

61. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. N Engl J Med 1997;336:153–62.

62. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615–22.

63. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349–57.

64. Results of the low-dose (20 mg) pravastatin GISSI Preven-zione trial in 4 271 patients with recent myocardial infarction: do stopped trials contribute to overall knowledge? GISSI Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico). Ital Heart J 2000;1:810–20.

65. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for pre-vention of cardiac events following successful first percuta-neous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215–22.

66. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

67. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in el-derly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623–30.

68. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hyper-tensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998–3007.

69. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentra-tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomi-sed controlled trial. Lancet 2003;361:1149–58.

70. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024–31.

71. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685–96.

72. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, et al. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-in-sulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006;29:1478–85.

73. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–48.

74. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1155–63.

75. Koren MJ, Hunninghake DB. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772–9.

76. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treat-ment with atorvastatin to the National Cholesterol Educatio-nal Program goal versus ’usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coro-nary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:220–8.

77. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549–59.

78. Wenger NK, Lewis SJ, Herrington DM, et al. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med 2007;147:1–9.

79. Howard BV, Roman MJ, Devereux RB, et al. Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atheroscle-rosis in diabetes: the SANDS randomized trial. JAMA 2008;299:1678–89.

80. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.

81. Shepherd J. Dyslipidaemia in diabetic patients: time for a rethink. Diabetes Obes Metab 2007;9:609–16.

82. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofi-brate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised con-trolled trial. Lancet 2005;366:1849–61.

83. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: pri-mary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237–45.

84. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, et al. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820–5.

85. Elkeles RS, Diamond JR, Poulter C, et al. Cardiovascular out-comes in type 2 diabetes. A double-blind placebo-controlled study of bezafibrate: the St. Mary’s, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention (SENDCAP) Study. Diabetes Care 1998;21:641–8.

86. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma in-sulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein in-tervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597–604.

87. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year morta-lity in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–55.

88. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, et al. Benefits of niacin by glycemic status in patients with healed myocardial infarc-tion (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol 2005;95:254–7.

89. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905–10.

90. Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007;99:21i–33i.

91. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cho-lesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progres-sion in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512–7.

92. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–92.

93. Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: A randomized trial. Arterial Disease Multiple Inter-vention Trial. JAMA 2000;284:1263–70.

94. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dysli-pidemia associated with type 2 diabetes: results of the assess-ment of diabetes control and evaluation of the efficacy of nias-pan trial. Arch Intern Med 2002;162:1568–76.

95. Kane MP, Hamilton RA, Addesse E, et al. Cholesterol and glycemic effects of Niaspan in patients with type 2 diabetes. Pharmacotherapy 2001;21:1473–8.

96. Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2002;89:672–8.

97. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. Primary preven-tion of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–72.





98. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–304.

99. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. Br Med J 2008;337:a1840.

100. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–41.

101. Antithrombotic Trialists’ Att C. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–60.

102. Final report on the aspirin component of the ongoing Physi-cians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129–35.

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se

ResultatKinetikDabigatranetexilat omvandlas snabbt och fullständigt till dabigatran. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var cirka 6,5 %. Den postope-rativa absorptionen av dabigatranetexilat är relativt långsam och maximal plasmakoncentration uppnåddes sex timmar efter administrering. Dabigatran konjugeras till farmakolo-giskt aktiva acylglukuronider. Efter en intravenös dos eli-minerades dabigatran framför allt i urinen (85 %). Utsönd-ring i faeces motsvarade 6 % av den tillförda dosen.

Klinisk effekt En doseringsstudie (1160.19; fas II) och tre kliniska fas III-studier (1160.25, 1160.48 och 1160.24) ingick i dossiern vid godkännandet.

I doseringsstudien undersöktes fyra doser dabigatran, 300 mg en gång dagligen, 225 mg två gånger dagligen, 150 mg två gånger dagligen och 50 mg också det två gånger dagligen. Frekvensen venös tromboembolism för respektive doser dabigatran var 13,1 %; 16,6 %; 17,4 % och 28,5 % och för enoxaparin 24,0 %. I de tre kliniska fas III-studierna användes doserna 150 mg och 220 mg en gång dagligen i stället. I samtliga studier användes enoxaparin som aktiv kontroll.

Tabell I sammanfattar de fyra kliniska studierna. Studie 1160.24 utfördes i Nordamerika – därav den annorlunda enoxaparindosen – och därför används studien enbart som stöd till de andra två.


monoGr afIer

Pradaxa (dabigatranetexilat)ATC kod: B01AE07Kapslar 75 och 110 mgBoehringer Ingelheim

Läkemedelsmonografier

Sammanfattning Pradaxa är en oralt aktiv trombinhämmare. Läkemedlet innehåller dabigatranetexilat, som är en prodrug vilken genom hydrolys omvandlas till den aktiva substansen dabigatran. Pradaxa har en förebyggande effekt mot tromboemboliska komplikationer vid elektiv proteskirurgi som är likvärdig med enoxaparin.

Pradaxa är indicerat för profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesopera-tion i höft- eller knäled. Profylax vid höftfrakturkirurgi har inte undersökts. Den normala dosen är två kapslar à 110 mg en gång dagligen. Eftersom dabigatran elimineras huvudsakligen via njurarna i oförändrad form betyder det att patienter med nedsatt njurfunktion och äldre patienter (> 75 år) ska ha lägre dos.

Inför godkännandet har de kliniska effekterna av dabigatran undersökts i tre studier och i en doseringsstudie. Två studier inkluderade patienter som opererades med knäprotes och en inkluderade patienter med höftprotes. En av knäledsstudierna utfördes i Nordamerika och i den studien användes en annan dos av enoxaparin än den som används i Europa, varför den studien endast kan anses bidra med säkerhetsdata.

I knäledsstudien drabbades 183 (36,4 %) patienter med dabigatran i dygnsdosen 220 mg av död eller en tromboembolisk komplikation jämfört med 193 (37,3 %) i enoxaparingruppen.

Resultaten från studien på höftledsopererade visade att 53 (6 %) av patienterna med en dygnsdos på 220 mg dog eller drabbades av en tromboembolisk komplikation. Motsvarande antal för enoxaparin var 60 (6,7 %). Dessa resultat var inte statistiskt signifikant skilda åt. Se vidare Tabell II och III.

Blödningar förekom hos en ungefär lika stor andel patienter i samtliga behandlingsgrupper och som förväntat var det blödning från operationssåret som var vanligast. Det fanns således inga skillnader mellan dabigatran och enoxaparin oavsett dabigatrandos. Se vidare Tabell IV.

Godkännandedatum: 2008-03-18 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingPradaxa är ett nytt intressant läkemedel inom gruppen antikoagulantia. Effekterna på tromboemboliska komplikationer är väl jämförbara med enoxaparin. Någon signifikant skillnad i blödningsrisk noterades dessutom inte för Pradaxa. En fördel för Pradaxa kan vara att det tas oralt.


monoGr afIer

Alla de tre fas III-studierna var randomiserade och dubbel-blinda och hade ”non inferiority-design”. Den primära analysen baserades på de patienter som fått minst en dos studieläkemedel, genomgått det planerade ingreppet och där det fanns användbara uppföljningsdata avseende före-komst av de i effektvariabeln ingående händelserna, vilket bland annat innebar att det krävdes en bedömbar flebografi under uppföljningen (FAS-populationen). Hos 25 % till 30 % av de inkluderade patienterna uppfylldes inte kravet på en godtagbar flebografi, vilket är i paritet med vad andra studier inom området brukar uppvisa.

I studie 1160.48 (höftled) behandlades patienterna 28 till 35 dagar, medan behandlingstiden i studie 1160.25 (knäled) var sex till tio dagar. Samtliga inkluderade patienter genomgick elektiv kirurgi varför indikationen är begränsad till denna typ av ingrepp.

Resultaten beträffande den primära effektvariabeln (minst en av följande händelser: bekräftad lungemboli, bekräftad symtomgivande djup ventrombos [DVT] eller DVT påvisad med flebografi men utan symtom samt total död) redovisas i Tabell II .

I Tabell III redovisas resultaten för de olika komponen-terna ingående i den primära effektvariabeln.

Av Tabell II och III framgår att den sammansatta pri-mära effektvariabeln dominerades av asymtomatiska trom-boser, till stor del distala sådana. Den kliniska relevansen av sådana tromboser kan ifrågasättas men i jämförande studier har de ett värde som surrogatmått.

I den nordamerikanska studien (1160.24) gavs alltså enoxaparin i dosen 30 mg två gånger dagligen, vilket såle-des inte är enligt europeiska rutiner. Patienterna randomi-serades efter operationen och behandling gavs först sex till tolv timmar efter avslutad operation under förutsättning att hemostas hade etablerats. Resultaten visade att frekven-sen av den primära effektvariabeln (samma som i övriga studier) var 31,1 % för 220 mg dabigatran, 33,7 % för 150 mg och 25,3 % för enoxaparin. På grund av de skillna-der som redovisats ovan anses denna studie främst använd-bar för säkerhetsanalysen.

SäkerhetSäkerhetsbedömningen vilar på resultaten från totalt 10 084 patienter som gavs åtminstone en dos dabigatran. Av dessa fick 5 419 stycken 150 eller 220 mg dabigatran dagligen. Exponeringstiderna var relativt korta, som framgått ovan. De vanligaste biverkningarna var illamående, kräkningar, förstoppning, djup ventrombos, sömnlöshet, perifera ödem och sekretion från såret, men det förelåg inga stora skillnader mellan dabigatran- och enoxaparinbehandlade patienter vad gäller förekomsten av dessa biverkningar.

Blödningar förekom hos en ungefär lika stor andel pa-tienter i samtliga behandlingsgrupper och som förväntat var det blödning från operationssåret som var vanligast. Blöd-ningsförekomst för de olika doserna dabigatran och enoxa-parin redovisas i Tabell IV.

Tabell I.

Studie (fas) Effektvariabler Behandling Antal randomiserade patienter

Pivotal

1160.25 (III) knäled

alla vtea, alla dödsfall. större vteb och vte-relaterade dödsfall.

dabigatran 220 mg × 1dabigatran 150 mg × 1enoxaparin 40 mg × 1

n = 693n = 708n = 699n = 2 100

1160.48 (III) Höftled



n = 1 157n = 1 174n = 1 162n = 3 493

Stödjande

1160.24 (III)knäled



n = 862n = 877n = 876n = 2 615

Doseringsstudie

1160.19 (II)knä- och höftled

alla vtea dabigatran 300 mg × 1dabigatran 225 mg × 2dabigatran 150 mg × 2dabigatran 50 mg × 2enoxaparin 40 mg × 1

n = 392n = 398n = 393n = 393n = 393n = 1 969

a Primär effektvariabel: Venös tromboembolism (VTE) inkluderande åtminstone en av följande: fastställd lungemboli, fastställd och symtom-givande djup ventrombos (DVT) eller DVT detekterad med flebografi.b Sekundär effektvariabel: Större VTE inkluderande åtminstone en av följande: fastställd lungemboli, fastställd och symtomgivande proximal DVT eller proximal DVT detekterad med flebografi.


monoGr afIer

Tabell II.

Dabigatran220 mg

Enoxaparin40 mg

Dabigatran150 mg

Enoxaparin40 mg

Studie 1160.25 1160.25 1160.25 1160.25

fas (n) 503 512 526 512

Incidens, n (%) 183 (36,4) 193 (37,7) 213 (40,5) 193 (37,7)

95 % kI* (32,2; 40,6) (33,5; 41,9) (36,3; 44,7) (33,5; 41,9)

skillnad i risk mot enoxaparin (%)* –1,3 2,8

95 % kI* (–7,3; 4,6) (–3,1; 8,7)

p-värde* 0,6648 0,3553

relativ risk mot enoxaparin (%)# 0,97 1,07

95 % kI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

odds ratio mot enoxaparin@ 0,9 1,1

95 % kI (0,7; 1,2) (0,9; 1,4)

Dabigatran220 mg

Enoxaparin40 mg

Dabigatran150 mg

Enoxaparin40 mg

Studie 1160.48 1160.48 1160.48 1160.48

fas (n) 880 897 874 897

Incidens, n (%) 53 (6,0) 60 (6,7) 75 (8,6) 60 (6,7)

95 % kI* (4,5; 7,6) (5,1; 8,3) (6,7; 10,4) (5,1; 8,3)

skillnad i risk mot enoxaparin (%)* –0,7 – 1,9

95 % kI* (–2,9; 1,6) – (–0,6; 4,4)

p-värde* 0,5648 – 0,1339

relativ risk mot enoxaparin (%)# 0,90 – 1,28

95 % kI (0,63; 1,29) – (0,93; 1,78)

odds ratio mot enoxaparin@ 0,9 – 1,3

95 % kI (0,6; 1,3) – (0,9; 1,9)

FAS: Alla patienter som randomiserades fick minst en dos studieläkemedel, genomgick operationen och som kunde utvärderas avseende VTE under behandlingstiden.*Baserad på normal approximation av en oberoende binomial distribution utan stratifiering, p-värdet avser test av hypotesen om ingen skillnad mellan de två grupperna (”superiority test”).#Baserad på normal approximation av logaritmerad relativ risk utan korrektion för kontinuitet.@Baserad på logistisk regression inkluderande behandlingsfaktor erhållen ur jämförelse mellan behandlingar.


monoGr afIer

Tabell III.

Dabigatran220 mg

Enoxaparin40 mg

Dabigatran150 mg

Enoxaparin40 mg

Studie 1160.25 1160.25 1160.25 1160.25

fas, n (%) 503 (100,0) 512 (100,0) 526 (100,0) 512 (100,0)

totalt antal vte eller dödsfall n (%) 183 (36,4) 193 (37,7) 213 (40,5) 193 (37,7)

Under behandling#

asymtomatisk dvt 181 (36,0) 184 (35,9) 208 (39,5) 184 (35,9)

symtomatisk dvt 1 (0,2) 8 (1,6) 3 (0,6) 8 (1,6)

Icke fatal lungemboli 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)

död där vte inte kan uteslutas 0 (0,0) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2)

död utan relation till vte 1 (0,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Lokalisation av dvt

distal dvt 169 (33,6) 175 (34,2) 193 (36,7) 175 (34,2)

Proximal dvt△ 13 (2,6) 17 (3,3) 18 (3,4) 17 (3,3)

Under uppföljning# @

symtomatisk dvt, lungemboli eller död (n) 4 2 2 2

Dabigatran220 mg

Enoxaparin40 mg

Dabigatran150 mg

Enoxaparin40 mg

Studie 1160.48 1160.48 1160.48 1160.48

fas, n (%) 880 (100,0) 897 (100,0) 874 (100,0) 897 (100,0)

totalt antal vte eller dödsfall n (%) 53 (6,0) 60 (6,7) 75 (8,6) 60 (6,7)

Under behandling#

asymtomatisk dvt 40 (4,5) 56 (6,2) 63 (7,2) 56 (6,2)

symtomatisk dvt 5 (0,6) 1 (0,1) 9 (1,0) 1 (0,1)

Icke fatal lungemboli 5 (0,6) 3 (0,3) 0 (0,0) 3 (0,3)

död där vte inte kan uteslutas 1 (0,1) 0 (0,0) 3 (0,3) 0 (0,0)

död utan relation till vte 2 (0,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Lokalisation av dvt

distal dvt 23 (2,6) 24 (2,7) 37 (4,2) 24 (2,7)

Proximal dvt△ 22 (2,5) 33 (3,7) 35 (4,0) 33 (3,7)

Under uppföljning# *

symtomatisk dvt, lungemboli eller död (n) 1 2 3 2

FAS: Alla patienter som randomiserades fick minst en dos studieläkemedel, genomgick operationen och som kunde utvärderas avseende VTE under behandlingstiden.#Behandlingsperiod: Från det att första dos studieläkemedel getts till tre dagar efter sista dosen.Uppföljningstid: Från behandlingens slut tills patienten utgick ur studien. @Studie 1160.25. Dabigatran 220 mg: en symtomatisk DVT, två lungembolier och ett dödsfall. Dabigatran 150 mg: två symtomatiska DVT, ingen lungemboli, inga dödsfall. Enoxaparin: inga symtomatiska DVT, ingen lungemboli, två dödsfall.*Studie 1160.48. Dabigatran 220 mg: en symtomatisk DVT, ingen lungemboli, inga dödsfall. Dabigatran 150 mg: en symtomatisk DVT, ingen lungemboli, två dödsfall. Enoxaparin: inga symtomatiska DVT, en lungemboli, ett dödsfall.△ Studie 1160.25. Patienter med säkerställd proximal DVT liksom en patient med distal och proximal DVT.NB: patienter räknades bara en gång och då i den allvarligaste kategorin (DVT, lungemboli, död).

En relativt stor grupp patienter med lindrigt nedsatt njur-funktion hade inkluderats i studierna, ett mindre antal med måttlig njurfunktionsnedsättning deltog också. Resultaten hos dessa visade att blödningsförekomsten ökade som för-väntat med minskat kreatininclearence. Patienter äldre än 75 år hade också ökad risk för blödningar.

Det vanligaste avvikande laboratoriefyndet var ett sjun-kande Hb-värde. Detta sågs i samtliga grupper och ungefär 40 % av deltagarna bedömdes ha en kliniskt signifikant Hb-sänkning. Detta fynd var inte oväntat eftersom det är vanligt förekommande i den här typen av studier.

LevereffekterFörhöjda leverenzymer var vanligare i enoxaparingruppen jämfört med hos dabigatranbehandlade patienter. Några in-dikationer på signifikant levertoxicitet av dabigatran notera-des således inte, men än så länge är erfarenheterna av längre tids exponering inte särskilt stora.

Utöver rutinmässig biverkningsuppföljning planerar man inte att genomföra några särskilda riskminimeringsaktivite-ter från företagets sida.

LitteraturAv företaget insänd dokumentation.1. Följande studier finns publicerade:2. Eriksson BI, Dahl OE, Büller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for preven-tion of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Hæmost 2005;3:103–11 (1160.19).Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembo-lism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Hæmost 2007;5:2178–85 (1160.25).Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiori-ty trial. Lancet 2007;370:949–56 (1160.48).Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for pre-vention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24:1–9 (1160.24).EPAR www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm3.


monoGr afIer

Tabell IV.

Dabigatran Enoxaparin

150 mg 220 mg

Postoperativ randomisering

antal behandlade patienter 871 857 868

större blödning (%) 5 (0,6) 5 (0,6) 12 (1,4)

kliniskt betydelsefull blödning (%) 22 (2,5) 23 (2,7) 21 (2,4)

mindre blödning (%) 45 (5,2) 46 (5,4) 51 (5,9)

Preoperativ randomisering

antal behandlade patienter 1 866 1 825 2 240

större blödning (%) 24 (1,3) 33 (1,8) 35 (1,6)

kliniskt relevant blödning (%) 103 (5,5) 88 (4,8) 87 (3,9)

mindre blödning (%) 131 (7,0) 130 (7,1) 168 (7,5)


monoGr afIer

Vigamox (moxifloxacin) ATC-kod: S01A X22Ögondroppar, lösning, 5 mg/mL Alcon Sverige AB

SammanfattningVigamox har godkänts för topikal behandling av purulent bakteriell konjunktivit orsakad av moxifloxacinkänsliga stammar. En droppe ges i det angripna ögat (ögonen) tre gånger dagligen. Infektionen avklingar normalt inom fem dagar och behand-ling bör därefter fortsätta i ytterligare två till tre dagar.

Vigamox innehåller moxifloxacin, en fjärde generationens fluorokinolon, som ursprungligen utvecklades för systemisk behandling av bakteriella infektioner. Den baktericida effekten av moxifloxacin beror på hämning av både typ II-topoisomeras (DNA-gyras) och topoisomeras IV, vilka behövs för bakteriell DNA-replikering, transkription, och reparation.

Den primära kliniska effektdokumentationen bestod av sex randomiserade, dubbelmaskerade kontrollerade studier ut-förda i USA, Kanada, Japan och Indien. Patienterna i dessa studier var överlag infekterade med samma typer av bakterie-stammar som identifierades i 881 bakterieisolat från europeiska patienter diagnostiserade med ögoninfektioner åren 1999–2002. Bland de isolat vanliga vid bakteriella konjunktiviter sågs i dessa isolat en låg grad av förvärvad resistens. Av-seende moxifloxacin sågs resistens endast hos Staphylococcus epidermidis (0,6 % av isolaten); motsvarande siffra för ci-profloxacin var 0,3 %. Inga isolat av Staphylococcus aureus fanns resistenta mot moxifloxacin, medan 3,8 % var resistenta mot ciprofloxacin. Det bör noteras att prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid. Dock är standar-diserade resistensbestämningar anpassade till systemisk behandling, och koncentrationer som uppnås på ögats yta efter ögondroppning överstiger dessa nivåer. Detta innebär att substansen kan ha en god antibakteriell effekt på ögats yta trots att den testade bakterien klassats som resistent.

Även om inte behandling med ögondoppar innehållande antibiotika har associerats med en ökad utveckling av resistenta bakteriestammar finns det få studier inom området. Därför rekommenderas, liksom vid annan antibiotikabehandling, en restriktiv förskrivning också för denna typ av preparat.

De pivotala studierna rekryterade sammanlagt 2 307 patienter, ungefär lika många kvinnor som män. I de kliniska studi-erna ingick barn (inklusive nyfödda), vuxna och äldre (upp till 93 år) enligt nedanstående åldersfördelning (Tabell I).

Tabell I. Åldersfördelning i pivotala studier med Vigamox.

Ålder 0–27 dagar 28 dagar–23 månader 2–11 år 12–17 år 18–64 år ≥ 65 år

Antal patienter 197 138 480 117 1 161 224

I tre studier jämfördes moxifloxacin mot placebo och i övriga studier mot ögondroppsberedningar innehållande fluorokino-lonerna ofloxacin, ciprofloxacin samt levofloxacin. De primära utfallsmåtten, symtomatisk utläkning (frånvaro av konjunktival injektion och sekret), alternativt förbättring (studie C-01-34 och C-02-24) samt mikrobiologisk utläkning av de patogener som identifierades vid studiestart, utvärderades dag 9 i flertalet studier. Då bakteriell konjunktivit vanligtvis är ett självlä-kande tillstånd, sågs marginella skillnader mot placebo avseende symtomatisk utläkning/förbättring vid denna tidpunkt. Därför redovisas i Tabell II, symtomatisk utläkning vid tidigare tidpunkter vilket speglar att behandlingen förkortar tiden med symtom. Överlag sågs en högre andel patienter med utläkt infektion efter moxifloxacinbehandling jämfört med placebo och i jämförelse med andra kinoloner var effekten likvärdig. Effekterna var i nivå med dem som tidigare rapporterats efter antibiotikabehandling av bakteriella konjunktiviter.

Av intresse är en liten (tio patienter), okontrollerad studie där effekten av Vigamox på bakteriella keratiter inkluderande hornhinnesår utvärderades. Efter 7–14 dagars behandling 3–8 gånger per dag sågs utläkning av infektionen hos nio av tio patienter. Den utökade doseringsfrekvensen tolererades i allmänhet väl. Denna studie ger ej underlag för en indikation för behandling av bakteriella keratiter, men då tillståndet är sällsynt är även begränsade data av värde.

Varken effekt eller säkerhetsdata tyder på några skillnader mellan olika populationer, t.ex. kvinnor/män eller barn/äldre. Typen och allvarlighetsgraden av biverkningar i den pediatriska populationen liknade dem för vuxna.

Inga allvarliga ögonbiverkningar eller systemiska biverkningar relaterade till läkemedlet rapporterades i någon av de kli-niska studierna. De mest frekvent rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna var lindrig ögonirritation och ögonsmärta (1–2 %). Moxifloxacin har, efter systemisk behandling, associerats med risker för QT-förlängning och leverbiverk-ningar. Då systemexponeringen är mycket låg efter ögondroppning anses sådana risker vara försumbara.


monoGr afIer

Tabell II. Resultat av pivotala studier med Vigamox.

Studie n Dosering, Behandling (dagar)

Symtomatisk utläkning (%) Mikrobiologisk utläkning (%)

Vigamox Placebo Dag1 p Vigamox Placebo Dag1 p

C-00-02 1122 bId, 3 74 51 7 0,0144 81 50 7 0,0009

C-00-55 2912 tId, 4 73 54 5 0,0004 82 67 9 0,0069

C-01-66 3072 tId, 4 74 64 5 0,0586 78 66 9 0,0320

Vigamox Oflox CI (%)(p)

Vigamox Oflox CI (%)(p)

C-00-46 3203 v: tId, 4, o: QId, 4

75 73 5 –7,0; 12,2(0,5997)

97 97 9 –3,0; 4,8 (0,7426)

Vigamox Cipro Vigamox Cipro

C-01-34 1363 tId, 4 61 74 5 –28,8; 2,8(0,1099)

92 87 9 –5,7; 15,4(0,3737)

Vigamox Levo Vigamox Levo

C-02-24 2643 tId, 7–14 55 63 8 nr(0,1602)

95 85 14 nr(0,0061)

1 Tidpunkt för utvärdering2 Modifierad intention to treat-population utvärderad3 Modifierad per protocol-population utvärderadBID = 2 gånger dagligen, TID = 3 gånger dagligen, QID = 4 gånger dagligen, NR = not reportedV= Vigamox, O eller Oflox = ofloxacin, Cipro = ciprofloxacin, Levo = levofloxacin

Godkännandedatum: 2009-07-03 (decentraliserad procedur).

Läkemedelsverkets värderingVigamox är ett nytt ögonantibiotikum av kinolontyp som godkänts för behandling av purulent bakteriell konjunktivit hos barn och vuxna. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med tidigare godkända kinoloninnehållande ögondroppar. Dock kan moxifloxacins breda antibakteriella spektrum vara av värde vid behandling av svårare infektioner då behandling bör sättas in snabbt.

ResultatFarmakokinetikAbsorptionDen absoluta biotillgängligheten för rivaroxaban är hög (80–100 %). Maximal koncentration (Cmax) uppnås två till fyra timmar efter tablettintag. Samtidigt födointag påverkar inte AUC eller Cmax. Farmakokinetiken är i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen.

DistributionPlasmaproteinbindningen hos människa är hög, 92–95 % med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distribu-tionsvolymen är cirka 50 L.

Metabolism och elimination Av tillfört rivaroxaban metaboliseras cirka två tredjedelar. Hälften av detta elimineras via njurarna och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna i oförändrad form. Rivaroxaban metaboliseras både via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanis-mer. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glykoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).

Klinisk effektTre kliniska fas III-studier (se Tabell I) ingick i underlaget för godkännandet. Två hade likartad design och innebar en jämförelse mellan rivaroxaban och enoxaparin i god-känd regim. I RECORD 1 inkluderades patienter som ge-nomgick höftledsplastik, i RECORD 3 knäledsplastik. I RECORD 2 jämfördes två regimer med olika behand-lingstid vid höftledsplastik, varför denna studie inte inne-bär en ren jämförelse mellan läkemedlen. Resultaten är därför inte fullt ut jämförbara med de andra studierna eller mellan läkemedlen.

Huvudsyftet med både RECORD 1 och 3 var att under-söka effekten av rivaroxabanbehandling på förekomst av:

djup ventrombos, både hög och låg, symtomatisk •(enbart symtomatiska DVT krävde adjudikering för att inkluderas som ”slutresultat”) eller detekterad med flebografi utförd enligt protokollicke dödlig lungemboli•alla dödsfall.•


monoGr afIer

Xarelto (rivaroxaban)ATC-Kod: B01AX06Tabletter 10 mgBayer Schering Pharma

SammanfattningXarelto (rivaroxaban) är den första godkända koagulationshämmaren för oral tillförsel som verkar via en direkt hämning av faktor Xa. Den aktiva substansen är rivaroxaban. Indikationen är begränsad till profylax vid elektiv knä- eller höftledplastik. Höftfrakturpatienter inkluderades inte i de tre kliniska studier som ingick i utvecklingsprogrammet (RECORD-studierna).

Den godkända indikationen lyder i sin helhet: Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som ge-nomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik.

Den rekommenderade dosen är 10 mg en gång dagligen. Den inledande dosen ska tas sex till tio timmar efter operationen, förutsatt att hemostas har etablerats.

De genomförda studierna (RECORD) visade att rivaroxaban hade bättre profylaktisk effekt på risken för tromboembo-liska komplikationer vid elektiv ledproteskirurgi än enoxaparin.

Nästan 90 % av de inkluderade patienterna fullföljde studierna. Av dessa hade 65 % genomfört studien enligt protokollet. Vanligaste orsaken till avvikelser från protokollet var att en bedömbar flebografi saknades.

I RECORD 1 (höftprotes) uppvisade 18 patienter (1,1 %) i rivaroxabangruppen någon form av tromboembolisk komp-likation jämfört med 58 (3,7 %) i enoxaparingruppen (p < 0,001). I RECORD 3-studien (knäprotes) förekom tromboem-boliska komplikationer i något högre utsträckning, men fortfarande var andelen drabbade lägre i rivaroxabangruppen, 79 (9,6 %) jämfört med 166 (18,9 %) för enoxaparin (p < 0,001).

Andelen patienter i samtliga tre studier som uppvisade blödningsproblem var i stort sett lika stor i båda behandlingsgrup-perna, 249 (5,4 %) för rivaroxaban jämfört med 242 (5,2 %) i enoxaparingruppen. Det fanns inte heller någon större skillnad mellan antalet ”stora” blödningar, som var 11 (0,24 %) i rivaroxabangruppen jämfört med 9 (0,19 %) för enoxaparin.

Godkännandedatum: 2008-09-30 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingXarelto är ett nytt och intressant tillskott till gruppen antikoagulantia. Studierna visar att Xarelto ger ett bättre skydd mot tromboemboliska komplikationer vid elektiv proteskirurgi än vad enoxaparin ger. Det är intressant att denna effekt uppnåd-des utan att antalet blödningar ökade jämfört med enoxaparin. En ytterligare fördel för Xarelto gentemot enoxaparin är den enklare, orala administrationsformen.


monoGr afIer

En patient kunde ingå i MITT-gruppen om:den kunde ingå i säkerhetsanalysen (dvs. hade erhållit 1. läkemedel i studien)den hade genomgått avsett ingrepp2. utvärdering av eventuell tromobos/emboli var möjlig 3. (i huvudsak innebärande förekomst av utvärderingsbar flebografi).

I RECORD 2 studerade man dessutom olika tider för res-pektive behandling, fem veckor för rivaroxaban mot två veckor för enoxaparin. Effektvariablerna var annars desamma, men på grund av skillnaden i behandlingstid används resultaten från RECORD 2 huvudsakligen för säkerhetsanalysen och som stöd för effektanalysen.

Det totala antalet DVT, dvs. både symtomatiska och så-dana som enbart upptäcktes med flebografi var signifikant lägre i rivaroxabangruppen (Tabell I). Av tabellen framgår också att andelen patienter som drabbades av symtomatisk VTE visserligen var numeriskt något större i enoxapa-ringruppen men denna skillnad var inte statistiskt signifi-kant i RECORD 1. I RECORD 2 och 3 sågs en statistiskt signifikant skillnad i incidensen av symtomatisk VTE mel-lan behandlingsgrupperna. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk distal trombos kan ifrågasättas men den torde kunna accepteras som surrogatmarkör i jämförande studier.

I de aktuella studierna påvisades intressant nog även en re-duktion av proximala tromboser med rivaroxaban jämfört med enoxaparin.

Nästan 90 % av de inkluderade patienterna fullföljde studierna men bara 65 % genomförde dem helt enligt pro-tokollet. Vanligaste orsaken till avvikelser från protokollet var att en bedömbar flebografi saknades.

SäkerhetI fas III-studierna exponerades 1 220 patienter för 10 mg rivaroxaban i ungefär två veckor och 3 437 patienter i unge-fär fem veckor. Av alla rivaroxabanbehandlade rapporterade ungefär 64 % något slags biverkning jämfört med 66 % i enoxaparingruppen. Den vanligaste formen av biverkning var olika gastrointestinala symtom. Sådana biverkningar drabbade 26–27 % av de deltagande patienterna oavsett behandling.

I RECORD 1 och 3 var det totala antalet dödsfall tio, icke fatal lungemboli inträffade hos totalt nio patienter. Det förelåg inga skillnader mellan grupperna med avseende på dessa allvarliga händelser (Tabell II). Om RECORD 3 också inkluderas i analysen blir det totala antalet dödsfall bland patienter som fått rivaroxaban sju jämfört med 19 för enoxa-parinbehandlade patienter.

Tabell I. Effektresultat från kliniska fas III-studier.

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

studie- population

4 541 patienter, total höftledsplastik 2 509 patienter, total höftledsplastik 2 531 patienter, total knäledsplastik

dos och behand-lingstid efter kirurgi

rivaroxaban 10 mg × 135 ± 4 dagar

enoxaparin40 mg × 136 ± 4 dagar

p rivaroxaban 10 mg × 135 ± 4 dagar


p rivaroxaban 10 mg × 112 ± 2 dagar


p

total vte 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,001

större vte 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01

symtoma-tisk vte

6 (0,4 %) 11 (0,7 %) ns 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) < 0,05 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) < 0,05

VTE = venös tromboembolism.

Tabell II. Effektresultat, MITT-patienter.

RECORD 1 RECORD 3

Effektvariabel Rivaroxaban10 mg × 1(n = 1 595)n (%)

Enoxaparin40 mg × 1(n = 1 558)n (%)

Rivaroxaban10 mg × 1(n = 824)n (%)

Enoxaparin40 mg × 1(n = 878)n (%)

Primär effektvariabel

alla händelser 18 (1,1) 58 (3,7) 79 (9,6) 166 (18,9)

alla dödsfall 4 (0,3) 4 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,2)

Icke fatal lungemboli 4 (0,3) 1 (< 0,1) 0 (0,0) 4 (0,5)

Proximal och/eller distal dvt 12 (0,8) 53 (3,4) 79 (9,6) 160 (18,2)

Förkortningar: MITT = modifierad ITT; DVT = djup ventrombos.

Andelen patienter med blödningar var marginellt större i rivaroxabangruppen (Tabell III). Exponeringstiderna var dock relativt korta, och om riskerna ökar med tiden är svår-bedömt, men den totala andelen patienter med blödningar ökade inte nämnvärt med längre uppföljning. Efter 35 dagar hade 133 (6 %) av rivaroxabanpatienterna i RECORD 1 en påvisad blödning av någon typ som uppstått under behand-ling jämfört med 131 (5,9 %) i enoxaparingruppen. Detta ska jämföras med en andel på cirka 5 % som man såg under de första tolv dagarna (Tabell III).

Leverfunktionen kontrollerades noga, men några påtag-liga skillnader mellan grupperna kunde inte upptäckas. I de

fall en transaminasstegring noterades återgick den i så gott som samtliga fall till det normala.

Rivaroxabanpatienterna uppvisade en något större andel med högre kreatininvärden och ureaförhöjning. Någon för-klaring till dessa laboratoriefynd hittades inte men man såg inte någon fortskridande försämring av njurfunktionen och inte heller någon ökning av andelen patienter med konstate-rad njursvikt.

Företaget kommer att genomföra vissa riskminskande åtgärder. Dessa består bland annat i att de genomför en ob-servationell studie med syfte att värdera blödningsinciden-sen i rutinanvändning.


monoGr afIer

Tabell III. Behandlingsbetingade blödningar i RECORD 1–3 under 12 ± 2 dagars uppföljning.

Rivaroxaban10 mg × 1N = 4 657n (%)

Enoxaparin40 mg × 1 N = 4 692n (%)

alla blödningar 249 (5,35) 242 (5,16)

blödningar; stora och kliniskt relevanta mindre blödningar 130 (2,79) 118 (2,51)

stora blödningar

alla 11 (0,24) 9 (0,19)

dödlig 1 (0,02)* 0 (0,00)

“kritisk” blödning 2 (0,04) 3 (0,06)

Intraspinal 1 (0,02)** 3 (0,06)

Intraokulär 1 (0,02) 0 (0,00)

kliniskt uppenbar blödning utanför det opererade området i kombination med att Hb sjunkit ≥ 2 g/dL.

2 (0,04) 1 (0,02)

kliniskt uppenbar blödning utanför det opererade området i kombination med transfusion av ≥ 2 enheter helblod eller blodkroppskoncentrat.

2 (0,04) 1 (0,02)

blödning som nödvändiggjort re-operation 6 (0,13) 5 (0,11)

alla blödningar som ej bedömts som ”stora” 239 (5,13) 233 (4,97)

*En blödning med dödligt utfall inträffade under operation av en patient i rivaroxabangruppen, men ingen dos rivaroxaban hade getts då blödningen inträffade.**Blödningen inträffade innan rivaroxaban hade tagits.

Litteratur1. Av företaget insänd dokumentation.2. Följande studier finns publicerade: Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxa-

parin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–75.

Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboem-bolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised control-led trial. Lancet E-pub 2008 June 24. DOI:10.1016/S0140-6736-(08)60880-6.

Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–86.

Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AG, et al. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009;91:636–44.

3. EPAR: www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm

Genomgång av läkemedel vid diabetesTLV har granskat samtliga läkemedel vid diabetes i en genom-gång som presenterades på TLVs webbplats den 2 december 2009. I denna genomgång har TLV samverkat med Socialsty-relsen (SoS), Läkemedelsverket (LV) och Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU).

TLV har beslutat om förändrad subventionsstatus för flera diabetesläkemedel. Samtliga beslut gäller från och med den 1 mars 2010.

Besluten, rapport, sammanfattning och ett PowerPoint-material finns på www.tlv.se/diabetes.

Trycksakerna går att rekvirera via [email protected]

Följande läkemedel förlorar sin subventionStarlix TLVs granskning visar att Starlix (nateglinid) inte är pris-värt jämfört med NovoNorm, som tillhör samma läkeme-delsgrupp, eftersom NovoNorm ger bättre effekt till ett lägre pris.

Daonil TLVs granskning visar att Daonil (glibenklamid) inte är prisvärt. Jämfört med läkemedel med samma verksamma ämne har Daonil ett högre pris utan att ge bättre effekt.

AvaglimTLVs granskning visar att kombinationsläkemedlet Avaglim (glimepirid och rosiglitazon) inte är prisvärt. Det finns andra produkter som har ett lägre pris. De verksamma ämnena i produkten finns var för sig till ett lägre sammanlagt pris.

Följande läkemedel får begränsad subvention vid typ 2-diabetesLantus och LevemirTLVs granskning visar att Lantus och Levemir inte är pris-värda som förstahandsval vid behandling av typ 2-diabetes.

Lantus och Levemir ska endast vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet för behandling av typ 2-diabetes när annan insulinbehandling inte räcker till. Det vill säga i de fall patienten inte når behandlingsmålet på grund av uppre-

pade hypoglykemier. Lantus och Levemir ingår sedan tidi-gare i högkostnadsskyddet för typ 1-diabetes.

Följande läkemedel subventioneras inte vid nyinsättningGlibenklamid RecipTLVs granskning visar att Glibenklamid Recip (glibenkla-mid) har samma kostnad som övriga substanser i gruppen sulfonureider (SU) men ger upphov till fler hypoglykemier.

TLV bedömer därför att Glibenklamid Recip generellt inte har en tillräckligt god inverkan på hälsan för att vara värd sitt pris. Behandling med Glibenklamid Recip kan dock vara prisvärd om den begränsas till patienter som redan nu behandlas med det verksamma ämnet i läkemedlet.

För följande läkemedel begränsas subventionen till patienter som först har provat metformin, SU eller insulin, eller där dessa inte är lämpligaGlucobay, Avandia, Actos, Januvia, Galvus, Novo-Norm, Byetta, Avandamet, Competact, Janumet och EucreasTLVs granskning visar att dessa läkemedel inte är prisvärda som försthandsval vid behandling av typ 2-diabetes. Det finns andra produkter som ger bättre effekt och har ett lägre pris. Det är dock viktigt att det finns flera alternativ för pa-tienter som lider av typ 2-diabetes.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att dessa lä-kemedel inte längre ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet som ett förstahandsalternativ för be-handling av typ 2-diabetes. De är endast subventionerade, och ingår i högkostnadsskyddet, för patienter som först har provat metformin, sulfonureider (SU) eller insulin. Samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel.

Kuvan mot HPA ingår inte i högkostnadsskyddetTLV har beslutat att Kuvan inte ska ingå i högkostnadsskyd-det. Kuvan är ett särläkemedel för behandling av hyperfeny-lalaninemi (HPA). Det är angeläget att behandla höga värden av fenylalanin. Trots detta bedömer TLV att kostnaden för


tLv

Tandvårds- och läkemedels-förmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket.Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 SolnaTelefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.tlv.se


tLv

läkemedlet är för hög som tillägg till dietbehandling jämfört med att bara behandla med diet. Eftersom företaget inte har lämnat in en sådan utredning har det heller inte varit möjligt att rikta subventionen till en begränsad del av patientgrup-pen. Detta är anledningen till att TLV beslutat att avslå an-sökan om subvention för Kuvan.

Kuvan kan däremot vara kostnadseffektivt för de patien-ter som har BH4-brist och där diet inte har någon effekt. Om inga alternativ finns tillgängliga för dessa patienter och Kuvan framstår som ett kostnadseffektivt behandlingsalter-nativ har landstingen möjlighet att tillgodose behandlings-behovet inom ramen för ett avtal som träffats mellan stat och landsting.

Beslutet fattades den 18 december 2009 och har överkla-gats till länsrätten av företaget.

RoActemra ingår i högkostnadsskyddetTLV bedömer att RoActemra har en effekt som är likvärdig med andra biologiska läkemedel som används för att be-handla reumatoid artrit. Kostnaden är lika. Mot den bak-grunden beslutar TLV att RoActemra ska subventioneras. Beslutet gäller sedan den 25 november 2009.

Vitamin D3 Forte beviljas subvention som licensläkemedel Licensläkemedlet Vitamin D3 Forte Renapharma innehål-ler vitamin D3 och förebygger samt behandlar brist på vi-tamin D hos bland annat njursjuka. TLV bedömer att Vita-min D3 Forte Renapharma uppfyller förutsättningarna för att vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet, när det skrivs ut som licensläkemedel. Beslutet gäller sedan den 19 december 2009.

Neupro fortsatt i högkostnadsskyddet med begränsning Neupro plåster för behandling av Parkinsons sjukdom ingår även i fortsättningen i högkostnadsskyddet med begränsning till patienter som behöver läkemedelstypen dopaminagonis-ter och som inte kan ta tabletter.

Företaget som står bakom produkten ansökte om att få ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning. Sammantaget bedömer TLV att Neupro fortfarande inte är ett kostnadsef-fektivt alternativ inom högkostnadsskyddet för de Parkinson-patienter som kan ta tabletter.

Beslutet gäller sedan den 4 november 2009.

Versatis ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Det medicinska plåstret Versatis ingår endast i högkostnads-skyddet för de patienter som inte tolererar eller inte får till-räckligt smärtlindrande effekt av antingen amitriptylin eller gabapentin.

Kostnaden för behandling med Versatis är högre än för amitriptylin eller gabapentin, samtidigt som det inte säkert visats att den smärtlindrande effekten är bättre. Men då det finns ett stort behov av ytterligare behandlingsalternativ beslutar TLV att Versatis ska ingå i högkostnadsskyddet som ett andrahandsalternativ.

Beslutet gäller sedan den 25 november 2009.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subvention RoActemra som behandlar reumatoid artrit ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 25 november 2009.

Vitamin D3 Forte som förebygger och behandlar brist på vitamin D ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 de-cember 2009 när det skrivs ut som licensläkemedel.

Får begränsad subventionLantus och Levemir subventioneras från och med den 1 mars 2010 för behandling av typ 2-diabetes där annan insu-linbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier.

Glibenklamid Recip subventioneras från och med den 1 mars 2010 för behandling av patienter som redan nu be-handlas med det verksamma ämnet i läkemedlet. Nyinsätt-ning av läkemedlet subventioneras inte.

För följande läkemedel gäller att de subventioneras för behandling av typ 2-diabetes där patienten först har provat metformin, SU eller insulin samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel: Glucobay, Avandia, Actos, Janu-via, Galvus, NovoNorm, Byetta, Avandamet, Compe-tact, Janumet och Eucreas. Begränsningen gäller från och med den 1 mars 2010.

Neupro ingår även fortsättningsvis i högkostnadsskyddet med oförändrad subventionsstatus. Beslutet fattades den 4 november 2009.

Versatis ingår i högkostnadsskyddet med begränsning till de patienter som inte tolererar eller inte får tillräcklig smärt-lindrande effekt av antingen amitriptylin eller gabapentin. Begränsningen gäller sedan den 25 november 2009.

Beslut om uteslutning ur högkostnadsskyddet Läkemedlen Daonil, Starlix och Avaglim, som behandlar typ 2-diabetes, förlorar sin subvention. Beslutet gäller från och med den 1 mars 2010.



tLv

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användnings-område.

Prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård från tLv. Gå in på www.tlv.se och välj Press. På pressidan väljer du prenumerationer i menyn till vänster. Här kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss.


Ansökan om subvention avslås Kuvan mot HPA har fått avslag på ansökan om att ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 18 december 2009.

Utträde ur högkostnadsskyddetDaivonex, lösning för hårbotten, 50 mikrog/mL, plast-flaska, 120 mL, ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 december 2009.

Omeprazol Actavis, enterokapsel, hård, 10 mg, blister, 14 kapslar, ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 januari 2010.

Omeprazol Actavis, enterokapsel, hård, 40 mg, blister, 14 kapslar, ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 januari 2010.

Hyderm, kräm, 1 %, tub, 100 g, ingår inte längre i förmå-nerna. Beslutet gäller sedan den 1 februari 2010.

Rinomar, tablett, plastburk, 100 tabletter ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 februari 2010.

Uromitexan (med konserveringsmedel), injektions-vätska lösning, 100 mg/mL, injektionsflaska, 50 mL, ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 februari 2010.

Uromitexan (med konserveringsmedel), injektions-vätska lösning, 100 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL, ingår inte längre i förmånerna. Beslutet gäller sedan den 1 februari 2010.


Rapportera läkemedelsbiverkningar och medicintekniska olyckor och tillbud!

Blanketter för rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa och djur, samt för medicintekniska olyckor och tillbud finns att ladda ner från Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

B

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Monografier:Mycamine (micafunging)Prezista (darunavir)Valdoxan (agomelatin)

Behandlingsrekommendation:Behandling med NSAID till nötkreatur, får, get och gris.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Nummer 2: 2009

Nummer 5: 2009

Supplement 1: 2009

Information från Läkemedelsverket 2009(20)5

Information från Läkemedelsverket 2009(20) supplement 1

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av restless legs syndrom – RLS.

Monografier:IDFlu/IntanzaIxiaroMasivet (masitinib)

Nummer 3: 2009

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av borreliainfektion.

Monografier:Priligy (dapoxetinhydroklorid)

Nummer 4: 2009


Information från Läkemedelsverket 2009(20)2Information från Läkemedelsverket 2009(20)3

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Improvac (GnRF)Ingelvac CircoFLEX

Nummer 6: 2009


Documents

Information från Läkemedelsverket #1 2010