Information från Läkemedelsverket...E1-analogen misoprostol, är godkänd i Sverige sedan lång tid för behandling av magsår. Läkemedelsverket har uppmärksammat att Cytotec används

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 23 • nummer 6 • december 2012

Läkemedelsanvändning utanför godkänd indikation inom veterinärmedicinenLäkemedelsverket har i samarbete med Jordbruksverket och Livsmedelsverket skrivit en artikel om användning av läkemedel utanför godkänd indikation inom djursjukvården. Veterinärens ansvar och möjligheter diskuteras.

sid 8

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 91

Nya läkemedelCaprelsa (vandetanib)Daxas (roflumilast) Fluenz (vaccin mot influensa)Gilenya (fingolimod)Signifor (pasireotid)Zelboraf (vemurafenib) RevitaCAM (meloxikam)Veraflox (pradofloxacin)Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])

sid 67

Läkemedel eller medicinteknisk produkt?Läkemedel och medicintekniska produkter regleras av olika regelverk, men ibland är det svårt att avgöra vilken kategori en produkt tillhör. För att fälla avgörandet behövs en helhetsbedömning av både syftet med produkten och dess huvudsakliga effekt.

sid 12

Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård– ny rekommendation

Faryngotonsillit är en av de vanligaste infektionsdiagnoserna i svensk primärvård och leder uppskattningsvis till cirka 370 000 läkarbesök varje år. Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet har tillsammans med specialister inom området tagit fram rekommendationerna för diagnostik och behandling av barn och vuxna med halsinfektioner.

sid 18

Användning av misoprostol för förlossningsinduktionLäkemedelsverket har utrett om den spridda användningen av misoprostol för förlossningsinduktion, utanför godkänd indikation, kan innebära en säkerhetsrisk. Efter en sammanvägning av resultaten är rekommendationen att läkemedel godkända för förlossningsinduktion bör användas.

sid 5

Vi är inne i december månad – julmånaden. Det är också en månad då många av oss brottas med förkylningar och andra typer av infektionssjukdomar. Om och av vem antibiotika ska användas vid infektioner är en ständigt närvarande dis-kussion inom vården. WHO klassar i dag förekomsten av antibiotikaresistenta bakteriestammar som ett av våra största globala folkhälsoproblem. Utvecklingstakten av nya antibio-tika är dessutom låg, vilket leder till att allt färre läkemedel idag kan sättas in mot de bakteriestammar som utvecklat resistens.

Varje år i november uppmärksammas problemet med antibiotikaresistens under European Antibiotic Awareness Day. I Sverige arrangerade Socialstyrelsen och Jordbruksverket ett nationellt antibiotikaforum den 16 november där Läke-medelsverket och ett flertal andra aktörer inom hälso-, sjukvårds- och miljösektorn bjöds in för att beskriva på vilka sätt man genom samverkan stimulerar utvecklingen av nya effektiva antibiotika, hur man bidrar till en mer rationell antibiotikaanvändning samt hur man når en hållbar läke-medelsproduktion ur ett miljöperspektiv.

Forskningsprogrammet MistraPharma, där Läkemedels-verket representeras både i styrelse och referensgrupp, har visat att läkemedel kan leda till extremt stora miljöutsläpp och att antibiotikautsläpp gynnar multiresistenta bakterier i miljön. Forskningsfynden har bland annat resulterat i att svenska landsting, inklusive VG-regionen, nu är först ut i världen med att ställa krav kring utsläpp från produktion när de upphandlar läkemedel till sjukvården.

Läkemedelsverket arbetar även inom ramen för den na-tionella läkemedelsstrategin tillsammans med ett antal olika myndigheter och organisationer inom hälso-, sjukvårds- och

miljösektorn för att bromsa utvecklingen och spridningen av antibiotikaresistens samt för att stödja utvecklingen av nya och effektiva antibiotika. I detta nummer finns en kort pre-sentation av Läkemedelsverkets kansli Centrum för bättre läkemedelsanvändning, som har ett samordningsansvar för den nationella läkemedelsstrategin.

I förra numret kunde du läsa om behandlingsrekommen-dationerna för antibiotikaprofylax inom tandvården. I detta nummer ligger fokus på den nya och uppdaterade behand-lingsrekommendationen för handläggning av faryngotonsil-lit i öppenvården. Båda dessa behandlingsrekommendationer är framtagna i samverkan med Smittskyddsinstitutet som en del av ett regeringsuppdrag. Generellt rekommenderas en restriktiv hållning till antibiotikabehandling vid faryngo-tonsillit. Det är dock viktigt att de fall som kan utvecklas till allvarlig sjukdom identifieras och att dessa patienter får adekvat behandling.

Inte bara människor utan även djur kan drabbas av luft-vägsinfektioner som kräver behandling. På sidan 14 kan du även läsa om ett nytt antibiotikum, florfenikol, som är god-känt för behandling av just luft-vägsinfektioner hos nötkreatur och svin. I detta nummer finns också ett stort antal läkemedelsmono-grafier som du kan ta del av.Trevlig läsning!

Jag vill också redan nu passa på att önska dig en riktig God Jul och ett Gott Nytt 2013!

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2012

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2012

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Med fokus på ändåmålsenlig antibiotikaanvändning

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2012 • 3

Användning av misoprostol för förlossningsinduktion ................................................... 5Ny svensk ordförande i europeiska läkemedels- myndighetens vetenskapliga kommitté .................... 6CBL-kansliets roll i den nationella läkemedelsstrategin .................................................... 7Läkemedelsanvändning utanför godkänd produktinformation inom veterinärmedicinen ........ 8Gränslandet mellan medicinteknik och läkemedel .. 12Florfenikol – nytt antibiotikum för nötkreatur och grisar på den svenska marknaden ...................... 14

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ........................................................ 91

Nyheter och rapporter

Innehåll

Nya läkemedel

Caprelsa (vandetanib) ............................................... 67Daxas (roflumilast) ................................................... 69Fluenz (vaccin mot influensa) .................................. 71Gilenya (fingolimod) ................................................ 74Signifor (pasireotid) ................................................. 79Zelboraf (vemurafenib) ............................................ 81RevitaCAM (meloxikam) ......................................... 84Veraflox (pradofloxacin) ........................................... 85Digital publicering – Atopica, Cardalis vet., Fortekor vet., Purevax rabies, ................................... 87Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt]) ................................................. 88

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ........................................ 96Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård– Ny rekommendation ........................................... 18– Bakgrundsdokumentation ................................. 26

Bakgrund .................................................................. 27Invasiva grupp A-streptokockinfektioner ................ 30Purulenta komplikationer till streptokocktonsillit .. 33Immunologiska komplikationer till streptokockinfektioner ................................................................. 36Bärarskap och smittspridning av grupp A-streptokocker .............................................. 39Om faryngotonsillit hos barn.................................... 44Mikrobiologisk och klinisk diagnostik .................... 49Effekt av behandling med antibiotika på symtom, sjukdomsförlopp och komplikationer vid faryngotonsillit ................................................... 54Behandlingsaspekter på faryngotonsillit orsakad av grupp A-streptokocker – antibiotikaval, återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan patient och läkare ..................................................... 58Läkemedel för behandling av faryngotonsillit – användning/försäljning, biverkningar samt ekologiska effekter .................................................... 62

Frågor till Läkemedelsverket

Frågor till Läkemedelsverket ................................ 17

– Går tabletten att krossa?– Hur mycket natrium innehåller brustabletterna? – Utomlands kan man få långa antibiotikakurer mot borreliainfektioner. Varför rekommenderas tre veckors behandling i Sverige?


nyheter och r apporter

Ur programmet

Barns användning av läkemedel

Långtidsuppföljning av läkemedelsbehandling till barn

Utveckling av läkemedel till barn

Nationellt kunskapsstöd för barns läkemedel

”Piller i pannkakor och pasta” – om anpassning av läkemedel till barn

Bland talarnaGöran hägglund, trond markestad, richard Bergström, per nydert, Gisela dahlqvist, synnöve Lindemalm, Birgitta strandvik, helle kieler, Linda halldner henriksson, mikael hoffman, pernilla Båtsby, elin kimland, viveca odlind, niklas hedberg, måns rosén, christina åkerman



Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Tabletten Cytotec 200 µg, som innehåller prostaglandin E1-analogen misoprostol, är godkänd i Sverige sedan lång tid för behandling av magsår. Läkemedelsverket har uppmärksammat att Cytotec används vid flera av landets kvinnokliniker för att sätta igång förlossningar. Trots att studier visat att misoprostol kan användas för igångsättning av förlossning, har läkemedelsföretaget Pfizer, som har tillståndet för marknadsföring av Cyto-tec, aldrig ansökt om denna indikation. Läkemedelsver-kets rekommendation är att läkemedel godkända för förlossningsinduktion bör användas.

Den beskrivna användningen av Cytotec vid förlossningsin-duktion innebär att en tablett på 200 µg löses upp i vatten och sedan ges en dos av vattenlösningen som förmodas motsvara 20–25 µg. Behandlingen upprepas eventuellt inom tre till sex timmar.

Den fria förskrivningsrätten ger läkare rätt att använda läkemedel utanför indikationsområdet. Det finns emellertid läkemedel för förlossningsinduktion på marknaden, vilka har genomgått sedvanlig myndighetsgranskning vad gäller läkemedelsform, dosering, effekt och säkerhet och godkänts för förlossningsinduktion. Av detta skäl beslöt Läkemedels-verket utreda om en omfattande så kallad off-label-använd-ning av Cytotec för förlossningsinduktion kunde anses ut-göra en säkerhetsrisk.

UtredningenLäkemedelsverket tog kontakt med Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering (SBU) för en litteraturgenomgång. Vidare analyserades beredningsmetoden att lösa upp Cytotec-tabletter i vatten vad gäller dosnoggrannhet vid Läkemedels-verkets laboratorium. Läkemedelsverket tog även kontakt med styrelsen för Svensk Förening för Obstetrik och Gyneko-logi (SFOG) angående deras syn på användningen.

Följande fråga ställdes till SBU, vars Upplysningstjänst gjorde en litteratursökning:

Vilken evidens finns för säkerhet och effekt vid användande av misoprostol (Cytotec) vid förlossningsinduktion?SBU sammanfattade sin utredning enligt följande:

”Förlossningsinduktion är ett relativt väl beforskat om-råde. Det finns två Cochrane-översikter över förlossningsin-duktion med misoprostol, en rör vaginalt bruk och en när det tas via munnen. Dessutom finns en systematisk översikt publicerad 2011. Dessa konstaterar att misoprostol är ef-fektivt vid förlossningsinduktion och dessutom förefaller säkert. Det finns en viss ökad risk för mekonium (avföring från barnet) i fostervattnet men man tror att det beror på misoprostols direkta effekter på barnets tarm snarare än på att barnet är stressat. Man har också sett en viss ökning av förändringar i barnets hjärtljud, men detta har inte kunnat kopplas till sämre Apgar eller ökat behov av inläggning på neonatal intensivvård.”

Följande fråga ställdes till Läkemedelsverkets laboratorium:Hur exakt blir dosen när man löser upp en tablett Cytotec,

200 µg, och sedan ger en vätskemängd motsvarande 20 µg eller 25 µg till patienten?

I laboratorieutredningen (som finns att läsa i sin helhet på Läkemedelsverkets webbplats) analyserades två bered-ningsmetoder för Cytotec, vilka används vid Södersjukhuset (SÖS) respektive Skånes universitetssjukhus, Malmö (MAS). En analysmetod utvecklades och validerades vid Läkemedelsverkets laboratorium.

För varje analys bereddes tio tabletter till tio prover och haltbestämningar utfördes vid två tillfällen av två olika analytiker. Resultaten framgår av Tabell I.

MAS-protokollet beskriver att ytterligare uttag kan göras. Därför gjordes ett uttag tre timmar efter beredning. Analysen visade bibehållen dosnivå (18,5–19,8 µg/dos, medelvärde 19,2) och uppfyllda dosnoggrannhetskrav. Beredning som stått längre tid än tre timmar har inte analyserats.

Användning av misoprostol för förlossningsinduktion

Tabell I.

Berednings-

metod

Uppmätt dos, medelvärde

(µg)

Uppmätt dos,

intervall (µg)

Teoretisk dos

(µg)

Andel av teoretisk

dos (%)

mas 19,7 19,5–20,3 20 98,3

mas 19,2 18,6–20,0 20 96,9

sÖs* 23,6 21,8–24,5 25 94,5

*Det första SÖS-provet upparbetades under alltför kort tid, varför resultaten inte redovisas här. Se rapport för utförligare förklaring.



Analyserna visar att uppmätta doser i beredningar, utförda enligt MAS- och SÖS-protokoll på det sätt som de är utförda på Läkemedelsverkets laboratorium, uppfyller uppsatta krav på dosnoggrannhet enligt Europafarmakopén.

SFOG:s uppfattning är att användningen av misoprostol för förlossningsinduktion, som stöds av ett stort antal veten-skapliga publikationer, uppfyller kraven på vetenskap och be-prövad erfarenhet.

Kommentar och slutsatsSBU:s litteraturgenomgång ger stöd för att användningen av misoprostol för förlossningsinduktion är dokumenterad i lit-teraturen vad gäller effekt och säkerhet. Vidare talar analyserna vid Läkemedelsverkets laboratorium för att det tycks föreligga acceptabel dosnoggrannhet när användningen sker så som beskrivits från två kliniker. Förlossningsklinikernas uppfatt-

ning, speglad i SFOG:s svar, innebär att man anser att använd-ningen av misoprostol vid förlossningsinduktion uppfyller kraven på vetenskap och beprövad erfarenhet.

Läkemedelsverkets utredning ger således inte stöd för att användningen, så som den beskrivits från två kliniker, innebär hotad patientsäkerhet. Det är inte känt om andra förlossnings-kliniker bereder, doserar eller använder misoprostol på annor-lunda sätt vid förlossningsinduktion.

Beträffande det vetenskapliga stödet bör framhållas att SBU:s sammanfattning av effekt och säkerhet vid förlossnings-induktion baseras på publicerade studier och att någon regelrätt granskning av grunddata, så som normalt sker inför godkän-nande av ett läkemedel, inte har gjorts eftersom läkemedelsfö-retaget aldrig ansökt om denna indikation. Därför är Läkeme-delsverkets rekommendation att läkemedel godkända för förlossningsinduktion bör användas.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s veten-skapliga kommitté för humanläkemedel (CHMP) valde den 17 september 2012 Tomas Salmonson, senior veten-skaplig rådgivare på Läkemedelsverket, till ordförande för den kommande treårsperioden.

Tomas Salmonson har varit vice ordförande sedan 2007 och säger själv att det är otroligt glädjande och hedrande att bli vald till ordförande för CHMP, som har ett viktigt uppdrag. Sverige har länge bidragit aktivt till att driva och främja det europeiska arbetet för folkhälsan och han är mycket förvän-tansfull att ta över ordförandeklubban och fortsätta att leda arbetet framåt.

Den europeiska läkemedelsmyn-digheten, EMA, har sitt säte i London och ansvarar för den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel för användning inom EU. Myndigheten består av sju kommittéer, varav CHMP är en. Samtliga EU- och EEA-EFTA-länder är representerade i CHMP, vars ansvar är att bereda myndig-hetens vetenskapliga yttranden i frågor som rör läkemedel för hu-mant bruk.

Ny svensk ordförande i europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté

Tomas Salmonson. Foto: Jeanette Hägglund.

Läkemedelsverket fick 2011 i uppdrag av regeringen att bilda ett kansli, Centrum för bättre läkemedelsanvänd-ning (CBL). Syftet är att samordna den nationella läke-medelsstrategin (NLS) med visionen ”Rätt läkemedel till nytta för patient och samhälle”.

CBL-kansliets ansvar är uppföljning och samordning på in-sats- och målnivå i samverkan med aktörer inom läkemedels-området och att kommunicera resultaten till sjukvård, all-mänhet och andra berörda.

De långsiktiga målsättningarna är medicinska resultat i världsklass, en jämlik vård, en kostnadseffektiv läkeme-delsanvändning, attraktivitet inom innovation av produkter och tjänster och en minimal miljöpåverkan där det på årsba-sis upprättas en handlingsplan med tydliga och tidssatta ak-tiviteter i syfte att förverkliga dessa mål genom följande sju insatsområden:

Skapa en bättre och säkrare ordinationsprocess och 1. lägga grunden för generisk förskrivning genom natio-nellt samordnade IT-stöd. Öka samsyn och förståelse för ordinerad behandling. 2. Utveckla kunskap om och riktlinjer för läkemedel och 3. läkemedelsanvändning för de patientgrupper där detta är mest eftersatt. Minska utveckling och spridning av antibiotikaresistens 4. genom en kombination av lokala och globala insatser.Utveckla långsiktigt hållbar prissättnings-, priorite-5. rings- och finansieringsmodell för samtliga läkemedel. Upprätta en process för ordnat och effektivt införande 6. samt utöka uppföljning av läkemedlens användning och effekter. Minska läkemedlens påverkan på miljön lokalt och globalt.7.

Arbetet med läkemedelsstrategin leds av en utsedd s.k. högnivågrupp med Socialdepartementet som ordförande och med representanter för Läkemedelsindustriföreningen, Läkemedelsverket, Smittskyddsinstitutet, Socialstyrelsen, Statens beredning för medicinsk utvärdering, Sveriges Apo-teksförening, Sveriges Kommuner och Landsting, Sveriges läkarförbund, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket samt ett antal landsting och regioner.

CBL-kansliet har även bildat rådet för bättre läkemedels-användning (CBL-rådet) med cirka 20 medlemmar som re-presenterar olika myndigheter och organisationer i syfte att vi ska få en så bred förståelse och delaktighet från berörda inom läkemedelsområdet som möjligt.

Tidigare har det inte funnits en sådan bred nationell samverkan inom läkemedelsområdet för att skapa gemen-samma mål och prioriteringar för att åstadkomma rätt läke-medelsanvändning till nytta för patient och samhälle. Den unika samverkansformen mellan myndigheter och organisa-tioner kommer att bidra till en mer säkrare, effektivare, mer innovativ och jämlikare läkemedelsbehandling för patienter i Sverige.

För ytterligare information om den nationella läkeme-delsstrategin och den reviderade handlingsplanen för 2013, se www.lakemedelsverket.se.



Centrum för bättre läkemedelsanvändning



Läkemedelsanvändning utanför godkänd produktinformation inom veterinärmedicinen

Artikeln är skriven i samarbete med Jordbruksverket och Livsmedelsverket.

Att avvika från produktresuménNär marknadsföringstillstånd för ett läkemedel beviljas be-döms produktens kvalitet, säkerhet och effekt. Det förutsätts då att läkemedlet kommer att användas på det sätt företaget avser och detaljer om den godkända användningen presen-teras i en produktresumé (Summary of Product Characteris-tics, SPC). SPC:n är en del av godkännandet och används som grund för all marknadsföring (till exempel i FASS vet.). Veterinärer är dock inte begränsade till SPC:n utan kan förskriva läkemedel med avvikande rekommendationer för hur de ska användas och även förskriva läkemedel som alls inte godkänts för djurslaget i fråga i Sverige.

I vissa fall, till exempel för ovanliga tillstånd eller djurslag som sällan behandlas, kanske det inte finns godkända alter-nativ på marknaden utan veterinären blir hänvisad till att förskriva utanför godkänd indikation. Sådan förskrivning beskrivs i ett EU-direktiv (artikel 10 och 11 av läkemedels-direktivet 2001/82/EC med ändringar) och går under smeknamnet ”kaskaden” eftersom det som beskrivs är en möjlighet att få tillgång till många fler produkter än de godkända. Dessa artiklar har införlivats i svensk författning i Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:84) om läkemedel och läkemedelsanvändning, (Faktaruta 1). Före-skriften medger behandling utanför godkänd indikation men endast undantagsvis. Genom att välja uttryck som ”endast i undantagsfall” markeras att en sådan förskrivning ska hållas på ett minimum.

För livsmedelsproducerande djur gäller särskilda regler vid förskrivning utanför godkänd indikation, bland annat måste den aktiva substansen och alla övriga ingående ingre-dienser finnas listade i tabell I till Kommissionens förordning (EG) nr 37/2010 (MRL-förordningen). Vid användning

enligt ”kaskaden” räcker det med att substansen är inplace-rad i listan för ett djurslag. Speciella regler gäller vid använd-ning av hormoner, beta-agonister och tyreostatika, se rådets direktiv 96/22 med ändringar. För hästar finns också möj-lighet att använda ämnen från ”sexmånaderslistan” (Kom-missionens förordning [EG] nr 1950/2006) och ytterligare läkemedel kan användas till häst, under förutsättning att hästen aldrig går till slakt. Sådan behandling, och att hästen för all framtid utesluts från livsmedelsproduktion, måste anges i hästpasset. Vid användning av läkemedel till livs-medelsproducerande djur gäller den karenstid som fastställs för djurslaget och vävnaden i fråga även vid förskrivning ut-anför godkänd indikation förutsatt att dygnsdosen och ad-ministreringssättet inte ändras. Om karenstid inte fastställts för djurslaget och administreringssättet i fråga kan man till-lämpa en generell karenstid. En förutsättning är då att sub-stansen är listad i tabell I till 37/2010 (se Faktaruta 2). För produkter som används på licens (Läkemedelsverkets före-skrifter [LVFS 2008:1] om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel) gäller den karenstid Läkemedelsverket fastställt.

Användning utanför godkänd produkt- resumé i SverigeVarken i Sverige eller i något annat EU-land finns statistik som tydligt visar hur mycket av användningen som sker utanför godkänd SPC. Det finns inget regelverk som reglerar hur och när en veterinär får frångå till exempel godkänd dos (mer än att karenstiden ska anpassas i förekommande fall, se Faktaruta 2) utan detta regleras bara av allmänna skriv-ningar i föreskrifter som handlar om veterinärens yrkesutöv-ning och god veterinär behandlingssed. Den enda möjlighe-ten om man vill bedöma veterinärers följsamhet är att undersöka i vilken utsträckning de produkter som förskrivs verkligen är godkända för djur. När det gäller förskrivning till djur av humanmedicinska produkter finns information som tyder på generellt god följsamhet. Trots att ett stort antal produkter försålts under 2010, särskilt till sällskapsdjur (Tabell I) motsvarar detta endast en relativt liten del av den totala försäljningen av läkemedel för användning till djur (Tabell II). Det saknas underlag för att bedöma i vilken utsträckning användningen av humanläkemedel sker i en-lighet med lagstiftarens intention enligt D 9 eller om denna användning innebär problem. Statistiken omfattar heller inte veterinärmedicinska läkemedel godkända i annat land eller ex tempore-beredningar. Inte heller finns uppgifter om hur ofta veterinären väljer att frångå rekommendatio-ner i godkänd SPC vid förskrivning (till exempel ändrad dos eller förskrivning på annan indikation).

Det finns inte alltid godkända läkemedel att tillgå för behandling av djur och av olika skäl kan det finnas behov av att frångå de rekommendationer som ges i den godkända produktresumén. Därför ges veterinärer möjlighet att förskriva även läkemedel som inte är god-kända för djurslaget och indikationen i fråga (”kaskad-användning”) och att vid behov avvika från produktin-formationens uppgifter om till exempel dos eller behandlingstidens längd. I nedanstående artikel diskute-rar författaren sådan ”off label-användning” och pekar på veterinärens möjligheter och ansvar.

Tabell I. Antal produkter försålda mot recept (oavsett beredningsform och styrka men exklusive infusioner och tvättlösningar) enligt Apotekets försäljningsstatistik för 2010.

Djurslag Human Veterinär Totalt Andel veterinärläkemedel

hund 628 176 805 22 %

katt 319 132 452 29 %

häst 227 173 401 43 %

nötkreatur 59 158 218 73 %

får 21 75 97 77 %

höns 7 31 39 79 %

Gris 23 105 129 81 %

Get 7 36 43 84 %

Tabell II. Antal förpackningar försålda mot recept exklusive infusions- och tvättlösningar, sterilt vatten och Isopto Maxidex enligt Apotekets försäljningsstatistik för 2010.

Djurslag Human Veterinär Andel veterinärläkemedel

hund 268 155 752 975 74 %

katt 49 624 262 191 84 %

Get 12 214 95 %

häst 13 994 172 721 95 %

höns 25 1 017 98 %

får 78 10 157 99 %

nötkreatur 395 83 678 > 99 %

Gris 431 158 906 > 99 %

”saknar djurslag” 108 429 1 427 654 93 %

totalt 465 146 2 881 185 86 %

Medicinska behov



Syftet med att tillåta användning av icke godkända läkemedel i vissa fall, är att fylla ett medicinskt behov som inte kan tillgodoses på annat sätt för att minska djurs lidande. Lag-stiftaren tycks dock ha förutsatt att denna situation sällan uppstår vilket inte stämmer helt med verkligheten. Eftersom Sverige representerar en liten marknad för veterinärläkeme-del är det ibland inte ekonomiskt möjligt för företag att hålla godkända produkter tillgängliga på marknaden. Exempelvis kan det bedömas vara olönsamt att trycka svenska förpack-ningar om försäljningsvolymen är liten. Därför finns det te-rapiområden framför allt inom specialiserad smådjurs- och hästsjukvård där det saknas godkända behandlingsalternativ.

Veterinärer kan då hänvisas till att förskriva icke godkända produkter rutinmässigt på daglig basis, vilket naturligtvis är olyckligt inte minst med tanke på ansvarsfrågan i de fall en behandling visar sig vara olämplig i det enskilda fallet. Förskrivning av ett godkänt läkemedel ger veterinären gott stöd genom den information om läkemedlets effekt och säkerhet som företagen tagit fram inför godkännandet. Utan denna information lämnas veterinären ensam i sitt ställningstagande.

Tyvärr måste vi räkna med att det alltid kommer att saknas vissa produkter i terapiarsenalen, framför allt för ovanliga indikationer och djurslag som sällan behandlas. EU-kom-



missionen har uppmärksammats på att ordvalen i direktivtex-ten är svårtillämpade då de anger att ”kaskadförskrivning” bara får ske undantagsvis trots att det uppenbarligen kan fin-nas behov på daglig basis.

I den EU-gemensamma lagstiftningen finns inga begräns-ningar för i vilka substanser som får användas till sällskapsdjur. Som angetts ovan finns dock begränsningar när det gäller användning av läkemedel till livsmedelsproducerande djur. Sverige har dock nyligen (på samma sätt som Finland tidigare) infört begränsningar vad gäller vissa antibiotika som anses särskilt skyddsvärda inom humanmedicinen. Det rör sig om en lista substanser som används för att behandla anmälnings-pliktiga sjukdomar hos människa och där antibiotikaresistens kan överföras mellan djur och människor. Dessa substanser listas i bilaga 1 till SJVFS 2009:84; D9 § 4a (Faktaruta 1) och får endast användas då det föreligger synnerliga skäl).

Nämnas bör också att det är veterinärens ansvar att hålla sig uppdaterad vad gäller nya läkemedel på marknaden. Exem-pelvis förskrevs under 2010 över 10 000 förpackningar med humanläkemedlet Levaxin trots att det numera finns motsva-rande läkemedel godkänt till hund, och detta kan inte anses försvarbart.

Vetenskap och beprövad erfarenhetFöreskriften som reglerar ”kaskadanvändning” refererar till behovet av att det finns läkemedel tillgängliga för att be-handla vissa sjukdomstillstånd. Det förutsätts att produkter som godkänns för användning vid en viss sjukdom alltid är lämpliga för att behandla sjukdomen i fråga och detta stäm-mer inte alltid med verkligheten. Veterinären väljer inte pro-dukt bara utifrån indikation utan även utifrån verkningsme-kanism, säkerhetsprofil etc. Här uppstår ett påtagligt dilemma till exempel vid förskrivning av antibiotika. Ett exempel: Om en veterinär vill förskriva på ett sätt som kombinerar god ef-fekt med låg risk för biverkningar och resistensutveckling så kommer han eller hon kanske att vilja välja penicillin vid en infektion som efter provtagning visat sig vara orsakad av känsliga bakterier, eller där man erfarenhetsmässigt vet att penicillin bör fungera. Om djurslaget är hund eller katt upp-står det dock problem, för någon produkt innehållande peni-cillin i lämplig oral beredningsform (penicillin V) finns för närvarande inte godkänd till dessa djurslag. För veterinären återstår då att använda humanläkemedel. Om de produkter som finns godkända kan antas ge allvarliga biverkningar eller terapisvikt kan humanläkemedlet väljas utan att kaskadprinci-pen sätter hinder i vägen. Detta får anses gälla även när syftet är att förhindra antibiotikaresistens som i exemplet ovan.

Praktiska övervägandenDet finns ett antal omständigheter som gör att det ibland inte är praktiskt möjligt att använda godkända läkemedel. Det kan till exempel vara aspekter på beredningsform, styrka, möjlig-het att administrera etc. som förskrivande veterinär tar hänsyn till. Det är svårt att dra gränsen för när det skulle vara olämp-ligt att förskriva ett icke godkänt alternativ. Det mest uppen-bara exemplet på när sådan förskrivning inte är acceptabel är när den enda viktiga skillnaden mellan det godkända och det icke godkända alternativet är priset. Även om det naturligtvis

uppskattas av djurägare när ett läkemedel är billigare så bidrar detta till snedvridning av konkurrensen eftersom det premie-rar det läkemedelsföretag som inte bidragit till att ta fram data för att säkerställa läkemedlets effekt och säkerhet för djurslaget och indikationen i fråga.

Alternativa doseringsanvisningarDet kan finnas skäl för förskrivaren att avvika från rekom-menderad dosering. För livsmedelsproducerande djur före-skrivs i LIVSFS 2009:3, ändrad i 2012:8 (H65) (Faktaruta 2), att karenstiden i sådana fall ska förlängas proportionellt, men i övrigt finns inga rekommendationer för hur veterinärer ska förhålla sig till doseringsavsnittet i SPC:n. Den veterinär som önskar ändra doser kan göra det fritt under eget ansvar, baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet. Det finns till-fällen då en högre dos än den godkända kan behövas, till ex-empel för vissa antibiotika som varit godkända länge och där SPC:n inte uppdaterats av företaget utan informationen base-ras på doser som ansågs lämpliga för många år sedan. Om till exempel målbakterierna har minskat sin känslighet över tid kan det vara så att en högre dos ger ett bättre behandlingsresultat. Svårigheten med antibiotika är också att olika doser kan leda till olika risknivåer vad gäller antibiotikaresistens och även detta är veterinärens ansvar att känna till om man förskriver en annan dos än den godkända. Tyvärr finns det dock i praktiken sällan bra information tillgänglig som möjliggör för veterinären att ta sådana hänsyn. Läkemedelsverket har publicerat rekom-mendationer för dosering av antibiotika till gris och en mot-svarande publikation gällande nötkreatur är under utarbe-tande.

En viktig sak att tänka på är att karenstiden påverkas av dosen. Inte heller här finns några enkla lösningar. En propor-tionell förlängning i förhållande till dosökningen är sannolikt tillräcklig i de flesta fall, men några garantier finns inte för att resthalterna kommer att understiga gränsvärdet (MRL).

Restriktioner avsedda att minska risken för antibiotikaresistensI vissa fall innehåller SPC:n rekommendationer om att anti-biotika inte ska användas rutinmässigt. Före godkännandet görs en riskvärdering avseende antibiotikaresistens och för att minska sådana risker begränsas godkännandet. Ett exempel är produkter innehållande tredje generationens cefalosporiner där det skrivs att:

<Produktnamn> selekterar resistenta stammar såsom bakte-rier som producerar betalaktamaser med utvidgat spektrum (ESBL) som kan utgöra en risk för människors hälsa om dessa stammar sprids till människan, till exempel via livsmedel. Därför bör användning av <Produktnamn> reserveras för be-handling av kliniska tillstånd som har svarat dåligt, eller för-väntas svara dåligt (avser mycket akuta fall då behandling måste inledas utan bakteriologisk diagnos) på förstahandsbe-handling. Vid användning av läkemedlet ska hänsyn tas till de officiella, nationella och lokala riktlinjerna för användning av antimikrobiella medel. Ökad användning, inklusive använd-ning som avviker från anvisningarna i produktresumén, kan öka prevalensen av sådan resistens. Om det är möjligt bör <Pro-duktnamn> endast användas baserat på känslighetstest.



<Produktnamn> är avsett för behandling av enskilda djur. Får inte användas för att förebygga sjukdom eller som en del av hälsoprogram för besättningar. Behandling av grupper av djur ska begränsas strikt till pågående sjukdomsutbrott i en-lighet med villkoren för godkänd användning.

Inför beslut om behandlingsstrategi är det lämpligt att överväga förbättring av rutinerna för djurhållningen och ge stödjande behandling med lämpliga lokala medel (t.ex. desin-fektionsmedel).

Motsvarande skrivningar finns för godkända produkter som innehåller fluorokinoloner. Principer för vad som kan anses vara acceptabel användning av kinoloner och vissa ce-falosporiner under svenska förhållanden finns numera även listade i D9.

Samtidig användning av flera läkemedel Det står varje veterinär fritt att bedöma hur många läkemedel ett visst djur behöver. Men liksom vid användning utanför godkänd SPC läggs ansvaret på den förskrivande veterinären när det gäller att bedöma vilka läkemedel som kan ges samti-

digt utan risk för försämrad effekt eller förvärrat biverk-ningsmönster. Såväl kinetiska som dynamiska läkemedelsin-teraktioner måste beaktas och det är sällan den information som finns i SPC:n är tillräcklig för att veterinären ska kunna bedöma kombinationens effekt och säkerhet.

SummaryOff label use is and will likely remain an important part of the use of veterinary medicinal products in Sweden. The ve-terinarians need to be aware of their increased responsibility when prescribing medicines which have not been investigated in appropriately designed clinical trials and approved for use with a certain indication in the certain animal species. This includes considerations regarding possible residues in food of animal origin. Of special importance is to note that appro-ved products should be used when available unless these are clearly unsuitable e.g. due to experienced intolerance or th-erapy failure. In case of warnings and other recommendations e.g. applied to mitigate risk for antimicrobial resistance these should always be complied with.

Faktaruta 1. SJVFS 2009:84; D9.1 § en veterinär ska i första hand förskriva och tillhandahålla läkemedel som är godkända i sverige för aktuellt tillstånd hos det djurslag som ska behandlas.2 § I det fall det inte finns något godkänt veterinärmedicinskt läkemedel enligt 1 §, får en veterinär förskriva och tillhandahålla annat läkemedel för behandling av aktuellt tillstånd. sådan förskrivning ska göras enligt 3–7 §§ och endast i undantagsfall, för att undvika att det berörda djuret vållas otillbörligt lidande.3 § vid förskrivning och tillhandahållande enligt 2 §, ska veterinären i första hand välja ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt i sverige för användning på en annan djurart eller för ett annat tillstånd hos samma djurart.4 § I de fall det vid behandling av aktuellt tillstånd inte finns något läkemedel av det slag som avses i 3 § får veterinären välja ett1. godkänt humanläkemedel eller2. veterinärmedicinskt läkemedel som har godkänts i en annan eU-medlemsstatför att ett sådant läkemedel som avses i första stycket p 2 ska kunna förskrivas eller tillhandahållas ska Läkemedelsverket ha beviljat licens enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (Lvfs 2008:1) om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel.4 a § förskrivning eller tillhandahållande av läkemedel enligt 4 § punkt 1 är inte tillåten för substanser som förtecknas i bilaga 1. veterinär får, om det finns synnerliga skäl för behandling av det enskilda djuret och prognosen vid behandling är god, efter tillstånd från Jordbruksverket behandla djur med läkemedel som innehåller substanser som förtecknas i bilaga 1.

[…]

8 a § veterinär får endast inleda behandling med antibiotika innehållande kinoloner eller tredje eller fjärde generationens cefalospori-ner när mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning visar att verksamt alternativ saknas. kravet i första stycket gäller inte kinoloner och tredje generationens cefalosporiner

1. vid behandling av sällskapsdjur och häst, om infektionens lokalisation eller sjukdomens art medför att provtagning inte är möjlig och behandling med annat läkemedel är verkningslös och detta styrks av vetenskap och beprövad erfarenhet.2. vid behandling av djur som hålls för livsmedelsproduktion, om mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning av aktuell infektion har genomförts på djuret eller i djurgruppen under de senaste sex månaderna, och undersökningen visade att verksamt alternativ saknas.3. om man vid akuta livshotande tillstånd inte kan avvakta svaret på den mikrobiologiska undersökningen och resistensbestämningen.

mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning ska göras även om svar inte inväntas innan behandlingen påbörjas enligt st 2 p 3.

veterinären ska motivera valet av antibiotika i journalen.

Både läkemedel och medicintekniska produkter kan an-vändas för att förebygga och behandla sjukdom hos människor. Produktens syfte tillsammans med dess hu-vudsakliga verkan (effekt) avgör vilken lagstiftning som ska tillämpas. En produkt avsedd för att administrera läkemedel eller en produkt där en läkemedelskomponent understödjer den huvudsakliga verkan kan vara medi-cinteknik. Helhetsbedömningen avgör vilka regulato-riska processer som gäller för att nå marknadstillträde.

Inledning Medicinteknik innefattar produkter för diagnostisering, behandling och rehabilitering, som säljs till och används inom hälso- och sjukvård. Medicinteknik innefattar även ett stort antal produkter som säljs på internet, apotek och i dagligvaruhandeln och som riktar sig till privatpersoner, däribland förbrukningsvaror och självtester. Allt från enkla förbrukningsvaror, till exempel plåster och katetrar, till komplicerade högteknologiska utrustningar som datorto-mografer och dialysatorer är medicinteknik. Oavsett hur produkterna är utformade eller hur de ska användas är de grundläggande kraven lika – de ska vara säkra och fungera så som tillverkaren angivit. En förutsättning för att en medi-cinteknisk produkt ska få marknadstillträde är att den upp-fyller gällande krav. Genom CE-märkningen (gemensam symbol för flera produktlagstiftningar) intygar tillverkaren att produkten lever upp till gällande nationell lag och EU-lag. För medicintekniska produkter förenade med särskilda risker, verifieras överensstämmelsen genom tredjeparts-granskning av så kallat anmält organ (en oberoende organi-

sation som övervakar tillverkningen). Detta förfarande ska säkerställa hög säkerhet för patienter, vårdpersonal och andra personer som kommer i kontakt med produkten. CE-märkningen ger också grund för marknadstillträde och är därmed basen för en effektiv saluföring inom EU.

Gränsdragning mot läkemedelSyftet med medicintekniska produkter liknar i vissa fall det för läkemedel och det kan ibland uppstå oklarheter vid gränsdragning mellan lagstiftningarna. Gemensamt för lä-kemedel och medicinteknik är att de kan vara avsedda att förebygga och behandla sjukdom hos människor. Den hu-vudsakliga verkan (effekten) avgör vilken lagstiftning som ska tillämpas. Då den huvudsakliga verkan uppnås genom farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel omfattas inte produkten av lagstiftningen för medicinteknik utan sannolikt av läkemedelslagstiftningen. Tillverkaren av en medicinteknisk produkt har ansvaret för att produkten uppfyller gällande krav och ska med prekliniska och kliniska data kunna visa att produktens syfte och huvudsakliga ver-kan faller under definitionen för medicintekniska produkter. Det innebär att produkter som näsoljor, lusmedel, sårsalvor, medel som lindrar hosta etc. kan vara medicinteknik om tillverkaren har vetenskapliga data som styrker de medicin-ska påståenden som görs. Att en produkt med medicinskt syfte saknar farmakologisk, immunologisk eller metabol verkan betyder inte ovillkorligen att den är en medicintek-nisk produkt, då läkemedelslagstiftningen också ska till-lämpas på varor med läkemedelsliknande effekt eller an-vändningsområde. Därtill har läkemedelslagstiftningen



Faktaruta 2. LIVSFS 2009:3; ändrad i 2012:8 (H65).

3 § används en högre dosering av ett läkemedel än vad som anges i de av Läkemedelsverket godkända produktresuméerna tillämpas en karenstid som förlängs i proportion till höjningen av doseringen.vid samtidig behandling med flera läkemedel, som vart och ett åsatts karenstid, eller vid byte av läkemedel under pågående behandling tillämpas den längsta av karenstiderna för de använda läkemedlen.

4 § vid behandling med läkemedel som inte har en fastställd karenstid för djurslaget eller behandlingssättet ifråga tillämpas en karenstid på minst 1. 28 dygn vid slakt,2. 7 dygn vid tillvaratagande av mjölk och ägg för livsmedelsändamål,samt3. 500 dygnsgrader, d °c, vid slakt av fisk (vilket innebär att karenstiden löper ut när summan av dagligen uppmätt vattentemperatur uppgår till minst 500).en förutsättning för att tillämpa karenstid enligt första stycket är att den aktiva substansen återfinns i tabell 1 kommissionens förordning (eU) nr 37/2010 av den 22 december 2009 om farmakologiskt aktiva substanser och deras klassificering med avseende på mrL-värden i animaliska livsmedel (eUt L15, 20.1.2010, s1 (ceLeX 32010r0037).karenstiderna enligt första stycket tillämpas även för godkända humanpreparat och ex tempore-beredningar som innehåller en aktiv substans som återfinns i tabell 1 i bilagan till kommissionens förordning (eU) nr 37/2010. karenstiden ska reduceras till 0 dygn för veterinärmedicinska homeopatika för vilka mrL-värde inte krävs enligt den bilagan.karenstiden enligt föregående stycken gäller inte om en längre karenstid finns fastställd för läkemedlet.

Gränslandet mellan medicinteknik och läkemedel

tolkningsföreträde gentemot bland annat den medicintek-niska lagstiftningen. Som exempel bedöms alla intravenösa injektionsmedel oavsett avsedd effekt och alla kontrastmedel för diagnostisering in vivo (till exempel kontrastmedel för röntgen och radioaktiva markörer för positronemissionsto-mografi) vara läkemedel. Den utrustning som används för diagnostik vid användandet av dessa är däremot medicintek-nisk (röntgen, magnetisk resonanstomografi etc.).

Administrering av läkemedelDe regulatoriska processerna för att nå marknadstillträde är olika beroende på om produkten i sin helhet omfattas av lagstiftningen för läkemedel eller medicinteknik. En produkt avsedd för att administrera läkemedel kan vara medicintek-nisk eller ett läkemedel beroende på hur den är sammansatt och hur den ska användas. En tom spruta ska CE-märkas enligt lagstiftningen för medicintekniska produkter, medan läkemedlet avsett att administreras ska godkännas enligt tillämplig procedur för läkemedel. Om tillverkaren däremot tillhandahåller en förfylld spruta med läkemedel, ska hela kombinationsprodukten godkännas som läkemedel. Själva sprutan ska ändå alltid uppfylla de väsentliga krav som ställs på medicintekniska produkter. Även om medicinteknisk verkan vanligen uppnås genom fysikaliska medel (mekanisk påverkan, barriär etc.), kan vissa lösningar vara medicintek-nik. Till exempel kan lösningar för spolning av kärlkatetrar, och även lösningar i kärlkateterlås, vara medicintekniska produkter då dessa produkter inte är avsedda att injiceras.

Integrerade produkterDet finns idag många kombinationsprodukter med läkeme-del och medicinteknik på marknaden och det sker en snabb utveckling inom nya tillämpningsområden. Om en medicin-teknisk produkt innehåller en läkemedelskomponent som understödjer den primära verkan, ska produkten CE-märkas som medicinteknik. En sådan kombinationsprodukt kan sättas på marknaden först efter det att en läkemedelsmyndig-het verifierat kvalitet och säkerhet hos läkemedelskomponen-ten. Läkemedlets effekt ska då vara underordnad den medi-cintekniska produktens (till exempel en stent beklädd med antikoagulantium, bencement som innehåller antibiotika).

Framtida kombinationsprodukterEn snabb utveckling sker inom andra områden än där läke-medel och medicintekniska produkter vanligen kombineras. Läkemedel för avancerad terapi (till exempel cellterapi, gen-terapi, vävnadsteknik) som integreras med medicintekniska produkter eller implanterbara produkter som både kan över-vaka och behandla en patient, är exempel på kombinations-produkter som ställer nya krav på industri, anmälda organ och berörda myndigheter. Med nya kombinationsprodukter finns behov av tydliga krav på kliniska studier, kompatibili-tets- och stabilitetsstudier, för att säkerställa att endast ända-målsenliga produkter frisläpps på marknaden. Även i framti-den kommer det att vara av största vikt att produkter effektivt följs upp på marknaden vad gäller olyckor och tillbud (bi-verkningsrapportering) för att upprätthålla hög säkerhet för patienter och användare. För mer information om medicin-teknik och hur vården kan rapportera avvikelser med medi-cintekniska produkter, se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på




Nu finns två injektionslösningar som innehåller florfenikol tillgängliga på den svenska marknaden. Artikeln beskriver detta antibiotikum som tidigare inte funnits godkänt i någon beredningsform.

SammanfattningFlorfenikol är aktiv substans i injektionslösningarna Florse-lect och Norfenikol, vilka båda är generika till Nuflor som är godkänt i många EU-länder för behandling av luftvägsli-danden hos nötkreatur och grisar. Att Florselect och Norfe-nikol är godkända som generika innebär att Läkemedelsver-ket inte har utrett produkternas effekt och säkerhet utan bara bedömt farmakokinetisk likhet med Nuflor (bioekviva-lens). Jämförelse mellan farmakokinetiska data och MIC-data för aktuella agens antyder att med den godkända dosen uppnås en exponering som är relativt kortvarig. Det kan därför ifrågasättas om effektdurationen alltid är tillräcklig beroende på aktuella agens känslighet och individens farma-kokinetik. Florfenikol har ett brett antibiotiskt spektrum och rekommenderas inte som förstahandsalternativ vid be-handling av luftvägslidande hos nöt och grisar.

Mikrobiologiska egenskaperFlorfenikol är ett huvudsakligen bakteriostatiskt antibioti-kum som hämmar proteinsyntes genom att binda till riboso-mala subenheter hos känsliga bakterier, varvid aminosyror förhindras att bilda peptidkedjor och proteinsyntesen block-eras. Verkningsmekanismen är samma som för kloramfeni-kol, och florfenikol har kommit att bli ”veterinärmedicinens molekyl bland fenikolerna” då kloramfenikol inte kan an-vändas till livsmedelsproducerande djur på grund av risk för toxiska effekter som inte är dosberoende. Det finns därför inga gränsvärden för livsmedelsrester (MRL-värden) för kloramfenikol.

Data som presenterats i samband med en EU-procedur för en florfenikolinnehållande produkt som inte marknads-förs i Sverige anger känsligheten (MIC) för stammar av Pasteurella multocida isolerade från grisar i EU under perio-den 2000–2010 till 0,0625–2 µg/mL. MIC50 och MIC90

ligger i de flesta rapporter på 0,5 µg/mL och det finns ingen tendens till minskad känslighet över tid. Detsamma gäller för Actinobacillus pleuropneumonie där MICrange rapporte-rats till 0,0625–4 med MIC50 varierande mellan 0,25 och 0,5 samt MIC90 varierande mellan 0,25 och 1 µg/mL. Lik-

nande känslighetsmönster har även rapporterats för Hae-mophilus parasuis. Motsvarande data för nötkreatur finns inte presenterade i detalj men det rapporteras att känsligheten är i samma storleksordning som för grispatogenerna (MIC< 2 µg/mL) för Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, och Histophilus somni. Någon resistens (MIC > 2 µg/mL) rapporterades inte i samband med denna EU-procedur men resistens av överförbar typ finns beskriven i EU för aktuella agens (1,2,3).

Farmakokinetik och doseringDen dos som godkänts för de produkter som marknadsförs i Sverige motsvarar den dosering som föreslås internationellt, det vill säga för grisar 15 mg/kg upprepat efter 48 timmar och för nöt 20 mg/kg upprepat efter 48 timmar. Norfenikol är även godkänt för att ges som en engångsdos på 40 mg/kg. Många florfenikolprodukter är framtagna för att kunna användas antingen som en hög engångsdos eller som en dos som upprepas en gång efter 48 timmar. Florfenikol är en huvudsakligen bakteriostatisk substans där det är viktigt att koncentrationer över lägsta hämmande koncentration (MIC) bibehålls över tillräckligt lång tid. För att uppnå önskat tera-peutiskt resultat får läkemedelskoncentrationerna inte hinna falla för mycket innan infektionen är bekämpad eller nästa dos ges. Florfenikol har relativt lång halveringstid men för att ytterligare förlänga effekten så att behandlingen inte alls behöver upprepas krävs antingen en mycket hög initial dos eller en formulering med långsam frisättning av aktiv sub-stans (så kallad modified release formulation). Sådana formu-leringar har tagits fram med florfenikol men de finns inte tillgängliga i Sverige. Både Norfenikol och Florselect är vanliga injektionslösningar med snabbt upptag. Värdet av formuleringar med långsammare frisättning har dock ifråga-satts, då de bara tycks ge marginellt längre effektduration jämfört med konventionella beredningsformer.

Brytpunkten för resistens är satt till 2 µg/mL och det innebär att läkemedlen bör doseras så att bakterier som är mer känsliga än så kan behandlas effektivt. Det finns inget vedertaget sätt att räkna på sambandet mellan kinetik och känslighet för just florfenikol och de aktuella bakterierna, men som en enkel jämförelse kan man utgå ifrån att en bak-terie med typiskt känslighetsmönster (MIC ≤ 1) måste vara hämmad under tillräckligt lång tid. Det får inte gå alltför lång tid efter det att koncentrationerna sjunkit så lågt att bakterierna kan växa till igen. Som riktvärde kan man upp-

Florfenikol – nytt antibiotikum för nötkreatur och grisar på den svenska marknaden

Tabell I. Tillgängliga farmakokinetiska data för produkterna på den svenska marknaden.

djurslag dos cmax tid > mIc 1 µg/mL (medelvärde) t½

Gris 15 mg/kg im 3,8–13,6 µg/mLa ca 12–24 ha 33,5 hb

nöt 20 mg/kg 3,8 µg/mL ej angivet (c24 = 0,7–1,4 µg/mL)ab 18,3 ha

nöt 40 mg/kg 5 µg/mL ej angivet (c24 = 2 µg/mL)a 18,3 ha

aNorfenikol SPC.bFlorselect SPC.



skatta att subterapeutiska koncentrationer under > 8 timmar kan innebära risk för bakterietillväxt.

Vid dosering varannan dag bör därför koncentrationerna ligga över MIC i åtminstone 40 timmar (48 minus 8 tim-mar) för att det inte ska bli för långt glapp i den terapeutiska exponeringen mellan doserna. Med detta räknesätt kan det ifrågasättas om de plasmakoncentrationer som erhålls med de i Sverige godkända produkterna är tillräckliga. De an-givna värdena i tabellen avser total koncentration. De värden på plasmakoncentration som bör användas för att jämföra med MIC-värden i det här fallet är den fria fraktionen men eftersom proteinbindningsgraden är låg (13 % hos nötkrea-tur [4]) kan dessa värden för plasmakoncentration anses re-levanta att jämföra med MIC-data. Uppgifter om aktiva koncentrationer vid tidpunkten 40 timmar efter admini-strering (grisar 15 mg/kg respektive nöt 20 mg/kg) saknas men ut-ifrån de värden som redovisas kan man uppskatta att terapeutiska koncentrationer (> 1 µg/mL) inte upprätthålls tillräckligt lång tid i de djur som har lägst plasmakoncentra-tion. Kinetikdata representerar medelvärde vilket innebär att ungefär hälften av djuren har plasmakoncentrationer som ligger under dem som redovisats i Tabell I. För många indi-vider kommer då tiden över MIC att bli betydligt kortare än 40 timmar.

Norfenikol är även godkänt för engångsbehandling av nötkreatur med luftvägsinfektioner med en högre dos (40 mg/kg). Den dosen ger en längre tids exponering som bör ställas i relation till hur lång tid bakterierna behöver ut-sättas för antibiotika för att infektionen ska läkas. Den tiden beror på sjukdomens svårighetsgrad men får antas vara minst tre dygn om man utgår ifrån hur långa behandlingstider som tillämpas då antibiotika administreras upprepade gånger eller via foder/vatten (5). Med en halveringstid på 18 tim-mar kommer koncentrationerna i de flesta individer att ha fallit till långt under 1 µg/mL efter tre dygn.

Effekt De båda svenska produkterna Florselect och Norfenicol har godkänts då de visar bioekvivalens mot Nuflor. Såväl Cmax (maximala plasmakoncentrationer) som AUC (total expone-ring för florfenikol i plasma) var lika och därmed kan slutsat-sen dras att de båda generika har samma effekt och säker-hetsmönster som referensprodukten. Inga nya kliniska studier har utförts. Det är möjligt att få godkännande för ett marknadsföringstillstånd för ett generikum till en referens-produkt som finns godkänd i ett annat EU-land. Detta är en öppning i lagstiftningen avsedd att möjliggöra för förskri-vare i ett EU-land att få tillgång till produkter som funnits länge på marknaden i andra medlemsländer men där det ti-

digare inte funnits företag som varit intresserade av mark-nadsföring. Det förutsätts att produkter som bedömts säkra och effektiva i ett land vid ett tillfälle också kommer att vara det på en ny marknad. I fallet Nuflor finns det mycket få publicerade studier som utvärderar effekten. Den kliniska dokumentation som ligger till grund för godkännandet i de medlemsländer som beviljat marknadsföringstillstånd ligger långt tillbaka i tiden och är inte tillgänglig för Läke-medelsverket.

Florfenikol är ett av flera antibiotika på den svenska mark-naden med effekt vid luftvägsinfektioner hos grisar och nöt. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering av antibiotika till gris (5) beskrivs penicillinprokain som förstahandsval vid luftvägsinfektioner. Amoxicillin och te-tracyklin beskrivs som andrahandsval för svenska förhållan-den på grund av att dessa har bredare antibakteriellt spek-trum. Florfenikol beskrivs inte i rekommendationen men får anses tillhöra den kategori läkemedel som på grund av sitt breda spektrum inte ska användas som förstahandsval. Re-kommendationer är under utarbetande för nöt och behand-lingsprinciperna liknar dem för grisar.

Säkerhet Antalet rapporterade biverkningar för originalprodukten Nuflor är lågt. De allvarliga biverkningarna begränsar sig huvudsakligen till anafylaktiska reaktioner efter injektion. I toleransstudier har även dokumenterats gastrointestinala störningar såsom diarré och perianal blödning/ödem. Sä-kerheten har bedömts vid godkänd dosering. Säkerhetspro-filen vid en eventuell högre dosering är inte känd.

Slaktkarenstiden för Florselect vid godkänd dosering är 30 dagar (nöt) respektive 18 dagar (grisar). Motsvarande siffror för Norfenikol är något längre (nöt 20 mg/kg: slakt 39 dagar, nöt 40 mg/kg: 44 dagar, grisar 22 dagar) bero-ende på de data företagen presenterade inför godkännandet. Några karenstider för högre dosering har inte fastställts.

Referenser1. Katsuda K, Kohmoto M, Mikami O, et al. Plasmid-mediated florfenicol

resistance in Mannheimia haemolytica isolated from cattle. Veterinary Microbiology 2012;155:444–7.

2. Kehrenberg C, Wallmann J, Schwarz S. Molecular analysis of florfeni-col-resistant Pasteurella multocida isolates in Germany. Journal of An-timicrobial Chemotherapy 2008;62:951–5.

3. Kadlec K, Kehrenberg C, Schwarz S. Efflux-mediated resistance to florfenicol and/or chloramphenicol in Bordetella bronchiseptica: identification of a novel chloramphenicol exporter. Journal of Antimi-crobial Chemotherapy 2007;59:951–5.

4. D C Plumb. Veterinary drug handbook. Iowa state university press. 3rd edition 1999;page 326–8.

5. www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrek-vet/Rek%20-%20dosering%20av%20antibiotika%20till%20gris.pdf.

20 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2012 InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2012 • 21

fr åGor tILL L äkemedeLsverket


oBservanda

LäsarenkätHjälp oss med att svara på några

frågor om vår tidskrift Information från Läkemedelsverket

Enkäten hittar du på

www.lakemedelsverket.se/lasarenkat

I förra numret av Information från Läkemedelsverket skrev vi bland annat om delbara tabletter och farmacevtiska hjälpämnen. Artiklarna gav upphov till följdfrågor om det går att krossa en delbar tablett, och om hur natriumhalt deklareras.

Går tabletten att krossa?I stort sett gäller samma principer för krossning som för delning av tabletter. Enterotabletter och depottabletter ska inte krossas även om tabletten har skåra och är delbar. Det-samma gäller om läkemedlet har ett snävt terapeutiskt inter-vall och om den aktiva substansen är mycket potent eller toxisk (till exempel medför krossning av cytostatika i tablett-form risk för oönskad exponering). Man bör även ta hänsyn till om pulvret smakar illa, och man bör ta ställning till risken att patienten inte får i sig hela dosen.

I oktober 2012 anordnade Läkemedelsverket ett expert-möte för att ta fram ett rekommendationsdokument om ad-ministrering av läkemedel via sond. Rekommendationen ska enligt plan publiceras under våren 2013, och då tar vi åter upp frågan om krossning/delning av tabletter.

Hur mycket natrium innehåller brustabletterna? Vid vård av patienter med rubbad natriumbalans vore det värdefullt om natriumhalten i mmol angavs i läkemedlets innehållsförteckning.Natrium är ett av de hjälpämnen för vilka innehållet ska dekla-reras i produktresumén (avsnitt 2) om läkemedlet innehåller en mängd av 1 mmol (motsvarande 23 mg) eller mer. Infor-mation om natriuminnehållet ska även finnas i bipacksedeln.

För läkemedel som administreras peroralt brukar natrium-halten ofta anges i mg, vilket innebär att en omräkning till mmol kan vara nödvändig.

Utomlands kan man få långa antibiotikakurer mot borreliainfektioner. Varför rekommenderas tre veckors behandling i Sverige?Våra rekommendationer togs fram vid ett expertmöte våren 2009. Mötesdeltagarna enades om att behandlingstiden vid påvisad infektion bör vara 10–21 dagar. Det fanns inte veten-skapliga belägg för bättre effekt av längre behandling.

Under hösten 2012 inledde Smittskyddsinstitutet (SMI) en utredning om borreliainfektioner.

Utredningen berör särskilt diagnostik av borreliainfektion och kommer enligt den preliminära planeringen att fokusera på svensk och officiell europeisk referensmetodik, men även ta hänsyn till eventuella nya möjligheter till diagnostik.

Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) startar också en utredning, samordnad med SMI, som syf-tar till en systematisk litteraturgenomgång om behandling av borreliainfektioner. Denna genomgång beräknas vara klar hösten 2013.

Dessa båda utredningar kompletterar varandra. Läkeme-delsverket följer dem och resultaten de kommer fram till inför en eventuell revidering av de nuvarande behandlingsre-kommendationerna, som publicerades i nummer 4/2009 av Information från Läkemedelsverket. De är även publicerade på vår webbplats www.lakemedelsverket.se under fliken Hälso- & sjukvård och sedan Behandlingsrekommendationer.

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

BakgrundDen 19–20 september 2012 anordnade Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet ett expertmöte med syfte att uppdatera behandlingsrekommendationerna från 2001 av-seende handläggning av faryngotonsilliter inom öppenvår-den. I olika länders rekommendationer anvisas olika sätt att handlägga patienter med faryngotonsillit. Vissa länder be-dömer faryngotonsillit som en i stort sett självläkande sjuk-dom, där risken för allvarlig komplikation är liten. Andra

länder, där reumatisk feber är vanligare, rekommenderar antibiotikabehandling vid faryngotonsillit.

Faryngotonsillit (halsfluss) innebär en inflammation i svalgregionen med rodnad och/eller svullnad i farynx och/eller tonsiller, med eller utan beläggningar. Dessutom före-ligger vanligtvis halsont eller sväljningssmärtor samt feber. Detta kan förekomma med eller utan andra samtidiga sym-tom på luftvägsinfektion. Faryngotonsillit är en av de vanli-gaste infektionsdiagnoserna i svensk primärvård och upp-


ny rekommendatIon

Handläggning av faryngotonsilliter i öppenvård

– ny rekommendationLäkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet anordnade den 19–20 september 2012 ett expertmöte där nedanstående rekommendationer för handläggning av faryngotonsillit utarbetades.

dessa rekommendationer avser i första hand handläggningen av patienter utan allvarlig underliggande sjukdom i öppenvård. rekommendationerna är avsedda som beslutsstöd till sjukvården och behandlande läkare men ersätter inte den kliniska bedömningen av en individuell patient.

Huvudbudskapen i rekommendationerna kan sammanfattas på följande sätt:

Virusinfektioner är den vanligaste orsaken till faryngotonsillit, framför allt om patienten samtidigt har snuva och hosta. •Etiologisk streptokockdiagnostik (t.ex. snabbtest) bör undvikas i dessa fall.Klinisk undersökning och bedömning utförd av läkare ska alltid föregå eventuellt beslut om snabbtest för påvisande •av grupp A-streptokocker (GAS) i svalget.Indikation för snabbtest hos vuxna och barn • ≥ 3 år föreligger om tre eller fyra kriterier enligt Centor uppfylls, dvs. feber ≥ 38,5 grader, ömmande käkvinkeladeniter, beläggningar på tonsiller (vuxna) eller rodnade, svullna tonsiller (barn 3–6 år) samt frånvaro av hosta.Hos barn < 3 år är halsinfektion orsakad av GAS mycket ovanlig varför annan diagnos bör övervägas.•Antibiotikabehandling bör föregås av ett positivt snabbtest samtidigt med minst tre uppfyllda Centorkriterier.•Vid negativt snabbtest för grupp A-streptokocker (GAS) rekommenderas symtomatisk behandling vid behov.•Vid kraftig allmänpåverkan bör patienten remitteras akut till sjukhus, oberoende av resultat av snabbtest.•Vid antibiotikabehandling är penicillin V förstahandsalternativ: •– Vid penicillinallergi ges klindamycin – speciellt vid risk för typ 1-reaktioner.– Vid recidivinfektioner ges klindamycin alternativt cefadroxil.Vid tre till fyra tonsilliter per år, oberoende av etiologi, kan tonsillektomi övervägas, men först efter det att behandling •med klindamycin eller cefadroxil har utvärderats.

Att tänka på vid första kontakt med patient med halsont (t.ex. vid telefonrådgivning)Alla patienter som kontaktar sjukvården behöver få en bedömning av sjukdomstillståndet, information om förväntat förlopp, om vad man kan göra för att lindra symtomen och vad som bör föranleda ny kontakt med sjukvården.

Patienter med akuta symtom på ont i halsen, dvs. ont varje gång de sväljer men utan tecken på en virusorsakad övre luft-vägsinfektion som t.ex. snuva, hosta och nästäppa bör bedömas av en läkare inom 1–(2) dygn.

Kraftig allmänpåverkan, uttalad smärta, svårigheter att svälja, andas, gapa och/eller diarré och kräkningar, bör föranleda akut undersökning då det kan tyda på allvarlig infektion.


ny rekommendatIon

skattas årligen leda till cirka 370 000 läkarbesök. Olika luftvägsvirus är vanligaste sjukdomsagens hos patienter som söker för halsont (Evidensgrad 2a). Vilken infektionsorsak som är vanligast varierar dock beroende på patientens ålder och symtombild samt på den lokala epidemiologiska situatio-nen. De bakteriella orsakerna till faryngotonsillit domineras helt av grupp A-streptokocker (GAS).

Historiskt sett har risken för immunologiska komplika-tioner varit ett starkt motiv för att antibiotikabehandla GAS-orsakad faryngotonsillit. Frekvensen av akut reumatisk feber och njurinflammation (glomerulonefrit) är sedan lång tid mycket låg i Sverige (Evidensgrad 3a).

Peritonsillit (halsböld) är oavsett genes den vanligaste purulenta komplikationen till faryngotonsillit och har i en metaanalys från Cochrane angivits till cirka 2 % (Evidensgrad 1b). Risken för att utveckla peritonsillit kan minskas med antibiotikabehandling (Evidensgrad 1a). Peritonsillit kan utvecklas även efter en faryngotonsillit som inte orsakas av GAS (Evidensgrad 1b). Incidensen av retro/parafaryngeal abscess, en ovanlig men mycket allvarlig komplikation som framför allt drabbar vuxna, har av okänd anledning ökat under de senaste tio åren (från 94 fall 2001 till 180 fall 2010) enligt Socialstyrelsens slutenvårdsregister. Ökningen har framförallt skett i åldrarna över 35 år. För vidare analys, se www.smi.se/amnesomraden/antibiotikaresistens/be-handlingsrekommendationer.

Fusobacterium necrophorum är en anaerob bakterie som orsakar Lemierres syndrom. Detta mycket ovanliga syndrom kännetecknas av halsinfektion som kompliceras av vena jugu-laris-tromboflebit och septiska embolier. En inte alltid vård-krävande faryngotonsillit föregår ofta sepsisinsjuknandet med fyra till åtta dagar. Det är idag oklart om antibiotikabe-handling av faryngotonsillit leder till minskad förekomst av Lemierres syndrom.

GAS är en av de mest virulenta humanpatogena mikroor-ganismerna och kan orsaka ett antal allvarliga tillstånd, framförallt sepsis, nekrotiserande fasciit och Streptococcal Toxic Shock Syndrome (STSS). Invasiv sjukdom föregås dock sällan av klinisk faryngotonsillit eller bärarskap (Evi-densgrad 2c). Incidensen av invasiv GAS-infektion ökar med stigande ålder (medianålder > 60 år). Se vidare www.smitt-skyddsinstitutet.se/statistik/betahemolyserande-strepto-kocker-grupp-a-gas/.

De flesta allvarliga komplikationer/infektioner kan i praktiken inte förebyggas. Majoriteten av dessa, till exempel peritonsilliter (många föregås inte av tidigare läkarbesök för halsont) samt invasiva GAS-infektioner, måste misstänkas när de inträffar, dvs. man måste vara lyhörd för symtom som kan tyda på komplikation/allvarlig infektion med eller utan samtidiga halssymtom. Se Faktaruta 2.

Diagnostik vid faryngotonsillitMikrobiologisk diagnostik Svalgodling är referensmetodik för att påvisa GAS. Kom-mersiella antigentest/snabbtest har dock god specificitet och sensitivitet för påvisning av GAS (Evidensgrad 2b) hos såväl patienter med GAS-orsakad klinisk infektion som hos asym-tomatiska bärare och testet blir tidigt positivt vid förekomst av GAS. Båda metodernas sensitivitet förutsätter dock kor-

rekt provtagningsteknik. Prov för odling och antigentest bör tas av läkare som är väl förtrogen med provtagningsmetodi-ken, lämpligen i anslutning till undersökning av svalget. Svalgprov ska tas i god belysning, till exempel med pann-lampa. Provtagningspinnen pressas mot tonsillytorna och förs uppåt och neråt på båda tonsillerna, men utan att pinnen vidrör tunga eller uvula.

Snabbtest kan användas med bibehållen sensitivitet och specificitet vid misstänkt recidivtonsillit (Evidensgrad 2b). Den höga förekomsten av asymtomatiska bärare av GAS innebär att det diagnostiska värdet av ett positivt test för GAS (snabbtest eller odling) är betydligt lägre hos förskole-barn än hos vuxna.

LaboratoriediagnostikCRP och LPK saknar värde i diagnostiken av okomplicerad faryngotonsillit då även virusfaryngotonsilliter kan ge för-höjda värden. LPK, B-celler och leverprover kan dock vara till hjälp i diagnostiken av mononukleos, liksom snabbtest för heterofila antikroppar. Testerna har relativt hög specifici-tet medan sensitiviteten är cirka 70 % och det tar fem till sju dagar med symtom innan testen blir positivt. Specifik EBV-serologi rekommenderas i oklara fall. Flertalet mikrobiolo-giska laboratorier saknar för närvarande diagnostik för övriga virus som kan orsaka faryngotonsillit, till exempel adenovirus.

Kliniska tecken och fyndDiagnostiken vid faryngotonsillit inriktas i första hand på att identifiera GAS-orsakad faryngotonsillit eftersom antibiotika-behandling visats påverka sjukdomsförloppet positivt vid denna etiologi (Evidensgrad 1a). Genom att väga samman olika kliniska tecken och symtom ökar sannolikheten för en etiologisk diagnos med avseende på GAS. Det mest använda instrumentet i detta avseende är Centorkriterierna (Faktaruta 1). Ju fler Centorkriterier som är uppfyllda, desto mer san-nolik är förekomst av GAS i svalgodling (Evidensgrad 2b).

Tecken på allvarlig sjukdomPatienter med symtom som kan tyda på allvarlig sjukdom och annan diagnos än faryngotonsillit (se Faktaruta 2) bör handläggas akut.

Faktaruta 1. I studier använda diagnostiska kriterier vid halsont (enligt Centor).

sannolikheten för positiv Gas-odling är högre ju fler kriterier som uppfylls.

feber • ≥ 38,5 graderÖmmande käkvinkeladeniter• Beläggningar på tonsillerna*• frånvaro av hosta•

*hos barn 3–6 år räcker inflammerade (rodnade och svullna) tonsiller för poäng.

Klinisk handläggning av barn och vuxna med faryngotonsillitVilka patienter har nytta av antibiotikabehandling vid faryngotonsillit?Den absolut vanligaste bakteriella orsaken till faryngotonsil-lit är GAS. Därför är målsättningen med handläggningen av faryngotonsillit att identifiera de patienter som har en infek-tion orsakad av GAS och värdera om fördelarna med anti-biotikabehandling överväger nackdelarna. Enbart klinisk undersökning kan inte identifiera GAS-orsakad faryngoton-sillit, samtidigt som den mikrobiologiska diagnostiken för-svåras av att asymtomatiskt bärarskap av GAS är vanligt fö-rekommande, speciellt hos barn.

Det är angeläget att undvika att antibiotikabehandla de patienter som har halsinfektioner orsakade av virus. Oftast, men inte alltid, har virusinfekterade patienter samtidig före-komst av multifokala symtom såsom snuva, nästäppa, hosta, heshet, mun-svalgblåsor eller konjunktivit.


ny rekommendatIon

Faktaruta 2. Symtom/fynd som kan indikera allvarlig infektion hos patienter med eller utan halsont. dessa symtom är oberoende av uppfyllda centorkriterier

och resultat av snabbtest för Gas, och bör föranleda akut

handläggning och ställningstagande till akut remiss till

sjukhus.

Uttalad allmänpåverkan eller konfusion (invasiv • sjukdom)andningssvårigheter (epiglottit)• svårigheter att svälja saliven (epiglottit)• ensidig kraftig halssmärta (peritonsillit, retro/ • parafaryngeal abscess)svår halssmärta med normalt svalgstatus (retro/ • parafaryngeal abscess, epiglottit)svårt att gapa (peritonsillit, retro/parafaryngeal • abscess)mycket svår lokal smärta på hals, bål eller extremiteter • (fasciit)Buksymtom: diarré och kräkningar (på grund av • toxinpåverkan av Gas)membraner på och utanför tonsiller (difteri)•

Figur 1. Handläggning av barn ≥ 3 år och vuxna med anamnes och klinisk bild talande för faryngotonsillit. Vid avvikande klinisk status eller allmänpåverkan, överväg andra diagnoser, vidare utredning. Vid kraftig allmänpåverkan: akut remiss till sjukhus. Hos barn < 3 år finns sällan skäl för GAS-diagnostik då streptokockorsakad halsinfektion är mycket ovanligt.

Diagnostiska kriterier

1. feber > 38,5 grader

2. Ingen hosta

3. förstorade, ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna

4. Beläggning på tonsillernaa

neJ

antbiotika och vid behov symtomatisk behandling

symtomatisk behandling vid behov

symtomatisk behandling vid behov

3–4 kriterier0–2 kriterier

Bedömer du att fördelarna med antibiotika överväger vid positivt snabbtest för Gas?

Ja

Inget snabbtest för Gas ta snabbtest för Gas

neGatIvtb posItIvt

aBarn 3–6 år utvecklar ytterst sällan beläggningar på tonsillerna orsakade av GAS. Rodnade, svullna tonsiller kan användas synonymt till beläggningar i denna åldersgrupp.bNegativt test för GAS kan förväntas hos cirka 50 % av patienterna med ≥ 3 Centorkriterier.


ny rekommendatIon

Barn < 3 årHos barn under tre års ålder beror inflammation i svalg och/eller tonsiller i de allra flesta fall på en virusinfektion. GAS som orsak till patientens symtom förekommer bara i några enstaka procent av fallen (Evidensgrad 2b). Samtidig före-komst av snuva, nästäppa, hosta, ögoninflammation och/eller mun-svalgblåsor talar starkt för virusorsakad sjukdom.

Vid verifierad streptokockinfektion i familjen är det moti-verat att testa även små barn med feber och luftvägssymtom för GAS. Matningssvårigheter är vanligt hos små barn med luftvägsinfektioner. Detta kan vara ett uttryck för nedsatt aptit på grund av feber och allmänpåverkan, men också för smärta vid sväljning, ofta orsakat av en virusfaryngit.

Barn 3–6 årLiksom hos vuxna saknas specifika symtom eller undersök-ningsfynd som är klart utslagsgivande för diagnosen strepto-kockorsakad faryngotonsillit (Evidensgrad 2a). Beläggningar av tonsillerna orsakade av GAS förekommer ytterst sällan i denna åldersgrupp (Evidensgrad 2b). Precis som för yngre barn talar andra samtidigt debuterande luftvägssymtom såsom snuva, hosta, heshet och/eller mun-svalgblåsor starkt för virusorsakad sjukdom.

Barn > 6 år och vuxnaOberoende av om antibiotikabehandling sätts in eller inte blir flertalet av patienterna med faryngotonsillit med samtidig växt av GAS symtomfria inom en vecka (Evidensgrad 1a).

Ett antal placebokontrollerade studier har visat att anti-biotikabehandling kan förkorta symtomdurationen vid fa-ryngotonsillit med 1–2,5 dygn om GAS konstaterats hos patienten och minst tre av fyra Centorkriterier uppfylls

(Faktaruta 1, Evidensgrad 1b). Symtomtiden förkortades med < 1 dygn om patienter med enbart halsont inkluderades även om GAS påvisats (Evidensgrad 1b). Det är sannolikt att effekten av antibiotika ökar vid en mer uttalad klinisk bild.

I Figur 1 (algoritmen) beskrivs rekommenderade ställ-ningstaganden till provtagning och antibiotikabehandling vid faryngotonsillit hos barn från tre års ålder och hos vuxna.

Handläggning av faryngotonsillit vid försämring/utebliven förbättring – differentialdiagnostik

Patient som försämrats bör bedömas av läkare. Patient •som utvecklat en peritonsillit bör handläggas av ÖNH-specialist.Utebliven förbättring inom tre dagar bör föranleda en •ny kontakt med vården oberoende av om patienten fått antibiotika eller inte.Virusinfektioner, t.ex. adenovirus eller mononukleos, •är de vanligaste orsakerna till utebliven förbättring och negativt snabbtest för GAS. Mindre vanliga orsaker är grupp C- eller G-strepto-•kocker (GCS respektive GGS). Överväg svalgodling med fråga om GAS, GCS eller GGS.GAS är alltid känsliga för betalaktamantibiotika (penicil-•liner och cefalosporiner) varför terapisvikt, dvs. bristande klinisk effekt under pågående behandling beroende på penicillin- eller cefadroxilresistens, inte förekommer. Vid terapisvikt bör därför, utöver annan möjlig etiologi, också patientens följsamhet till behandlingen värderas. Terapisvikt på grund av makrolid- eller klindamycinre-sistens kan däremot förekomma och då bör terapibyte ske efter odling och resistensbestämning.

Sammanfattning av handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård

• Talaranamnesenförenbakteriellfaryngotonsillitellervirusorsakadluftvägsinfektion?• EnkliniskundersökningskaalltidföregåeventuelletiologiskdiagnostikförGAS:

1. Vanliga symtom vid en virusorsakad luftvägsinfektion är t.ex. snuva, hosta, heshet eller mun-svalgblåsor. Undvik etiologisk streptokockdiagnostik vid dessa symtom.

2. Vanliga symtom vid faryngotonsillit är halsont och sväljningssmärtor samt feber.3. Vanliga fynd vid faryngotonsillit är rodnad och/eller svullnad i farynx och/eller tonsiller med eller utan beläggningar. 4. Vid avvikande symtom/klinisk status, överväg andra diagnoser, t.ex. peritonsillit.

• Taförstställningtillomfördelarnamedantibiotikabehandlingövervägernackdelarnafördenenskildaindividen,innandu tar ställning till etiologisk diagnostik, t.ex. snabbtest för GAS.

• AnvändCentorkriteriernaförattvärderabehovetavGAS-diagnostikvidfaryngotonsillithospatienter≥ 3 år.1. Hos barn 3–6 år ersätts beläggningar på tonsillerna av rodnad/svullna tonsiller som Centorkriterium.2. Snabbtest för GAS kan motiveras om det uppfylls minst tre Centorkriterier.

• VidpositivtsnabbtestförGASsamtidigtmedminsttreuppfylldaCentorkriterierrekommenderasantibiotikabehandling.• VidnegativtsnabbtestförGASrekommenderassymtomatiskbehandlingvidbehov.Övervägdiagnostikförmononukleos.• CRPkaninteskiljamellanbakteriellellervirusorsakadfaryngotonsillit.

Hos barn < 3 år finns sällan skäl för GAS-diagnostik då streptokockorsakad halsinfektion är mycket ovanligt. •Informera patienten om normalförloppet vid faryngotonsillit, oberoende av om antibiotika förskrivits eller inte. Ny •kontakt bör ske vid försämring eller utebliven förbättring inom tre dagar.Hos patienter med nedsatt immunförsvar (t.ex. vid immunsupprimerande behandling) kan symtomen vara mindre uttalade •och handläggning bör ske i samråd med behandlande läkare.

Diagnostik för mer ovanlig etiologi innefattar • Arcano-bacterium hemolyticum, Fusobacterium necrophorum, atypiska bakterier som Mycoplasma pneumoniae, difteri eller angina Vincenti. Eftersom alla laboratorier inte utför diagnostik för dessa ovanligare patogener krävs specifik frågeställning på remissen och ibland måste speciellt provtagningsmaterial användas. Gonokockin-fektion, syfilis och primär HIV-infektion kan, liksom malignitet och blodsjukdom, debutera med faryngo-tonsillitliknande bild och bör finnas med som tänkbar differentialdiagnos, liksom vissa autoinflammatoriska tillstånd som t.ex. PFAPA (Periodisk feber, Adenopati, Faryngit, Aftösa sår). PFAPA är en ovanlig, oftast hos mindre barn, återkommande sjukdom med feber och svalgsymtom där det kan finnas indikation för tonsill-ektomi.

RecidivMindre än 10 % av dem som behandlas med penicillin V får en ny streptokockorsakad faryngotonsillit inom en månad (Evidensgrad 2b). Recidiv, här definierat som återinsjuk-nande inom en månad efter tidigare insjuknande, bör veri-fieras med odling eller snabbtest. Penicillin V är olämpligt om det ges vid den första behandlingen – såvida inte patien-ten visat dålig följsamhet till tio dagars behandling med penicillin V – eftersom risken för förnyat recidiv är påtagligt ökad (Rekommendationsgrad A). Istället bör klindamycin eller cefadroxil väljas (Evidensgrad 1b). Ett återinsjuknande senare än en månad efter föregående episod ska handläggas på samma sätt som en primärinfektion.

Vid upprepade recidiv är det angeläget att försöka kartlägga eventuella smittkällor i patientens närmaste omgivning och kontrollodla misstänkta fall. Streptokocker kan finnas i hudför-ändringar som sår, eksem och impetigo, men också orsaka pe-rianal dermatit eller vaginit och hos små barn vulvit.

Upprepade faryngotonsilliterVid upprepade tonsilliter (tre till fyra per år), oavsett etio-logi, kan tonsillektomi övervägas. Inför ställningstagande

till tonsillektomi ska alltid klindamycin- eller cefadroxilbe-handling först ha prövats om det rör sig om verifierad GAS-infektion.

Tonsillektomi Ungefär 12 500 tonsilloperationer utförs årligen i Sverige, varav cirka hälften på grund av infektionstillstånd i hals-mandlarna, framför allt upprepade tonsilliter. Tre till fyra tonsilliter per år utgör indikation för tonsillektomi. Det be-tonas att symtom från tonsilliten ska vara så besvärande att infektionen påverkar patientens förmåga till dagliga aktivi-teter. Rekommendationerna avseende val av antibiotika ska ha följts och försök till smittspårning ska ha utförts för att förhindra ytterligare återfall. Länk: www.socialstyrelsen.se/riktlinjer/nationellamedicinskaindikationer. Data från ett svenskt kvalitetsregister och från en Cochranerapport visar att tonsillektomi är ett ingrepp som ger en mycket hög pa-tientnöjdhet och minskar antalet ytterligare infektioner men som ska ske på strikta indikationer då ingreppet är förenat med risker per- och postoperativt.

Farmakologisk behandlingSymtomatisk behandlingSamtliga patienter med uttalade symtom bör rekommende-ras symtomlindrande behandling vid behov, i form av para-cetamol, ibuprofen eller acetylsalicylsyra. Kortikosteroider rekommenderas inte som symtomatisk behandling i primär-vården (Rekommendationsgrad D).

Antibiotikabehandling vid streptokockorsakad faryngotonsillitVid primärinfektion av GAS rekommenderas penicillin V (fenoximetylpenicillin) i tio dagar till vuxna och barn (Re-kommendationsgrad A). Vid penicillinallergi rekommende-ras klindamycin (Rekommendationsgrad A). Vid recidiv re-kommenderas klindamycin eller cefadroxil då dessa medel visat en klart bättre effekt avseende antalet recidiv än peni-cillin (Rekommendationsgrad A). Makrolider rekommende-ras i normalfallet inte vid behandling av streptokockorsakad faryngotonsillit, på grund av risk för resistens, biverknings-profil och risk för interaktioner (Rekommendationsgrad D).


ny rekommendatIon

Tabell I. Antibiotika och rekommenderade doseringsregimer.

Primärinfektion Recidiv

penicillin v klindamycin

vuxna: 1 g × 3, 10 dagar vuxna: 300 mg × 3, 10 dagar.

Barn: penicillin v 12,5 mg/kg kroppsvikt × 3, 10 dagar Barn: klindamycin 5 mg/kg kroppsvikt × 3, 10 dagar

vid penicillinallergi alternativt

klindamycin: cefadroxil, om inte typ 1-allergi föreligger

vuxna: 300 mg × 3, 10 dagar vuxna: 500 mg × 2, 10 dagar

Barn: 5 mg per kg kroppsvikt × 3, 10 dagar Barn: 15 mg per kg kroppsvikt × 2, 10 dagar


ny rekommendatIon

Biverkningar av antibiotikabehandlingPenicillin V kan ge upphov till allergiska reaktioner liksom olika gastrointestinala symtom. Cefadroxil hör, liksom peni-cillin V, till gruppen betalaktamantibiotika, och medlens biverkningsspektra liknar varandra mycket. Leverbiverk-ningar rapporteras dock i högre utsträckning för cefadroxil. Det totala antalet biverkningsrapporter i förhållande till förskrivningen är betydligt större för cefadroxil och klinda-mycin än för penicillin V. Risken för Clostridium difficile-associerad diarré och pseudomembranös kolit är sannolikt högre för klindamycin än för de övriga orala antibiotika som diskuteras i detta sammanhang. Allvarliga hud-, lever- och blodbiverkningar förekommer.

Ekologiska effekter av antibiotikabehandling Trots utbredd användning av penicillin V under flera decen-nier har ingen penicillinresistens hos GAS dokumenterats. Ibland uppträder recidiverande GAS-infektioner i svalget efter genomgången penicillinbehandling, men det saknas evidens för vad som är orsaken till recidiven.

Vid penicillinbehandling störs den skyddande normalflo-ran i svalget (alfastreptokocker) och betalaktamasproduktion induceras hos normala svalgbakterier (Evidensgrad 4). Trots att penicillin V är ekologiskt fördelaktigt bidrar ändå varje behandling, speciellt i upprepade kurer, till störningar i den normala mikrofloran vilket kan få negativa konsekvenser för den enskilda patienten (Rekommendationsgrad C).

Klindamycin, cefadroxil och även makrolider används ofta som alternativ vid penicillinallergi och vid recidivtonsil-lit, men samtliga dessa medel har jämfört med penicillin V större påverkan på den normala mikrofloran och behandling med dem innebär en högre risk för resistensutveckling (Evi-densgrad 2a).

Bärarskap och smittspridning av GASAsymtomatiskt bärarskap av GAS hos barn upp till 18 år har rapporterats förekomma hos mellan 3 % och 30 % och i ge-nomsnitt angetts till 12 % (Evidensgrad 3a). Hos barn under fem år har bärarskapet angetts till 4 % (Evidensgrad 3a) och hos barn under två år till endast 1–2 % (Evidensgrad 3b) men varierar med den epidemiologiska situationen. Vid enstaka fall av GAS-faryngotonsillit i en familj eller förskolegrupp kan 20–50 % bli bärare (Evidensgrad 2b) och vid utbrott då flera insjuknat kan förekomsten av GAS bli ännu högre

(Evidensgrad 3b). Asymtomatiska bärare av GAS har låg smittsamhet varför det normalt sett inte anses meningsfullt att behandla bärare (Rekommendationsgrad B).

Antibiotikabehandling av GAS-bärare kan dock övervä-gas vid fler än två recidiv inom familjen och rekommenderas vid nära kontakt med någon som har akut reumatisk feber (Rekommendationsgrad B). Cefadroxil eller klindamycin är då, liksom vid recidiv, att föredra framför penicillin V (Evi-densgrad 3b).

Barn i åldern fem till tolv år är den största smittkällan och blir också lättast smittade av GAS (Evidensgrad 2b). Risken för smittspridning är störst i barnfamiljer, framför allt bland syskon, och i andra barngrupper (Evidensgrad 2b). Fuktiga, salivbemängda föremål är också en smittkälla för GAS medan sällskapsdjur mycket sällan är reservoarer (Evidensgrad 3b). Liberal antibiotikabehandling eller hygienåtgärder har inte visats minska smittspridning inom familjen eller förskolan, men vid utbrott kan dessa åtgärder ändå vara motiverade (Evidensgrad 2b). Maträtter kan, särskilt sommartid, i ovan-liga fall utgöra smittkälla genom kontamination från individ med pågående GAS-infektion i halsen eller på huden (Evi-densgrad 3b). Dessa utbrott kännetecknas av snabbt samti-digt insjuknande i faryngotonsillit och får inte glömmas bort även om de är sällsynta.

Utbrott i förskolanGAS-infektion hos enstaka barn i förskolan handläggs på sedvanligt sätt med bedömning av Centorkriterier för ställ-ningstagande till snabbtest och eventuell antibiotikabehand-ling. Vid anhopning av fall, det vill säga när cirka en tredjedel eller mer av barnen på en avdelning har konstaterad eller misstänkt streptokockinfektion, kan en kartläggning och intervention vara motiverad.

Man bör då: Verifiera utbrottet genom att kliniska fall dokumenteras •med svalgprov (snabbtest eller odling)Ge hygienråd till förskolan•Samtidigt behandla alla barn med symtom på faryngo-•tonsillit och positivt svalgprov samt barn med andra streptokockinfektioner samt undersöka möjlig smittkälla i form av andra streptokockorsakade sjukdomar som pe-rianal streptokockdermatit, impetigo eller vulvit.

För mer ingående råd hänvisas till lokala riktlinjer eller Socialstyrelsens skrift ”Smitta i förskolan” (2009), som finns på Socialstyrelsens webbplats www.sos.se.

Deltagarlistaen sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Allmänläkare, docent Malin AndréPrimärvården, FFoU-enhetenUlleråkersvägen 27750 17 Uppsala

Överläkare, docent Bo AronssonSmittskyddsinstitutet171 82 Solna

Docent, senior expert Agneta Aust-KettisLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Apotekare Sahra BarziLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Otto CarsSmittskyddsinstitutet171 82 Solna

Klinisk expert, docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Molekylärbiolog, med. dr. Jessica DarenbergSmittskyddsinstitutet 171 82 Solna

Professor, senior expert Charlotta EdlundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Mattias EknefeltBarn- och ungdomsmedicinska mottagningenHälsans vårdcentrumFabriksgatan 17 C551 85 Jönköping

Överläkare, docent Margareta ErikssonBarnakutkliniken Q8.00Astrid Lindgrens Barnsjukhus/Karolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Överläkare, infektionsläkare, biträdande smittskyddsläkare Björn K ErikssonSmittskydd StockholmBox 17533118 91 Stockholm

Docent, biträdande överläkare Christian GiskeKarolinska Universitetslaboratoriet171 76 Stockholm

Specialistläkare Thomas TängdénInfektionsklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala


ny rekommendatIon

Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net).

1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5


ny rekommendatIon

Med. dr., ÖNH-specialist Anita GrothGrynmalaregatan 1223 53 Lund

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med. dr., specialist i allmänmedicin Katarina Hedin FoU KronobergLandstinget KronobergBox 1223351 12 Växjö

Med. dr., ÖNH-specialist Claes HemlinAleris Specialistvård SabbatsbergOlivecronas väg 1113 61 Stockholm

Professor, överläkare Birgitta HenriquesInstitutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC)Karolinska InstitutetBox 280171 77 StockholmochSmittskyddsinstitutet 171 82 Solna

Överläkare Ann HermanssonUniversitetssjukhuset i Lund221 85 Lund

Professor, överläkare Inga Malmfors OdenholtInfektionsklinikenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Professor Sigvard MölstadPrimärvårdens FoU-enhet551 85 JönköpingQulturum Hus B 4 Ryhov551 85 Jönköping

Distriktsläkare Christer NormanSalems Vårdcentral144 42 Rönninge

Docent, överläkare Kristian RoosÖron-Näsa-Hals Capio Lundby NärsjukhusBox 8753402 76 Göteborg

Leg. apotekare Gunilla SkoogSmittskyddsinstitutet171 82 Solna

Docent, överläkare Anna Stjernquist-DesatnikÖron- näs- och halsklinikenSkånes universitetssjukhus221 85 Lund

PhD, läkare Martin SundqvistCentrallasarettet VäxjöMikrobiologi för Blekinge/Kronoberg351 85 Växjö

Med. dr., infektionsläkare Ulf TörnebladhLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Samtliga läkemedelsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se


BakGrUndsdokUmentatIon

artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Handläggning av faryngotonsilliter i öppenvård

– bakgrundsdokumentation

BakgrundSigvard Mölstad, Malin André

Invasiva grupp A-streptokockinfektionerBjörn K Eriksson

Purulenta komplikationer till streptokocktonsillitAnna Stjernquist-Desatnik

Immunologiska komplikationer till streptokockinfektionerJessica Darenberg, Birgitta Henriques Normark

Bärarskap och smittspridning av grupp A-streptokockerAnita Groth

Om faryngotonsillit hos barnMattias Eknefelt

Mikrobiologisk och klinisk diagnostikMartin Sundqvist, Christian G Giske, Kristian Roos

Effekt av behandling med antibiotika på symtom, sjukdomsförlopp och komplikationer vid faryngotonsillitSigvard Mölstad

Behandlingsaspekter på faryngotonsillit orsakad av grupp A-streptokocker – antibiotikaval, återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan patient och läkareMalin André, Kristian Roos

Läkemedel för behandling av faryngotonsillit – användning/försäljning, biverkningar samt ekologiska effekterCharlotta Edlund, Ulf Törnebladh

Dessa behandlingsrekommendationer utgör en del av re-geringens patientsäkerhetssatsning, vars syfte är att skapa en säkrare vård. Regeringen har gett Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet i uppdrag att i samverkan genom expertmöten utarbeta behandlingsrekommendationer för infektioner i öppen vård, bland annat gällande handlägg-ning av faryngotonsilliter.

Tidigare behandlingsrekommendationer för handlägg-ning av faryngotonsilliter kom ut 2001. Under åren har riktlinjerna diskuterats främst ur två synvinklar:

Tidig behandling av halsinfektioner med grupp A-1. streptokocker (GAS) skulle ge snabbare tillfrisknande, minskad smittspridning och därmed minskad sjuklig-het i streptokockinfektioner.En oro för att en minskad förskrivning av antibiotika vid 2. halsinfektioner leder till ett ökat antal komplikationer.

Det bedömdes finnas ett behov att uppdatera kunskaps-underlagen/bakgrundsdokumenten från 2001 och ta ställ-ning till om slutsatserna i rekommendationerna behövde kompletteras, förändras eller förtydligas. Inför expertmötet 2012 har ytterligare data tagits fram:

Ett kunskapsunderlag om halsinfektioner hos barn.1. Uppgifter om hur halsinfektioner handläggs i primär-2. vården redovisas och värderas i relation till riktlinjerna från 2001.En kort sammanställning av aktuella riktlinjer för 3. halsinfektioner i olika länder.Uppdaterad statistik från Socialstyrelsens slutenvårds-4. register avseende infektionstillstånd med koppling till streptokocker.

Riktlinjer i olika länderI olika länders rekommendationer anvisas olika principer för handläggning av patienter med halsinfektioner. I två aktu-ella översiktsartiklar (1,2) samt en webbaserad sökning har vårdprogram för patienter med halsinfektion från andra länder granskats.

En grupp länder (Storbritannien, Skottland, Holland och Belgien) bedömer halsinfektion som en i stort sett självläkande sjukdom, där risken för allvarliga komplikatio-ner är så liten att antibiotikabehandling sällan behövs (Tabell I). I vårdprogrammen utgår man från en klinisk bedömning utan någon provtagning. Behandling rekommenderas till patienter som är allmänpåverkade av sin sjukdom, och i vissa länder också till specificerade riskgrupper.

Vårdprogram från en annan grupp av länder (Finland, Frankrike och USA, Tabell I) (3–5) försvarar antibiotikabe-handlingen framför allt med risken för akut reumatisk feber. I dessa länders vårdprogram förordas diagnostik av GAS med snabbtest och odling på patienter med halsont men utan symtom på virusinfektion (snuva, hosta, heshet). I de fall provtagning visar streptokockinfektion rekommenderas antibiotika. Skillnaderna i rekommendationerna förklarar Matteys et al. med hur man valt och tolkat sitt vetenskapliga

underlag (2). En förklaring som förs fram är vilken roll all-mänläkare har spelat i förhållande till läkare från andra spe-cialiteter vid framtagandet av riktlinjerna. Nya Zeeland är ett särfall med upp till 15 gånger högre förekomst av reuma-tisk feber än USA, framför allt i socioekonomiskt utsatta områden med ursprungsbefolkning. När patienten har > 2 riskfaktorer rekommenderas odling även om patienten inte uppfyller något av Centorkriterierna.

Alla vårdprogram rekommenderar pc V som förstahands-behandling men de rekommenderade doserna för vuxna skiljer sig åt.

Aktuell handläggning av halsinfektioner i svensk primärvårdDet finns få diagnosbaserade studier som illustrerar hur be-handlingen av halsinfektioner ser ut i andra länder. I Holland förskrevs cirka 15 recept per 1 000 invånare till halsinfektio-ner (sore throat) 2001 (6).

Från Sverige finns ett par studier från primärvården. I en studie från Kalmar registrerades en minskad besöksfrekvens för halsinfektioner mellan år 2000 och 2005.

Antalet läkarbesök minskade från 57 till 33 per 1 000 invånare under perioden och andelen som fick antibiotika sjönk från 67 % till 61 % (7). Det skulle motsvara att 20 re-cept per 1 000 invånare förskrevs för en halsinfektion från primärvården, inklusive jourbesök, i Kalmar 2005. Läkar-besöken för halsinfektioner minskade i alla åldersgrupper, men mest hos de yngsta barnen.

I primärvårdens register över infektioner i Sverige (PRIS) extraherades uppgifter från datajournaler från alla läkarbe-sök gjorda dagtid på vardagar vid 66 vårdcentraler 2011 (8). Data från jourbesök på kvällar och helger samt besök hos andra vårdgivare är inte inräknade. Ur databasen kan ålder, kön, unikt id-nummer, diagnos, snabbtester och förskriven antibiotika analyseras. Deltagande vårdcentraler var i hu-vudsak belägna i Stockholmsområdet och i Västra Götaland. Listad population var 685 000 invånare.

År 2011 gjordes 371 besök för infektioner per 1 000 in-vånare, vilket motsvarade 22 % av alla läkarbesök under vardagar. Diagnoserna tonsillit och faryngit stod för 28 respektive elva besök per 1 000 invånare, sammanlagt 39 besök per 1 000 invånare (opublicerade data). År 2011 för-skrevs 27 antibiotikarecept per 1 000 invånare och år för halsinfektioner. Uppräknat på nationell nivå motsvarar det 370 000 läkarbesök och 256 000 recept för halsinfektioner. Dessutom sker ytterligare en stor andel (uppskattningsvis minst 20 %) av alla besök för halsinfektioner under jourtid/helger i primärvården förutom ett antal besök hos övriga läkare i öppen vård. Sammanlagt skulle det medföra att cirka 440 000 besök görs för halsinfektioner och att cirka 310 000 recept/år skrivs ut för behandling av diagnoserna tonsillit och faryngit.



BakgrundSigvard Mölstad, Malin André



Tab

ell I

. Ak

tuel

la v

ård

pro

gra

m fö

r h

and

läg

gn

ing

av

hal

sin

fek

tio

ner

.

Om

ed

elb

ar

an

tib

ioti

kab

eh

an

dln

gS

na

bb

test

Od

ling

Do

s av

pcV

ti

ll vu

xna

Ko

mm

en

tar

We

bb

ad

ress

Eu

rop

a

Sko

ttla

nd

2010

allv

arlig

t sju

k p

atie

nt, n

är lä

kare

n är

oro

lig

över

pat

ient

ens

tills

tånd

.n

ejn

ej50

0 m

g ×

4Li

ndra

sym

tom

med

ibup

rofe

n in

te m

ed a

ntib

iotik

a.ht

tp:/

/ww

w.s

ign.

ac.u

k/p

df/

sig

n117

.pd

f

Sto

rbri

tan

nie

n 20

08a

llmän

påv

erka

d p

atie

nt.

allv

arlig

ko

mo

rbid

itet

> 3

cen

tork

rite

ria.

nej

nej

250

mg

× 4

http

://w

ww

.nic

e.o

rg.u

k/ni

cem

edia

/pd

f/c

G69

fullG

uid

elin

e.p

df

Ne

de

rlä

nd

ern

a 20

07a

llvar

lig h

alsi

nfek

tion

ris

kpat

ient

:n

edsa

tt im

mun

förs

var.

tid

igar

e re

umat

isk

feb

er h

os

pat

ient

en

elle

r i o

mg

ivni

ngen

.

nej

nej

500

mg

× 3

7 d

agar

(ris

kpat

ient

10

dag

ar)

sm

ärtli

ndra

med

par

acet

amo

l el

ler

ns

aId

.ht

tp:/

/ww

w.a

tb.h

ealth

net.

sk/s

ore

_th-

roat

/nh

G-s

tand

ard

%20

sore

%20

thro

at.

do

c

Be

lgie

n 20

01m

ycke

t sju

k p

atie

nt.

tid

igar

e re

umat

isk

feb

er.

ned

satt

imm

unfö

rsva

r.e

pid

emi i

slu

tet s

amhä

lle.

rec

idiv

(> 3

/år)

.

nej

nej

2–40

00

00

0 Ie

i 4

do

ser 7

dag

ars

mär

tlind

ra m

ed p

arac

etam

ol.

http

://w

ww

.hea

lth.b

elg

ium

.be

/ep

ort

al/

myh

ealth

/car

e/p

rop

erus

e/a

ntib

iotic

s/h

uman

med

icin

e/

rec

om

men

dat

ions

/746

8570

No

rge

2008

pat

ient

med

tons

illit

och

Ga

s.

Jam

öjli

gt o

m

snab

bte

st n

egat

iv33

0–6

60 m

g ×

3–4

cr

p >

75

–10

0 ta

lar f

ör b

akte

riel

l g

enes

.ht

tp:/

/ww

w.h

else

bib

liote

ket.

no/m

icro

si-

te/a

ntib

iotik

aret

ning

slin

jer/

7+s

ykd

om

mer

/7.2

+%c

3%B

8vre

+lu

ftve

isin

feks

jone

r

Fin

lan

d 2

007

pat

ient

med

allv

arlig

a sy

mto

m.

Jao

m s

nab

bte

st

neg

ativ

(uto

m b

arn

<

3 å

r)

1 50

0 0

00

units

× 2

(1,5

g ×

2)

Beh

and

la o

m p

osi

tivt t

est.

http

://w

ww

.gui

del

ine.

gov

/co

nten

t.as

px?

id=

1104

5#

sec

tion4

20

Fra

nk

rike

2003

Jas

älla

n <

3

år

Ja, m

en e

nbar

t om

o

dl n

eg o

ch r

isk-

fakt

ore

r fö

r ar

f.

http

://w

ww

.esc

mid

.org

/file

adm

in/s

rc/

med

ia/p

dfs

/4e

sc

mId

_Li

bra

ry/2

med

ical

_Gui

del

ines

/oth

er_g

ui-

del

ines

/fre

nch

_gui

del

ines

.pd

f

US

A

Am

eri

ca

n h

eart

ass

o-

cia

tio

nJa

Ja(3

)

Infe

cti

ou

s d

isea

ses

soc

ieti

es o

f Am

eri

ca

när

klin

ik o

ch e

pid

emio

log

i stö

dje

r dia

gno

s.Ja

Ja b

arn

om

sn

abb

test

neg

ativ

.25

0 m

g ×

3–4

500

mg

× 2

(4)

Am

eri

ca

n C

olle

ge

of

Ph

ysic

ian

s-A

me

ric

an

So

cie

ty o

f In

tern

al

Me

dic

ine

3–4

cen

tork

rite

rier

al

tern

ativ

t4

cen

tork

rite

rier

+

ra

t vi

d 3

cen

tork

rite

rier

Ja(5

)

Inst

itu

te f

or

Clin

ica

l S

yste

ms

Im

pro

vem

en

t (I

CS

I).2

011

JaJa

, om

sna

bb

test

ne

gat

ivt.

http

://w

ww

.gui

del

ine.

gov

/co

nten

t.as

px

?id

=25

646

&se

arch

=to

nsill

itis

Nya

Ze

ela

nd

> 2

ris

kfak

tore

r +>

1 c

ento

rkri

teri

er

< 2

ris

kfak

tore

r+

> 3

cen

tork

rite

rier

nej

Ja10

dag

arr

iskf

akto

rer:

so

cio

eko

mis

ka

tid

igar

e re

umat

isk

feb

erå

lder

: 3–4

5 år

http

://j

our

nal.n

zma.

org

.nz/

jour

nal/

122-

1301

/374

6/

http

://

ww

w.g

uide

line.

gov/

cont

ent.

aspx

?id

=110

45 in

tern

etsi

da m

ed in

tern

atio

nella

gui

delin

es.

Aktuell handläggning av halsinfektioner i svensk primärvård, forts.Data för år 2010 från PRIS som inkluderar 56 vårdcentraler med 550 000 listade invånare har analyserats närmare (9). År 2010 hamnade halsdiagnoserna på andra plats vad gäller antal antibiotikaförskrivningar i primärvården och stod för 19 % av alla antibiotikarecept. Störst andel av antibiotika förskrevs vid diagnosen cystit (20 %) och på tredje plats återfanns akut mediaotit (15 %). År 2010 hade diagnoserna faryngit eller tonsillit registrerats vid 25 258 läkarbesök och det fanns uppgift om att snabbtest tagits för streptokocker (Strep A) och resultat av provtagningen vid 22 954 av dessa besök. Strep A hade tagits vid 58 % av dessa besök varav 58 % av de tagna testerna var positiva och 42 % var negativa. När Strep A var positivt fick 95 % av patienterna antibiotika och när testet var negativt fick i genomsnitt 33 % av patienterna antibiotika. Vid de 9 636 (42 %) besök där Strep A inte tagits behandlades 67 % med antibiotika. När behandling med antibiotika gavs var diagnosen oftast tonsillit.

Antibiotikavalet vid tonsillit eller faryngit var penicillin V i 82 % av fallen, cefalosporiner i 7 %, makrolider i 4 %, am-oxicillin 3 %, linkosamider 3 % och övriga 2 %.

I Läkemedelsverkets och Stramas rekommendationer för handläggning av faryngotonsillit från 2001 rekommendera-des att majoriteten av antibiotikabehandlingarna bör föregås av ett positivt snabbtest för GAS. Det angavs också att det enbart i undantagsfall är motiverat att behandla med anti-biotika om snabbtestet var negativt. Svensk Förening för allmänmedicins kvalitetsråd (SFAM-Q) har därför satt som mål för handläggningen av halsinfektioner att > 80 % av re-cepten vid tonsillit bör ha ett positivt snabbtest som grund och att < 5 % av patienterna med negativt test bör erhålla antibiotika. Inga rekommendationer ska följas till 100 % ef-tersom dessa gäller för annars friska personer och till exempel inte för patienter med nedsatt immunförsvar eller allvarlig annan sjukdom. Redovisade data från PRIS (9) visade att följsamheten till rekommenderat val av antibiotika var helt enligt riktlinjerna. Däremot förskrevs antibiotika till en stor andel patienter utan att Strep A tagits eller trots att testet var negativt. Dessa data antyder att följsamheten till riktlinjerna kan förbättras vid halsinfektioner.

Referenser1. Matthys J, et al. Differences among international pharyngitis guideli-

nes: not just academic. Ann Fam Med 2007;5(5):436–43.2. Chiappini E, et al. Analysis of different recommendations from interna-

tional guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Ther 2012;33(1):48–58.

3. Gerber MA, et al. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and tre-atment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Qua-lity of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Aca-demy of Pediatrics Circulation 2009;119(11):1541–51.

4. Bisno AL, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2002;35(2):113–25.

5. Snow V, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pha-ryngitis in adults. Ann Intern Med 2001;134(6):506–8.

6. Akkerman A, van der Wounden J, Kuyvenhoven M, et al. Antibiotic prescribing for respiratory tract infections in Dutch primary care in re-lation to patient age and clinical entities. J Antimicrobial Chem 2004;54:1116–2.

7. Neumark T, Brudi L, Mölstad S. Use of rapid diagnostic tests and choice of antibiotics in primary care – A 6-y follow-up study. Scand J Infect Dis 2010;42(2):90–6.

8. Swedres 2011. A report on Swedish antibiotic utilisation and resistance in human medicine. Sid 20–1. www.smittskyddsinstitutet.se/publika-tioner.

9. Nord M, Engström S, Mölstad S. Mycket antibiotika till tveksam nytta. Förskrivning av antibiotika i svensk primärvård 2010. Läkartidningen. Insänd.





Allvarliga former av scarlatina och andra infektioner orsakade av grupp A-streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes) var vanligt förekommande under senare delen av 1800-talet och början av 1900-talet (1). I mitten av 1980-talet rapportera-des på nytt allvarliga GAS-infektioner från USA och Europa, ofta med svåra hud- och mjukdelsinfektioner som nekrotise-rande fasciit och myosit och ibland utveckling av ett toxic shock-liknande syndrom med hög mortalitet, som ofta orsa-kades av serotyp T1M1 (2,3). En liknande situation kvarstår i västvärlden drygt 20 år senare.

Definition och klinisk bildInvasiv infektion definieras med fynd av GAS från en normalt steril lokal som blod, likvor, ledvätska, vävnad osv. Strepto-coccal Toxic Shock Syndrome, STSS, definieras som fynd av GAS från en steril lokal i kombination med septiskt sänkt blodtryck, ≤ 90 mm Hg hos vuxna och mindre än 5:e per-centilen för åldern hos barn, i kombination med påverkan på två eller flera organ – njurar, lever, koagulation, lungor (acute respiratory distress syndrome, ARDS), ett makulöst exantem ibland följt av fjällning, eller nekrotiserande vävnadsinfektion (nekrotiserande fasciit, myosit, gangrän) (4). Troligt, men inte bekräftat, STSS definieras med samma kliniska kriterier men med GAS isolerat från icke steril lokal.

Kliniska fynd är relativt likartade i olika studier. I två studier från Sverige respektive Kanada hade cirka hälften av patienterna hud- eller mjukdelsinfektion, framför allt erysi-pelas eller cellulit förenat med positiv blododling (5,6). I samma studier rapporterades nekrotiserande fasciit eller gangrän i 8 % respektive 13 %, sepsis utan identifierat fokus i 26 % respektive 14 %, och pneumoni i 4 % respektive 11 %. Mera ovanligt är bland annat septisk artrit, meningit, puer-peralsepsis och primär peritonit. Utveckling av STSS rap-porterades i 13 % i båda studierna (5,6).

Hos barn rapporteras oftare fokus i övre luftvägar, liksom association med aktuell varicellae (6).

Mortalitet (case fatality rate) är oftast 10–20 % (inom 28 eller 30 dagar) och var 11 % respektive 13 % i de ovan nämnda

studierna, lägre hos barn och högre hos patienter ≥ 65 år (5,6). Hos patienter med STSS är mortaliteten mycket hög, ofta 30–60 %. Hög mortalitet rapporteras som regel hos patienter med nekrotiserande fasciit, sepsis utan identifierbart fokus och pneumoni (5,6).

I en analys från Storbritannien med över 3 000 patienter fann man en mortalitet på 20 % (7). Mer än hälften av döds-fallen inträffade inom någon dag efter diagnos (positiv od-ling) och mer än 3/4 inom sju dagar. Mortaliteten ökade med stigande ålder, framför allt ≥ 75 år. Andra faktorer utom ålder associerade med fatal utgång var STSS, underliggande sjukdom som malignitet, och infektion med serotyp T3M3 eller T1M1. Serotyp var dock inte en oberoende riskfaktor. Den kvantitativt största gruppen med dödligt förlopp var pa-tienter med cellulit, innefattande 30 % av alla dödsfall (7).

EpidemiologiI Sverige anmäls invasiva fynd av GAS av de mikrobiologiska laboratorierna till landstingens smittskyddsenheter och Smittskyddsinstitutet via SmiNet. Sedan 2006 har mellan 300 och 470 fall anmälts per år, de flesta under januari till maj (Smittskyddsinstitutets nyhetsbrev 3 maj 2012, http://www.smittskyddsinstitutet.se/). En viss underrapportering kan ske om en invasiv episod, t.ex. nekrotiserande fasciit, inte bekräftas med odling från steril lokal, t.ex. vävnad, eller om odlingen anges komma från icke-invasiv lokal, t.ex. ”sårsekret”.

De flesta epidemiologiska studierna av invasiv GAS-infek-tion baseras på retrospektiv eller prospektiv insamling av la-boratoriefynd av GAS isolerade från sterila lokaler, framför allt blododling. Isolaten typas med T-, M- eller emm-typning, och ibland molekylärbiologiska metoder för att studera klo-nalitet och virulensegenskaper. För kliniska data kombineras detta med journalgenomgång eller enkäter till behandlande läkare.

Norge hade 1987–1988 ett utbrott av T1M1-infektioner och Sverige hade ett liknande utbrott 1988–1989 (3,8), med liknande rapport från Danmark (9). Incidensen beräknades under utbrottets höjdpunkt motsvara 11 per 100 000 per år

Invasiva grupp A-streptokockinfektionerBjörn K Eriksson

SammanfattningInvasiva GAS-infektioner har uppmärksammats de senaste dryga 20 åren, ofta i samband med rapporter av fall med svåra kliniska manifestationer såsom nekrotiserande fasciit och STSS. Stammar av typ T1M1 orsakar en stor del av dessa infektioner och anses tillhöra en virulent klon med global utbredning. Genomsnittlig incidens av sporadisk infektion är låg och relativt likartad i olika västländer, cirka 2–3 per 100 000 per år, men lokala eller större utbrott av samhällsförvärvade infektioner med ökad incidens förekommer. En ökad frekvens av allvarliga infektioner rapporterades senast från Skåneregionen under första delen av 2012 (Smittsydd Skåne nr 2 juni 2012, www.skane.se/smittskydd). I avsaknad av ett vaccin finns små möjligheter till prevention. Hög klinisk misstanke med tidig diagnos och behandling är grunden. Vid nekrotiserande fasciit är tidig kirurgi livräddande. Risken för ytterligare fall av invasiv GAS-infekion är förhöjd hos personer i samma hushåll som ett sporadiskt fall, men risken är fortfarande mycket låg och antibiotikaprofylax rekommenderas inte generellt. Information till familjekontakter om symtom på invasiv GAS är viktig för att möjliggöra tidig diagnos och behandling. Vårdrelaterade invasiva infektioner bör uppmärksammas som möjlig del av ett utbrott, ofta mindre omfattande men som kan kräva särskilda åtgärder.



i det mest drabbade området i Norge, och i Sverige ökade den från 1,8 per 100 000 invånare 1987 till (motsvarande) det dubbla under vintersäsongen 1988–1989 (3,8). Utbrot-ten i både Sverige och Norge dominerades helt av T1M1-isolat och medförde betydande morbiditet och mortalitet. Ofta drabbades yngre vuxna utan underliggande sjukdom.

Åren 1994–1995 rapporterades på nytt en ökning av T1M1-infektioner och en svensk studie visade en incidens på 2,9 (1994) respektive 3,5 (1995) per 100 000, något högre än föregående och efterföljande år (10). Isolat av se-rotyp T1 utgjorde 56 %.

Studier från Sverige 1996–1997 och 2002–2004 gjordes utan misstanke om ökning eller utbrott av T1M1-infektioner (11,12). Incidensen 1996–1997 var 2,9 per 100 000 per år, med dominans av serotyp T28/emm28 som också var över-representerad vid post partum-infektioner. Incidensen av invasiv infektion post partum var högre än förväntat och beräknades till cirka 22 per 100 000 förlösta kvinnor (11). Åren 2002–2004 fann man en incidens på 3,0 per 100 000 per år med dominans av stammar av T3/13/B3264-kom-plexet där emm89 var den vanligaste serotypen (12). Inci-densen var högre hos små barn än hos äldre barn och ung-domar, men ökade sedan med stigande ålder, framför allt ≥ 65 år, och var ökad även i åldersgruppen 30–39 år (12). I en prospektiv, populationsbaserad studie från Ontario, Ka-nada 1992–1993 med befolkningsunderlag på 11 miljoner invånare var incidensen 1,5 per 100 000 per år (6).

I en översikt av GAS-infektioner globalt uppskattades den genomsnittliga incidensen av invasiv infektion i utveck-lade länder till 2,45 per 100 000 med en genomsnittlig mortalitet på 15 % (13). Epidemiologiska studier från min-dre utvecklade länder är få, men incidens och mortalitet är troligen betydligt högre (13).

I en prospektiv studie från Kanada bedömdes 12 % av alla invasiva GAS-infektioner (n = 2 351) vara vårdrelaterade, i 10 % som del av ett nosokomialt utbrott, dock oftast med få fall. Många patienter vårdades på icke-kirurgiska, icke- obstetriska kliniker (14).

Kluster av invasiva infektioner finns beskrivna i familjer, på sjukhus och vårdhem (15,16) liksom bland intravenösa missbrukare (17).

I en studie från USA med ett lokalt utbrott av invasiv in-fektion hos sju vuxna orsakade av GAS T3M3, påvisades samma stam (klon) i svalgodling hos 15 % av barnen i en närliggande skola, liksom hos sju av tolv patienter i området med akut streptokocktonsillit, liknande ett isbergsfenomen (18).

RiskfaktorerHos många patienter med invasiv GAS noteras hög ålder, underliggande sjukdomar som diabetes, malignitet, hjärt-sjukdom eller immunsuppression, liksom infektion med se-rotyp T1M1. Många patienter är emellertid tidigare friska, 29 % respektive 44 % i två studier (5,6).

I en studie från USA med matchade kontroller boende i samma område noterade man olika riskfaktorer i olika ål-dersgrupper (19). I åldrarna 18–44 år var hiv-infektion och intravenöst missbruk signifikant vanligare hos patienter med invasiv GAS-infektion. Hos patienter ≥ 45 år var diabetes,

hjärtsjukdom, cancer och medicinering med steroider signi-fikant vanligare. Externa riskfaktorer i åldrarna 18–44 år var förekomst av hemmavarande barn med halsont, och i åld-rarna ≥ 45 år tre eller flera personer boende i hushållet (19).

I en liknande studie hos barn befanns ≥ 1 syskon och nyligen påbörjad användning av NSAID-preparat vara risk-faktorer för invasiv GAS-infektion (20). Varicellae hos barn innebär en ökad risk för invasiv GAS (6).

Klinisk faryngit är ovanlig som ingångsport till invasiv GAS-infektion. I en serie med 151 patienter noterades övre luftvägsinfektion som infektionsfokus hos fem patienter, med tonsillit, purulent rinit, sinuit, epiglottit respektive septisk nackadenit (5). En annan svensk studie 1994–1995 noterade tonsillit hos nio av 468 (2 %) patienter (10). I en studie från Kanada (6) var medianåldern hos patienterna med fokus i de övre luftvägarna åtta år, jämfört med 41 år för alla patienter.

BehandlingBensylpenicillin är standardbehandling vid invasiv GAS-in-fektion, och resistens finns inte beskrivet. Klindamycin re-kommenderas som tillägg, framför allt vid allvarliga infek-tioner som STSS och nekrotiserande fasciit. Klindamycin har visats ha bättre effekt än penicillin i djurexperimentella studier av myosit (21), men också i en klinisk studie i kombi-nation med penicillin (22). Resistens mot klindamycin är sällsynt men resistensbestämning av det aktuella isolatet re-kommenderas.

Nekrotiserande fasciit är ett sällsynt tillstånd och ofta svårt att diagnostisera, framför allt tidigt i förloppet. Feber och lokala hudsymtom kan saknas, men tillståndet kan också initialt uppfattas som ”influensa”. Uttalad lokal smärta, till en början ofta utan proportion till sparsamma lokala status-fynd, är vanligt och signifikativt. Snabb diagnos och tidig kirurgi med revidering av nekrotisk vävnad är livräddande (23).

Intravenöst immunglobulin (IVIG) har förespråkats på teoretiska grunder och efter anekdotiska rapporter om god effekt. En retrospektiv, jämförande studie visade ökad över-levnad hos patienter som fått IVIG (22). I en randomiserad, placebokontrollerad studie sågs en ökad överlevnad i IVIG-gruppen, dock inte statistiskt signifikant. Studien avbröts i förtid på grund av långsam rekrytering av patienter (24). I en större retrospektiv studie av IVIG till barn med STSS kunde man inte påvisa någon säker skillnad i överlevnad (25).

PreventionEn sporadisk episod av invasiv GAS-infektion innebär en betydligt ökad risk för ytterligare ett fall i samma hushåll, men risken är fortfarande mycket låg med endast ett fåtal fall dokumenterade i litteraturen (6,26). Antibiotikaprofylax till personer i samma hushåll rekommenderas inte generellt men kan vara motiverat i enskilda fall. Läkare uppmanas att informera anhöriga om kliniska symtom för att möjliggöra tidigt insatt behandling (26).



Referenser1. Katz AR, 21, Morens DM. Severe streptococcal infections in historical

perspective. Clin Infect Dis 1992;14:298–307.2. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal

infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989;321:1–7.

3. Martin PR, Hoiby EA. Streptococcal serogroup A epidemic in Norway 1987–1988. Scand J Infect Dis 1990;22:421–9.

4. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome: rationale and consensus definition. JAMA 1993;269:390–1.

5. Eriksson BKG, Andersson J, Holm SE, et al. Epidemiological and clinical aspects of invasive group A streptococcal infections and the streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis 1998;27:1428–36.

6. Davies HD, McGeer A, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococ-cal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group. N Engl J Med 1996;335:547–54.

7. Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Predictors of death after severe Streptococcus pyogenes infection. Emerg Infect Dis 2009;15:1304–7.

8. Stromberg A, Romanus V, Burman LG. Outbreak of group A strepto-coccal bacteremia in Sweden: an epidemiologic and clinical study. J In-fect Dis 1991;164 (3):595–8.

9. Andersen MM, Ronne T. Group A streptococcal bacteraemias in Den-mark 1987–1989. J Infect 1995;31:33–7.

10. Svensson N, Öberg S, Henriques B, et al. Invasive group A streptococcal infections in Sweden in 1994 and 1995: epidemiology and clinical spectrum. Scand J Infect Dis 2000;32:609–14.

11. Eriksson BKG, Norgren M, McGregor K, et al. Group A streptococcal infections in Sweden: a comparative study of invasive and noninvasive infections and analysis of dominant T28 emm 28 isolates. Clin Infect Dis 2003;37:1189–93.

12. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular and clinical cha-racteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis 2007;45:450–8.

13. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5(11):685–94.

14. Daneman N, Green KA, Low DE, et al. Surveillance for hospital out-breaks of invasive group a streptococcal infections in Ontario, Canada, 1992 to 2000. Ann Intern Med 2007;147:234–41.

15. Schwartz B, Elliott JA, Butler JC, et al. Clusters of invasive group A streptococcal infections in family, hospital, and nursing home settings. Clin Infect Dis 1992;15(2):277–84.

16. Jordan HT, Richards CL, Burton DC, et al. Group A streptococcal di-sease in long term care facilities: descriptive epidemiology and potential control measures. Clin Infect Dis 2007;45:742–52.

17. Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Epidemic of severe Strepto-coccus pyogenes infections in injecting drug users in the UK, 2003–2004. Clin Microbiol Infect 2008;4:1002–9.

18. Cockerill 3rd FR, MacDonald KL, Thompson RL, et al. An outbreak of invasive group A streptococcal disease associated with high carriage rates of the invasive clone among school-aged children. JAMA 1997;277:38–43.

19. Factor SH, Levine OS, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal disease: risk factors for adults. Emerg Infect Dis 2003;9:970–7.

20. Factor SH, Levine OS, Harrison LH, et al. Risk factors for pediatric invasive group A streptococcal infectious disease. Emerg Infect Dis 2005;11:1062–6.

21. Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, et al. The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis 1988;158:23–8.

22. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, et al. Intravenous immunoglo-bulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. The Canadian Streptococcal Study Group. Clin Infect Dis 1999;28:800–7.

23. Wong C, Chang H, Pasupathy S, et al. Necrotizing fasciitis: clinical presentation, microbiology, and determinants of mortality. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A(8):1454–60.

24. Darenberg J, Ihendyane N, Sjolin J, et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomi-zed, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2003;37:333–40.

25. Shah SS, Hall M, Srivastava R, et al. Intravenous immunoglobulin in children with streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis 2009;49:1369–76.

26. Smith A, Lamagni TL, Oliver I, et al. Invasive group A streptococcal disease: should close contacts routinely receive antibiotic prophylaxis? Lancet Infect Dis 2005;5(8):494–500.



PeritonsillitPeritonsillit förekommer vanligast hos ungdomar och yngre vuxna. Den föregås ofta av en faryngotonsillit, därefter följer ett fritt intervall på några dagar följt av ensidiga tilltagande halssmärtor, sväljningssvårigheter, grötigt tal, feber och trismus. Begreppet peritonsillit innefattar både cellulit och abscess, som är olika stadier av en infektion i den peritonsil-lära vävnaden. Celluliten går ofta tillbaka med enbart anti-biotikabehandling medan abscessen kräver någon form av dränering såsom punktion, incision eller akut tonsillektomi. Cirka 1/3 av peritonsilliterna är ej lokaliserade till den övre polen av tonsillen och kan då kräva en tonsillektomi à chaud för dränering (1).

Infektion i den peritonsillära vävnaden kan snabbt sprida sig till det parafaryngeala och retrofaryngeala rummet och vidare längs kärlen till mediastinum eller skallbasen.

Komplikationer till peritonsillit inkluderarövre luftvägshinder•spontan ruptur med aspirationspneumoni•parafaryngeal och/eller retrofaryngeal abscess•mediastinit•blödning•v. jugularis interna-trombos, sinus cavernosus-trombos•intrakraniell spridning.•

Många av ovanstående komplikationer kan vara fatala men sedan antibiotika introducerades är de idag relativt sällsynta (2).

Bakteriologi Odling från peritonsillära abscesser visar oftast en blandflora av aeroba och anaeroba bakterier. Betahemolytiska grupp A-streptokocker (GAS), Staphylococcus aureus samt Bacteroi-des species är de vanligaste isolaten som odlas fram (3,4,5). I en nyligen publicerad studie fann man att GAS och Fusobac-terium necrophorum var de bakterier som dominerade vid peritonsillit såväl från abscessidan som icke-abscessidan i

prov tagna i samband med tonsillektomi (6). Fusobacterium necrophorum har angetts kunna vara etiologiskt agens vid tonsillofaryngit (7) och det finns muntliga rapporter om att man ser en ökning av antalet positiva odlingar för denna bakterie i laboratorier runtom i Sverige.

Andra purulenta komplikationerOtit och sinuit kan vara en komplikation till faryngotonsillit men kan naturligtvis också uppstå synkront då GAS kan vara agens vid samtliga dessa infektioner.

Cervikala adeniter med smältning kan också förekomma som komplikation till faryngotonsillit.

Lemierre Syndrome eller postanginal sepsis beskrevs i början på 1900-talet och karakteriseras av faryngotonsillit följd av hög feber, cervikala adeniter, tromboflebit av v. jugu-laris interna, metastatiska fjärrabscesser, vanligast till lungor och leder, samt växt av Fusobacterium necrophorum i blodet (8). Syndromet drabbar framför allt unga, tidigare friska människor. Utan intensiv antibiotikabehandling samt drä-nering av abscesser kan det bli fatal utgång. Faryngotonsilli-ten föregår oftast sepsisinsjuknandet med fyra till åtta dagar och är ofta borta när sepsisen väl bryter ut. Det har spekule-rats i om att ändringar i svalgets mukosa till följd av faryngo-tonsillit skulle bana vägen för F. necrophorum, som i vanliga fall är en del av normalfloran i svalget, att bli patogen (9).

Ökning av allvarliga purulenta komplikationer till faryngotonsillit i SverigeDet har under de senaste tio åren setts en klar ökning av an-talet patienter som vårdas i slutenvård under diagnosen retro/parafaryngeal abscess (Figur 1). Källa är Socialstyrel-sens slutenvårdsregister, som har en mycket hög validitet och där täckningsgraden varit densamma under dessa år vilket gör att siffrorna får anses mycket tillförlitliga (10). Om detta beror på en minskad förskrivning av penicillin för faryngo-tonsillit eller har andra orsakssamband återstår att utreda.

Purulenta komplikationer till streptokocktonsillitAnna Stjernquist-Desatnik

SammanfattningPeritonsillit drabbar cirka 2 % av patienterna med obehandlad faryngotonsillit. Peritonsillit kan vara både en cellulit som går tillbaka på antibiotikabehandlig och en abscess som kräver kirurgisk dränering. Vanligaste agens vid peritonsillit är grupp A-streptokocker och Fusobacterium necrophorum. Det föreligger muntliga rapporter om en ökning av positiva odlingar för Fu-sobacterium necrophorum från laboratorier i Sverige. Komplikationer till peritonsillit såsom para/retrofaryngeal abscess, me-diastinit, blödning och övre luftvägshinder är sällsynta, men kan vara fatala och var före antibiotikaeran en inte helt ovanlig dödsorsak. Det har under de senaste tio åren setts en klar ökning av antalet patienter som vårdas i slutenvård under diagnosen retro/parafaryngeal abscess i Sverige. I en systematisk litteraturgenomgång från Cochrane Library avseende effekten av anti-biotikabehandling vid faryngotonsillit fann man att risken för att utveckla peritonsillit var reducerad till cirka 1/6 hos patien-ter som antibiotikabehandlades jämfört med obehandlade. Risken för andra andra purulenta komplikationer till faryngoton-sillit, som otit och sinuit, reducerades till 1/4 respektive hälften med antibiotikabehandling.

Förebyggande av purulenta komplikationerPeritonsillitI en systematisk litteraturgenomgång från Cochrane Library avseende effekten av antibiotikabehandling vid faryngoton-sillit fann man risken för att utveckla peritonsillit vara redu-cerad till cirka 1/6 hos patienter som antibiotikabehandlades jämfört med obehandlade (Relativ risk (RR) = 0,15 95 % konfidensintervall (KI = 0,05–0,47, Tabell I), (11). Det kan också uttryckas som att med antibiotikabehandling undveks 5/6 av peritonsilliterna. Man fann att cirka 2 % av de obe-handlade drabbades av peritonsillit. Man skiljer i genom-gången från Cochrane Library emellertid ej ut patienterna med streptokockfaryngotonsillit från dem med icke-strepto-kockgenes till sin faryngotonsillit. Det är välkänt att peri-tonsillit kan utvecklas även efter en faryngotonsillit med icke-streptokockgenes (12). Peritonsillituppgifterna i Cochrane Library-översikten bygger på åtta studier varav två är äldre än från 1987. Fem av studierna är placebokon-trollerade och i sex är penicillin det enda antibiotikum som används (Tabell I) (13–20).

Det finns få väl genomförda aktuella studier avseende antibiotikas eventuella preventiva effekt på peritonsillit. De fyra jag kunnat finna i litteraturen refereras nedan.

I en dubbelblind placebokontrollerad studie från Neder-länderna omfattande 239 patienter med faryngotonsillit jämfördes penicillin V-behandling, 500 mg × 3 i 10 dagar, med placebo. I placebogruppen utvecklade 2/118 patienter peritonsillit jämfört med 0/121 i penicillingruppen. Båda

patienterna med peritonsillit var positiva för grupp A-strep-tokocker vid inkluderingen i studien. I placebogruppen ut-vecklade en patient med positiv odling för GAS monoartrit (14).

I en dubbelblind placebokontrollerad studie, också från Nederländerna, omfattande 561 patienter med faryngoton-sillit, jämfördes sju dagars penicillin V-behandling 250 mg × 3 med tre dagars pc-behandling och enbart pla-cebo. Cirka 50 % i varje grupp hade positiv odling för GAS och 25 % för andra betahemolytiska streptokocker. I place-bogruppen utvecklade 3/177 patienter peritonsillit jämfört med 0/384 i penicillingrupperna. Av de tre patienterna med peritonsillit hade en grupp A-, en grupp B- och en grupp G-streptokocker i sin odling. En patient i placebogruppen med positiv odling för GAS utvecklade monoartrit. Koden måste brytas i studien på grund av smärta, incipient periton-sillit eller annan komplikation hos fyra (2 %) av patienterna i sjudagars pc-gruppen (två hade GAS), åtta (4 %) i tredagars pc-gruppen (fyra hade GAS) och 23 (13 %) i placebogrup-pen (16 hade GAS) (20).

I en belgisk dubbelblind placebokontrollerad studie om-fattande 173 patienter med GAS-positiv faryngotonsillit jämfördes penicillin V 250 mg × 3 med placebo. Inga puru-lenta komplikationer noterades i någondera gruppen (15).

I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad stu-die där 43 allmänläkarmottagningar i Nederländerna deltog jämfördes sju dagars penicillinbehandling med tre dagars penicillinbehandling och placebo hos barn (4–15 år) med faryngotonsillit. Fyrtiosex patienter exkluderades av medi-cinska skäl (incipient peritonsillit, scarlatina, interkurrent sjukdom). Etthundrafemtiosex patienter randomiserades och av dessa hade 96 positiv odling för GAS. Elva patienter utvecklade sequela (nio peritonsillit, en impetigo och en scarlatina). I sjudagars-penicillingruppen utvecklade 1/46 (2,1 %) sequela jämfört med 2/54 (3,7 %) i gruppen som behandlades i tre dagar med penicillin och 8/56 (14,2 %) i placebogruppen. Det var dessutom större bortfall i uppfölj-ning i placebogruppen, tolv patienter jämfört med fyra pa-tienter i tredagarsgruppen och åtta patienter i sjudagars-gruppen, vilket kan tala för än högre komplikationstal (21).

Incidensen av akut faryngotonsillit i Sverige har angetts till cirka 300 000 per år (22). En incidens av peritonsillit på cirka 2 % hos obehandlade som anges i flera av ovanstående studier skulle innebära cirka 6 000 fall av peritonsillit per år i Sverige. Enligt den relativa risken uträknad i översikten från Cochrane Library skulle 5 000 av dessa kunna undvikas med antibiotikabehandling.



Figur 1. Antal patienter vårdade i slutenvård med diagnosen ”Retro-/parapharyngeal abscess”.endast angivet 1 gång per patient och år (alltså inte flera vårdtillfällen).

huvuddiagnoshuvud- eller bidiagnos

20018016014012010080604020

02001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

År

Ant

al p

atie

nter

källa: socialstyrelsens slutenvårdsregister

Tabell I. Incidens av purulenta komplikationer till akut faryngotonsillit hos antibiotikabehandlade jämfört med placebobehandlade patienter. hämtat från spinks aB, Glasziou pp, del mar cB antibiotics for sore throat (the cochrane review, Issue 9, 2011).

Antibiotika Placebo Relativ risk 95 % KI

peritonsillit inom två månader 2/1 438 23/995 0,15 0,05–0,47

otit inom 14 dagar 11/2 325 28/1 435 0,3 0,15–0,58

sinuit inom 14 dagar 4/1 546 4/842 0,48 0,08–2,76

KI = konfidensintervall.

Otit och sinuitI översikten från Cochrane Library var risken att drabbas av otit för en patient med faryngotonsillit reducerad till cirka 1/4 bland patienter som antibiotikabehandlades jämfört med obehandlade (OR = 0,22, 95 % KI = 0,11–0,43), och sinuit-risken var reducerad till cirka 50 % för de patienter som anti-biotikabehandlades jämfört med obehandlade (OR = 0,46, 95 % KI = 0,10–2,5) (11). Annorlunda uttryckt så undveks 3/4 av otiterna och hälften av sinuiterna med antibiotikabe-handling av akut faryngotonsillit enligt denna översikt. Cirka 2 % av de obehandlade faryngotonsillitpatienterna drabbades av otit och cirka 0,5 % av sinuit inom 14 dagar.

Cervikal adenitI en studie på faryngotonsillit uppvisade 21 % av patienterna kvarstående cervikala adeniter dag 10 efter insatt penicillin-behandling jämfört med 47 % av de obehandlade (12). Man skiljde i studien emellertid ej ut patienter med streptokock-tonsillit från dem med icke-streptokockgenes.

Sammanfattning av uppdateringen jämfört med 2001 workshopFusobacterium necrophorum är tillsammans med GAS hu-vudagens vid peritonsillit enligt danska studier (6) och man har noterat en ökning av positiva odlingar avseende Fusobac-terium necrophorum i Sverige. Det föreligger under de se-naste tio åren en säkerställd ökning av antalet patienter som vårdas i slutenvård under diagnosen retro/parafaryngeal ab-scess i Sverige (Figur 1), liksom avseende streptokocksepsis och nekrotiserande fasciit. Om detta beror på en minskad förskrivning av penicillin för faryngotonsillit eller har andra orsakssamband återstår att utreda.

I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad stu-die jämfördes sju dagars penicillinbehandling med tre dagars penicillinbehandling och placebo hos barn med faryngoton-sillit. Etthundrafemtiosex patienter randomiserades och av dessa hade 96 positiv odling för GAS. Elva patienter utveck-lade sequela (nio peritonsillit, en impetigo och en scarlatina). I sjudagars-penicillingruppen utvecklade 1/46 (2,1 %) se-quela jämfört med 2/54 (3,7 %) i gruppen som behandlades i tre dagar med penicillin och 8/56 (14,2 %) i placebo-gruppen (21).

ReferenserBrandow ED Jr. Immediate tonsillectomy for peritonsillar abscess. 1. Trans Am Acad Ophtalmol Otolaryngol 1973;77:412–16.Salinger S, Pearlman SJ. Hemorrahage from pharyngeal and peritonsil-2. lar abscesses. Arch Otolaryngol 1933;18:464–509.Brook I, Frazier EH, Thompson DH. Aerobic and anaerobic microbio-3. logy of peritonsillar abscess. Laryngoscope 1991;101:289–92.Haeggström A, Engquist S, Hallander H. Bacteriology in peritonsilli-4. tis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1987;103:151–5.Ellsbury KE. Therapeutic alternatives and clinical outcome in periton-5. sillitis. J of Fam Pract 1984;18:69–73.Klug TE, Henriksen JJ, Fuursted K, et al. Significant pathogens in 6. peritonsillar abscesses. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:619–27.Jensen A, Hagelskjaer Kristensen LH. Detection of Fusobacterium 7. necrophorum subsp. Fundiliforme in tonsillitis in young adults by real-time PCR. Clin Microbiol Infect 2007;13:695–701. Lamierre A. On certain septicemias due to anaerobic organisms. Lan-8. cet 1936;1:701–3.Leugers C, Clover R. Lemierre syndrome: postanginal sepsis. JABFP 9. 1995;8:384–91.Ludvigsson, et al. BMC Public Health 2011;11:450.10. Spinks AB, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat (The 11. Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 9, 2011. Haverkorn MJ, Valkenburg HA, Goslings WRO. Streptococcal pha-12. ryngitis in the general population. I. A controlled study of streptococ-cal pharyngitis and its complications in Netherlands. J of Infect Dis 1971;124:339–47.Bennike TBMK, Kjaer E, Skadhauge K, et al. Penicillin therapy in 13. acute tonsillitis, phlegmonous tonsillitis and ulcerative tonsillitis. Acta Media Scand 1951;139:253–74.Dagnelie CF, van der Graaf Y, De Melker RA. Do patients with sore 14. throat benefit from penicillin? A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial with penicillin V in general practice. British J of Gen Pract 1996;46:598–3.De Meyere M, Mervielde Y, Verschraegen G, et al. Effect of penicillin 15. on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice. Eur J of Clin Pharmacol 1992;43:581–5.Howe RW, Millar MR, Coast J, et al. A randomized controlled trial of 16. antibiotics and symptom resolution in patients presenting to their ge-neral practitioner with a sore throat. B J of Gen Pract 1997;47:280–4.Landsman JB, Grist NR, Black R, et al. Sore throat in general practice. 17. BMJ 1951;1:326–29.Little P, Gould C, Williamson I, et al. Reattendance and complications 18. in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat: the medicalising effect of prescribing antibiotics. BMJ 1997;315:350–2.Pichichero FA, Talpey WB, Green JL, et al. Adverse and beneficial ef-19. fects of immediate treatment of group A beta hemolytic streptococcal pharyngitis with penicillin. Ped Infect Dis 1987;6:635–43.Zwart S, Sachs AP, Rujis GJ, et al. Penicillin for acute sore throat: 20. randomised double blind trial seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.Zwart S, Maroeska M, Melker RA, et al. Penicillin for acute sore th-21. roat in children: randomised, double blind trial. BMJ 2003;327:1324–7.Roos K. Acute streptococcal tonsillitis in children over the age of 10 22. and in adults with special reference to treatment failure. THESIS. Medical Faculty, University of Gothenburg, Sweden, 1985.



De dominerande immunmedierade följdsjukdomarna efter genomgången grupp A- streptokockinfektion (GAS) är akut post-streptokockglomerulonefrit (APSGN) och akut reu-matisk feber (ARF), varav den senare är den vanligaste orsa-ken till förvärvad hjärtsjukdom hos barn.

Under tidigt 1900-tal, redan före introduktionen av antibiotika, ledde förbättrade levnadsförhållanden med minskad trångboddhet, bättre nutrition och ökad tillgång till läkarvård till en minskning av streptokockorsakade följdsjukdomar i stora delar av världen. Antibiotikaintro-duktionen accelererade sedan nedgången ytterligare. I vår del av världen är immunologiska följdsjukdomar efter GAS-infektioner numera ovanliga (1,2).

Opsoniserande antikroppar mot M-proteinet/antigenet på bakteriens yta är viktiga vid immunitet mot GAS. Im-muniteten är typspecifik och det finns över 150 olika M-typer av GAS, vilket är en av förklaringarna till att man kan få upprepade GAS-infektioner. Subtypning av GAS sker ant-ingen med serologi mot M-proteinet eller mot T-antigenet, eller med sekvensbaserad typning av emm-genen, vilken kodar för M-proteinet. T-antigenet har nyligen visats vara en pilusstruktur på bakterieytan (3). M/emm- och T-typer fö-rekommer i vissa kombinationer hos bakterieisolat (4,5).

Många av de epidemiologiska studier som genomförts gällande GAS-infektioner och sambanden med ARF och APSGN har utförts i den mer utvecklade delen av världen. Man har visat att vissa typer av GAS är vanligare förekom-mande vid vissa sjukdomstillstånd. Till exempel så associeras vissa typer med allvarlig invasiv sjukdom, barnsängsfeber och hudinfektioner, men också med följdsjukdomarna. De typer av GAS som cirkulerar i samhället varierar över tid. Vid utbrott av GAS-sjukdom noteras ofta en ökning av en mer virulent typ, vilket kan exemplifieras med associationen mellan typ M/emm1/T1 och allvarlig infektion (5–7).

Akut post-streptokockglomerulonefrit (APSGN)Trots minskningen av APSGN i mer utvecklade länder drab-bas fler än 470 000 individer globalt årligen av sjukdomen, med omkring 5 000 dödsfall. 97 % av dödsfallen inträffar i utvecklingsländer (1). Främst är det yngre barn och barn i

skolåldern som insjuknar, cirka 60 % av fallen är mellan två och 15 år gamla (2). I Sverige vårdades i snitt 78 personer årligen för akut njurinflammation, oavsett etiologi, mellan åren 2001 och 2010 enligt Socialstyrelsens statistikdatabas (8). 57 % av episoderna inträffade hos pojkar/män. Endast en liten del av de rapporterade fallen kan anses härröra från APSGN.

APSGN föregås av en GAS-infektion antingen i halsen eller i huden. Vanligast är asymtomatisk glomerulonefrit som upptäcks på grund av onormalt utseende av urinen, framför allt hematuri (2). Andra vanliga symtom är oliguri, proteinuri, ödem, hypertension, allmän sjukdomskänsla och illamående/värk. APSGN diagnostiseras vanligtvis genom en kombination av klinisk historik och laborativa fynd, vanligtvis i kombination förhöjda antikroppstitrar mot ASO och/eller DNas B-antigen. APSGN läker ofta ut av sig själv, men stödjande behandling som till exempel vätskedrivande/blodtryckssänkande terapi kan behövas vid svårare sjukdom. Det är mycket ovanligt med återkommande APSGN-episo-der (2).

I tempererade klimat ses en säsongsvariation av APSGN efter faryngit, vilken är vanligast under vinter och vår. Epi-soderna uppträder efter en latensperiod på cirka tio dagar efter faryngiten, som vanligast orsakas av M/emm-typ 1, 4, 5, 6, 12 eller 25. Följdsjukdom efter genomgången hudin-fektion är vanligast under sensommar och tidig höst med en latensperiod på två till tre veckor och infektionerna orsakas ofta av M/emm-typ 2, 42, 49, 53, 55, 56, 57 eller 60. Samt-liga typer beskrivna ovan anses nefritogena (9,10). Endast ett fåtal utbrott/kluster av faryngitorsakad APSGN finns beskrivna, men däremot finns fler och mer välkaraktäriserade utbrott efter hudinfektioner (10). Typ 49 är den vanligast rapporterade M/emm-typen som orsakar APSGN efter hud infektion och finns beskriven i samband med flera ut-brott i USA (Red Lake) och Trinidad på 1950- och 60-talet (11–13). I tropiskt klimat är hudinfektioner med komplika-tioner vanligast som orsak till APSGN, ofta i samband med utbrott. Fluktuationer i incidensen av APSGN återspeglas av variationer av GAS-typer orsakande hud- och halsinfek-tioner i befolkningen (10).

APSGN är en immunkomplexmedierad sjukdom med antikroppskomplementdeposition i glomeruli. Flera poten-



Immunologiska komplikationer till streptokock- infektionerJessica Darenberg, Birgitta Henriques Normark

SammanfattningDe immunmedierade följdsjukdomarna till GAS-infektioner, dit framför allt akut glomerulonefrit och akut reumatisk feber räknas, är numera ovanliga sjukdomar i västvärlden men orsakar fortfarande stor morbiditet och mortalitet i utvecklingslän-derna. Bättre levnadsförhållanden och tillgång till läkarvård och antibiotika, men även en minskad förekomst av de nefrito-gena och reumatogena varianterna av streptokocker som orsakar följdsjukdomarna, har bidragit till minskningen.

I detta bakgrundsdokument redovisas bland annat vilka typer av GAS som associerats till glomerulonefrit respektive reumatisk feber, orsakade av genomgångna övre luftvägsinfektioner eller hudinfektioner. Typningsdata är dock vanligtvis inte tillgängliga för sporadiska fall, eftersom den bakomliggande infektionen oftast inte är provtagen eller odlad.

tiella streptokockantigen har föreslagits medverka vid sjuk-domsbilden, bland dem endostreptosin, pyogenic exotoxin B, nefritassocierat protein (NASAP), streptokinas och vi-mentin, som är ett humant glomerulusprotein som korsrea-gerar med nefritogena M/emm-typer (9).

Akut reumatisk feber (ARF)ARF kan påverka såväl leder som hjärta, och reumatisk hjärtsjukdom ger upphov till stora folkhälsoproblem, fram-för allt i utvecklingsländer och i vissa fattiga ursprungsbe-folkningar som lever i annars rika länder (14). Artrit eller polyartrit är vanliga symtom vid ARF, men även korea, ery-thema marginatum och subkutana noduler är symtom som kan förekomma (14,17). Upprepade GAS-infektioner kan leda till ARF hos den mottagliga individen och hos upp-skattningsvis 50–60 % av patienterna med ARF leder ytterli-gare upprepade infektioner till reumatisk hjärtsjukdom. Två till fyra procent av skolbarnen i en del utvecklingsområden antas vara drabbade (2,14,15). Minst 15,6 miljoner män-niskor uppskattas leva med reumatisk hjärtsjukdom. Av den knappt halva miljonen som får ARF årligen utvecklar om-kring 282 000 reumatisk hjärtsjukdom och ungefär 233 000 individer avlider till följd av denna varje år, 95 % av dem i utvecklingsländer (1).

Patogenesen bakom ARF är ännu inte helt klarlagd. Korsreaktivitet mellan epitoper på bakterieytan och mänsklig vävnad anses ligga till grund för de autoimmuna reaktioner som uppstår hos den mottagliga individen, och initierar de inflammatoriska processer som kan skada hjärtklaffar. Även genetisk predisposition hos drabbade individer har påvisats (9,14,16).

De typer som orsakar ARF, så kallade reumatogena typer, inkluderar M/emm 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27 och 29 (17,18). Bakterierna har dessutom ökad virulens om isolatet har en variant av kapseln med mycket M-protein, vilket kännetecknas av mukoid kolonimorfologi (18). Under 1980-talet var typ 18 frekvent förekommande vid flera lokala utbrott av ARF i USA, vilka drabbade individer ur medel-klassen med god tillgång till läkarvård (18,19). Den troli-gaste förklaringen till den dramatiska minskningen av antalet ARF, som framför allt studerats i USA sedan 1960-talet, är att andelen reumatogena typer som orsakar faryngit hos barn har minskat kraftigt, och då särskilt de mukoida varianterna inom dessa typer (18).

Några av de numera ofta förekommande M/emm-typerna, 2, 4, 12, 22 och 28, beskrivs som ovanliga eller aldrig före-kommande i samband med ARF (18). De typerna finns också representerade i ett nationellt svenskt material bestå-ende av isolat från patienter med invasiv respektive icke-inva-siv GAS-sjukdom som samlades in 2002–2004 (7). Bortsett från emm 1 återfanns inte någon större andel av de reumato-gena typerna i detta svenska material (Figur 1). I Sverige vårdades i snitt tolv patienter årligen med reumatisk feber under åren 2001 till 2010 enligt Socialstyrelsens statistik över diagnoskoder (8). Frekvensen varierade mellan åtta och 18 patienter årligen och något fler var flickor/kvinnor än pojkar/män (55 %). ARF-patienter behöver antiinflammato-risk behandling, och förnyad GAS-infektion eller bärarskap bör förhindras eftersom det kan ge förvärrad sjukdom.

I tempererade klimat ses en säsongsvariation av antalet fall med ARF, med ökad förekomst under de kalla månaderna. Sådana fluktuationer ses inte i tropiska områden. ARF ansågs länge kunna orsakas endast av obehandlade halsinfektioner, men flera studier från områden med tropiskt klimat och en-demisk förekomst av ARF beskriver nu sambanden med fö-regående hudinfektioner. Typfördelningen följer inte heller den som beskrivits ovan för ARF, utan antalet typer är be-tydligt mer varierat med hög andel ”nyare” typer vilket möjligen kan förklaras av högre frekvens av genetiskt utbyte mellan bakterierna under dessa förhållanden (14,16). Att typfördelningen bland GAS skiljer sig så pass mycket mellan höginkomstländer och olika utvecklingsområden innebär stora problem för det pågående arbetet med att utveckla vac-cin baserat på M-proteinstrukturer. Det nu föreslagna vac-cinet har god täckning i vår del av världen, men täcker bara en liten del av de typer som cirkulerar i utvecklingsländerna, där de stora problemen med GAS-infektioner och deras följdsjukdomar finns (20).

AntibiotikabehandlingÅterfall av APSGN är mycket ovanligt eftersom patienterna utvecklar antikroppar mot de ”nefritogena faktorerna” hos streptokocken. I de fall då GAS kan påvisas i omgivningen kring det enskilda fallet, eller vid utbrottssituationer, kan antibiotikabehandlig vara aktuell för att förhindra vidare spridning (2).

Återfall av ARF bör förebyggas genom profylaktisk anti-biotikabehandling som bör övervägas under åtminstone fem års tid eller för resten av livet om allvarliga komplikationer, som till exempel hjärtsjukdom, uppstått tidigare. Förnyade episoder kan förvärra sjukdomen (14).

Referenser1. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of

group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5:685–94.2 Shulman ST, Tanz RR. Group A streptococcal pharyngitis and im-

mune-mediated complications: from diagnosis to management. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:137–50.



25

20

15

10

5

01 2 3 4 6 11 12 22 28 75 77 81 83 87 89 118

emm-typ

An

del

iso

lat (

%)

Övriga

Invasiv, n = 746hud, n = 384svalg, n = 389

Figur 1. Typfördelning för de vanligast förekommande GAS-typerna i Sverige 2002–2004 som orsakar invasiv sjukdom (7). I denna studie undersöktes även icke- invasiva stammar insamlade vid sex av landets mikro-biologiska laboratorier.



3. Mora M, Bensi G, Capo S, et al. Group A Streptococcus produce pilus-like structures containing protective antigens and Lancefield T antigens. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:15641–6.

4. Johnson DR, Kaplan EL, VanGheem A, et al. Characterization of group A streptococci (Streptococcus pyogenes): correlation of M-protein and emm-gene type with T-protein agglutination pattern and serum opacity factor. J Med Microbiol 2006;55(Pt 2):157–64.

5. Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, et al. Clinical and microbiolo-gical characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2009;47:1155–65.

6. Efstratiou A. Group A streptococci in the 1990s. J Antimicrob Chemother 2000;45:3–12.

7. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular and clinical characteristics of invasive group A streptococcal infection in Swe-den. Clin Infect Dis 2007;45:450–8.

8. Socialstyrelsens statistikdadabas över diagnoser i sluten vård. http://192.137.163.49/sdb/par/val.aspx. [acessed 2012-08-29].

9. Bisno AL, Brito MO, Collins CM. Molecular basis of group A streptococcal virulence. Lancet Infect Dis 2003;3:191–200.

10. Eison TM, Ault BH, Jones DP, et al. Post-streptococcal acute glo-merulonephritis in children: clinical features and pathogenesis. Pediatr Nephrol 2011;26:165–80.

11. Anthony BF, Kaplan EL, Wannamaker LW, et al. Attack rates of acute nephritis after type 49 streptococcal infection of the skin and of the respiratory tract. J Clin Invest 1969;48:1697–704.

12. Fish AJ, Herdman RC, Michael AF, et al. Epidemic acute glomeru-lonephritis associated with type 49 streptococcal pyoderma. II. Correlative study of light, immunofluorescent and electron micros-copic findings. Am J Med 1970;48:28–39.

13. Poon-King T, Mohammed I, Cox R, et al. Recurrent epidemic nephritis in South Trinidad. N Engl J Med 1967;277:728–33.

14. Carapetis JR, McDonald M, Wilson NJ. Acute rheumatic fever. Lancet 2005;366(9480):155–68.

15. Marijon E, Ou P, Celermajer DS, et al. Prevalence of rheumatic heart disease detected by echocardiographic screening. N Engl J Med 2007;357:470–6.

16. Parks T, Smeesters PR, Steer AC. Streptococcal skin infection and rheumatic heart disease. Curr Opin Infect Dis 2012;25:145–53.

17. Bisno A. Nonsuppurative poststreptococcal sequelae: rheumatic fever and glomerulonephritis. In: Mandell D, and Bennet editor. Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia, Penn-sylvania, USA: Livingstone Elsevier 2010.p.2611–22.

18. Shulman ST, Stollerman G, Beall B, et al. Temporal changes in streptococcal M protein types and the near-disappearance of acute rheumatic fever in the United States. Clin Infect Dis 2006;42(4):441–7.

19. Veasy LG, Wiedmeier SE, Orsmond GS, et al. Resurgence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States. N Engl J Med 1987;316:421–7.

20. Steer AC, Law I, Matatolu L, et al. Global emm type distribution of group A streptococci: systematic review and implications for vaccine development. Lancet Infect Dis 2009;9:611–6.



BärarskapDefinitionerBärarskap av betahemolyserande grupp A-streptokocker (GAS) förekommer i varierande frekvens beroende på hur det definieras och vilken population som testas. I många studier skiljer man inte på bärare av GAS med eller utan symtom. I denna översikt betyder bärarskap samtidig sym-tomfrihet.

Asymtomatiskt bärarskap definieras som positiv odling/snabbtest utan symtom och kliniska tecken på streptokock-infektion och utan tecken på inflammatoriskt svar mot GAS (1), som i vetenskapliga studier bör konfirmeras serologiskt med akut och konvalescent serum utan stegrade antikropps-titrar (2,3). Bärarskap av GAS kan också kallas kontamina-tion till skillnad från symtomatisk infektion.

Bärarskap kallas kroniskt när det förekommer under en längre tid (4) och kan förekomma i olika kliniska situationer: 1. individen har upprepade GAS-tonsilliter (tre eller fler)

under tolv månader med asymtomatiskt bärarskap dess-emellan

2. individer som, vid familjeodling, intervention vid utbrott eller vid halsont och samtidiga virala symtom, testas positiva för GAS, och

3. individer som testas positiva efter en avslutad antibioti-kakur för GAS (4).

Bärarskap efter behandling kallas också ofta bakteriell te-rapisvikt, om samma GAS-stam föreligger före och efter behandlingen (1,4,5).

Förekomst av GAS-faryngotonsillit och bärarskapI en metaanalys av 14 respektive 18 studier beräknades den genomsnittliga punktprevalensen av GAS-faryngotonsillit vid halsont samt asymtomatiskt bärarskap av GAS hos barn upp till 18 år (6). Punktprevalensen av verifierad GAS-fa-ryngotonsillit är 37 % (95 % KI: 32–43 %) och vid bärarskap

är den 12 % (95 % KI: 9–14 %). Hos barn yngre än fem år är punktprevalensen av GAS-infektion 24 % (95 % KI: 21–26 %) och vid bärarskap endast 4 % (95 % KI: 1–7 %) (6). Hos barn yngre än tre år är bärarskapet ännu lägre, 0–3 % (7–9). I metaanalysen ingick inte studier av barn som levde i slutna grupper (t.ex. barnhem), om det fanns samtidigt utbrott av GAS, om barn nyligen fått antibiotika eller longitudinella studier där barn följdes över tid.

Studier av bärarskap publicerade under 2000-talet, som inte är inkluderade i metaanalysen, finns i Tabell I. De nyare studierna bekräftar metaanalysens siffror, och bärarskaps-frekvensen tycks vara ganska lika över hela världen även om det finns vissa geografiska och etniska skillnader (10–20). Bärarskap hos friska barn i samhället är vanligare hos skol-barn än hos barn under fem år (6,16) och är större under vintern och våren (2,16). Skillnader kan också delvis bero på provtagnings- och odlingsteknik. I en studie togs till exem-pel två odlingar/person, vilket ökar andelen positiva svar (20). Vuxna GAS-bärare är ovanligare (1–10 %) (2,7,20).

I slutna miljöer (familjen, förskolan) eller i longitudinella studier är prevalensen/incidensen av bärarskap högre (20–50 %) (1,2,5). Bärarskap vid GAS-faryngotonsillit inom familjen visades i en tidigare svensk studie i 49 % hos försko-lebarn, 35 % hos skolbarn och 16 % hos vuxna personer (21). Bärarskap hos barnhemsbarn fyra till sex år var också betyd-ligt vanligare (50 %) än hos skolbarn i samma åldrar (12 %), som inte levde i sluten miljö (16). Under streptokockutbrott i svenska förskolor under 1980-talet kunde förekomsten av GAS (med eller utan symtom) vara över 60 %, varav 30 % fortsatte att vara bärare efter en månad (22).

Personer med GAS i svalget kan förbli bärare under lång tid (22). Bärarskap, då barn har samma emm-typ (M-protein gensekvenstypning) av GAS varar i genomsnitt i elva veckor men kan kvarstå i flera år. Många har flera perioder av bärar-skap under åren och skiftar då ofta emm-typ (3,5).

Bärarskap och smittspridning av grupp A- streptokockerAnita Groth

Sammanfattning Asymtomatiskt bärarskap av betahemolyserande grupp A-streptokocker (GAS) hos barn upp till 18 år ute i samhället är i ge-nomsnitt 12 % och hos barn under fem år 4 % (metaanalys 2010). Hos barn under tre år är bärarskapet endast någon enstaka procent. I slutna grupper såsom familjen och förskolan är bärarskapet högre (20–50 %) när någon insjuknat i GAS-faryngo-tonsillit och betydligt högre vid utbrott, av vilka mindre än hälften insjuknar. Sjuka individer ger upphov till fler bärare än nya kliniska fall, medan många bärare inte ger upphov till fler sjuka. Kroniskt bärarskap kan uppgå till flera år, ofta byter bärare stammar. GAS-bärare ska vanligtvis inte identifieras eller behandlas.

Det finns vetenskapligt stöd för att risken för smittspridning är störst i barnfamiljer, framför allt bland syskon, och i andra barngrupper, till exempel inom barnomsorgen. Det saknas fortfarande vetenskapligt stöd för att tidig eller liberal antibioti-kabehandling eller hygienåtgärder förhindrar eller minskar smittspridning inom familjen eller förskolan, men vid utbrott kan dessa åtgärder ändå vara motiverade och nödvändiga. Rutinmässig penicillinprofylax till syskon till barn med GAS-infektion är inte meningsfull. Livsmedelsburen GAS-smitta får inte glömmas bort även om den är sällsynt.

Orsaker till bärarskapRedan under den preantibiotiska eran finns asymtomatiskt bärarskap beskrivet hos barn. En hel del barn tycks förvärva GAS i nasofarynx eller orofarynx utan att bli sjuka och utan att få ett antikroppssvar – de blir endast kontaminerade – medan en mindre andel (5 %) kan uppvisa antikroppssvar vid symtomfri GAS-förekomst vilket betyder subklinisk in-fektion (3,5). Hur och varför vissa barn införlivar GAS som del i normalfloran är fortfarande till stora delar okänt. En orsak till bärarskap är kvarstående GAS-förekomst utan symtom efter antibiotikabehandling, som har rapporterats med stigande frekvens (12–25 %) sedan 1970-talet (1). Pe-nicillinbehandling ger fler bärare (12–14 %) än behandling med cefalosporiner eller klindamycin (4 %) (1).

Hypoteserna om kvarstående GAS-bärarskap, liksom vid kliniska recidiv, efter antibiotikabehandling finns listade i Tabell II. Många av studierna saknar tillräcklig vetenskaplig evidens som stöder dessa hypoteser och fler studier krävs för att bättre förstå mekanismerna bakom bakteriell terapisvikt och kroniskt bärarskap (1,4).

Potentiella risker med bärarskapDet råder fortfarande oenighet om betydelsen av bärarskap. Bärare tycks ha låg risk för att smitta andra med GAS (4,22,26) då flera tidigare studier har visat att bärare sällan orsakar nya fall av GAS-infektioner och att det i så fall är

vanligast i början av bärarskapet, då virulensen av GAS efter hand avtar. Sjuka individer ger upphov till fler bärare än nya kliniska fall (3:2), men många bärare ger inte upphov till fler sjuka (2,21).

Bärare infekterar andra familjemedlemmar endast 9 % av tiden jämfört med 25 % av tiden för dem som har en pågå-ende GAS-infektion (1,4). Bärarskap innebär inte heller någon risk för invasiva GAS-infektioner eller för reumatisk feber (1,26).

Utredning och behandling av asymtomatiska/ kroniska streptokockbärareAsymtomatiska/kroniska streptokockbärare behöver van-ligtvis inte identifieras, än mindre behandlas (1,5,25,26). Därför är testning onödig om kliniska symtom tyder på vi-rusinfektion (4,25).

Bärarskap av en GAS-serotyp utesluter inte infektion av en annan, därför ska odling/snabbtest ske vid misstänkt ny GAS-tonsillit (5).

Antibiotikabehandling av GAS-bärare rekommenderas vid recidiverande GAS-infektioner inom familjen (> 1 reci-div) (24,25), eller vid nära kontakt med någon som har akut reumatisk feber eller post-glomerulonefrit eller om man vid utbrott identifierar bärare som arbetar i vissa miljöer, t.ex. på sjukhus eller vårdhem (1,26). Endast bärare under det initiala interventionsskedet bör behandlas. Kroniska bärare

Tabell I. Prevalens av asymtomatiskt bärarskap av grupp A-streptokocker i en metaanalys omfattande 18 studier publicerade under åren 1971–2005 (6) och i studier publicerade under 2000-talet, som inte ingår i denna (7–17).

Författare Publiceringårtal

Ålders-grupp

Antal Land Upptagnings-område

Prevalens%

abdissa et al. (10) 2011 6–14 937 etiopien skolor 10

shaikh et al. (6)metaanalys

2010 0,5–18< 5

8 6681 036

18 studier4 studier

Inga slutnagrupper

124

sha et al. (11) 2010 9–12 478 kina skolor 11

erdem et al. (12) 2010 10–17 1 061 hawai + samoa skolor 3–13

tartof et al. (13) 2010 3–15 2 194 Brasilien klinik 8

dumre et al. (14) 2009 5–15 350 nepal skolor 11

steer et al. (15) 2009 5–14 685 fidji skolor 6

sevinc et al. (16) 2008 1–6 1 893 turkiet sommar och höst

förskolor 1 4

magnusdottir et al. (17) 2008 6–176–12 13–17

270 Island skolor 2228 11

danchin et al. (2) 2007 1–18 > 18

853 australien (longitudinell) sommar–vinter

8–162–2

Lloyd et al. (18) 2006 5–17 1 102 Indien skolor 8

martin et al. (5) 2004 5–15 125 Usa (longitudinell) skolor 16

durmaz et al. (19) 2003 4–13 800 turkiet skolor 13

Zwart et al. (20) 2000 4–1415–44

184510

nederländerna klinik 307





Tabell II. Tänkbara orsaker till bärarskap av Streptococcus pyogenes (samt recidiv) efter antibiotikabehandling.

Bakteriell terapisvikt Recidiv

Bristande compliance (1) avsaknad av alfa-streptokocker (1)

för kort behandlingstid (1) pingpong-infektion pga. smitta från omgivningen (1)

Betalaktamasbildning (1)

penicillinintolerans (1)

Intracellulär växt (1)

Biofilmsbildning (23)

dålig antibiotikapenetration till tonsillvävnad (1)

Internalisering som ger intracellulärt skydd (23,24)

värdfaktorer (bärarfentoyp) (1,5)

med recidiverande infektioner föreslås få antibiotikabehand-ling först efter 48 timmar, så att de hinner bygga upp ett immunsvar (1). Vid behandling av bärarskap är cefalospori-ner och klindamycin mer effektiva än penicillin peroralt (1,4).

SmittspridningGAS har hög smittsamhet och sprids huvudsakligen vid nära kontakt mellan människor genom droppsmitta (saliv, snuva) eller direktkontakt med saliv, snuva eller hud från en GAS-infekterad person, men det kan även ske via föremål eller i sällsynta fall livsmedel. Inkubationstiden för att utveckla GAS-faryngotonsillit är kort (två till fem dagar). Man har i tidigare studier visat att smittspridningen av bakterien mel-lan individer underlättas av vissa faktorer, till exempel låg ålder hos de smittade, avståndet mellan personerna, hur länge man vistas tillsammans och om bakterierna finns i såväl näsa som svalg (22). Risken att bli bärare alternativt att in-sjukna i GAS-faryngotonsillit är relaterad till bakterieväxten, då individer med höga bakterietal i näsan eller svalget smittar mer och då bärare har visats ha ett klart mindre antal bakte-rier i saliven eller svalget (20,22) än de med kliniska symtom. Värdfaktorer kan också spela roll (1).

Inom familjenÄldre studier har visat att familjespridning av GAS är vanligt (33–79 %), varav en fjärdedel också får symtom och att sys-kon till barn med GAS-faryngotonsillit utvecklar en infek-tion i 25–50 % medan endast 4–8 % av föräldrarna gör det. Barn smittas dubbelt så ofta som vuxna och är också den största smittkällan i familjen, även om några studier visat att åldern på indexfallet inte har betydelse (21,22).

Dessa resultat har bekräftats i två nyare studier där man fann ett, eller ofta flera, sekundärfall av infektion med samma bakteriestammar i 17–27 % av hushållen (2,27). Av dem som smittades av GAS fick 40 % kliniska symtom med positiv se-rologi medan 60 % endast blev bärare (2). Smittspridningen med kliniska symtom var större i familjer med barn under 16 år och många (över fyra) medlemmar (27), och var vanligast hos barn fem till tolv år, men även barn under fem år insjuk-

nade i 20 %. Risken att smittas inom familjen var 1,8 gånger högre än ute i samhället. De sekundära fallen diagnostisera-des i genomsnitt åtta dagar efter indexfallet (2).

Sekundär spridning av invasiv GAS-infektion inom famil-jen är mycket sällsynt men har beskrivits (28). Ingen studie har någonsin funnit att GAS-stammar som ger invasiv sjuk-dom är mer smittsamma än andra stammar.

Vid förskolevistelseÄldre studier om GAS-förekomst från förskolor i Sverige har visat att vid utbrott kunde GAS påvisas i svalget hos 18–80 % vid odling och 33–50 % av barnen insjuknade (22). Syskon och föräldrar till infekterade barn smittades oftare (36 % respektive 23 %) medan personal endast insjuknade till 8 % (29).

Utbrott av invasiv GAS-infektion (TSS) i förskolemiljö är oerhört sällsynt men har nyligen rapporterats. Ingen personal eller familjekontakt hade samma klon varför smittan skedde i förskolemiljön, troligen via luftburen sekretion eller föremål (30).

Inom äldreomsorgenDe flesta studier från äldrevården angående smittspridning är baserade på invasiva GAS-infektioner. I en review-artikel (31) rapporteras att bland vårdtagarna är bärarfrekvensen 0–34 %, bland vårdpersonal endast 2–9 %. Nära kontakt mellan patienterna ökar risken för smitta. Personalen kan smitta vid nära kontakt under badning och skötsel av hudsår, och de viktigaste strategierna är noggrann handhygien. Kunskap och förståelse för hygienrutiner varierar och värdet av dem diskuteras (31).

Via föremål eller sällskapsdjurKontaminerade föremål av GAS kan troligen ge upphov till sjukdom om föremålen är fuktiga. Däremot är smittrisken från torra föremål försumbar (22). Det är troligt att barn i familje- och förskolemiljö sprider GAS i svalget och näsan genom kontaminerade fuktiga föremål såsom nappar, leksa-ker, örngott, inte sköljda tandborstar och handdukar då

småbarn är så salivspridande (22). I inget av vårdhemsut-brotten var däremot föremål smittförande (31).

Även om det finns ett stort antal äldre anekdoter om smitta via hundar och katter och enstaka studier har rap-porterat om sådana fall är sällskapsdjur mycket sällsynta re-servoarer av GAS (1,22,26).

Via livsmedelInnan man pastöriserade mjölken var mjölkburna strepto-kockinfektioner från mastiter hos korna vanliga men idag förekommer livsmedelsburna utbrott endast sporadiskt. Födan kan kontamineras av personer med GAS i sår på händerna eller i halsen genom direktkontakt eller genom hosta och nysningar på maten. Under 2000-talet har två stora utbrott skett i Skandinavien via kall pasta och smörgås-tårta (32,33). Det är viktigt att sjukvårdspersonal, allmän-heten och i synnerhet kökspersonal är medvetna om risken för GAS-smitta via maten. Livsmedelsburna utbrott upp-täcks bara om man aktivt letar efter dem. Vid en ökad an-samling fall med faryngotonsillit under kort tid (två till fyra dagar), särskilt under sommaren, bör man tänka på livs-medel som orsak.

Förebyggande åtgärder/behandlingDet har anförts att antibiotikabehandling bör ske tidigt, inom två dygn för att få bästa smittförebyggande effekt (22). Det är baserat på en studie från 50-talet (34) som visade att om antibiotikabehandling inleddes inom 48 timmar efter symtomdebut smittades 16 % och vid senare behandling in-sjuknade 34 % av syskonen. En annan studie fann däremot ingen skillnad i smittspridning bland syskonen vid omedel-bar eller fördröjd (48 timmar) antibiotikabehandling av GAS-faryngotonsillit (35). En nyare studie (27) kunde visa att barn med kort symtomduration före behandling smittar mer inom familjen än de som har symtom under en längre tid. Trots tidig antibiotikabehandling sker således en bety-dande smittspridning inom familjen, vilket kan bero på att de sjukaste patienterna söker läkare tidigare och att deras bakterier också är mer virulenta och därför smittar lättare (27). Det kan tolkas som att barn med uttalade symtom på GAS-infektion bör behandlas tidigt för att minska smitt-spridningen, då den annars kan bli ännu högre.

I en japansk studie (36) kunde man inte påvisa färre GAS-infektioner, det vill säga mindre smitta, när syskonen till barn med GAS-faryngotonsillit fick profylaktisk penicil-linbehandling jämfört med placebobehandling. Profylaktisk cefalosporinbehandling minskade dock smittspridningen men endast under de två första veckorna efter diagnosen av indexfallet (36). Därför rekommenderas inte rutinmässig antibiotikaprofylax till syskon. Det finns således ingen nyare studie som klart påvisar nyttan av att behandla liberalt ur smittspridningssynpunkt.

Det är däremot viktigt att kartlägga eventuella smittkäl-lor i barnens närmiljö vid GAS-recidiv (> 1). Förutom svalget finns andra beskrivna smittkällor som infekterade hudsår, impetigo, perianal dermatit, vulvovaginit och balanit (25).

Patienter med GAS-faryngotonsillit betraktas som smit-tande tills de tagit antibiotika under minst två dygn (22).

Individer med obehandlade GAS-faryngotonsilliter kan teoretiskt vara smittsamma ett par veckor (1,35) men vid ringa symtom eller efter symtomfrihet torde risken för smitta vara liten.

Då invasiva streptokockinfektioner är så sällsynta rekom-menderas inte rutinmässig screening av bärarskap av GAS eller antibiotikabehandling till hushållskontakter av index-patienter med invasiva infektioner (25,28).

Utbrott på förskolorInga nya studier har publicerats under 2000-talet om hand-läggning och hygienrutiner eller nyttan av att behandla alla streptokockbärare med antibiotika vid utbrott av GAS på förskolor, varför tidigare konsensus rekommenderas (25,37). Se Faktaruta 1.

Faktaruta 1. Handläggning av streptokockutbrott i förskolan enligt Läkemedelsverkets workshop 2001.

Referenser1. Pichichero ME, Casey JR. Systemic review of factors contributing to

penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:851–7.

2. Danchin M, Rogers S, Kelpie L, et al. Burden of acute sore throat and group A streptococcal pharyngitis in school-aged children and their families in Australia. Pediatrics 2007;120:950–7.

3. Johnson DR, Kurlan R, Leckman J, et al. The human immune response to streptococcal extracellular antigens: clinical, diagnostic, and poten-tial pathogenic implications. Clin Infect Dis 2010;50:481–90.

4. Tanz R, Shulman S. Chronic pharyngeal carriage of group A strepto-cocci. Pediatr Infect Dis J 2007;26:175–6.

5. Martin JM, Green M, Karen A, et al. Group A streptococci among school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pe-diatrics 2004;114:1212–9.

6. Shaikh N, Leonard E, Martin J. Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: a meta-analysis. Pediatrics 2010;126;557–64.

7. Gunnarsson RK, Holm SE, Söderström M. The prevalenceof beta-he-molytic streptococci in throat speciment from healthy children and adults. Implications for the clinical value of throat cultures. Scand J Prim Health Care 1997;15:149–55.

8. Nussinovitch M, Finkelstein Y, Amir J, et al. Group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in preschool children aged 3 months to 5 years. Clin Pediatr 1999;38:357–60.



Utbrott av S.pyogenes-infektion i förskolan

Vid anhopning av fall i förskolan, det vill säga när cirka 1/3 av barnen på en avdelning har konstaterad eller miss-tänkt streptokockinfektion, kan en kartläggning och in-tervention enligt följande punkter vara motiverad:

Verifiering av utbrottet genom tidig kontakt med •ansvarig läkare/sjuksköterska och genom att några kliniska fall dokumenteras med snabbtest eller odling.Hygienråd till förskolan.•Samtidig behandling av alla barn med symtom •och kliniska tecken på streptokockinfektion.

För mer ingående råd hänvisas till lokala riktlinjer eller Socialstyrelsens skrift ”Smitta i förskolan” som finns på Socialstyrelsens webbplats, www.sos.se.

9. Levin R, Grossman M, Jordan C, et al. Group A streptococcal infection in children younger than three years of age. Pediatr Infect D J 1988;7:581–7.

10. Abdissa A, Asrat D, Kronvall G, et al. Throat carriage rate and antimi-crobial susceptibility pattern of group A streptococci (GAS) in healthy Ethiopean school children. Ethip Med J 2011;49:125–30.

11. Sha K, Xu PR, Duo LK, et al. Prevalence of upper respiratory tract group A streptococcus carriage in school-age children from Tulufan City and Buerjin county of Xinjiang province. Zhongguo Dang Dai Er KeZaZhi 2010;12:616–8.

12. Erdem G, Sinclair S, Marrone T, et al. Higher rates of streptococcal co-lonization among children in the Pacific Rim region correlates with higher rates of group A sreptococcal disease and sequelae. Clin Micro-biol Infect 2010;16:452–5.

13. Tartof S, Reis J, Andrade A, et al. Factors associated with group A Streptococcus emm type diversification in a large urban setting in Brazil: a cross-sectional study. BMC Infect Dis 2010;10:327–34.

14. Dumre SP, Sapkota K, Adhikari N, et al. Asymptomatic throat carriage rate and antimicrobial resistance pattern of Streptococcus pyogenes in Nepalese school children. Kathmandu Univ Med J 2009;7:392–6.

15. Steer AC, Jenney AW, Kado J, et.al. Prospective surveillance of strepto-coccal sore throat in a tropical country. Pediatr Infect Dis J 2009;28:477–82.

16. Sevinc I, Enoz M. The prevalence of group A beta-hemolytic Strepto-coccus in healthy Turkish children in day-care centers in Ankara. Chang gung Med J 2008;31:554–8.

17. Magnusdottir BT, Johnsson JS, Kristinsson KG. Prevalence of Strepto-coccus pyogenes and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the pharynx of healthy children in the town of Gardabaer. Laeknabladid 2008;94:447–51.

18. Lloyd CA, SwarnaEJ, Menon T. Pharyngeal carriage of group A strepto-cocci in school children in Chennai. Indian J Med Res 2006;124:195–8.

19. Durmaz R, Durmaz B, Bayraktar M, et al. Prevalence of group A strep-tococcal carriers in asymptomatic children and clonal relatedness among isolates in Malatya, Turkey. J Clin Microbiol 2003;421:5285–7.

20. Zwart S, Ruijs J, Sachs A, et al. Beta-hemolytic streptococci isolated from acute sore-throat patients: cause or coincidence? A case-control study in general practice. Scand J Infect Dis 2000;32:377–84.

21. Falck G, Holm Se, Kjellander, et al. The role of house holds contacts in the transmission of group A streptococci. Scand J Infect Dis 1997;29:239–44.

22. Österlund A. Bärarskap/smittspridning av Streptococcuspyogenes (S.p). Bakgrundsdokumentation i Handläggning av faryngotonsilliter. Information från Läkemedelsverket 2001;12(7/8):61–4.

23. Sela S, Neeman R, Keller N, et al. Relationship between asymptomatic carriage of Streptococcus pyogenes and the ability of the strains to ad-here to and be internalised by cultured epithelial cells. Med Micribiol 2000;49:499–502.

24. Roberts A, Connolly K, Kirse D, et al. Detection of group A Streptococ-cus in tonsils from pediatric patients reveals high rate of asymptomatic streptococcal carriage. BMC Pediatrics 2012;12:3–10.

25. Läkemedelsverket. Handläggning av faryngotonsilliter-rekommenda-tioner. Information från Läkemedelsverket 2001;12(7/8):44–9.

26. Bisno A, Gerber M, Gwaltney J, et al. Practice guidelines for the diagno-sis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002;35:113–25.

27. Lindbaek M, Hojby E, Lermark G, et al. Predictors for spread of clinical group A streptococcal tonsillits within the household. Scand J Prim Health Care 2004;22:239–43.

28. Robinson KA, Rothrock G, Phan Q, et al. Risk for severe group A streptococcal disease among patients´ household contacts. Emerg Infect Dis 2003;9:443–7.

29. Holmström I, Nyman B, Rosengren M, et al. Outbreaks of infections with erythromycin-resistant group A streptococci in child daycare cen-tres. Scand J Infect Dis 1990;22:179–85.

30. Aguero J, Ortega M, Cano M, et al. Outbreak of invasive group A streptococcal disease among children attending a day-care center. Pedi-atr Infect Dis J 2008;27:602–4.

31. Jordan HT, Richards CL, Burton DC, et al. Group A streptococcal di-sease in long-term care facilities: descriptive epidemiolgy and potential control measures. Clin Infect Dis 2007;45:742–52.

32. Asteberg I, Andersson Y, Dotevall L, et al. A food-borne streptococcal sore throat outbreak in a small community. Scan J Infect Dis 2006;38:988–94.

33. Falkenhorst G, Bagdonaite J, Lisby M, et al. Outbreak of group A streptococcal throat infection: don t forget to ask about food. Epidem Infect 2008;136:1165–71.

34. Breese BB, Disney FA. Factors influencing the spread of beta hemolytic streptococcal infections within the family group. Pediatrics 1956;17:834–8.

35. Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial effects of immediate treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.

36. Kikuta H, Shibata M, Nakata S, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis for intrafamilial transmission of group A beta-hemolytic streptococci. Pediatr Infect Dis J 2007;26:139–41.

37. Socialstyrelsen. Smitta i förskolan 2008. www.socialstyrelsen.se.



InledningInflammerade tonsiller och svalg förekommer i alla åldrar, men barn yngre än tre år har många gånger en atypisk klinisk bild och anamnes på subjektiva symtom, framför allt hals-ont, saknas ofta (1). Centorkriterierna, som länge utgjort den grundläggande algoritmen för diagnostik och behand-ling, utgår ifrån just halsont och är därmed svåra att tillämpa på små barn (2). Matningssvårigheter, vilket också är vanligt hos småbarn med luftvägsinfektioner, beror erfarenhetsmäs-sigt sällan på halsont, utan är mer ett uttryck för nedsatt aptit på grund av feber och allmänpåverkan. Samtidigt är barn i stor utsträckning bärare av streptokocker i halsen, vilket innebär att svalgprov taget utan strikt indikation medför en betydande risk för överdiagnostik och onödig antibiotikabehandling. En särskild omständighet hos barn är också att undersökning, provtagning och behandling i sig sällan upplevs som något positivt, varför de samlade sjuk-vårdsinsatserna inte sällan riskerar att bli en större påfrest-ning för barnet än själva infektionen. Av den anledningen finns det i än högre grad hos barn skäl att reflektera över handläggning och behandling, då infektionen är lindrig och indikationen för antibiotika är relativ.

EpidemiologiSymtomgivande faryngotonsillit är vanligast i åldersgruppen 5–14 år och förekommer främst under vinterhalvåret. Smittspridningen sker via direktkontakt (1). Asymtomatiskt bärarskap av β-hemolytiska streptokocker hos barn är också vanligt. Detta definieras vanligtvis som en förekomst av streptokocker i svalget utan tecken på samtidigt immunolo-giskt svar. Bärarskap medför därmed ingen ökad risk för immunologiska komplikationer, och dessutom en låg risk för smittspridning (3,4). Ett flertal studier från olika delar av världen visar en tämligen samstämmig bild med en bärar-

frekvens på 5–25 %, där förekomsten ökar successivt de första levnadsåren för att nå en topp kring fyra till fem års ålder (5,6). Hos barn i barnomsorg och under vinterhalvåret tenderar bärarfrekvensen att vara något högre (5). Hos symtomfria barn i nära omgivning till ett indexfall med streptokockinfektion kan bärarfrekvensen vara ända upp till 50 % (7). En slutsats av detta är att streptokockepidemier oftare ger upphov till symtomfria bärare i omgivningen, snarare än tvärtom. Konsekvensen blir därmed att det lönar sig dåligt med en frikostig användning av antibiotika vid utbrott av streptokockorsakade infektioner på förskolor och vid så kallade ping-pong-infektioner i familjer.

EtiologiDet finns få studier där man brett och förutsättningslöst analyserat förekomsten av olika patogener vid halsinfektio-ner hos barn. I majoriteten av studierna analyseras förekom-sten av bakterier, framför allt streptokocker, utan att man letar efter virus. Luftvägsvirus, såsom adenovirus, coxsackie A-virus, influensavirus och parainfluensavirus dominerar dock som orsak till faryngotonsillit, i synnerhet hos yngre barn (1,8,9). I flera studier anges andelen infektioner orsa-kade av β-hemolyserande Streptococcus pyogenes grupp A (GAS) till cirka en tredjedel (4,8). I likhet med andra typer av luftvägsinfektioner hos barn förekommer även blandin-fektioner med mer än en bakterie eller kombinationer av olika virus och bakterier (4,10). Då bärarfrekvensen av GAS samtidigt är betydande finns därför en risk att andelen sant GAS-orsakade infektioner överskattas. I en nyligen publice-rad prospektiv barnstudie utgjorde GAS 1 % av alla fynd (10). Även andra β-hemolyserande streptokocker, såsom grupp C och G, kan orsaka faryngotonsillit, men är ovanli-gare, och medför mindre risk för komplikationer (4,8). Andra mer sällsynta patogener är Mycoplasma pneumoniae,



Om faryngotonsillit hos barnMattias Eknefelt

SammanfattningFaryngotonsillit är vanligast i åldersgruppen 4–15 år. Virusorsakade infektioner dominerar och är vanligare ju yngre barnet är. Asymtomatiskt bärarskap av streptokocker ökar gradvis under de första levnadsåren och har en prevalens på upp till 20–25 % vid fyra till fem års ålder och avtar därefter något fram till 15 års ålder. Risken för överdiagnostik och överbehand-ling med antibiotika är därför påtaglig hos barn i förskoleåldern. Bärarskap medför låg smittsamhet och utgör inte någon stor risk för klinisk sjukdom, vare sig för barnet självt eller för omgivningen. Symtomatisk behandling med paracetamol eller ibuprofen är säker och bör utgöra förstahandsvalet. Tillgängliga diagnostiska algoritmer för streptokockorsakad faryngoton-sillit är validerade från tre års ålder. Det existerar dock få randomiserade placebokontrollerade studier beträffande antibioti-kabehandling av faryngotonsillit hos barn, men möjligen finns en viss positiv effekt beträffande symtomlindring hos barn med verifierad GAS-infektion, där symtomen är uttalade (Centor/McIsaac 3–4) och behandling sätts in tidigt i förloppet. Misstanke om streptokockorsakad infektion bör alltid verifieras med svalgprov, eftersom även Centor/McIsaac 4 i en tredje-del är odlingsnegativ. Det finns inte någon anledning att ta svalgprov vid lindrig infektion (Centor/McIsaac 0–2). Analys av LPK eller akuta fasreaktanter tillför ingenting till diagnostiken och ska inte förekomma som screeningmetod. Risken för komplikationer är mycket liten och motiverar i sig ej antibiotikabehandling. Bärarskap bör ej antibiotikabehandlas. Risken för biverkningar och dålig följsamhet bör alltid värderas mot den eventuella nyttan av behandlingen. Förstahandsval i de fall antibiotika bedöms motiverat är fenoximetylpenicillin (PcV) 12,5 mg/kg × 3 i tio dagar.



Chlamydia pneumonie, Arcanobacterium haemolyticum och Fusobacterium necrophorum, som grovt räknat vardera utgör några enstaka procent (8,9).

SymtomFaryngotonsillit innebär en inflammation i svalgregionen med rodnad och/eller svullnad i farynx och/eller tonsiller, med eller utan beläggningar. Dessutom föreligger vanligtvis halsont eller sväljningssmärtor, samt feber. Detta kan före-komma med eller utan andra samtidiga symtom på luftvägs-infektion. Då syftet med läkarundersökningen under lång tid varit att hitta streptokockorsakad faryngotonsillit är följ-aktligen en stor del av litteraturen inriktad på att ringa in de symtom som är förknippade just med denna etiologi. Det finns inga symtom som är klart utslagsgivande för strepto-kockorsakad faryngotonsillit, men samtidig förekomst av scarlatiniformt utslag, gompetekier, beläggningar och öm-mande lymfkörtlar på halsen visar bäst överensstämmelse med streptokockorsakad sjukdom i en barnpopulation. Samtidig förekomst av ögoninflammation, snuva och hosta talar å andra sida starkt för virusorsakad sjukdom (11).

DiagnostikDiagnosen faryngotonsillit är rent klinisk och baseras på anamnes och undersökningsfynd enligt ovan. I praktiken har dock diagnostiken under lång tid varit inriktad på att identifiera bakteriellt orsakad faryngotonsillit, framför allt GAS-orsakad, i syfte att antibiotikabehandla denna och samtidigt undvika antibiotika när den är virusorsakad.

Centorkriterierna från 1981 har länge utgjort grunden för att i en klinisk situation försöka identifiera de patienter som har störst nytta av antibiotika (2). Dessa baseras dock huvudsakligen på ett vuxet patientmaterial. 1998–2004 pu-blicerades dock flera studier där Centorkriterierna validerades även i en barnpopulation, från tre års ålder, och brukar då benämnas McIsaac-kriterierna, efter upphovsmannen (12,13). Den grundläggande skillnaden jämfört med tidi-gare är att man lagt till ett ålderskriterium. Maxpoäng är dock fortfarande fyra (Tabell I). En helt nypublicerad ameri-kansk studie på ett mycket stort antal barn har ytterligare validerat dessa kriterier (14). I den sammanställningen, lik-som i de tidigare studierna finns ett klart samband mellan antal uppfyllda kriterier och förekomst av GAS (Tabell II). De åldersjusterade McIsaac-kriterierna tar dock ej hänsyn till bärarfrekvensen i motsvarande åldersgrupper och en studie har visat att endast 54 % av patienterna med aktuella infek-tionstecken och GAS-positiv svalgodling har tecken på im-munologisk reaktion, varför andelen sant GAS-orsakade in-fektioner sannolikt överskattas (15).

Flera konsensusdokument baserar beslutsfattandet på Centor/McIsaac-kriterierna, men drar olika slutsatser be-träffande vilken sjukdomsgrad som bör föranleda vidare provtagning beträffande etiologin (4,9,16). Det senaste pu-blicerade konsensusdokumentet från The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) föreslår att man överväger provtagning med snabbtest då patienten uppfyller tre till fyra kriterier (4).

De flesta författare är numera eniga om att snabbtest för

diagnostik av GAS har tillräckliga prestanda för att ersätta svalgodling som primärt diagnostiskt instrument (4). Man ska dock vara medveten om att snabbtestets känslighet ökar ju mer uttalade symtomen är, så kallad spectrum bias (1). Fortfarande råder en viss oenighet om huruvida man bör komplettera utredningen med en svalgodling i de fall miss-tanken om bakteriellt orsakad sjukdom är hög, trots negativt snabbtest (4,9,16). Det är dock framför allt väsentligt för tillförlitligheten att provtagning sker på rätt sätt och av van personal. En svensk registerstudie visade att patienter med positivt snabbtest i mycket hög utsträckning (> 90 %) för-skrivs antibiotika och därför är det också väsentligt att indi-kationen för eventuell antibiotikabehandling klarläggs redan innan provet tas (17). Det är också viktigt att snabb-testet inte används som ett screeningprov.

Blodprover, LPK, SR eller CRP, tillför ingenting i diag-nostiken av faryngotonsillit, varken för att ställa själva diag-nosen eller för att avgöra etiologin (4,18).

Tabell I. McIsaac-kriterierna.

Kriterium Poäng

temperatur > 38 °c 1

Ingen hosta 1

Ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna 1

svullnad eller beläggning av tonsillerna 1

ålder 3–14 år 1

ålder 14–44 år 0

ålder ≥ 45 år -1

Tabell II. Korrelation mellan kliniska kriterier och förekomst av GAS hos barn 3–14 år.

Centor/McIsaackriterier Sannolikhet för GAS (%)

0 17

1 23

2 34

3 50

4 68

BehandlingI likhet med de flesta andra luftvägsinfektioner utgörs den grundläggande behandlingen av symtomlindring. Beträf-fande faryngotonsillit är det framför allt smärta och feber som orsakar sjukligheten. Sekundärt till detta är det hos barn vanligt med nedsatt aptit och dåligt vätskeintag. Be-handling med analgetika/antiflogistika är väl dokumenterad hos barn och både paracetamol och ibuprofen är inom re-kommenderade dosintervall väl tolererade och säkra läkeme-del (19,20). För adekvat effekt bör man eftersträva en dos på 12–15 mg/kg fyra gånger per dygn för paracetamol och 5–10 mg/kg tre gånger per dygn för ibuprofen (19,20).

På många håll i världen är fortfarande risken för strepto-kockrelaterade immunologiska komplikationer, reumatisk feber och glomerulonefrit, det huvudsakliga skälet till att behandla faryngotonsillit hos barn med antibiotika. Medan det är väl dokumenterat att reumatisk feber kan förebyggas med antibiotikabehandling, är detta ej visat för glomerulo-nefrit (21). Reumatisk feber har under många år dock suc-cessivt blivit alltmer sällsynt i de industrialiserade delarna av världen (16). Denna indikation har därför fått minskande betydelse och redan då de hittillsvarande svenska riktlinjerna skrevs 2001 slogs det fast att risken för komplikationer i sig inte motiverar behandling med antibiotika. Liknande slut-satser har man dragit i flera andra europeiska konsensusdo-kument, senast i ESCMID:s guidelines (4). Trots att risken för allvarliga komplikationer är liten även i Nordamerika har man där hittills ändå valt att stå fast vid rekommendatio-nerna att behandla alla diagnostiserade fall av GAS-orsakad faryngotonsillit med antibiotika (9).

Beträffande andra, mindre allvarliga, men kliniskt bety-delsefulla komplikationer, såsom otit, sinuit och peritonsillit är data motsägelsefulla angående den eventuella nyttan av antibiotika för att förebygga dessa (21–23). Då både peri-tonsillit och sinuit är relativt ovanligt hos barn före tonåren blir patientmaterialet ofta för litet för att säkra slutsatser ska kunna dras. Av samma anledning står antalet barn som skulle behöva behandlas för att förebygga en peritonsillit därför inte heller i relation till den eventuella vinsten (4).

Det andra skälet att antibiotikabehandla faryngotonsillit är att lindra symtomen och förkorta sjukdomsdurationen. Om indikationen att förebygga komplikationer är inaktuell blir denna aspekt istället helt avgörande för användningen av Centor/McIsaac-kriterierna. I en Cochranerapport fann man mindre symtom dag tre i den antibiotikabehandlade gruppen, jämfört med placebo (21). Få randomiserade pla-cebokontrollerade studier är dock utförda på barnpopula-tioner, och i Cochranerapporten var bara 0,5 % av alla pa-tienterna barn under 13 år. En amerikansk studie från 1985, utförd på en privat barnläkarmottagning, med patienter i åldersspannet 2–20 år, visade en avsevärt mycket bättre ef-fekt på objektiva och subjektiva symtom med antibiotika (PcV eller cefadroxil) än med placebo. I denna studie var 75 % av patienterna odlingspositiva för GAS och inklusions-kriterierna motsvarade tre till fyra Centorkriterier. Uppfölj-ningen skedde efter 18–24 timmar och hos 80 % av patien-terna inleddes dessutom antibiotikabehandlingen inom 24 timmar från insjuknandet (24). Denna studie har dock kri-tiserats för undermålig placebo (druvjuice). Två andra ame-rikanska studier omfattade patienter i åldrarna 4–29 år, res-pektive 4–18 år (25,26). I dessa studier fick patienterna symtomlindrande behandling med paracetamol eller acetyl-salicylsyra. Ena hälften randomiserades dessutom till ome-delbar behandling med PcV och andra hälften fick placebo de två första dygnen. Efter 48 timmar visade den ena studien

20 % mindre halsont, medan den andra visade förbättring av både feber och subjektivt upplevda symtom i behandlings-gruppen. Å andra sidan fann man i den senare studien en ökad risk för recidiv hos dem som fick omedelbar behandling (26). Slutsatsen av dessa tre studier är således att GAS-posi-tiva patienter med uttalad sjukdomsbild kan få viss symtom-lindring inom ett par dygn, under förutsättning att antibio-tikabehandling påbörjas tidigt i förloppet, men priset är ökad risk för biverkningar och recidiv. En holländsk studie är den enda publicerade med ett renodlat barnmaterial och jämförelse med placebo under hela behandlingsperioden. Denna hade tre grupper – den första med placebo i sju dagar, den andra med penicillin i sju dagar och den tredje med pe-nicillin i tre dagar följt av placebo i fyra dagar. Inklusionskri-terierna var ålder 4–15 år och symtom på minst två av Cen-torkriterierna under högst en veckas tid. Resultaten visade ingen signifikant skillnad beträffande någon av mätvariab-lerna symtomduration, förbrukning av analgetika och tid till återgång i skola/förskola. Inte heller fann man någon skillnad mellan grupperna i förekomsten av luftvägsinfek-tioner eller halsont under uppföljningsperioden på sex må-nader efter behandling (23). En av de nyss refererade ameri-kanska studierna visade att det inte resulterar i fler sekundärfall i barnets familj om man avvaktar med antibio-tika (26). Detta indikerar att man inte heller ur smittskydds-perspektiv har mycket att vinna på antibiotikabehandling, vilket annars ibland har anförts som ett argument.

Flera kostnadseffektivitetsstudier för behandling av fa-ryngotonsillit hos barn har utförts. En amerikansk studie visar att ingen antibiotikabehandling medför minst hälso-förlust för barnet och minst kostnader för sjukvården, men är förknippad med större samhällskostnader, då föräldrar antas behöva vara hemma längre tid från jobbet (27). En spansk studie slår fast att strategin i form av klinisk bedöm-ning i kombination med användning av snabbtest är mest kostnadseffektiv, men här har man inte analyserat något al-ternativ helt utan antibiotika (28).

Beträffande val av antibiotika finns flera studier som tyder på en bättre effekt av cefalosporiner än av penicillin, men de flesta författare är överens om att denna vinst inte står i proportion till de ökade kostnaderna och den större ekologiska påverkan en cefalosporin medför (29). En Cochranerapport visade att korttidsbehandling under tre till sex dagar var lika effektiv och gav bättre följsamhet, men medförde fler biverkningar jämfört med standardbehand-lingen med penicillin i tio dagar (30). Denna studie omfat-tade dock olika typer av antibiotika, varför det är svårt att dra några säkra slutsatser. Tidigare rekommendationer om tio dagars behandling kvarstår därför tills vidare (4,9).



ReferenserShulman ST, Tanz RR, Group A streptococcal pharyngitis and immu-1. ne-mediated complications: from diagnosis to management. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:137–50.Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep 2. throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1:239–46.Tanz RR, Shulman ST. Chronic pharyngeal carriage of group A strep-3. tococci. Pediatr Infect Dis J 2007;26:175–6.Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the manage-4. ment of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 1):1–28.Gunnarsson RK, Holm SE, Söderström M. The prevalence of beta-5. haemolytic streptococci in throat specimens from healthy children and adults. Implications for the clinical value of throat cultures. Scand J Prim Health Care 1997;15:149–55.Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcal pha-6. ryngitis and streptococcal carriage in children: A meta-analysis. Pedia-trics 2010;126:557–64.Morita JY, Kahn E, Thompson T, et al. Impact of azithromycin on 7. oropharyngeal carriage of group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 2000;19:41–6.

Putto A. Febrile exudative tonsillitis: Viral or streptococcal? Pediatrics 8. 1987;80:6–12.Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, et al. Practice guidelines for 9. the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2002;35:113–25.Hsieh TH, Chen PY, Huang FL, et al. Are empiric antibiotics for acute 10. exudative tonsillitis needed in children? J Microbiol Immunol Infect 2011;44:328–32.Shaikh N, Swaminathan N, Hooper EG. Accuracy and precision of the 11. signs and symptoms of Streptococcal pharyngitis in children: A syste-matic review. J Pediatr 2012;160:487–93.McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, et al. A clinical score to reduce 12. unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CanMed Assoc J 1998;158:75–83.McIsaac RM, Kellner JD, Aufricht P, et al. Empirical validation of 13. guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA 2004;291:1587–95.Fine AM, Nizet V, Mandl KD. Large-scale validation of the Centor 14. and McIsaac scores to predict group A streptococcal pharyngitis. Arch Intern Med 2012 May 7 [Epub ahead of print].



Halsont hos barn.

Diagnostiska kriterier (för barn > 3 år enligt Centor/McIsaac)

1. feber > 38,0 ºc

2. svullna ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna

3. Ingen hosta

4. förstoring eller beläggning av tonsillerna

5. ålder 3–14 år

Barn < 3 år Barn > 3 år

0–2 diagnostiska kriterier 3–4 diagnostiska kriterier

virusinfektion/ej nytta av antibiotika

möjlig S. pyogenes-infektion

Ingen strep a

strep a

symtomatisk behandling symtomatisk behandling + antibiotika

fördelar med antibiotika överväger?Nej

Ja

PosNeg (ev. odling)



Nussinovitch M, Finkelstein Y, Amir J, et al. Group A beta-hemolytic 15. streptococcal pharyngitis in preschool children aged 3 months to 5 years. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:357–60.Regoli M, Chiappini E, Bonsignori F, et al. Update on the manage-16. ment of acute pharyngitis in children. Ital J Pediatr 2011;37:10–6.Neumark T, Brudin L, Mölstad S. Use of rapid diagnostic tests and 17. choice of antibiotics in respiratory tract infections in primary health-care – A 6-y follow-up study. Scand J Infect Dis 2010;42:90–6.Putto A, Meurman O, Ruuskanen O. C-reactive protein in the diffe-18. rentiation of adenoviral, Epstein-Barr viral and streptococcal tonsillitis in children. Eur J Pediatr 1986;145:204–6.Perrott DA, Piira T, Goodenough B, et al. Efficacy and safety of aceta-19. minophen vs ibuprofen for treating children s pain or fever. Arch Pe-diatr Adolesc Med 2004;158:521–6.Ruperto N, Carozzino L, Jamone R, et al. A randomized, double-20. blind, placebo-controlled trial of paracetamol and ketoprofen lysine salt for pain control in children with pharyngotonsillitis cared by fa-mily pediatricians. Ital J Petiatr 2011;37:48–54.Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat. 21. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4: CD000023.Dunn N, Lane D, Everitt H, et al. Use of antibiotics for sore throat 22. and incidence of quinsy. Br J Gen Pract 2007;57:45–9.Zwart S, Rovers MM, de Melker RA, et al. Penicillin for acute sore 23. throat in children: randomised, double blind trial. Br Med J 2003;327:1324.

Randolph MF, Gerber MA, DeMeo KK, et al. Effect of antibiotic th-24. erapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985;106:870–5.Middleton DB, D´Amico F, Merenstein JH. Standardized symptoma-25. tic treatment versus penicillin as initial therapy for streptococcal pha-ryngitis. J Pediatr 1988;113:1089–94.Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial 26. effects of immediate treatment of group A beta-hemolytic streptococ-cal pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.Van Howe RS, Kusnier LP 2nd. Diagnosis and management of pha-27. ryngitis in a pediatric population based on cost-effectiveness and pro-jected health outcomes. Pediatrics 2006;117:609–19.Giraldez-Garcia C, Beltran R, Gallegos-Braun JF, et al. Diagnosis and 28. management of acute pharyngitis in a paediatric population: a cost-effectiveness analysis. Eur J Pediatr 2011;170:1059–67.Bisno AL. Are cephalosporins superior to penicillin for treatment of 29. acute streptococcal pharyngitis? Clin Infect Dis 2004;38:1535–7.Altamimi S, Khalil A, Khalaiwi KA, et al. Short-term late-generation 30. antibiotics versus longer term penicillin for acute streptococcal pha-ryngitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD004872.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på




EtiologiTraditionellt har man i olika studier avseende tonsillit foku-serat på förekomst av en eller några patogener. Under senare år har det dock dykt upp allt fler studier som uppmärksam-mar polymikrobiella orsaker till olika typer av infektioner och man kan sannolikt förvänta sig att det under kommande år kommer att dyka upp fler studier som visar på betydelsen av specifika kombinationer av olika virus och bakterier som kan associeras till tonsillit/ont i halsen. Nedanstående ge-nomgång försöker ge en bild av vad som idag diskuteras som orsak till tonsillit och några av de komplikationer som finns beskrivna i litteraturen.

Munhålan och svalget är normalt koloniserade med bak-terier. De senaste årens utveckling av molekylärbiologiska tekniker har kunnat påvisa mer än 500 bakteriearter/fyloty-per i munhålan varav cirka hälften inte tidigare kunnat odlas fram (1). Tonsillerna hos friska individer har en bakterieflora (undersökt med molekylär teknik) som varierar stort mellan olika individer. Hos de flesta individer dominerar Streptococ-cus mitis och Gemella spp., medan Neisseria spp. och olika anaeroba bakterier som Prevotella spp., Fusobacterium spp. med flera finns i mindre mängd hos vissa individer (1). Be-roende på epidemiologisk situation ingår även Streptococcus pyogenes (2), Neisseria meningitidis (3) och andra potentiellt patogena bakterier i svalgfloran.

Bakterier som orsak till tonsillitI litteraturen är det betahemolytiska streptokocker (grupp A, C och G) som helt dominerar som bakteriell orsak till tonsillit. Under senare år har även F. nechrophorum nämnts som en möjlig tonsillitpatogen. Andra bakterier som mer sällan orsakar tonsillit innefattar Arcanobacterium haemoly-ticum (4), kombinationen av spiroketer och fusiforma bak-terier som 1894 av Plaut och Vincent beskrevs associerad med ensidig nekrotiserande tonsillit (Vincents angina),

Neissseria gonorrhoeae (5) och Corynebacterium diphteriae (6). Även atypiska bakterier som Mycoplasma pneumoniae och Chlamydophila pneumoniae (7) har på senare år lyfts fram som orsak till faryngotonsillit. Totalt sett bidrar dock dessa till en mindre del av tonsilliterna/faryngiterna även om man kan anta att deras roll möjligen kan vara större i en epidemisk situation.

Virus som orsak till tonsillitEpstein Barr-virus (EBV) och adenovirus är de virus som oftast associeras med tonsillit. Diagnosen ställs vanligen utifrån typisk klinik och EBV-diagnosen kan verifieras med snabbtest, serologiska tester och även PCR-metoder för på-visning av EBV-DNA (8). Den virala etiologin vid tonsillit är annars bristfälligt studerad, särskilt hos äldre barn och vuxna. Under senare år har påvisning av ett stort antal virus med molekylärbiologiska metoder blivit standard på större mikrobiologiska laboratorier (9). I genomgången inför detta arbete har vi trots detta inte hittat någon studie som med multiplex luftvägsvirus-PCR tittat på etiologin vid tonsillit. Äldre studier har dock kunnat påvisa att även en-terovirus kan vara associerade med tonsillit och att cytome-galovirus kan ge en mild tonsillitbild även om andra symtom ofta överskuggar halsbesvären.

Streptococcus pyogenes (GAS)Streptococcus pyogenes är en betahemolytisk streptokock som förutom tonsillit också orsakar rosfeber och tillstånd som nekrotiserande fasciit och sepsis med hög mortalitet och risk för sequelae (10). Hos skolbarn och unga vuxna rapporteras upp till 50 % av tonsilliterna bero på GAS men det är viktigt att vid diagnossättning ha med sig att 10–20 % av svenska skolbarn under vinterhalvåret har rapporterats bära GAS i svalget (11). Hos unga vuxna har dock betydligt lägre bärar-skap rapporterats (2,3 %) och hos vuxna över 45 år är

Mikrobiologisk och klinisk diagnostikMartin Sundqvist, Christian G Giske, Kristian Roos

SammanfattningGrupp A-streptokocker är fortfarande det klart vanligaste bakteriella agens som orsakar faryngotonsillit. Övriga fall brukar förklaras av andra betahemolytiska streptokocker och luftvägsvirus. Vid halsböld och/eller låndragna symtom bör man överväga andra orsaker till patientens symtom och vid mikrobiologisk diagnostik tydligt ange vilken frågeställning man har för att optimal diagnostik ska kunna utföras. Normal svalgodling påvisar betahemolytiska streptokocker, men för att påvisa F. nechrophorum krävs förlängd odling, alternativt PCR-baserad metodik. Arbetet med att etablera ett nedre gränsvärde för att kunna skilja mellan infektion och asymtomatiskt bärarskap för såväl grupp A-streptokocker som andra bakterier har inte lett till någon konsensus, men ett samband mellan antalet kolonier (alternativt DNA-mängd) och sannolikheten för infektion finns sannolikt, under förutsättning att provet är representativt och att transporten till laboratoriet har gått korrekt till. Provtagning med flockad pinne är sannolikt bättre än traditionell odlingspinne. Transport i både flytande och fast transport-medium fungerar bra. Då de bakterier som kan orsaka tonsillit i perioder kan förekomma i den normala floran i svalget så baseras vår kunskap om etiologi mycket på relationen mellan symtomkomplex och bakteriologiska fynd. Molekylärbiologisk teknik kommer sannolikt att kunna påvisa nya sådana samband under de kommande åren. Flera immunkromatografiska test finns att tillgå för patientnära diagnostik och prestanda för dessa metoder är hög, förutom i de fall där det finns låga bakte-rieantal. Det har hittills inte utvecklats kommersiella PCR-assays för streptokockdiagnostik, men in house-assays har visat god prestanda.

asymtomatiskt bärarskap ovanligt (0,6 %) (12). I denna grupp kommer därför ett fynd av GAS vid svalgodling till-sammans med typiska kliniska symtom ge fyndet ett högre prediktivt värde än i yngre åldrar. Resistens mot penicilliner finns än så länge inte beskriven hos GAS. Baserat på cirka 130 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen för Klinisk mikrobiologi Växjö/Karlskrona var resistensen mot erytromycin 0,4 %, klindamycin 0,4 % och tetracyklin/doxycyklin 6 %. Motsvarande nationella siffror från den se-naste ResNet-sammanställningen för GAS 2007 var 2,4 %, 0,8 % och 10,3 %.

Grupp C-streptokockerGrupp C-streptokocker är en heterogen grupp av strepto-kocker där den art som anses mest humanpatogen är Strepto-coccus dysgalactiae subspp equisimilis. Övriga streptokocker som riskerar att klassificeras som grupp C-streptokocker är bakterier som framför allt hittas hos djur som S.equii, S.dys-galactiae subspp. dysgalactiae, men också Streptoccocus angi-nosus (tillhörande millerigruppens streptokocker). Koloni-storleken skiljer sig dock åt mellan dessa och med moderna diagnostiska metoder som MALDI-TOF kan dessa species sannolikt framöver komma att kunna delas upp (13). S. dys-galactiae subspp. equisimilis isoleras från cirka 5–10 % av primära tonsilliter (14). Resistens mot penicilliner finns än så länge inte beskriven hos GCS. Baserat på cirka 130 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen för Klinisk mikrobiologi Växjö/Karlskrona var resistensen mot erytro-mycin 2 %, klindamycin 2 % och tetracyklin/doxycyklin 9 %. Nationella resistensdata finns inte tillgängliga.

Grupp G-streptokockerGrupp G-streptokocker har beskrivits som orsak till tonsillit och isoleras ungefär lika ofta som grupp C-streptokocker från svalgprover. I en indisk studie uppmärksammades risken för lokala utbrott av grupp G-streptokocker (15). I en nyligen genomförd svensk studie (Hedin et al. preliminära data) kunde man dock inte påvisa att grupp G-streptokocker var vanligare hos unga vuxna (15–45 år) som sökte vårdcentral för tonsil-lit (3 %) än hos halsfriska kontroller i samma åldersgrupp (8 %). Resistens mot penicilliner finns än så länge inte beskri-ven hos GGS. Baserat på cirka 120 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen för Klinisk mikrobiologi Växjö/Karlskrona var resistensen mot erytromycin 3 %, klindamycin 3 % och tetracyklin/doxycyklin 39 %. Natio-nella resistensdata finns inte tillgängliga.

Fusobacterium necrophorumFusobacterium necrophorum (e.g. Fusobacterium necropho-rum subsp. funduliforme) är en strikt anaerob gramnegativ stav som sedan lång tid tillbaka är känd för att den orsakar Lemierres syndrom, ett livshotande tillstånd som utvecklas genom en septisk trombosbildning i v. jugularis externa. Infektionen sprider sig sedan med septiska embolier till lungorna och andra organ och patienten får en sepsis. Syn-dromet föregås ofta av en halsinfektion (16).

I en stor dansk studie om halsböld inkluderande odlingar från 792 halsbölder, identifierade man F. necrophorum i 23 %

av odlingarna (81 % i renkultur), att jämföras med 17 % av grupp A-streptokocker och 5 % som bedömdes orsakade av grupp C- och grupp G-streptokocker (17). Flera studier (med olika metodik) har också påvisat en högre förekomst av F. necrophorum hos patienter med tonsillit än hos friska kontroller (18,19). I en brittisk studie fann man emellertid en bärarfrekvens hos unga vuxna på cirka 10 % med PCR-baserad testning. Man noterade emellertid att det var betyd-ligt lägre nivåer av fusobakterie-DNA hos dessa personer jämfört med hos patienter med tonsillit (20). I en dansk studie påvisades också lägre förekomst (22 %) av F. necropho-rum i tonsillvävnad hos patienter med återkommande tonsil-lit som odlades i samband med tonsillektomi än hos dem som tonsillektomerades av icke infektiös orsak (30 %) (21). Base-rat på 94 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdel-ningen för klinisk mikrobiologi Växjö sågs ingen resistens mot bensylpenicillin eller metronidazol och bara ett isolat var resistent mot klindamycin. Nationella resistensdata finns inte tillgängliga.

Sammantaget associeras F. necrophorum med halsböld och tonsillit, men huruvida bakterien primärt orsakar tonsil-lit eller om ett fynd vid tonsillit ger en signal om mer kompli-cerat förlopp eller återkommande besvär återstår att visa.

Det direkta sambandet mellan primär tonsillit och åter-kommande halsont och halsböld har under senare år blivit allt mer ifrågasatt (22). En svensk studie (23) visade också nyligen att förekomst av GAS i sjukdomsperioden före peri-tonsilliten inte var en riskfaktor för uppkomst av peritonsillit. Från peritonsillära abscesser isoleras oftast en blandflora med förekomst av bland annat GAS, F. necrophorum och Strepto-coccus milleri-gruppen i tillägg till mer vanligt förekom-mande munflorebakterier (24).

Klinik i relation till mikrobiologiska fyndEtiologin vid faryngotonsillit är oftast en sannolikhetsdiag-nos där anamnes, sjukhistoria samt klinisk bild kan ge väg-ledning. Anamnestiskt kan kunskap om det epidemiologiska läget i en population ge information vad avser sannolik etio-logi. Förekomst av mononukleos i en population av tonår-ingar eller förekomst av streptokockinfektioner på ett dagis kan stärka misstanken om ett speciellt agens som orsak till en faryngotonsillit. Kunskap om samtidig förekomst i sys-konskaran eller på dagis av andra streptokockmanifestationer som impetigo och skarlatina kan också vara av värde. Klåda analt (perianal streptokockdermatit), flytningar hos små-flickor, balanit eller små infekterade sår, på patienten själv eller hos någon i dennes omgivning, bör föranleda odlingar från dessa områden. Detta gäller framför allt vid misstanke om, eller vid påvisande av, recidiverande streptokockorsakade svalginfektioner.

Vid rinofaryngit, det vill säga rinitsymtom som snuva och nästäppa och samtidig faryngit, är orsaken virus. Vid fa-ryngotonsillit och samtidig hosta är den etiologiska diagno-sen med största sannolikhet också viros. ”Virusblåsor” och aftösa sår i munhålan eller på gombågar–tonsiller innebär också att svalgsmärtan inte är streptokockorsakad.

Mononukleos, körtelfeber, har ibland en anginös bild med belagda, förstorade tonsiller och ofta stora körtlar på halsen. Laboratoriediagnostik ger diagnosen och de ibland påtagligt stora lymfkörtlarna på halsen bör föranleda miss-





tanke om etiologin. Samtidig förekomst av snabbt insjuk-nande av angina och körtlar på halsen, men även svullna lymfkörtlar axillärt, talar starkt för mononukleos och bör föranleda laboratorietest.

PFAPA, (Periodisk Feber, Adenopati, Faryngit, Aftösa sår) är en, oftast hos mindre barn, återkommande sjukdom med feber med svalgsymtom (25). De aftösa såren kan ibland saknas. Etiologin är okänd. Laboratoriediagnostik ger be-gränsad eller ingen vägledning. Symtomen återkommer ibland med viss regelbundenhet. PFAPA ”växer bort” men kan, mer sällsynt, förekomma upp i tonåren (26). PFAPA är viktigt att misstänka vid återkommande faryngotonsillit då tonsillektomi anses bota (27).

Flera studier har gjorts för att utreda om någon klinisk bild eller något symtomkomplex förekommer oftare vid streptokockorsakad faryngotonsillit än vid faryngotonsillit av annan genes. Ett antal studier har visat att kliniska sym-tom ger en begränsad vägledning. Andra har kunnat visa att rödare halsmandlar, mer beläggningar eller större körtlar på halsen är korrelerade till en positiv streptokockodling och då en sannolik streptokocketiologi. Här har dessa fynd kor-relerats till positiv eller negativ svalgodling avseende grupp A-streptokocker. Etiologin till faryngostonsilliten hos de patienter man jämfört, det vill säga de med negativ strepto-kockodling, har i dessa studier inte kartlagts och varierar säkert. I en översiktsartikel har ett stort antal av dessa jäm-förande studier gåtts igenom för tonsillit–faryngotonsillit hos barn (28). Författarna diskuterar svårigheterna att med hjälp av symtom och klinisk bild sätta en etiologisk diagnos och konkluderar att symtom eller symtomkomplex inte kan användas för att ställa en definitiv diagnos: streptokockton-sillit eller ej. Genom att sammanställa olika symtom har man försökt öka sannolikheten för en etiologiskt riktig diagnos. De mest använda i detta avseende är de så kallade Centorkri-terierna (29) och dessa har fått stor spridning och används i såväl studier som i den kliniska/akuta undersökningssitua-tionen. Diagnostik i enlighet med Centors kriterier har re-kommenderats i en del guidelines, men ifrågasatts av andra (30).

I arbetet publicerat 1981 (29) korrelerade Centor fyra symtom (exsudat på tonsillerna, svullna ömma adeniter på halsen, avsaknad av hosta och feber) till positiv/negativ svalgodling avseende grupp A-streptokocker. Han noterade att med alla fyra variablerna var sannolikheten för en positiv svalgodling 56 %, tre variabler 32 %, två variabler 15 % och en variabel 6,5 %. Hans slutsats av denna studie var att om man bara hade ett av dessa fyra skulle inget göras, två till tre skulle man odla (och vid positiv streptokockodling be-handla med antibiotika) och vid fyra kriterier behandla utan odling. Centors kriterier gäller enbart vuxna. Senare har ”modifierade” Centorkriterier tillkommit där till exempel även ålder vägts in (31). Man bör alltså notera att Centor inte kopplade sina kriterier till streptokockorsakad faryngo-tonsillit utan till positiv eller negativ svalgodling. I Centors studie har heller ingen samtidig odling gjorts på friska matchande kontroller för att uppskatta antalet bärare i po-pulationen.

Svagheten i dessa studier ligger alltså i definitionen av streptokocktonsillit. De korrelerar en klinisk bild, ett sym-tom eller ett symtomkomplex till en svalgodling avseende

betastreptokocker grupp A. En bättre definition av en pa-tient med streptokockfaryngit skulle kunna erhållas med en kvanititativ/semikvanitativ odlingsteknik kombinerat med ett snabbtest i en van undersökares hand. Kunskap om frek-vensen friska positiva svalgbärare av streptokocker i den un-dersökta populationen samt etiologin hos dem med icke-streptokockfaryngit, som man jämför med, skulle ytterligare kunna öka reliabiliteten.

Mikrobiologisk diagnostikOdlingsbaserad diagnostikPåvisande av betahemolytiska streptokocker, huvudsakligen Streptococcus pyogenes (grupp A-streptokocker), i svalgodling används i de flesta studier och i kliniken oftast som liktydigt med att en streptokockinfektion föreligger. S. pyogenes kan dock finnas normalt i svalget hos friska bärare och påvisande av denna bakterie i en svalgodling är inte entydigt med att patienten har en infektion orsakad av grupp A-streptokocker. Antalet bärare av streptokocker varierar i olika populationer, i olika åldrar, med olika årstid och med odlingstekniken. Som regel anges antalet friska streptokockbärare i en popu-lation vuxna patienter vid en vanlig svalgodling under vin-terhalvåret vara cirka 10 % och i en barnpopulation cirka 25 % (32). En nyligen genomförd metaanalys med 29 inklu-derade studier visade en poolad prevalens av S. pyogenes på 37 % hos barn med halssymtom och en prevalens på 12 % hos friska barn (33). Trots att det finns ett samband mellan mängden bakterier som påvisas i odling och sannolikheten för infektion finns det inget säkert nedre gränsvärde som skiljer mellan infektion och kolonisation (34). Om provtag-ning och transport har gått till på korrekt sätt finns dock sannolikt ett samband och detta skulle man sannolikt i ökande grad kunna använda sig av på laboratorierna för att skilja mellan kolonisation och infektion, precis som man gör till exempel för nedre luftvägsprover (35).

Påvisande av andra betahemolytiska streptokocker som grupp C- eller G-streptokocker kan göras på samma od-lingsmedier som används för detektion av grupp A-strepto-kocker. För dessa arter är det inte i samma utsträckning kartlagt hur vanligt asymtomatiskt bärarskap är och det finns som för S. pyogenes ingen definition av en säker nedre gräns för klinisk signifikans. Fusobacterium necrophorum rapporteras allt oftare som patogen vid peritonsillär abscess och även vid tonsillit, se ovan. Även för F. necrophorum finns odlingsbaserad diagnostik att tillgå. Bakterien kan dock inte påvisas med den vanliga odlingsteknik som används i labo-ratorierna, utan en anaerobodling under fyra dygn krävs. Selektiva odlingsmetoder kan både snabba på detektionen (till 2–3 dygn) och innebära att bakterierna som annars kan verka ganska oansenliga i en munflora lättare identifieras (36). Tonsilliter orsakade av N. gonorrhoeae är ökande och även för denna art krävs ett annat odlingsförfarande, varför klinisk misstanke måste uppges på remissen som skickas till laboratoriet. C. diphtheriae, enstaka andra corynebakterier samt Arcanobacterium haemolyticum är andra möjliga svalgpatogener som kräver en annan odlingsmetodik.

Provtagnings- och odlingsteknikNyare data indikerar att provtagning med flockad pinne kan öka känsligheten (37). En direkt jämförelse visade att klassisk provtagningspinne ger 96 % känslighet jämfört med flockad pinne. Det är känt sedan tidigare att prov för odling bör tas med provtagningspinne pressad mot tonsil-lytan upp och ner för bägge tonsillerna, men utan att pin-nen vidrör tunga eller uvula, vilket utlöser kräkreflex. Hos barn eller vuxna med stark kräkreflex kan det vara svårt att få ett representativt prov, varför resultaten måste tolkas med försiktighet och man måste beakta även förekomst av enstaka bakteriekolonier.

För transport till laboratoriet gäller det att tiden måste minimeras. Flytande transportmedier har blivit allt vanligare och ofta odlar man nu från själva transportmediet. Åtmins-tone en studie stödjer att detta är en relevant praxis och just nu finns det inga hållpunkter för att odling från pinnen ger systematiskt högre känslighet jämfört med odling från trans-portmediet (37). Fusobakterier är känsliga för långa trans-porttider och det är därför viktigt att dessa transporteras och odlas utan fördröjning.

På laboratoriet är det vanligaste odlingsförfarandet att man använder blodplattor med 5 % fårblod samt tillsats av substans (t.ex. gentianaviolett) som selekterar bort irrelevant flora (38). Dessa inkuberas antingen anaerobt eller i CO2 och man kan dagen efter söka efter kolonier med typisk be-tahemolys. Betahemolytiska streptokocker grupp G och C växer på samma medium, men detsamma gäller även viri-dansstreptokocker tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen, vilka tillhör den normala svalgfloran (38). Eftersom dessa kan uttrycka Lancefieldantigener är det viktigt att la-boratoriet har kompletterande tester för att skilja mellan be-tahemolytiska streptokocker och viridansstreptokocker.

Patientnära diagnostikImmunologiska snabbtester baserade på immunkromato-grafi används i dag i omfattande grad i öppenvården. Det finns flera nyare undersökningar som visar att känslighet och specificitet är mycket god (> 95 %), förutom i de fall där det växer sparsamt med betahemolytiska streptokocker i od-lingen (39). Dessa tester påvisar dock endast grupp A-strep-tokocker. Det finns inga kommersiella tester som riktar sig mot övriga betahemolytiska streptokocker eller för den delen mot andra svalgpatogener, som F. necrophorum. Liksom vid odling är dessa tester helt beroende av att utbytet vid prov-tagningen är representativt.

Påvisande av nukleinsyraIntresset för att göra kommersiella metoder baserade på de-tektion av nukleinsyra tillhörande betahemolytiska strepto-kocker har hittills varit begränsat. Med diagnostik av denna typ skulle man kunna få laboratoriesvar samma dag som odlingen lämnas till laboratoriet, under förutsättning att transport- och provhanteringsflödet fungerar optimalt. Of-tare skulle man sannolikt få svar dagen efter det att provet har lämnats in till laboratoriet, vilket innebär att man inte uppnår en tidsvinst jämfört med dagens praxis med odling. Det finns inga särskilda tekniska problem med att få denna

typ av diagnostik att fungera och en nyligen genomförd un-dersökning visade att det endast var flockade transportpinnar odlade på två agarplattor som gav bättre känslighet (37). Odling med klassisk transportpinne på en platta gav jämförbar känslighet med PCR. Sannolikt skulle PCR först få genomslag i diagnostiken om kommersiella lätthanterliga system blir tillgängliga för patientnära diagnostik, vilket även skulle kunna ge bättre känslighet än immunkromatografiska meto-der.

Ett viktigt undantag där man skulle ha stor nytta av PCR är F. necrophorum. Odlingsmetodiken är långsam och avläs-ning kräver erfarenhet av fenotypisk detektion av fusobakte-rier i en blandflora, som svalgfloran alltid är. För F. necropho-rum saknas både immunkromatografiska test och kommersiella PCR-metoder, men in house-protokoll för PCR-diagnostik har beskrivits, dock utan systematiska jämförelser med odling (19). För att verkligen veta vilken mängd av DNA som är kliniskt relevant krävs ytterligare studier.

Övrig diagnostikAndra metoder som har använts är t.ex. CRP och serologi för grupp A-streptokocker. Det råder idag i huvudsak enighet om att dessa undersökningar har begränsat värde. Däremot kan virusdiagnostik vara värdefullt, framför allt för den viktiga differentialdiagnosen mononukleos. För mononu-kleos finns också snabbtest för detektion av heterofila anti-kroppar som lämpar sig för patientnära diagnostik (40), samt kompletterande laboratoriediagnostik i form av bestämning av EBV-antikroppar.

ReferenserAas AJ, Paster BJ, Stokes LN, et al. Defining the normal bacterial flora 1. of the oral cirkavity. J Clin Microbiol 2005;5721–32.Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcirkal pha-2. ryngitis and streptococirkal cirkarriage in children: a meta-analysis. Pediatrics 2010;126(3):557–64.Glitza IC, Ehrhard I, Müller-Pebody B, et al. Longitudinal study of 3. meningococcirkal cirkarrier rates in teenagers. Int J Hyg Environ Health 2008;211:263–72.Arikan S, Ergüven S, Günalp A. Isolation, in vitro susceptibility and 4. penicillin tolerance of Arcirkanobacterium haemolyticum in a Turkish university hospital. Zentralbl. Bakteriol 1997;286:487–93.Balmelli C, Günthard HF. Gonococirkal tonsillar infection – a cirkase 5. report and litterature review. Infection 2003;31:362–5.Fredlund H, Norén T, Lepp T, et al. A cirkase of diphteria in Sweden, 6. October 2011. Euro Surveill 2011;16:20038.Esposito S, Bosis S, Begliatti E, et al. Acute tonsillopharyngitis asso-7. ciated with atypicirkal bacterial infection in children: natural history and impact of macrolide therapy. Clin Infect Dis 2006;43:206–9.Vouloumanou EK, Rafailidis PI, Falagas ME. Current diagnosis and 8. management of infectious mononucleosis. Curr Opin Hemato 2012;19:14–20.Brittain-Long R, Andersson LM, Olofsson S, et al. Seasonal variations 9. of 15 respiratory agents illustrated by the applicirkation of a multiplex polymerase chain reaction assay. Scirkand. J Infect Dis 2012;44:9–17.Hemmingham A, Barnett TC, Maamary PG, et al. Pathogenesis of 10. group A streptococcirkal infections. Discov Med 2012;13:329–42.Hoffman S. The throat cirkarrier rate of group A and other β-hemolytic 11. streptococci among patients in general practice. Acta Pathol Microbiol Immunol Scirkand B 1985;93:347–51.Stromberg A, Schwan A, Cirkars O. Throat cirkarrier rates of β-hemoytic 12. streptococci among healthy adults and children. Scirkand J Infect Dis 1988;20:411–7.Cherkaoui A, Emonet S, Fernandez J, et al. Evaluation of matrix-as-13. sisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry for rapid identificirkation of Beta-hemolytic streptococci. J Clin Microbiol 2011;49:3004–5.



Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns påwww.lakemedelsverket.se



Lindbaek M, Høiby EA, Lermark G, et al. Clinicirkal symtoms and 14. signs in sore throat patients with large colony variant beta-haemolytic streptococci groups C or G versus group A. Br J Gen Pract 2005; 55:615–9.Bramchari PV, Santosh YK, McMillan DJ, et al. Disease burden due to 15. Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis (group G and C strepto-coccus) is higher than that due to Streptococcus pyogenes among Mumbai school children. J Med Microbiol 2010;59:220–3.Kisser U, Gurkov R, Flatz W, et al. Lemierre syndrome: a cirkase re-16. port. Am J Otolaryngol 2012;33:159–62.Klug TE. Rusan M, Fuursted K, et al. Fusobacterium necrophorum: 17. Most prevalent pathogen in peritonsillar abscess in Denmark. Clin In-fect Dis 2009;49:1467–72.Jensen A, Hagelskjaer Kristensen L, Prag J. Detection of Fusobacterium 18. necrophorum subsp. funduliforme in tonsillitis in young adults by real-time PCR. Clin Microbiol Infect 2007;13:695–701.Aliyu SH, Marriott RK, Curran MD, et al. Real-time PCR investiga-19. tion into the importance of Fusobacterium necrophorum as a cirkause of acute pharyngitis in general practice. J Med Microbiol 2004;53:1029–37.Ludlam H, Howard J, Kingston B, et al. Epidemiology of pharyngeal 20. cirkarriage of Fusobacterium necrophorum. J Med Microbiolol 2009;58:1264–5.Klug TE, Henriksen JJ, Fuursted K, et al. Similar recovery rates of 21. Fusobacterium nechrophorum from recurrently infected and non-in-fected tonsils. Dan Med Bull 2011;58:A4295.Kordeluk S, Novack L, Puterman M, et al. Relation between peritonsil-22. lar infection and acute tonsillitis: myth or reality? Otolaryngol Head Neck Surg 2011;145:940–5.Risberg S, Engfeldt P, Hugosson S. Peritonsillar abcess and cellulitis 23. and their relation to positive antigen detection test for streptococcirkal infection. Scirkand J Infect Dis 2010;42:747–51.Schollin J, Wesström G. Acta Paediatricirka Scirkand 1985;74:749–24. 54.Wurster V, Cirkarlucci J, Feder H, et al. Long-term follow-up of child-25. ren with Periodic fever, apthous stomatitis, pharyngitis and cervicirkal adentitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958–64.Cirkantarini L, Vitale A, Bartolomei B, et al. Diagnosis of PFAPA 26. syndrome applied to a cohort of 17 adults with unexplained recurrent fevers. Clin Exp Rheumatol 2012;30(2):269–71.Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD. Tonsillectomy for periodic fever, 27. aphtous stomatitis, pharyngitis and cervicirkal adentitis syndrome (PFAPA). Cochrane database Syst Rev 2010;8(9):CD008669.

Shaikh N, Swaminathan N, Hooper E. accuracy and precision of the 28. signs and symtoms of streptococcirkal pharyngitis in children: A syste-matic review. J Pediatr 2012;160:487–93.Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep th-29. roat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1(3):239–46.Ciappini e, Regioli M, Bonsignori F, et al. Analysis of different recom-30. mendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Ther 2011;33(1):48–58.McIssac WJ, Kellner Jd, Aufricht P, et al. Empiricirkal validation of 31. Guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA 2004;29(13);1587–95.Roos K. The diagnostic value of symtoms and signs in acute tonsillitis 32. in children over the age of 10 and in adults. Scirkand J Infect Dis 1985;17:259–67.Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcirkal pha-33. ryngitis and streptococcirkal cirkarriage in children: a meta-analysis. Pediatrics 2010;126(3):e557–64.Kellogg JA. Suitability of throat culture procedures for detection of 34. group A streptococci and as reference standards for evaluation of strep-tococcirkal antigen detection kits. J Clin Microbiol 1990;28:165–9.Petersson J, Kalin M, Giske CG. Kvantitativa odlingar från nedre luftvä-35. garna och hur de ska tolkas. Lakartidningen 2009;106(34):2052–6.Brazier JS, Citron DM, Goldstein EJ. A selective medium for Fusobac-36. terium spp. J Appl Bacteriol 1991;71(4):343–6.Slinger R, Goldfarb D, Rajakumar D, et al. Rapid PCR detection of 37. group A Streptococcus from flocked throat swabs: a retrospective clinicirkal study. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2011;10:33.Referensmetodik för laboratoriediagnostik vid kliniskt mikrobiologiska 38. laboratorier. I Övre luftvägsinfektioner (ÖLI). Smittskyddsinstitutet, Solna, 1994.Rogo T, Schwartz RH, Ascher DP. Comparison of the Inverness 39. Medicirkal Acceava Strep A test with the Genzyme OSOM and Quidel QuickVue Strep A tests. Clin Pediatr (Phila) 2011;50(4):294–6.Llor C, Hernández M, Hernández S, et al. Validity of a point-of-cirka-40. re based on heterophile antibody detection for the diagnosis of infec-tious mononucleosis in primary cirkare. Eur J Gen Pract 2012;18(1):15–21. Epub 2012 Jan 17.

Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns påwww.lakemedelsverket.se

Nedanstående sammanställning redovisar i första hand randomiserade, placebokontrollerade studier publicerade efter 1980 och går igenom vilka inklusionskriterier och ef-fektmått som använts och vilka frågeställningar som studi-erna försökt besvara.

InklusionskriterierFör att en patient ska inkluderas krävs i en del studier enbart symtomet halsont. Detta kombineras i ett antal studier med krav på kliniska fynd (kriterier enligt Centor [5], det vill säga feber > 38, bilateral submandibulär ömhet, belägg-ningar på tonsiller och avsaknad av hosta och där minst tre kriterier av fyra ska vara uppfyllda). I de flesta studier har efter inklusion en svalgodling utförts och en uppdelning gjorts beroende på resultatet av svalgodlingen, det vill säga om patienten hade Streptococcus pyogenes eller inte. Om tre eller fyra av fyra kriterier är uppfyllda beräknas sensitivitet och specificitet för S. pyogenes till cirka 50 % (6). Centor-kriterier är främst utvärderade för ungdom och vuxna, men det finns studier där barn från fyra år inkluderats (2).

EffektmåttTre relevanta kliniska frågeställningar kan besvaras utifrån den publicerade effekten av antibiotikabehandling mätt på halsont, feber och eventuell återgång till daglig aktivitet al-ternativt arbete/skola. Dessutom redovisas effekten på icke-suppurativa komplikationer (glomerulonefrit, reuma-tisk feber, artrit), suppurativa komplikationer (akut otit, halsböld) samt på återfallsrisken av symtom.

Påskyndar antibiotika tillfrisknandet om diagnosen är baserad på kliniska kriterier eller symtom?1. HalsontPatienter inkluderades i en studie baserad på kliniska fynd enligt Centorkriterierna. Behandling med antibiotika mins-kade smärtsymtom hos patienterna (4–60 år) med i genom-snitt en till två dagar (2). Skillnad i smärta noterades först efter dag 2, då 31 % i behandlingsgruppen och 49 % i place-bogruppen hade kvarstående smärta.

I en studie av vuxna patienter gjordes randomisering till tre grupper – penicillin i tre dagar, penicillin i sju dagar eller



Effekt av behandling med antibiotika på symtom, sjukdomsförlopp och komplikationer vid faryngotonsillitSigvard Mölstad

SammanfattningAllvarliga komplikationer i form av reumatisk feber eller akut glomerulonefrit är idag mycket sällsynta i västvärlden och risken för dessa komplikationer motiverar inte behandling. Antibiotika har en begränsad skyddande effekt mot halsböld.

Effekten av antibiotika är liten vid lätta till måttliga symtom men ökar vid mer uttalade symtom och klinisk bild i studier där diagnosen är baserad på enbart kliniska kriterier eller symtom. Sannolikt beror detta på en högre andel bakteriella infek-tioner i gruppen med mer uttalade symtom. Vid behandling av patienter med halsont och med negativ odling erhålls ingen effekt av antibiotika.

Antibiotika förkortar symtomtiden (feber, halsont) vid halsinfektion orsakad av S. pyogenes. Om antibiotika insätts på symto-met halsont, och påvisad S. pyogenes, förkortas tiden med smärta med mindre än ett dygn. Om antibiotika sätts in på symtomet halsont, påvisad S. pyogenes och minst tre av fyra Centorkriterier (feber > 38, ömmande lymfkörtlar, beläggningar på tonsiller och avsaknad av hosta) reduceras perioden med smärta med 1–2,5 dagar i olika studier. Oberoende av om antibiotika givits eller inte är 85 % av patienterna (odlingspositiva för S. pyogenes liksom odlingsnegativa) symtomfria efter en vecka. I placebokontrol-lerade studier finns mycket få barn under fyra år, och enbart en begränsad grupp i åldern fyra till sju år.

Det finns svagheter i de randomiserade studierna. En svaghet är att symtomens svårighetsgrad sällan har registrerats och följts. Om antibiotika förutom att förkorta tiden med symtom också snabbare minskar symtomens svårighetsgrad kan ef-fekten av antibiotika ha underskattats i studierna. Ett annat problem är svårigheten att med odling skilja patienter som har en virusorsakad halsinfektion och är bärare av S. pyogenes från dem med infektion orsakad av S. pyogenes. Det kan innebära att effekten av antibiotika är något större än vad studierna visar. Dessutom innehåller enbart några studier en bortfallsanalys, och få studier har registrerat vilka patienter som inte inkluderats och varför. Sammantaget finns ett behov av ytterligare studier som till exempel inkluderar symtomens svårighetsgrad och modern virusdiagnostik för att ännu tydligare kunna definiera vilka patienter som har nytta av antibiotika.

I en Cochrane-review (1) sammanfattas att det finns en liten vinst med att behandla halsinfektioner med antibiotika. Speciellt i höginkomstländer blir Numbers Needed to Treat to Benefit (NNTB) mycket högt för att förebygga komplikatio-ner. Exempelsvis är NNTB för akut mediaotit cirka 200. För halsböld bedömdes antibiotika ha en skyddande effekt (1). I ESCMIDs guidelines konkluderas att antibiotika har en begränsad effekt på symtom och suppurativa komplikationer och att hos patienter med högre sannolikhet för S. pyogenes-infektion (3–4 Centorkriterier), kan snabbtest för diagnostik av S. pyo-genes övervägas. I dessa guidelines rekommenderas läkaren att informera patienten om den begränsade effekten av antibio-tika på symtom och suppurativa komplikationer (4).



placebo (3). Skillnaden i duration av halsont mellan sju da-gars penicillin och placebo var i genomsnitt 1,7 dagar. För att en patient skulle ha mindre halsont dag 2–7, behövde sex patienter behandlas med penicillin.

I ytterligare en studie inkluderades patienter på grund av halsont, medan andra kliniska fynd inte var specificerade. Här erhölls ingen skillnad mellan antibiotika och placebo (1,8 respektive 1,95 dagar) (7).

I en studie av patienter med halsont, utan tonsillexsudat, erhölls ingen skillnad mellan amoxicillin och placebo. Sym-tomet halsont kvarstod i tre dagar i båda grupperna (8).

En signifikant skillnad mellan placebo och penicillin er-hölls i smärtduration, och riskreduktionen med penicillin var 3 % dag två; 9 % dag tre; 8 % dag fyra och 1 % dag sex (9).

I en metaanalys (Cochrane-review) påvisades en vinst med penicillinbehandling på i genomsnitt 16 timmar i en oselekterad population (1).

2. FeberBehandling med penicillin hade ingen signifikant effekt på feber efter dag två om selektion var gjord enligt Centor-kriterier (2). I studier där patienter inkluderats på grund av halsont enbart fanns ingen signifikant skillnad (7,8).

3. AllmäntillståndDubbelblinda studier saknas med allmäntillstånd som ut-fallsmått.

4. Frånvaro från arbete/skola eller återgång till daglig aktivitetBehandling med penicillin hade ingen effekt på frånvaro från skola/arbete i en population selekterad med Centorkriterier (2). I en oselekterad population var återgång till skola/arbete lika i båda grupperna (10). Det finns divergerande resultat om effekt av behandling på återgång till daglig aktivitet.

Påskyndar antibiotika tillfrisknandet om odling visat att patienten har S. pyogenes?1. HalsontEnligt en studie med behandling med penicillin förkortades durationen av halsont hos patienter med S. pyogenes med en till två dagar (2). I en annan studie försvann symtomet halsont helt 2,5 dagar tidigare med penicillinbehandling i sju dagar (3). I dessa två studier användes Centorkriterier vid inklusionen och reduktionen blev signifikant dag två till tre och resultatvärderingen baserades på patientens dagboksan-teckningar. Symtomlindringen blev mindre om patienten inte inkluderats med hjälp av Centorkriterier. I en studie kvarstod halssmärta i genomsnitt 2,8 dagar i penicillingrup-pen och 3,7 dagar i placebogruppen, således en vinst med ett dygn (11). I ytterligare en annan studie visades att skillnaden erhölls mellan dag två och fem. Ingen skillnad i halsont fanns efter 24 timmar, men riskreduktionen var 20 % efter 48 tim-mar till fördel för penicillin vid jämförelse med placebo (10). Andra studier har påvisat en signifikant effekt efter 24 tim-

mar till fördel för penicillingruppen utan att redovisa exakta data (12,13). I en studie på barn, 4–15 år, förkortade pe-nicillin inte tid med symtom. En förklaring är sannolikt att många bärare av S. pyogenes blir inkluderade när barn studeras (14) .

2. FeberBehandling med penicillin förkortar tiden med feber hos patienter med verifierad S. pyogenes-infektion. Skillnaden er-hölls efter två dagars behandling, OR 5,0 (KI 1,3–18,8) (6). I en annan studie visades att behandling med penicillin inte hade någon effekt på febern inom 24–48 timmar hos patien-ter med S. pyogenes som fick tillägg med salicylika eller para-cetamol (10). I två studier redovisades feber enbart i form av figurer, men gav inga konkreta siffror. Signifikant skillnad på feber redovisades efter cirka ett dygn till fördel för penicillin (15), och till fördel för penicillin eller cefadroxil (12).

3. AllmäntillståndBehandling med penicillin har en signifikant effekt på all-mäntillståndet efter två dagars behandling av patienter med S. pyogenes. I en studie kunde tiden med illabefinnande be-räknas minska med i genomsnitt åtta timmar (11). I en annan studie behövde sex patienter behandlas med penicillin för att en patient skulle få förbättrat allmäntillstånd efter två dagars behandling (12). Penicillin hade i en studie ingen effekt på allmäntillståndet de första 24 timmarna, men efter 48 tim-mar hade 85 % av de penicillinbehandlade patienterna för-bättrats mot 67 % i placebogruppen, det vill säga en absolut riskreduktion med 18 % (10).

4. Frånvaro från arbete, skola, återgång till daglig aktivitetAntibiotika påverkade inte tidpunkten för återgång till ar-bete/skola, men en skillnad på två dagar noterades för åter-gång till daglig aktivitet till fördel för penicillin (3).

Behandling med penicillin hade ingen effekt på återgång till daglig aktivitet efter två dagars behandling med penicil-lin i en annan studie (2). I en studie på barn, 4–15 år, fanns ingen effekt av penicillin på tiden till återgång till skola (14).

Påskyndar antibiotika tillfrisknandet om odling visar att patienten inte hade S. pyogenes?1. HalsontBehandling med penicillin hade i en studie ingen effekt på halsont efter två dagars behandling (2). I en studie med erytromycin fann man att symtomet halsont förkortades med en dag, medeltiden var i behandlingsgruppen fyra dagar och fem dagar i placebogruppen. Absolut riskreduktion var 14 %, det vill säga för att en patient skulle förbättras behövde sju behandlas (16). I en annan studie fann man ingen signi-fikant effekt av erytromycin på S. pyogenes-negativa patienter (17).

2. FeberBehandling med penicillin hade ingen effekt på feber hos S. pyogenes-negativa patienter (2).

3. Allmäntillstånd Behandling med penicillin har ingen effekt på allmäntill-ståndet hos S. pyogenes-negativa patienter efter en eller två dagars behandling, men specifika data presenteras inte (11). Ingen skillnad noterades när penicillin, cefadroxil och pla-cebo jämfördes (12).

4. Frånvaro från arbete/skola/återgång till daglig aktivitetBehandling med penicillin har ingen effekt på S. pyogenes-negativa patienter efter två dagars behandling (OR 1,3, 0,6–2,7) (2). Vad gäller skola/arbete saknas information.

Kan antibiotika förhindra komplikationer?Endast få randomiserade placebokontrollerade studier re-dovisar komplikationer som effektmått. Det sammanlagda antalet patienter som ingår i dessa studier är begränsat, vilket måste vägas in vid riskbedömning för allvarliga komplikationer.

Reumatisk feber, akut glomerulonefrit och artritFlera studier rapporterar en skyddande effekt av antibiotika mot reumatisk feber. Dessa studier är från 50-talet och man fann att penicillin reducerade risken till ungefär en tredjedel (1). Endast två fall av glomerulonefrit finns rapporterade i randomiserade kontrollerade studier, båda i en kontroll-grupp, vilket gör att slutsatsen att penicillinbehandling skyddar mot akut glomerulonefrit är tveksam (1). Enligt Del Mars Cochrane-review (1) behövde under 50-talet 100 patienter behandlas med penicillin för att minska antalet reumatisk feber med en, akuta otiter med två och halsbölder med tre. Efter 50-talet och speciellt i västvärlden har kom-plikationsriskerna minskat och dessa risktal måste reduceras, det vill säga ett betydligt större antal patienter måste be-handlas för att skydda en patient mot dessa komplikationer. I studier gjorda efter 1961 har inget fall av akut reumatisk feber hittats och incidensen reumatisk feber i det västerländ-ska samhället har fortsatt att minska sedan dess (1). I en studie hittades ett fall av monoartrit i placebogruppen (118 patienter) och i en annan studie hittades ett fall av övergå-ende polyartrit i placebogruppen (177 patienter) (2,3).

Purulenta komplikationerI en studie noterades begynnande halsböld hos två av 118 patienter i placebogruppen (en S. pyogenes, en grupp G-streptokock) (2). I denna studie behövde 59 patienter, in-kluderade enligt Centorkriterierna, behandlas med antibio-tika för att förhindra ett fall med abscess (3). För att förhindra en abscess behövde 75 patienter med S. pyogenes behandlas (3). I en annan studie upptäcktes ingen halsböld hos 45 patienter i placebogruppen (11). I en tredje studie,

där patienterna inkluderats på grund av halsont, upptäcktes halsböld hos en patient av 40 behandlade med penicillin (18). I en äldre studie från 1951 rapporterades halsbölder hos två av 43 patienter i placebogruppen (7). Ingen purulent komplikation rapporterades vid behandling insatt först efter 48 timmar (13). I en studie inkluderande 156 barn, 4–15 år, erhöll totalt elva patienter en komplikation (nio begynnande peritonsillit, en impetigo, en scarlatina) (14). I gruppen som fick sju dagars penicillin fick en av 46 en komplikation och i placebogruppen åtta av 56. I studien redovisas inte kompli-kationer i relation till växt av S. pyogenes. Alla med en kom-plikation fick ny behandling och läkte utan problem. Sam-mantaget talar studierna för att antibiotika reducerar risken för att utveckla en halsböld (1).

Före 1975 var akut otit en vanlig komplikation till hals-infektion (utan etiologisk specifikation) och cirka 50 patien-ter med halsont behövde behandlas för att förebygga en akut otit. I studier gjorda efter 1975 uppskattas motsvarande siffra vara cirka 200 (1).

ÖvrigtAndra komplikationer som noterats var en erysipelas på en hand och en impetigo (3).

Påverkar antibiotika risken för återfall?I en studie var antalet spontana återbesök för halssymtom under en sex månaders uppföljningsperiod lika i placebo-gruppen och sjudagars-penicillingruppen (2). I en studie av 229 barn med S. pyogenes gavs behandling med penicillin som insattes först dag tre, jämfört med dag ett, varvid ett signifikant mindre antal återfall av klinisk streptokockfa-ryngit noterades i dag tre-gruppen (18). I en studie av 478 patienter (ålder 2–21 år) erhölls något förbättrat behand-lingsresultat, räknat som klinisk och bakteriologisk utläk-ning, om patienten haft mer än två dagars symtom före be-handling (19). Antal kliniska återfall eller någon uppföljning rapporterades dock inte, varför resultatet är svårbedömt. I en välkontrollerad studie noterades ingen skillnad mellan tidig och sen behandling (20). Man har i några studier no-terat att bakteriologisk utläkning vid antibiotikabehandling hos äldre patienter var bättre än hos yngre (3,19). I en öppen studie redovisas att patienter som behandlats med antibio-tika hade större tendens att söka läkare vid nya symtom (21). I de blindade studierna framkommer ingen tydlig bild avse-ende när och om antibiotika givits påverkar risk för återfall.

Referenser1. Spinks A, Glasziou PP, Del Mar C. Antibiotics for sore throat

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2011. 2. Dagnelie CF, van der Graaf Y, de Melker RA, et al. Do patients with

sore throat benefit from penicillin? A randomized double-blind place-bo-controlled trial with penicillinV in general practice. Br J Gen Pract 1996;46:589–93.

3. Zwart S, Sachs APE, Ruys GJHM, et al. Penicillin for acute sore th-roat: randomised double blind trial of seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.

4. Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the manage-ment of acute sore throat. Clin Microbiol Infect Dis 2012;18 (suppl 1):1–27.





5. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1:239–46.

6. Snow V, Mottur-Pilson C, Cooper R, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001;134:506–8.

7. Landsman JB, Grist NR, Black R, et al. Sore throat in general practice. BMJ 1951;1:326–9.

8. Leelarasamee A, Leowattana W, Tobunluepop P, et al. Amoxicillin for fever and sore throat due to non-exsudative pharyngotonsillitis: bene-ficial or harmful? Int J Infect Dis 2000;4:70–4.

9. Whitfield MJ, Hughes AO. Penicillin in sore throat. Practitioner 1981;225:234–9.

10. Middleton DB, D’Amico F, Merenstein JH. Standardized symptomatic treatment versus penicillin as initial therapy for streptococcal pha-ryngitis. J Pediatr 988;113:1089–94.

11. De Meyere M, Mervielde Y, Verschraegen G, et al. Effect of penicillin on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:580–5.

12. Randolph MF, Gerber MA, De Meo KK, et al. Effect of antibiotic th-erapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985;106:870–5.

13. Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial effects of immediate treatment of group A betahemolytic pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.

14. Zwart S, Rovers M, de Melker R, et al. Penicillin for acute sore throat in children: randomized double blind trial. BMJ 2003;327:1–5.

15. Krober MS, Bass JW, Michels GN. Streptococcal pharyngitis; placebo controlled double blind evaluation of clinical response to penicillin therapy. JAMA 1985;253:1271–4.

16. Petersen K, Philips RS, Soukup J, et al. The effect of erythromycin on resolution of symptoms among adults with pharyngitis not caused by group A streptococcus. J Gen Intern Med 1997;12:95–101.

17. Howe RW, Millar MR, Coast J, et al. A randomized controlled trial of antibiotics on symptom resolution in patients presenting to their gene-ral practitioner with a sore throat. Br J Gen Pract 1997;47:280–4.

18. El-Daher NT, Sulaiman S, Rawwashedeh MN, et al. Immediate vs. delayed treatment of Group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis with penicillin V. Pediatr Infect Dis J 1991;10:126–30.

19. Pichichero ME, Hoeger W, Marsocci S, et al. Variables influencing penicillin treatment outcome in streptococcal tonsillopharyngitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1999;153:565–70.

20. Gerber M, Randolph M, DeMeo K, et al. Lack of impact of early anti-biotic therapy for streptococcal pharyngitis on recurrence rates. J Pe-diatr 1990;117:853–8.

21. Little P, Gould C, Williamsson I, et al. Reattendance and complica-tions in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat: the medicalising effect of prescribing antibiotics. BMJ 1997;315:350–2.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på


En etiologisk diagnostik är en förutsättning för rätt behand-ling vid faryngotonsillit.

Detta avsnitt kommer att ta upp synpunkter på effekter av behandling av patienter med streptokockbetingad faryngo-tonsillit.

Varför behandla?De flesta streptockorsakade faryngotonsilliter självläker på cirka en vecka om inte några komplikationer tillstöter.

Varför då behandla? Målet med antibiotikabehandlingen är att påskynda det subjektiva tillfrisknandet, minska smitt-samheten och minska risken för komplikationer.

Det som ska avhandlas i detta avsnitt om streptokockor-sakad faryngotonsillit är effekten av antibiotikabehandling och behandlingstidens längd vid det akuta sjukdomsförlop-pet samt terapisvikt och reinfektion. Dessutom kommer betydelsen av en patientcentrerad konsultation att belysas liksom indikation och resultat av tonsillektomi.

Behandling vid streptokockorsakad faryngotonsillitSamtliga patienter med mer uttalade symtom bör rekom-menderas symtomlindrande behandling vid behov i form av paracetamol, ibuprofen eller ASA (1–3).

Streptokocker är, trots mer än 60 års behandling med penicillin, in vitro fortfarande mycket känsliga mot detta medel. Penicillinresistenta streptokocker grupp A har aldrig beskrivits.

Däremot är, i Sverige, cirka 1–2 % av grupp A-strepto-kockstammarna makrolidresistenta. Makrolider rekommen-deras därför bara vid påvisad penicillinallergi vid strepto-kockorsakad faryngotonsillit.

I dag rekommenderas fenoximetylpenicillin (pcV) 12,5 mg/kg kroppsvikt 2–3 gånger dagligen i 10 dagar. På 1980-talet infördes, delvis av praktiska orsaker, 2-dos vid behand-ling av streptokockorsakad faryngotonsillit. I in vitro-studier har en bättre avdödning av streptokocker vid 3-dos än vid 2-dos visats, varför 3-dos allt oftare rekommenderas. Några

kliniska studier för att visa denna bättre effekt finns dock inte. I FASS rekommenderas två till tre doser/dag. Att öka den enskilda dosen ger förmodligen ingen bättre effekt, men ger en större negativ effekt på normalfloran.

Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin. Barn 5 mg/kg × 3 i 10 dagar. Vuxna 200 mg × 3 i 10 dagar.

Cefalosporiner anses ha en något bättre effekt än penicil-lin vid streptokockorsakad faryngotonsillit. Dessa skillnader anses, i de flesta länder, dock inte kliniskt relevanta och re-kommendationen om penicillin som förstahandsmedel kvarstår. Detta är väl genomgånget och dokumenterat från bland annat Cochrane Acute Respiratory Infections Group (4–6).

Klindamycin rekommenderas vid upprepade strepto-kockorsakade faryngotonsilliter då detta medel visat en klart bättre effekt än penicillin vid recidiv (7,8).

Cefalosporiner anses också ha en bättre effekt vid recidiv och rekommenderas vid återkommande streptokockorsakad faryngotonsillit (9,10). Emellertid är cefalosporiner inte studerade i separata studier vad avser recidivtonsillit. Beträf-fande utredning och behandling av asymtomatiska/kroniska streptokockbärare hänvisas till avsnittet om ”Bärarskap och smittspridning av grupp A-streptokocker”.

Behandlingstidens längdDet finns blindade placebokontrollerade studier där olika längd av behandling jämförts.

Zwart och medarbetare jämförde penicillinbehandling av vuxna i 7, 3 och 0 dagar för ”ont i halsen” i en placebo-kontrollerad studie (11). Patienterna inkluderades utifrån Centorkriterierna (12). De kunde se att patienterna som hade positiv odling blev återställda 2,5 dagar snabbare hos dem som fick penicillin i sju dagar jämfört med tre eller placebo. Fler än en av tre hade haft symtom på ont i halsen i mer än tre dygn. Sex av 177 i placebogrupppen fick halsböld eller annan streptokockkomplikation. Studien fick avbrytas på grund av persisterande smärta, begynnande halsböld eller annan komplikation hos 2 % av dem som fick penicillin i sju dagar, 4 % hos dem som behandlats i tre dagar och 13 % i placebogruppen. Skillnaderna i komplikationsfrekvens var



Behandlingsaspekter på faryngotonsillit orsakad av grupp A-streptokocker – antibiotikaval, återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan patient och läkareMalin André, Kristian Roos

Sammanfattning av uppdateringRekommendationer för val av behandling och behandlingstidens längd är oförändrade jämfört med tidigare dokument även om några nya studier tillkommit i underlaget. Antibiotikaval och utredning vid recidiv betonas. Vikten av att ta reda på och möta patientens förväntningar och farhågor i ett patientcentrerat samtal understryks. Vid upprepade tonsilliter (3–4 gånger per år) bör tonsillektomi övervägas.

dock inte statistiskt signifikanta. Zwart och medarbetare har också redovisat en studie på barn 4–15 år gamla med lik-nande upplägg (13). Det sågs ingen skillnad i symtomlind-ring mellan grupperna, men en icke-signifikant trend till ökade komplikationer i placebogruppen. Författarna disku-terar att en hög andel bärare av streptokocker hos barn i det undersökta området (30 %), och alltså i studien, kan förklara den bristande symtomlindringen av antibiotika.

I en Cochranerapport slås fast att antibiotikabehandling av streptokockorsakad faryngotonsillit endast ger en begrän-sad effekt på det subjektiva tillfrisknandet (14). Reliabiliteten hos dessa studier minskar då patienter med virusbetingad faryngotonsillit, opåverkbara av antibiotikabehandling, i olika utsträckning är inkluderade.

I ett arbete av Strömberg och medarbetare konstaterades signifikant fler recidiv hos patienter som behandlats i fem dygn jämfört med tio dygn (15). I detta arbete kunde man också se att de flesta patienterna kände sig bättre redan 24 timmar efter insatt behandling. Patienterna i detta arbete inkluderades efter klinisk bild, positiv odling samt positivt snabbtest avseende grupp A-streptokocker.

Effekten av tidigt insatt behandling kan beskrivas från studier som jämfört omedelbar med fördröjd förskrivning (48 timmar). Tre studier har utvärderat de kliniska effekterna av fördröjd förskrivning för patienter med streptokockorsa-kad halsinfektion jämfört med omedelbar förskrivning (16–18). Det fanns små skillnader i kliniska resultat till fördel för omedelbar förskrivning. När gruppen som fått omedelbar antibiotika jämfördes med de som fått fördröjd förskrivning visade en studie från Jordanien att smärtan och sjukdoms-känslan dag 3 inte var lika uttalad i gruppen som fått omedel-bar antibiotika (18). I den jordanska och i en amerikansk studie fann man lägre febernivå dag tre (16,18). I den tredje amerikanska studien följdes inga kliniska parametrar under behandlingstiden, men den visade inga kliniska skillnader mellan grupperna i det fortsatta förloppet (17). Inga kompli-kationer finns rapporterade.

Det finns inga redovisade studier på om patienter med olika grad av subjektiva symtom påverkas olika av antibioti-kabehandling.

Återfall (recidiv) – terapisvikt och reinfektion Cirka 10 % av dem som behandlas med pcV får en ny strepto-kockbetingad faryngotonsillit inom en månad (16).

Det är viktigt att klarlägga etiologisk diagnos för patien-ten som söker kort tid efter en antibiotikabehandlad tonsillit för att kunna ge rätt behandling. Ett återfall kan antingen bero på att bakterierna finns kvar efter behandlingen eller på en ny smitta – en reinfektion. Kvarvarande bakterier som ånyo tillväxer efter avslutad behandling (terapisvikt) går inte att skilja från en reinfektion om återinsjuknandet sker med samma bakteriestamtyp, vilket är det mest sannolika. Har kort tid förlöpt efter den avslutade antibiotikabehandlingen tills nya symtom uppträder föreligger sannolikt en terapi-svikt.

Tänkbara orsaker som föreslagits vid terapisvikt är: för kort behandlingstid, dålig compliance, förekomst av beta-laktamasproducerande bakterier på tonsillen, intracellulära

streptokocker, förekomst av skyddande biofilm och bakteriell tolerans.

Vid reinfektion, det vill säga en ny påvisad streptokock-orsakad faryngotonsillit inom en månad, ska man beakta möjligheten av andra streptokockinfektioner som impetigo, perianal streptokockdermatit (stjärtfluss), vaginit (hos små-flickor) eller paronykier som möjliga smittkällor hos patien-ten själv eller i dennas omgivning. Dessa möjliga källor till ny infektion ska man framför allt tänka på vid upprepade infektioner inom familjen eller på daghem. Vid påvisad smittkälla ska dessa elimineras. Vid fortsatta tonsilliter kan tonsilloperation övervägas (se nedan).

En reinfektion kan underlättas av en störd normalflora. Således har avsaknad av alfa-streptokocker visats ge en högre risk för reinfektion (19–21). Omvänt kan förekomst av inter-fererande alfastreptokocker förhindra smitta/infektion av streptokockorsakad faryngotonsillit (22).

Antibiotika påverkar normalfloran. Betalaktamantibiotika selekterar fram betalaktamasproducerande bakterier och på-verkar normalfloran (alfa-streptokockerna) negativt, vilket är en viktig orsak till att skärpa diagnostiken och vara res-triktiv med antibiotika.

Kommunikationen mellan patient och läkareHälso- och sjukvårdslagens krav på god kvalitet, samråd med patienten och individuellt anpassad information har särskild betydelse i kontakten med patienter med luftvägsinfektioner som faryngotonsillit. Alla patienter behöver få en bedömning av sjukdomstillståndet, information om förväntat förlopp, vad man kan göra för att lindra symtomen och vad som bör föranleda ny kontakt med sjukvården (23–25). I ett patient-centrerat arbete är det centralt att ta reda på patientens för-väntningar och farhågor innan beslut om behandling tas (26). Detta är särskilt viktigt för patienter med luftvägsin-fektioner, där många patienter söker i första hand för att få råd medan andra kan ha en tydlig förväntan om antibiotika.

Välgjorda studier har analyserat kommunikationen under konsultationen med patienter med luftvägsinfektion och visat att den har en avgörande betydelse för om antibiotika förskrivs eller inte (27–29). Patienter som söker för sin hals-infektion uppfattar den ofta som allvarligare än läkarna och har större tilltro till nyttan av antibiotika (1,30). Föräldrars oro för sina barns infektionssjukdom är en bidragande faktor till att barn förskrivs antibiotika (31). Det läkaren tror att patienten förväntar sig av besöket har avgörande påverkan på om antibiotika förskrivs och har visats att tiofaldigt öka san-nolikheten för förskrivning (32–34). Däremot diskuteras sällan patientens förväntningar explicit, vilket ofta leder till att det läkaren tror att patienten förväntar sig inte överens-stämmer med patientens förväntan (29,35,36). Läkaren måste därför aktivt fråga om patientens föreställningar och förväntningar för att utifrån dem diskutera den fortsatta handläggningen (24). Föräldrar behöver känna att deras oro över barnens infektionssymtom tas på allvar (25). Patienter som blir delaktiga i beslut om behandling följer i större ut-sträckning rekommendationer och är nöjdare med besöket (35,37).



Indikationsrapporten avseende tonsill-operationExpertgruppen för tonsilloperation inom Svensk förening för otorhinolaryngologi, Huvud- och Halskirurgi har på uppdrag av SKL inom ramen för att utveckla nationella medicinska indikationer samlat kunskap om indikationerna för tonsilloperationer i en rapport (38). Denna rapport be-skriver indikationerna för tonsilloperation på grund av ob-struktion och infektion. Tre till fyra tonsilliter per år utgör indikation för tonsillektomi. I rapporten betonas att symto-met från tonsilliten ska vara så besvärade att det påverkar patientens förmåga till dagliga aktiviteter samt att rekom-mendationerna avseende val av antibiotika följts och att försök till smittspårning (se ovan) utförts för att förhindra ytterligare återfall. Där betonas således att patienterna ska ha genomgått behandlingsförsök, vid återkommande tonsil-lit, med klindamycin och cefalosporin innan operation är aktuell.

TonsilloperationUngefär 12 500 tonsilloperationer utförs årligen i Sverige, varav cirka hälften på grund av infektionstillstånd i hals-mandlarna, framför allt upprepade tonsilliter. Övriga tonsill-ingrepp sker på indikationen obstruktivitet, det vill säga förstorade halsmandlar, och kommer inte att beröras här.

Sedan 1997 finns ett kvalitetsregister (39) för tonsillope-rationer i Sverige. Detta register uppdaterades 2008 då ett nytt register, för att erhålla ytterligare information, infördes. I det första registret (1997–2008) finns cirka 55 000 regist-reringar. Detta register var prospektivt. Den ansvariga dok-torn fyllde i registret pre- och postoperativt. Efter sex måna-der skickades en patientenkät till dem som accepterade att ingå i registret. Successivt har alltfler enheter som gör dessa operationer medverkat i registret. Båda registren visar en mycket hög grad av patientnöjdhet. Således svarade mer än 96 % av patienterna (eller föräldrarna till de opererade pa-tienterna) att deras symtom var borta eller nästan borta (40).

Nyttan av tonsillektomiDet är uppenbart svårt att göra jämförande, statistiskt och metodologiskt, invändningsfria studier på effekten av tonsill-operationer. I en Cochranerapport slås fast att tonsillektomi minskar antalet episoder med ont i halsen hos barn, framför allt hos dem med mycket besvär (41). Dessa svenska register ger ett intressant tillskott till diskussionen om effekterna av, och de subjektiva upplevelserna efter, en tonsilloperation.

I det nya registret har blödningskomplikationer kunnat registreras. Man kan då se att blödningsrisken, det vill säga en så kraftig blödning att intervention i form av att man söker sjukvården och då läggs in eller reopereras, är cirka 5 % (42,43).

Operation av halsmandlarna är således ett ingrepp som ger en mycket hög patientnöjdhet, förhindrar ytterligare infektioner men som ska ske på strikta indikationer då in-greppet är förenat med viss blödningsrisk.

Referenser1. van Driel ML, De Sutter A, Deveugele M, et al. Are sore throat patients

who hope for antibiotics actually asking for pain relief? Ann Fam Med 2006;4:494–9.

2. Gehanno P, Dreiser R, Ionescu E, et al. Lowest effective single dose of diclofenac for antipyretic and analgesic effects in acute febrile sore th-roat. Clin Drug Investig 2003;23:263–71.

3. Bachert C, Chuchalin AG, Eisebitt R, et al. Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symtoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour dose-ranging study. Clin Ther 2005;27:993–1003.

4. Cooper RJ, Hoffman JR, Bartlett JG, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. Ann Emerg Med 2001;37:711–9.

5. Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the manage-ment of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012;18 (Suppl 1):1–28.

6. van Driel ML, De Sutter AI, Keber N, et al. Different antibiotic treat-ments for group A streptococcirkal pharyngitis. Cochrane Database Syst Rev (10):CD004406.

7. Orrling A, Stjernquist-Desatnik A, Schalen C, et al. Clindamycin in persisting streptococcirkal pharyngotonsillitis after penicillin treat-ment. Scirkand J Infect Dis 1994;26:535–41.

8. Orrling A, Stjernquist-Desatnik A, Schalen C. Clindamycin in recur-rent group A streptococcirkal pharyngotonsillitis - an alternative to tonsillectomy? Acta Otolaryngol 1997;117:618–22.

9. Holm S, Roos K, Strömberg A. A randomized study of treatment of streptococcirkal pharyngotonsiilitis with cefadroxil or phenoxymet-hylpenicillin (penicillin V). Pediatr Infect Dis J1991;10:68–71.

10. Holm S, Henning C, Grahn E, et al. Is penicillin the appropriate tre-atment for recurrent tonsillopharyngitis? Results from a comparative randomized blind study of cefuroxime axetil and phenoxymethylpeni-cillin in children. The Swedish Study Group. Scirkand J Infect Dis 1995;27:221–8.

11. Zwart S, Sachs AP, Ruijs GJ, et al. Penicillin for acute sore throat: randomised double blind trial of seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.

12. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Dec Making 1981;1:239–46.

13. Zwart S, Rovers MM, de Melker RA, et al. Penicillin for acute sore th-roat in children: randomised, double blind trial. BMJ 2003;327:1324.

14. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database Syst Rev 2006(4):CD000023.

15. Stromberg A, Schwan A, Cirkars O. Five versus ten days treatment of group A streptococcirkal pharyngotonsillitis: a randomized controlled clinicirkal trial with phenoxymethylpenicillin and cefadroxil. Scirkand J Infect Dis 1988;20:37–46.

16. Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial effects of immediate treatment of Group A beta-hemolytic streptococ-cirkal pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J1987;6:635–43.

17. Gerber MA, Randolph MF, DeMeo KK, et al. Lack of impact of early antibiotic therapy for streptococcirkal pharyngitis on recurrence rates. J Pediatr 1990;117:853–8.

18. el-Daher NT, Hijazi SS, Rawashdeh NM, et al. Immediate vs. delayed treatment of group A beta-hemolytic streptococcirkal pharyngitis with penicillin V. Pediatr Infect Dis J1991;10:126–30.

19. Grahn E, Holm SE. Bacterial interference in the throat flora during a streptococcirkal tonsillitis outbreak in an apartment house area. Zen-tralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 1983;256:72–9.

20. Roos K, Grahn E, Holm SE. Evaluation of beta-lactamase activity and microbial interference in treatment failures of acute streptococcirkal tonsillitis. Scirkand J Infect Dis 1986;18:313–9.

21. Roos K, Hakansson EG, Holm S. Effect of recolonisation with ”inter-fering” alpha streptococci on recurrences of acute and secretory otitis media in children: randomised placebo controlled trial. BMJ 2001;322:210–2.

22. Roos K, Grahn E, Lind L, et al. Treatment of recurrent streptococ-cirkal tonsillitis by recolonization with alpha-streptococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8:318–9.

23. Kai J. What worries parents when their preschool children are acutely ill, and why: a qualitative study. BMJ 1996;313:983–6.

24. Kai J. Parents’ difficulties and information needs in coping with acute illness in preschool children: a qualitative study. BMJ 1996;313:987–90.





25. Ertmann RK, Reventlow S, Soderstrom M. Is my child sick? Parents’ management of signs of illness and experiences of the medicirkal encoun-ter: parents of recurrently sick children urge for more cooperation. Scir-kand J Prim Health Cirkare 2011;29:23-7.

26. Lewin SA, Skea ZC, Entwistle V, et al. Interventions for providers to promote a patient-centred approach in clinicirkal consultations. Cochrane Database Syst Rev 2001(4):CD003267.

27. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, et al. The relationship between perceived parental expectations and pediatrician antimicrobial prescribing behavior. Pediatrics 1999;103:711–8.

28. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, et al. Parent expectations for antibiotics, physician-parent communicirkation, and satisfaction. Arch Ped Adol Med 2001;155:800–6.

29. Scott JG, Cohen D, DiCicco-Bloom B, et al. Antibiotic use in acute respi-ratory infections and the ways patients pressure physicians for a prescrip-tion. J Fam Pract 2001;50:853–8.

30. van Duijn HJ, Kuyvenhoven MM, Schellevis FG, et al. Views on respira-tory tract symtoms and antibiotics of Dutch general practitioners, practice staff and patients. Patient Educ Couns 2006;61:342–7.

31. Andre M, Hedin K, Hakansson A, et al. More physician consultations and antibiotic prescriptions in families with high concern about infectious illness – adequate response to infection-prone child or self-fulfilling prophecy? Fam Pract 2007;24:302–7.

32. Macfarlane J, Holmes W, Macfarlane R, et al. Influence of patients’ expec-tations on antibiotic management of acute lower respiratory tract illness in general practice: questionnaire study. BMJ 1997;315:1211–4.

33. Cockburn J, Pit S. Prescribing behaviour in clinicirkal practice: patients’ expectations and doctors’ perceptions of patients’ expectations--a ques-tionnaire study. BMJ 1997;315:520–3.

34. Britten N, Ukoumunne O. The influence of patients’ hopes of receiving a prescription on doctors’ perceptions and the decision to prescribe: a questionnaire survey. BMJ 1997;315:1506–10.

35. Barry CIRKA. Patients’ unvoiced agendas in general practice consulta-tions: qualitative study. BMJ 2000;320:1246–50.

36. Butler CC, Rollnick S, Pill R, et al. Understanding the culture of prescri-bing: qualitative study of general practitioners’ and patients’ perceptions of antibiotics for sore throats. BMJ 1998;317:637–42.

37. Britten N, Stevenson FA, Barry CIRKA, et al. Misunderstandings in prescribing decisions in general practice: qualitative study. BMJ 2000;320:484–8.

38. Månsson I, Hemlin C, Hultcrantz E, et al. Tonsilloperationer. www.soci-alstyrelsen.se/riktlinjer/nationellamedicinskaindikationer 2009 [cited 2012 06 June].

39. www.orlforum.se. Svensk Föreningen för Otorhinolaryngologi, huvud-och halskirurgi. Registercentrum ÖNH – kvalitetsregistret ÖNH. [cited 2012-08-10].

40. Stalfors J, Ericsson E, Hemlin C, et al. Tonsil surgery efficiently relieves symtoms: analysis of 54 696 patients in the National Tonsil Surgery Re-gister in Sweden. Acta Otolaryngol 2012;132:533–9.

41. Burton MJ, Glasziou PP. Tonsillectomy or adeno-tonsillectomy versus non-surgicirkal treatment for chronic/recurrent acute tonsillitis. Cochrane Database Syst Rev 2009(1):CD001802.

42. Hessen Soderman AC, Ericsson E, Hemlin C, et al. Reduced risk of pri-mary postoperative hemorrhage after tonsil surgery in Sweden: results from the National Tonsil Surgery Register in Sweden covering more than 10 years and 54,696 operations. Laryngoscope 2011;121:2322–6.

43. Hultcrantz E, Ericsson E, Hemlin C, et al. Paradigm shift in Sweden from tonsillectomy to tonsillotomy for children with upper airway obstructive symtoms due to tonsillar hypertrophy. (submitted).

Användning/försäljning under den senaste tioårsperiodenUnder tioårsperioden januari 2002–december 2011 har den totala försäljningen av fenoximetylpenicillin (penicillin V, pcV), de orala cefalosporiner som godkänts för terapi av fa-ryngotonsillit (cefadroxil, cefalexin, cefuroxim-axetil, lora-carbef) samt hela gruppen av orala makrolider (azitromycin, erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, telitromycin), sjunkit i Sverige. Oralt klindamycin har dock ökat i försälj-ning under samma tidsperiod. Den totala försäljningen av-speglar förskrivning för alla olika typer av indikationer för respektive läkemedel (1).

För pcV är nedgången i försäljning relaterad till folk-mängd cirka 8,8 %. Antalet definierade dygnsdoser (DDD) per tusen invånare och dag sjönk nämligen från 4,54 under 2002 till 4,14 under den senaste tolvmånadersperioden ja-nuari–december 2011.

Försäljningen av de aktuella orala cefalosporinerna har sjunkit betydligt mer under perioden 2002–2011. För ce-fadroxil minskade den 44,1 % mätt i antalet DDD per tusen invånare och dag om man jämför tolvmånadersperioderna 2002 och 2011. Försäljningen av cefadroxil under 2011 motsvarade cirka 4,2 % av pcV-försäljningen. Cefalexin, ce-furoxim-axetil och loracarbef minskade alla tre med över 90 % i försäljning uttryckt med ovanstående mått under pe-rioden 2002–2011. Under våren 2012 avregistrerades lora-carbef i Sverige.

Vid jämförelse mellan åren 2002 och 2011 (mätt på samma sätt som ovan) har försäljningen för hela gruppen av orala makrolider (azitromycin, erytromycin, klaritromycin,

roxitromycin, telitromycin) minskat med 37,6 %. Under 2011 uppgick försäljningen av dessa perorala antibiotika till cirka 10,1 % av pcV-försäljningen samma år.

Försäljningen av klindamycin har ökat under perioden 2002–2011. Uttryckt i antalet DDD per tusen invånare och dag under en tolvmånadersperiod är ökningen av försålt klindamycin cirka 18,1 % och motsvarade under 2011 cirka 7,6 % av försäljningen av pcV. Dessa siffror avspeglar den totala förskrivningen i landet av klindamycin och innefattar således inte bara indikationen faryngotonsillit utan även exempelvis hud- och mjukdelsinfektioner.

Biverkningar – allmänna kommentarerBiverkningsrapporter för de läkemedel som används för be-handling av faryngotonsillit sammanfattas i Tabell I–IV. Statistiken utgörs av inkomna spontanrapporter i Sverige och är hämtad ur Läkemedelsverkets biverkningsregister SWEDIS för tidsperioden från och med 1 januari 2002 till och med 31 december 2011 (2). För flera av substanserna rapporteras reaktioner som inte är upptagna i biverkningsav-snittet i aktuella FASS-texter för respektive läkemedel. Bi-verkningsinformationen för de antibiotika som här redovisas gäller inte bara vid behandling av faryngotonsillit. Det är också angeläget att påpeka att det vid spontanrapportering av biverkningar föreligger en kraftig underrapportering. Detta torde accentueras av att det i detta fall gäller preparat som funnits på marknaden under minst tio år och där bi-verkningarna, inklusive allvarliga allergiska reaktioner, be-döms som välkända och därför inte rapporteras.

I tabellerna används den från SWEDIS hämtade sam-



Läkemedel för behandling av faryngotonsillit – användning/försäljning, biverkningar samt ekologiska effekterCharlotta Edlund, Ulf Törnebladh

SammanfattningUnder den senaste tioårsperioden (2002–2011) har den totala försäljningen i Sverige av penicillin V (pcV), orala cefalospori-ner godkända för terapi av faryngotonsillit och hela gruppen av orala makrolider sjunkit i varierande utsträckning, medan klindamycin ökat i försäljning under samma tidsperiod.

Penicillin V dominerar stort bland ovanstående läkemedel. Försäljningen av perorala makrolider uppgick sålunda till cirka 10,1 % av pcV-försäljningen och motsvarande siffra för cefadroxil, vilket är det mest använda perorala cefalosporinet för te-rapi av faryngotonsillit, var 4,2 %. Klindamycinförsäljningen uppgick till 7,6 % av pcV-försäljningen.

Penicillin V, förstahandsmedlet vid faryngotonsillit, har en gynnsam biverkningsprofil, jämförelsevis låg ekologisk påver-kan och låg tendens att inducera antibiotikaresistens. Dock bidrar varje behandling, speciellt i upprepade kurer, till stör-ningar i den ekologiska balansen genom påverkan på den skyddande normalfloran och induktion av betalaktamasproduktion hos normalflorebakterier, vilket kan få negativa konsekvenser för den enskilda patienten.

Makrolider, cefadroxil och klindamycin är alternativa preparat vid penicillinallergi och vid recidivtonsillit, men samtliga dessa medel har jämfört med pcV större ekologisk påverkan och behandling med dem innebär en högre risk för resistensutveckling.

För pcV, de orala makroliderna och klindamycin är biverkningar från huden samt mag-tarmkanalen de reaktioner som oftast rapporteras till Läkemedelsverkets register. För cefadroxil är rapporter om hud- och lever/gallvägsbiverkningar vanligast.

Makrolidernas benägenhet att förlänga QT-intervallet och den åtföljande risken för mycket allvarlig hjärtarytmi måste beaktas och risken för läkemedelsinteraktioner med påverkan på hjärtat minimeras.

manfattande termen ”möjligt samband”, vilken innebär det totala antalet rapporter av säkert, troligt eller möjligt sam-band. Den rapporterade reaktionen kan således vara orsakad av läkemedlet i fråga men även av andra läkemedel eller pa-tientens underliggande sjukdom. För pcV, de orala makroli-derna och klindamycin rapporteras biverkningar från huden samt mag-tarmkanalen i högst frekvens. För cefadroxil är rapporter om hud- och lever/gallvägsbiverkningar vanligast i Läkemedelsverkets register.

Penicillin VAtt pcV kan ge upphov till allergiska reaktioner från huden liksom ett flertal olika gastrointestinala symtom torde vara välkänt för förskrivarna i Sverige. I SWEDIS finns även rap-porter om möjliga samband mellan pcV-terapi och påverkan på blodbildning och levern, men antalet rapporter om dessa biverkningar är få (Tabell I).

I SWEDIS finns ett dödsfall inrapporterat under den se-naste tioårsperioden där ett samband med pcV-behandling bedömts som möjligt. Det rörde sig om en MS-sjuk man som utvecklade pancytopeni och multiorgansvikt i efterförloppet till levertransplantation med åtföljande multipel läkemedels-behandling.

I förhållande till den omfattande förskrivningen i landet av pcV (0,4 % av befolkningen behandlas med medlet varje dag) bedöms biverkningsprofilen för medlet vara mycket gynnsam.

MakroliderI relation till omfånget av förskrivningen av de orala makro-liderna rapporteras betydligt fler biverkningar för dessa medel jämfört med pcV. Lever- och gallvägspåverkan (döds-fall rapporterade) liksom olika former av neurologiska och psykiska biverkningar är jämförelsevis sett vanligare för

makroliderna. Biverkningarna har också en annan karaktär och inbegriper hallucinationer, hörselpåverkan samt interak-tioner (Tabell II). Risk för förlängning av QT-intervallet och utveckling av letal torsade de pointes-arytmi föreligger vid bruk av makrolider (3). Det är därför nödvändigt att förskri-varen informerar sig om de försiktighetsmått som bör iakttas vid bruk av makrolider. Det gäller framför allt uppgifter om hjärtsjuklighet i anamnesen samt annan samtidig medicine-ring, på grund av risk för interaktioner med allvarlig hjärtpå-verkan som följd.

De tre dödsfall som inrapporterats till SWEDIS under perioden 2002–2011, där ett samband med makrolidbe-handling bedömts som möjligt, gällde tre män med atypisk mykobakterieinfektion som erhöll bland annat klaritromy-cin, varav en avled i leversvikt och två i agranulocytos.

CefalosporinerI Tabell III framgår biverkningsrapporterna för cefadroxil som är det helt dominerande orala cefalosporinet i Sverige. För cefalexin och cefuroxim-axetil har två rapporter för var-dera medlet inkommit om kända, icke allvarliga reaktioner under den senaste tioårsperioden. För loracarbef föreligger 14 rapporter om framför allt hudsymtom och lever- samt gallvägspåverkan – inget dödsfall har rapporterats för detta medel.

Cefadroxil tillhör, liksom pcV, gruppen betalaktamanti-bitotika och biverkningsspektrum för medlen liknar mycket varandra. Leverbiverkningar rapporteras dock i högre ut-sträckning för cefadroxil. Det totala antalet biverkningsrap-porter i förhållande till förskrivningen är betydligt större för cefadroxil än för pcV. Det enda dödsfallet registrerat i SWE-DIS där cefadroxilbehandling bedömts ha ett möjligt sam-band, avsåg en äldre, tidigare frisk, kvinna som behandlades med flera olika antibiotika inklusive cefadroxil, för multipla bukabscesser och som avled i en troligen antibiotikainduce-rad leverskada.



Tabell I. Biverkningsrapporter för penicillin V under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).

Antal rapporter 192

Antal biverkningar med möjligt samband 278

Dödsfall med möjligt samband 1

1. hud (urtikaria, exantem, klåda, angioödem m.fl.) 140

2. mag-tarmkanalen (diarré, kräkningar, buksmärtor, svullnad av munhåla) 43

3. allmänna symtom (anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, feber, ödem m.fl.) 32

4. muskuloskeletala (artralgi, artrit, ledsvullnad, myalgi) 13

5. Blod (Inr ökat, agranulocytos, trombocytopeni, pancytopeni, eosinofili, epistaxis m.fl.) 9

5. Lever- och gallvägar (transaminasstegring, hepatit, pankreatit, kolestas, levernekros) 9

7. Luftvägar (dyspné, takypné, andningsbesvär) 8

7. neurologiska (yrsel, parestesi, förändring av smak och sensibilitet, ageusi, huvudvärk) 8

9. psykiska (konfusion, ångest, aggressivitet) 3

9. cirkulation (hypotension, takykardi) 3



Tabell II. Biverkningsrapporter för orala makrolider under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).

Antal rapporter 108



1. mag-tarmkanalen (buksmärtor, diarré, stomatit/gingivit, kräkningar, illamående m.fl.) 26

2. hud (exantem, klåda, urtikaria, angioödem, erythema multiforme m.fl.) 25

3. Lever- och gallvägar (transaminas/aLp/Gt/bilirubin , pankreatit, leverinsufficiens m.fl.) 22

4. allmänna symtom (ödem, frossa, somnolens, synkope, frånvaroattack, trötthet m.fl.) 12

4. Öron (hörselnedsättning, dövhet, tinnitus) 12

6. Blod (trombocytopeni, agranulocytos, leukopeni, pancytopeni, anemi, Inr ökat, blödning m.fl.) 11

7. neurologiska (smakförändring, yrsel, parosmi, epileptiskt anfall) 9

8. psykiska (oro, konfusion, hallucinationer, ångest, nedstämdhet, aggressivitet, mardrömmar) 8

9. cirkulation (hjärtklappning, förlängning av Qt-tiden, torsade de pointes, förmaksflimmer) 5

10. farmakokinetiska effekter (serumkoncentration förhöjd) 3

Tabell III. Biverkningsrapporter för cefadroxil under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).

Antal rapporter 45



1. hud (exantem, urtikaria, klåda, angioödem, erythema multiforme, mukokutant syndrom m.fl.) 21

2. Lever- och gallvägar (”mixed liver reaction”, kolestas, transaminas/aLp/Gt förhöjda) 9

3. Blod (Inr ökat, agranulocytos, pancytopeni, neutropeni) 7

4. mag-tarmkanalen (illamående, diarré, kräkningar, blödande ulcus i ventrikeln) 4

5. allmänna symtom (anafylaktisk chock, feber, serumsjuka) 3

5. psykiska (oro, irritation, personlighetsförändring) 3

7. neurologiska (smakförändring, huvudvärk) 2

8. odontologiska (tandmissfärgning) 1

8. muskuloskeletala (myalgi) 1

8. Luftvägar (dyspné) 1

KlindamycinÄven för klindamycin är antalet biverkningsrapporter i förhållande till förskrivningen betydligt mindre än för pcV. Risken för Clostridium difficile-associerad diarré och pseudomembranös kolit är sannolikt högre för detta medel än för de övriga orala antibiotika som diskuteras i detta sammanhang. Allvarliga hud-, lever- och blodbiverkningar förekommer också, se Tabell IV.

Två dödsfall har inrapporterats till SWEDIS under perioden 2002–2011, där man bedömt att ett samband med klinda-mycinbehandling är möjligt. Båda patienterna avled till följd av pseudomembranös kolit.

Ekologiska effekter i samband med antibiotikabehandling av faryngotonsillitAll antibiotikabehandling ger förutom den avsedda effekten på den orsakande patogenen också i varierande grad ekolo-giska störningar av den normala mikrofloran. Det finns ett klart samband mellan förbrukning och mängden resistenta bakterier, både på individnivå och i samhället (4,5). Graden av ekologisk störning och resistensutveckling beror även på val av preparat, dos och behandlingstid. Genom att endast förskriva antibiotika vid klar indikation och att då välja pre-parat och dosering som i möjligaste mån tar hänsyn till risken för ekologiska störningar, bidrar förskrivaren till att bromsa takten på resistensutvecklingen. I Sverige har vi hittills haft en relativt gynnsam situation vad gäller antibiotikaresistens, mycket beroende på en traditionellt sett återhållsam antibio-tikaanvändning och den utbredda användningen av smal-spektrumpreparat, främst fenoximetylpenicillin (penicillin V, pcV) mot vanliga luftvägsinfektioner (6).

Av de preparat som är aktuella för behandling av faryngo-tonsillit, medför penicillin den lägsta risken för påverkan på normalflora och resistensutveckling, medan klindamycin, makrolider samt cefalosporiner har visats ge större negativ påverkan på normalfloran och risk för resistensutveckling (7,8).

Penicillin VPenicillin V absorberas till cirka 50 % och det penicillin som når mag-tarmkanalen bryts snabbt ner i tarmen av befintliga betalaktamaser. Den normala tarmfloran påverkas därför i mycket begränsad omfattning, medan viss påverkan kan ses i den orofaryngeala mikrofloran såsom reduktion av antalet alfastreptokocker och anaerober (9,10). Trots utbredd an-vändning av pcV under decennier har ingen kliniskt doku-menterad penicillinresistens hos grupp A-streptokocker do-kumenterats, troligen på grund av bakteriens avsaknad av förändrade penicillinbindande proteiner och/eller ineffek-

tiva mekanismer för lateral genöverföring av resistensgener (11). Dock har penicillintoleranta streptokocker isolerats in vitro, och MIC-värde > 32 mg/L har beskrivits (12). Ett samband mellan penicillintolerans och kliniskt misslyckande efter penicillinbehandlad tonsillit har visats i enstaka studier, men den kliniska relevansen får fortfarande betraktas som osäker (13). Trots detta förekommer ofta återkommande streptokockinfektioner i svalget efter genomgången penicil-linbehandling, något som kan vara en följd av att penicillinet förutom att avdöda grupp A-streptokockerna även stör den skyddande normalfloran i svalget (10,14,15). Det har i ett flertal studier påvisats att genom att tillföra utvalda ”normal-florebakterier” (alfastreptokocker) direkt efter genomgången penicillinkur så minskades antalet reinfektioner signifikant jämfört med placebogruppen (16,17). En alternativ förkla-ring till återkommande streptokocktonsilliter trots ”korrekt” penicillinbehandling är en ökad betalaktamasproduktion hos normala svalgbakterier såsom Moraxella- och Prevotel-laarter, vilket har visats i samband med återkommande peni-cillinkurer. Dessa enzymer har kapacitet att bryta ner peni-cillinet och därmed förorsaka behandlingssvikt (18). Man kan således konstatera att trots att penicillin är ett relativt sett fördelaktigt val av antibiotikum, så bidrar ändå varje behandling, speciellt i upprepade kurer, till störningar i den ekologiska balansen som kan få negativa konsekvenser för den enskilda patienten.

AmoxicillinDet finns inget skäl till att använda amoxicillin, då det inte är effektivare mot grupp A-streptokocker än pcV. Amoxicillin med eller utan betalaktamashämmare har ett bredare spek-trum, vilket ger större ekologisk påverkan och ökad resis-tensutveckling hos potentiella patogener (19). Även en mycket kort behandling med amoxicillin (tre dagar) har vi-sats inducera en påtaglig ökning av resistenta mikroorganis-mer i munhålan (20).



Tabell IV. Biverkningsrapporter för oralt klindamycin under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).

Antal rapporter 127



1. hud (exantem, urtikaria, klåda, angioödem, epidermal nekrolys m.fl.) 89

2. mag-tarmkanalen (clostridium difficile-associerad diarré, diarré, pseudomembranös kolit m.fl.) 36

3. Lever- och gallvägar (”mixed liver reaction”, transaminas/aLp/Gt-förhöjda, ikterus m.fl.) 16

4. neurologiska (sensibilitetsrubbning, förvärrad epilepsi, polyradikulit, smakförändring, yrsel) 6

5. allmänna symtom (feber, ödem, smärta) 5

6. Blod (pancytopeni, agranulocytos, neutropeni) 4

7. Luftvägar (dyspné, larynxödem, laryngit) 3

8. psykiska (sömnrubbning, hallucinationer) 2

8. Urinvägar (kreatininstegring) 2

10. metabola (hyperglykemi) 1

MakroliderMakrolider (azitromycin, erytromycin, klaritromycin, roxi-tromycin, telitromycin) hämmar proteinsyntesen genom att binda sig till bakteriens ribosomer och är huvudsakligen bakteriostatiska. Dessa preparat kan vara ett alternativ vid penicillinallergi på grund av liknande antibakteriellt spek-trum, men är förknippade med snabb resistensutveckling genom förändringar i de ribosomala proteinerna. Ökad pre-valens av erytromycinresistenta grupp A-streptokocker ses på grund av spridning av resistenta kloner. Antibiotikakonsum-tionsmönstret synes starkt påverka spridningen av dessa klo-ner, varför användning av makrolider bör begränsas.

CefalosporinerCefalosporiner har ett antibakteriellt spektrum som omfat-tar grupp A-streptokocker men rekommenderas ej som för-stahandspreparat på grund av deras bredare spektrum, vilket leder till ekologiska störningar både i tarmfloran och i mun-hålans bakterieflora med snabb resistensutveckling som följd (7,21).

KlindamycinKlindamycin hämmar proteinsyntesen och är aktivt mot anaerober och många grampositiva bakterier, och kan därför vara ett alternativ mot streptokockinfektioner vid penicillin-allergi. Dock är klindamycin förknippat med kraftiga ekolo-giska biverkningar på grund av att den anaeroba tarmfloran slås ut, vilket medför hög risk för antibiotikaassocierad di-arré, inklusive pseudomembranös kolit. Snabb och bestående resistensutveckling i normalfloran har rapporterats efter endast sju dagars klindamycinbehandling (5). Prevalensen av klindamycinresistenta pneumokocker har ökat stadigt i Sverige under den senaste tioårsperioden och ligger nu på drygt 4 %, vilket speglar den ökade användningen (22).

Slutsats avseende ekologiska effekterGraden och hastigheten av resistensutveckling varierar kraftigt för olika kombinationer mellan antibiotika och bakterier, dock bidrar all antibiotikaanvändning till stör-ningar i mikroflorans ekosystem. Man kan konstatera att pcV på grund av sitt smala antibakteriella spektrum påverkar normalfloran i begränsad utsträckning, vilket gör att det är mindre resistensdrivande än antibiotika med bredare spek-trum. Grupp A-streptokocker har ännu efter mer än 60 års användning inte utvecklat någon typ av kliniskt relevant nedsatt känslighet för penicillin. Den svenska modellen med pcV som förstahandsval vid vanliga luftvägsinfektioner bör därför vidmakthållas.

Sammanfattning av uppdateringenFörsäljningen i Sverige av perorala antibiotika godkända för terapi av faryngotonsillit har sjunkit något under den se-naste tioårsperioden, undantaget klindamycin där försälj-ningen ökat med cirka 18 % under samma tid. Penicillin V har en gynnsam biverkningsprofil, jämförelsevis låg ekolo-gisk påverkan och låg tendens att inducera antibiotikaresis-tens, vilket sammantaget utgör basen till att medlet behåller

sin dominerande ställning som det mest använda perorala antibiotikumet för terapi av faryngotonsillit.

Makrolider, cefadroxil och klindamycin är alternativa preparat vid penicillinallergi och vid recidivtonsillit, men samtliga dessa medel har jämfört med pcV större ekologisk påverkan och behandling med dem innebär en högre risk för resistensutveckling.

Makrolidernas benägenhet att förlänga QT-intervallet och den åtföljande risken för mycket allvarlig hjärtarytmi måste beaktas och risken för läkemedelsinteraktioner med påverkan på hjärtat mimimeras.

Behandling med klindamycin innebär sannolikt en för-höjd risk för Clostridium difficile-associerad diarré jämfört med terapi med övriga aktuella antibiotika.

ReferenserSWEDIS försäljningsstatistik, Läkmedelsverket, 2012.1. SWEDIS biverkningsstatistik, Läkemedelsverket, 2012.2. Owens RC, Nolin TD. Antimicrobial – associated QT interval pro-3. longation: pointes of interest. Clin Infect Dis 2006;43:1603–11.van de Sande-Bruinsma N, Grundmann H, Verloo D, et al. Antimi-4. crobial drug use and resistance in Europe. Emerging Infectious Di-seases 2008;14 (11):1722–30. Löfmark, Jernberg C, Jansson J, et al. Clindamycin-induced enrich-5. ment and long-term persistence of resistant Bacteroides spp. and resis-tance genes. J. Antimicrob Chemother 2006;58(6):1160–7.Odenholt I. Antibiotika och resistens. Läkemedelsboken 2011–2012, 6. Läkemedelsverket.Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the 7. ecologicirkal balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001;1(2):101–14. Rafii F, Sutherland JB, Cerniglia CE. Effects of treatment with anti-8. microbial agents on the human colonic microflora. Therapeutics and Clinicirkal Risk Management 2008;4(6):1343–57.Heimdahl A, Nord CE. Effect of phenoxymethylpenicillin and clinda-9. mycin on the oral, throat and faecirkal microflora of man. Scirkand J Infect Dis 1979;11(3):233–42.Adamsson I, Edlund C, Sjöstedt, et al. Comperative effects of ce-10. fadroxil and phenoximethylpenicillin on the normal oropharyngeal and intestinal microflora. Infection 1997;25(3):154-8.Horn DL, Zabriskie JB, Austrian R, et al. Why have group A strepto-11. cocci remained susceptible to penicillin? Report on a symposium. Clin Infect Dis 1998;26:1341–5.Kaplan EL, Johnson DR. Unexplained reduced microbiologicirkal 12. efficirkacy of intramuscular benzathine penicillin G and of oral peni-cillin V in eradicirkation of group a streptococci from children with acute pharyngitis. Pediatrics 2001;108(5):1180–6.Grahn E, Holm SE, Roos K. Penicillin tolerance in beta-streptococci 13. isolated from patients with tonsillitis. Scirkand J Infect Dis 1987;19(4):421–6.Grahn E, Holm SE. Penicillin concentration in saliva and its influence 14. on bacterial interference. Scirkand J Infect Dis 1987;19(2):235–41.Tunér K, Nord CE. Impact of phenoxymethylpenicillin and clindamy-15. cin on microflora in recurrent tonsillitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1985;94(3):278–80.Falck G, et al. Tolerance and efficirkacy of interfering alpha-strepto-16. cocci in recurrence of streptococcirkal phryngotonsillitis: a placebo-controlled study. Acta Otolaryngol 1999;119(8):944–8.Roos K, et al. Recolonization with selected alpha-streptococci for 17. prophylaxis of recurrent streptococcirkal pharyngotonsillitis – a ran-domized placebo-controlled multicentre study. Scirkand J Infect Dis 1996;28(5):459–62.Brook I. Role of beta-lactamase–producing bacteria in the persistence 18. of streptococcirkal tonsillar infection. Rev Infect Dis 1984;6:601–7.Christensson B, Nilsson-Ehle I, Ljungberg B, et al. A randomized 19. multicenter trial to compare the influence of cefaclor and amoxicillin on the colonization resistance of the digestive tract in patients with lower respiratory tract infection. Infection 1991;19:208–15.Chardin H, Yasukawa K, Nouacer N, et al. Reduced susceptibility to 20. amoxicillin of oral streptococci following amoxicillin exposure. J Med Microbiol 2009;58:1092–7.Hanberger H, Odenholt I, Giske Ch, et al. Dags att slopa »husets vin« 21. Stopp för okritisk empirisk användning av cefuroxim. Läkartidningen nr 5, 2009, volym 106, 291–2.SwedRes 2010, Smittskyddsinstitutet, 2011. 22.




monoGr afIer

Indikation, dosering Caprelsa är indicerat för behandling av aggressiv och sym-tomatisk medullär tyreoideacancer (MTC) hos patienter med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.

Vid ställningstagande till behandling hos patienter som är RET (Rearranged during Transfection)-mutationsnega-tiva eller där förekomsten av RET-mutation inte är känd, ska man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre (se viktig information i avsnitt 4.4 och 5.1 i SmPC).

Förskrivningen ska göras av läkare med erfarenhet av be-handling av medullär tyreoideacancer som har kunskap i EKG-tolkning.

Den rekommenderade doseringen är 300 mg dagligen, som intas med eller utan mat vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

BakgrundMedullär tyreoideacancer är en ovanlig form av tyeroidea-cancer som utgår från de parafollikulära cellerna (C-cellerna) i tyreoidea. Tumören producerar kalcitonin som kan ge flush och diarré. Den vanligaste formen är sporadisk, men ungefär 25 % är hereditär. De hereditära, men även i viss mån de sporadiska fallen, kännetecknas av en mutation som leder till en ständig aktivering av protoonkogenen RET (Rearranged during Transfection) som kodar för en tyrosinkinasreceptor.

Behandlingsalternativen vid inoperabel lokalt avancerad och metastaserad medullär tyreoideacancer är mycket be-gränsade, vid metastaserad medullär tyreoideacancer an-vänds i första hand cytostatikabehandling (t.ex. doxorubicin) som visat modesta effekter.

Vandetanib är en tyrosinkinashämmare som har aktivitet mot RET, VEGFR (vascular endothelial growth factor re-ceptor) och EGFR (epidermal growth factor receptor). Vandetanib har en lång halveringstid, 19 dagar.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt Den pivotala studien var en fas III-studie där patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande medullär tyreoideacancer randomiserades (2:1) till vandetanib 300 mg dagligen per os eller placebo. Patienterna skulle ha kalcitonin > 500 pg/mL (> 146,3 pmol/L).

Studien inkluderade 331 patienter varav 231 randomiserades till vandetanib och 100 till placebo.

Knappt 60 % av patienterna var män. Det fanns inga större skillnader i bakgrundsfaktorer mellan grupperna, förutom fler patienter i vandetanibgruppen som var yngre än 40 år, jämfört med i placebogruppen. Majoriteten, 95 %, hade metastaser.

RET-mutationsstatus var positivt hos 187 (56,5 %), nega-tivt hos 8 (2,4 %) och okänt hos 136 (41,1 %) av patienterna.

Studien visade en signifikant ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) (HR = 0,46 95 % KI: 0,31–0,69) för van-detanibgruppen med ett predicerat värde på 30,5 månader mot 19,3 månader för placebogruppen.

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram för PFS.

n vid månad 0 6 12 18 24 30 36

vandetanib 300 mg

231 198 171 141 42 1 0

placebo 100 72 57 45 13 0 0

Man såg även en signifikant bättre overall response rate (ORR), 45 % jämfört med 13 %, OR 5,48 (2,99; 10,79) < 0,0001.

En mer markerad effekt sågs hos patienter med kalcito-nin- och CEA (carcinoembryonalt antigen)-fördubblingstid snabbare än 24 månader.

Ingen signifikant skillnad i total överlevnad (OS) visades (HR: 0,89 [0,28–2,85]) men uppföljningstiden är ännu för kort för att göra informativa överlevnadsanalyser. Vid analy-sen hade 13,9 % av patienterna i vandetanibgruppen och

Läkemedelsmonografier

Caprelsa (vandetanib)ATC-kod: L01XE12Filmdragerad tablett 100 mg, 300 mgAstraZeneca ABGodkännandedatum: 2012-02-17. Central procedur. Villkorat godkännande.

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 6 12 18 24 30 36

Tid (månader)

Pro

gre

ssio

nsf

ri ö

verl

evn

ad

vandetanib 300 mg

placebo

16 % av patienterna i placebogruppen avlidit. Effekten på överlevnad kan komma att begränsas av att en viss del av patienterna i placebogruppen fick vandetanib vid progress.

Korrelationen mellan effekt och mutationsstatus kunde inte göras då drygt 40 % av patienterna hade okänt muta-tionsstatus. I den RET-muterade gruppen hade 34,3 % jämfört med 54 % av patienterna (vandetanib/placebo) progredierat vid tolv månader jämfört med 27,2 %/43,2 % i gruppen med okänt RET-status och 50,0 %/83,3 % i den begränsade gruppen mutationsnegativa.

En post hoc-analys gjordes för att bättre bedöma aktivi-teten av vandetanib hos patienter som är RET-mutationsne-gativa. I analysen inkluderades patienter som retrospektivt bedömdes sakna den vanligaste mutationen, M918T. Sam-manlagt 79 patienter tidigare bedömda som RET okänt eller negativt inkluderades. Effekten i denna grupp var mindre tydlig än hos de RET-mutationspositiva. Dessutom fanns reservationer för om denna grupp kan ha mutationer i andra exoner samt att den exakta verkningsmekanismen för vandetanib inte är klarlagd vilket ledde till reservationen i indikationen samt ett villkorat godkännande tills studier som belyser detta är analyserade.

Säkerhet Totalt har cirka 4 000 personer behandlats med vandetanib i olika studier. 1 839 patienter hade fått dosen 300 mg varav 274 minst ett år och 84 minst två år.

De vanligaste biverkningarna i den aktivt behandlade gruppen i den pivotala studien var hudutslag (rash) 88,7 %, diarré (56,7 %), illamående/kräkningar 36,4 % och hyper-tension 31,6 %.

Vid biverkningar minskades dosen stegvis till 200 mg och därefter till 100 mg.

Andra vanliga biverkningar som sågs var relaterade till njurfunktion som njursvikt/sänkt njurfunktion, proteinuri och njursten där kliniska konsekvenser med tanke på QT-förlängning måste beaktas, neurologiska som huvudvärk och perifer neuropati och ögonrelaterade som synföränd-ringar och förändringar i stroma och epitelium.

En stor andel av patienterna fick förlängt QTc-intervall. Sammanlagt 13,4 % av patienterna hade QTc (Bazetts)-värde > 500 ms och 3,5 % > 550 ms eller en förlängning med 100 ms. I placebogruppen fick 1 % av patienterna en för-längning > 500 ms. I den pivotala studien sågs två fall av plötslig död och fyra fall av misstänkt plötslig död. Därut-över har enstaka fall av Torsade de Pointes och ventrikulär takykardi rapporterats för patienter som behandlats med vandetanib, dock inte i den pivotala studien.

De första QTc-händelserna sågs oftast de första tre måna-derna, men kunde även komma senare. Förlängning av QTc-tiden sågs främst hos kvinnor och hos patienter med diarré, hypertoni, S-Mg under normalvärde och underlig-gande hjärtsjukdom.

Med avseende på detta ska tillverkaren förse sjukvårds-personal och patienter med informationsmaterial som be-skriver risken för QTc-förlängning och villkor för förskriv-ning samt åtgärder om QT-påverkan uppstår.

Då grundsjukdomen kan ha ett varierande förlopp och med tanke på allvarliga biverkningar, ska behandlingen re-serveras för de patienter som bedöms ha mest nytta av den. Efter synpunkter från det oberoende vetenskapliga onkolo-giska expertrådet som är knutet till EMA, SAG-O (scientific advisory group-oncology) blev beskrivningen av sjukdomen därför ”aggressiv och symptomatisk”.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 2 har inte granskats av Läkemedelsverket.

EPAR (Central procedur). 1. Jr SA Wells, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or 2. metastatic medullary thyroid cancer: A randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:2(134–41).


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värderingVandetanib har visat en förlängd progressionsfri över-levnad på knappt elva månader jämfört med placebo hos patienter med aggressiv och symtomatisk, icke- resektabel, lokalt avancerad eller metastaserande me-dullär tyreoideacancer. Trots en allvarlig riskprofil bedöms vandetanib vara ett värdefullt tillskott till den begränsade behandlingsarsenal som finns att tillgå i denna patientgrupp.

Indikation Underhållsbehandling av svår kronisk obstruktiv lungsjuk-dom (KOL) (FEV1 < 50 % av förväntat värde efter bronko-dilation) associerad med kronisk bronkit hos vuxna patienter med upprepade exacerbationer i sjukdomshistorien, som tillägg till bronkdilaterande behandling.

Dosering En tablett, 500 mikrogram, en gång dagligen. Det kan ta flera veckor innan full effekt är uppnådd. Vid nedsatt lindrig leverfunktion (Child-Pugh A) bör Daxas användas med för-siktighet och vid måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B och C) ska Daxas inte användas.

Sammanfattning av kliniska studierFarmakodynamik och farmakokinetikRoflumilast och dess aktiva metabolit roflumilast N-oxid hämmar typ 4 fosfodiesteras (PDE4) som är ett av de huvud-sakliga cAMP-metaboliserande enzymen i inflammatoriska celler med betydelse för den inflammatoriska processen. Hämning av PDE4 medför att den inflammatoriska proces-sen nedregleras.

Biotillgängligheten efter en oral dos är omkring 80 %. Maximal plasmakoncentration uppnås inom cirka en timme vid fasta. Födointag påverkar inte absorptionsgraden men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration. Roflumi-last metaboliseras i stor utsträckning till den primära farma-kodynamiskt aktiva metaboliten roflumilast-N-oxid. Med ”total PDE4-hämmande aktivitet” avses total exponering för roflumilast och roflumilast-N-oxid. Efter oral admini-strering utsöndras roflumilast framför allt via njurarna (70 %) och feces (20 %). Halveringstiden för roflumilast är omkring 17 timmar medan den för roflumilast-N-oxid är omkring 30 timmar.

Studier på patienter med lindrigt till måttligt nedsatt lever-funktion (Child-Pugh A och B) visar att den totala PDE4-hämmande aktiviteten ökade 20 % respektive 90 %. Data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) saknas.

Interaktionsstudier har visat på en ökning av den totala PDE4-hämmande aktiviteten vid samadministrering med fluvoxamin (CYP1A2-hämmare) och cimetidin (CYP3A4/1A2-hämmare).

Effekt Den kliniska effekten av roflumilast har studerats i två större kontrollerade multicenterstudier (1). I studierna inkludera-des patienter med moderat, svår eller mycket svår KOL as-socierad med kronisk bronkit med ≥ 1 exacerbation under det senaste året och med FEV1/FVC-kvoten ≤ 70 % och FEV1 ≤ 50 % av förväntat värde. Inkluderade patienter var > 40 år (median 64 år) och majoriteten utgjordes av män (70–80 %). I de två studierna hade 59 % respektive 67 % av de inkluderade patienterna svår KOL och 25 % respektive 33 % mycket svår KOL. Efter en inledande fyraveckorsperiod be-handlades patienterna (n = 3 096) med roflumilast 500 mikrogram eller placebo en gång dagligen i 52 veckor. Sam-tidig behandling med långverkande betaagonister (LABA) tilläts under studieperioden om de använts innan studiestar-ten och cirka 50 % av patienterna använde LABA. Kortver-kande antikolinergika (SAMA) kunde användas av patienter som inte tog LABA och dessa preparat användes av 40 % respektive 30 % av patienterna i de två studierna. Kortver-kande betaagonister (SABA) accepterades som vid-behovs-medicinering och kortvarig kortikosteroidbehandling tilläts vid exacerbationer. SABA användes av > 99 % och kortiko-steroider (exklusive inhalerade och nasala) användes av 50 % av patienterna.

Primärt utfallsmått var frekvensen av moderata och svåra exacerbationer och förändring av pre-bronkodilatations- FEV1. Förekomsten av måttliga exacerbationer per år (som krävde behandling med systemiska glukokortikosteroider) eller svåra exacerbationer (som ledde till sjukhusvistelse och/eller dödsfall) efter ett år var 1,142 med roflumilast och 1,374 med placebo motsvarande en relativ riskreduktion på 16,9 % (95 % KI: 8,2 % till 24,8 %) (primärt effektmått, p = 0,0003). Genomsnittliga förbättringar var 48 mL (FEV1

före bronkdilatation, primärt effektmått, p < 0,0001) och 55 mL (FEV1 efter bronkdilatation, p < 0,0001). Förbätt-ringen av lungfunktionen visades vid det första besöket efter fyra veckor och kvarstod i ett år (slutet av behandlingsperio-den). Resultat från subgruppsanalyser visade att kön, ålder, ras, rökvanor, samtidig behandling med SAMA, LABA och tidigare behandling med inhalerade kortikosteroider inte hade någon större betydelse för effekten. Subgruppsanalyser utfördes också med avseende på svårighetsgrad av KOL. För patienter med moderat KOL eller emfysem var effekten densamma som för placebo.

Fyra stödjande studier har utförts på patienter med mode-rat till svår KOL. Samtliga studier var dubbelblindade, ran-domiserade och placebokontrollerade. Studiedurationen var 24 eller 52 veckor och den studerade dosen var 500 mikro-gram. I två av studierna (ettåriga) inkluderades och rando-


monoGr afIer

Daxas (roflumilast)ATC-kod: R03DX07Filmdragerad tablett, 500 mikrogramNycomed GmbHGodkännandedatum: 2010-07-05. Central procedur.

miserades totalt 2 690 patienter med svår eller mycket svår KOL (2). Till skillnad mot i de pivotala studierna behövde patienterna inte ha haft kronisk bronkit eller tidigare KOL-exacerbationer för inklusion. Inhalerade kortikosteroider användes av 809 (61 %) av roflumilast behandlade patienter medan användning av LABA och teofyllin inte var tillåten. Även i dessa studier var majoriteten av patienterna män (67–76 %) med predikterat post-inhalations FEV1 36–41 %. Förekomsten av exacerbationer reducerades inte signifikant av roflumilast i de enskilda studierna. Roflumilast, 500 mikrogram en gång dagligen, gav signifikant förbättrad lungfunktion (FEV1 51–53 mL före och efter bronkdilata-tion) jämfört med placebo.

I två kortare studier (24 veckor) undersöktes tilläggs-effekten av roflumilast vid behandling med långtidsver-kande bronkdilaterande substanser (3). Inkluderade pa-tienter hade moderat till svår KOL och stod på underhållsbehandling med salmeterol (n = 933) eller tio-tropium (n = 743). I båda studierna visades en statistiskt signifikant effekt av tilläggsbehandling med roflumilast på lungfunktionen.

Säkerhet Säkerhetsdatabasen för roflumilast innehåller 18 kliniska studier involverande patienter med KOL. I dessa har cirka 7 000 individer exponerats för substansen. Något fler bi-verkningar rapporterades hos roflumilastbehandlade patien-ter jämfört med placebobehandlade, 67 respektive 63 %. Biverkningar som bedömdes vara förknippade med roflumi-last och biverkningar som ledde till att patienter gick ur studierna var mer frekventa hos aktivt behandlade än place-bobehandlade patienter. I de pivotala studierna ansågs 14,5 % av biverkningarna vara förknippade med använd-ningen av aktiv substans. Hos 14,2 % ledde biverkningarna till att patienterna avslutade sitt deltagande i studien. Mot-svarande siffror för placebogruppen var 4,7 respektive 11,5 %. Vanliga biverkningar var diarré, illamående, buksmärta, huvudvärk, viktminskning och sömnstörningar. Den vanligaste orsaken i både aktiv- och placebogrupper för avbrytande av behandlingen var exacerbationer av KOL. I den sammanslagna säkerhetspoolen var andelen allvarliga biverkningar hos patienter som behandlats med roflumilast 500 mikrogram 13,5 % och i placebogruppen 14,2 %. Inga behandlingsrelaterade dödsfall finns noterade. Vid nedsatt lindrig leverfunktion (Child-Pugh A) bör Daxas användas med försiktighet och vid måttligt till kraftigt nedsatt lever-funktion (Child-Pugh B och C) ska Daxas inte användas.

Daxas har associerats med en ökad risk för psykiatriska till-stånd såsom insomni, ångest, oro och depression. Sällsynta fall av suicidala tankar och suicidalt beteende, inklusive fullbordat självmord (tre fall), har observerats i kliniska studier.

För att säkerställa en säker och effektiv användning av läkemedlet finns ett utbildningspaket tillgängligt för för-skrivare inom sjukvården. Utbildningspaketet innehåller bland annat information rörande den godkända patientpo-pulationen, risker för viktminskning, risker för psykiatriska tillstånd och den potentiella risken för självmord.

Utbildningspaketet består av följande:Produktresumén och bipacksedeln för Daxas.•Utbildningsmaterial för läkaren.•Kopior av patientkortet som ska ges till patienter innan •de får Daxas.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu)1.

Dokumentation ej granskad av Läkemedelsverket

2. Calverley C, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptoma-tic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685–94.

3. Rennard ST, Calverle PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacer-bations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18.

4. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, et al. Roflumilast with long-acting b2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011;38:553–60.


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värdering

Daxas är godkänt för systemisk underhållsbehandling som tillägg till bronkdilaterande behandling hos vuxna patienter med svår KOL, associerad med kronisk bron-kit och upprepade exacerbationer i sjukdomshistorien. Daxas har i kliniska studier visats ha en viss tilläggs-effekt och ge en måttlig reduktion av antalet exacerba-tioner, utöver den konventionella behandlingen och kan vara av värde i denna begränsade grupp av patienter med svår KOL. Psykiska biverkningar kräver särskild observans.

IntroduktionFluenz är ett levande försvagat vaccin mot säsongsinfluensa. Det består av 107,0 ± 0,5FFU (flourescerande fokusenheter) av respektive virusstam, influensa A/H1N1, A/H3N2 och in-fluensa B framodlade i ägg. Genom att det försvagade viruset är temperaturkänsligt kan det inte föröka sig i de nedre luft-vägarna. Stammarna är valda i enlighet med WHO:s årliga rekommendation för norra halvklotet. Fluenz är en nässpray och får inte injiceras.

Indikation och doseringInfluensaprofylax hos barn och ungdomar 24 månader upp till 18 år.

Dosering Barn och ungdomar från 24 månaders ålder: 0,2 mL (administrering: 0,1 mL per näsborre).

Barn som inte tidigare har vaccinerats mot säsongsbunden influensa ska ges en andra dos efter ett intervall på minst 4 veckor.

Fluenz ska av säkerhetsskäl inte användas av spädbarn och småbarn under 24 månader (se avsnitt om säkerhet nedan).

För detaljer se SmPC.

Sammanfattning av kliniska studierSkyddseffekt Fluenz har varit godkänt i USA sedan 2003 och den doku-mentation som samlats före och efter godkännandet i Europa är omfattande. Totalt omfattar effektdokumentationen 73 studier och 16 000 individer. Skyddseffekten har studerats både i jämförelse med placebo och med annat influensavac-cin (trivalent inaktiverat influensavaccin [TIV]) som kontroll. Skyddseffekten utvärderades både avseende odlingsbekräftad influensainfektion och kliniska symtom (influensaliknande sjukdom). Revaccination nästföljande säsong gavs i fyra av dessa studier.

Immunsvaren efter vaccination med Fluenz har studerats i flera studier, framför allt har man mätt hemagglutinationsin-hibition (HI) i serum. Någon korrelation mellan antikropps-nivåer i serum och skyddseffekt har inte kunnat visas i dessa studier varför kliniska effektstudier krävdes för godkän-nande. För injicerbara avdödade influensavacciner används serum-antikroppar som surrogatmarkör för skyddseffekt, men för Fluenz är detta alltså inte möjligt.

Skyddseffekt i placebokontrollerade pediatriska studier Data från sju placebokontrollerade studier med 1 000–3 000 inkluderade barn (0,5–7 år) i varje studie presenterades. Det primära effektmåttet i de flesta studierna var odlingsverifie-rad influensa orsakad av en virusstam som matchar vac-cinstammarna. I en studie utvärderades skyddseffekten mot febersjukdom. Resultaten var samstämmiga, med en skydds-effekt mot odlingsbekräftad influensasjukdom mellan 62,2 % och 93,4 % efter två doser bland tidigare ovaccinerade barn. Skyddseffekten av endast en dos bland tidigare ovaccinerade barn var något lägre, i studie D153-P504 var skyddseffekten efter en dos 56,2 % och efter två doser 73,5 %. I studie AV006 var skyddseffekten efter en dos 88,8 % och efter två doser 93,4 %.

I fyra studier gavs ytterligare en dos under andra studie-året till barn som fått två doser första året. Skyddseffekten år 2 i dessa studier varierade från 73,6 % till 100 %.

Skyddseffekt i TIV-kontrollerade pediatriska studierBland barn (6 månader–5 år) som fått Fluenz inträffade mel-lan 34,7 % och 52,7 % färre fall av laboratorieverifierad influ-ensasjukdom orsakade av vaccinmatchade stammar jämfört med barn som fått injicerbart trivalent säsongsinfluensavac-cin (TIV). I den största studien noterades följande resultat uppdelade på åldersgrupper och tidigare vaccinationsstatus (Tabell I).


monoGr afIer

Fluenz (vaccin mot influensa)ATC-kod: J07BB03Nässpray, suspensionMedimmuneGodkännandedatum: 2011-01-27. Central Procedur.

Ålder Procentuell skillnad i skyddseffekt relativt TIV 95 % konfidensintervall

24–35 mån 32,6 % -25,8 %; 64,5 %

36–59 mån 65,6 % 36,3 %; 82,4 %

Tidigare vaccination Ja 39,3 % -9,2 %; 66,9 %

nej 46,9 % 20 %; 65,6 %

Tabell I.

TIV-kontrollerade studier i barn tillhörande riskgrupp för influensaDe flesta kliniska studierna inkluderade barn utan underlig-gande sjukdom. En TIV-kontrollerad studie inkluderade barn 0,5–6 år som har haft upprepade luftvägsinfektioner. I denna studie inträffade 52,7 % (KI: 21,6; 72,2) färre fall av laboratorieverifierad influensa orsakad av vaccinmatchade influensastammar bland barn som fått Fluenz jämfört med TIV. En annan studie inkluderade barn 6–17 år med be-handlad stabil astma. I denna studie inträffade 34,7 % (95 % KI: 2,9; 56,0) färre fall av laboratorieverifierad influensa orsakad av vaccinmatchade influensastammar i Fluenzgrup-pen jämfört med i TIV-gruppen.

I Sverige rekommenderas vaccination mot säsongsinfluensa till barn med kroniska sjukdomar tillexempel hjärt-, kärl- och/eller lungsjukdom, kraftigt nedsatt immunförsvar, svår astma eller neuromuskulära sjukdomar som påverkar and-ningen. Specifika studier inkluderande barn med kroniska sjukdomar har inte presenterats och underlaget vad gäller effekt och säkerhet i dessa riskgrupper är begränsat. Fluenz ska inte ges till barn och ungdomar med allvarlig astma eller med väsande andning.

Sammantaget har god skyddseffekt visats för Fluenz jämfört med placebo hos barn utan underliggande sjukdom. Skyddseffekten var också högre än för tidigare godkända injicerbara influensavacciner. Skyddseffekten har inte stude-rats specifikt hos barn som tillhör riskgrupper.

Effektstudier bland vuxnaSkyddseffekten av Fluenz har studerats i tre kontrollerade studier.

Studie D153-P516 var en TIV-kontrollerad studie bland vuxna över 60 år. Incidensen av influensa var låg i studien och skyddseffekten för Fluenz kunde inte statistiskt visas vara likvärdig med TIV.

Studie D153-P507 var en placebokontrollerad studie bland vuxna över 60 år. Den absoluta skyddseffekten mot laboratorieverifierad matchad influensa var 42,3 % (95 % KI: 21,6; 57,8).

Studie AV009 var en placebokontrollerad studie bland vuxna 18–64 år. Det primära effektmåttet var febersjukdom oavsett orsak och skyddseffekten var 9,7 % (ej signifikant).

Sammantaget har inte skyddseffekten visats vara lika bra eller bättre än injicerbart influensavaccin hos vuxna och Fluenz är därför bara godkänt för barn. En tänkbar meka-nism för en lägre skyddseffekt hos vuxna kan vara att de flesta vuxna har tidigare exponering för influensavirus eller influensavaccination, och därmed en preexisterande korsrea-gerande immunitet. Detta kan innebära att vaccinstammen inte kan etablera sig i övre luftvägarna, och därmed inte heller ge upphov till immunitet.

Säkerhet Säkerhetsdatabasen för Fluenz är omfattande med resultat från 73 kliniska studier som genomförts sedan 1994. Mer än 141 000 individer har fått Fluenz i kliniska studier. De studier som omfattar barn 2–17 år (godkänd indikation) inkluderade 28 500 barn. Därutöver har 52 000 barn ingått

i säkerhetsuppföljning efter godkännande. Fluenz är god-känt i USA sedan 2003, och över 52 miljoner doser har distribuerats där.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska studier är nästäppa och rinnsnuva. Feber ≥ 38 °C rapporte-rades oftare efter vaccination med Fluenz än med placebo eller TIV. Hög feber (≥ 39,5 °C) rapporterades lika ofta efter vaccination med Fluenz som med TIV eller placebo.

Tillverkaren har en godkänd riskhanteringsplan som tar upp identifierade och potentiella risker. De identifierade riskerna är medicinskt relevant väsande andning och över-känslighetsreaktioner. Mot bakgrund av den omfattande användningen i USA bedöms risken för potentiella risker som mycket liten. Dock övervakas dessa risker (t.ex. Guillain-Barrés syndrom, Bells pares och narkolepsi) särskilt i de pe-riodiska säkerhetsuppdateringar som görs för Fluenz, och i speciella säkerhetsstudier.

Barn med astma eller väsande andningI en klinisk studie inkluderande barn 6–59 månader sågs en riskökning för väsande andning bland barn under 24 måna-der. Väsande andning rapporterades endast hos barn med tidigare känd astma eller väsande andning. En ökning av sjukhusvård oavsett orsak sågs bland barn sex till elva måna-der som fått Fluenz jämfört med kontrollgruppen (6,1 % respektive 2,6 %). Orsaken till denna observation är oklar. Fluenz är därför inte godkänt för användning hos barn under 24 månaders ålder.

I ovanstående studie sågs däremot ingen riskökning för väsande andning, sjukhusvård eller allvarliga biverkningar bland barn två till fem år med tidigare astma eller väsande andning jämfört med kontrollgrupperna. I en sammanlagd analys av 20 studier identifierades 1 988 barn 5–17 år med astma eller väsande andning. Inga allvarliga biverkningar relaterade till luftvägsproblem kunde konstateras bland dessa äldre barn.

Utsöndring och risk för spridning av vaccinstammen till immunsupprimeradeDå Fluenz är ett levande försvagat vaccin kan vaccinstam-men utsöndras efter vaccination och potentiellt överföras till personer med nedsatt immunförsvar. Den största utsönd-ringen av vaccinvirus inträffade två till tre dagar efter vacci-nation. Vaccinerade personer bör försöka undvika kontakt med personer med kraftigt nedsatt immunförsvar under en till två veckor efter vaccination.

Av samma anledning ska barn och ungdomar med klinisk immunbrist beroende på sjukdomar som leukemi, lymfom, symtomatisk HIV, cellulära immundefekter eller som får immunsupprimerande behandling, inte vaccineras med Fluenz. Däremot är vaccinet ej kontraindicerat för personer med asymtomatisk HIV-infektion eller till dem som får låg dos lokala/inhalerade kortikosterioder eller kortikosteroider som ersättningsbehandling.

I fall där kontakt med allvarligt immunsupprimerade barn ej kan undvikas måste man överväga den eventuella smittrisken hos influensavaccinet mot risken att infekteras av eller smitta vidare med vildtypinfluensa.


monoGr afIer

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Övriga kontraindikationerFluenz ska inte heller ges till barn och ungdomar under 18 år som behandlas med salicylater då dessa kan orsaka Reyes syndrom i samband med virusinfektion.

Fluenz ska inte användas vid känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (t.ex. gelatin). Gentamicin är en möjlig restsubstans och virus är framodlat i ägg varför även överkänslighet mot gentamicin och mot ägg eller mot äggproteiner (t.ex. äggalbumin) är kontraindicerat.

Övriga varningarDet finns inga studier beträffande säkerheten vid intranasal administrering av Fluenz hos barn med bestående kraniofa-ciala missbildningar. Säkerhetsdata för vaccination av barn med lungsjukdom annan än lindrig till måttlig astma, kro-nisk kardiovaskulär eller metabolisk sjukdom eller njursjuk-dom är begränsad.

På grund av avsaknad av data från barn tillhörande hög-riskgrupper genomförs en observationell studie för säker-hetsuppföljning av barn som tillhör riskgrupper i Europa under säsongen 2012–2013.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Mer information och utredningsrapport (EPAR) finns tillgänglig på den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats (www.ema.europa.eu). Rekommendationer för influensaprofylax under svenska förhållanden har publicerats av Socialstyrelsen (www.socialstyrelsen.se)


monoGr afIer


Fluenz är det första levande försvagade intranasala in-fluensavaccinet som godkänts i EU. Det är godkänt för barn och ungdomar 2–18 år. Skyddseffekten efter vac-cination av barn med Fluenz har visats vara överlägsen inaktiverade influensavacciners, och är därför potentiellt mycket värdefullt för användning bland immunkompe-tenta barn. Tyvärr är effekt och säkerhet inte studerad specifikt hos barn i riskgrupper men man kan anta att skyddseffekten bland immunkompetenta barn tillhö-rande riskgrupper är jämförbar med den bland friska barn. Särskild försiktighet bör iakttas vid vaccinering av barn med till exempel allvarliga underliggande meta-boliska hjärt-, kärl- eller lungsjukdomar.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

IndikationerGilenya är indicerat som sjukdomsmodifierande behandling i monoterapi vid mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros, för följande vuxna patientgrupper:

Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling •med betainterferon. Dessa patienter kan definieras som de som inte svarat på en fullständig och adekvat be-handlingskur (normalt ett års behandling) med betain-terferon. Patienterna bör ha haft minst ett skov under det senaste behandlingsåret och ha minst nio T2-hy-perintensiva lesioner på kranial MRT eller minst en gadoliniumladdande lesion. En patient som inte svarat på behandling kan också definieras som en patient med oförändrad eller höjd skovfrekvens eller svåra lång-dragna skov, jämfört med föregående år.

EllerPatienter med snabb utveckling av svår skovvis förlö-•pande multipel skleros, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera gadoliniumladdande lesioner vid MRT av hjärnan eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med en nyligen utförd MRT.

DoseringBehandlingen ska inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av multipel skleros.

Den rekommenderade dosen av Gilenya är en 0,5 mg kapsel oralt en gång om dagen. Gilenya kan tas med eller utan mat. Om en dos glöms bort, ska behandlingen fort-sätta med nästa dos enligt schemat.

Patienter kan gå över direkt från betainterferon eller glati-rameracetat till Gilenya förutsatt att det inte finns några tecken på relevanta behandlingsrelaterade abnormiteter, till exempel neutropeni.

SammanfattningFingolimod är en sfingosin 1-fosfatreceptormodulator som utvecklats till ett oralt läkemedel för sjukdomsmodifierande behandling av skovvis förlöpande multipel skleros.

Den primära effektdokumentationen består av två studier där två doser av fingolimod (0,5 och 1,25 mg en gång dag-ligen) jämförts med placebo i 24 månader respektive betain-terferon (Avonex) i tolv månader. Överlag sågs inga skillnader mellan de två fingolimoddoserna. För den slutligt rekom-menderade dosen 0,5 mg/dag halverades den årliga skov-frekvensen (primärt utfallsmått) jämfört med såväl placebo som betainterferon. Andelen skovfria vid 24 månader var

71,1 % för fingolimod och 47,8 för placebo (p < 0,0001). Även jämfört med betainterferon sågs skillnad till fingoli-mods fördel i andel skovfria vid tolv månader (82,6 vs. 69,3 %, p < 0,001). Jämfört med placebo sågs en positiv ef-fekt på progression av funktionsnedsättning (andel progres-sionsfria vid 24 månader, 82,3 vs. 75,9 %, p < 0,05). I kra-niala MR-undersökningar påvisades signifikanta skillnader till fingolimods fördel jämfört med både placebo och be-tainterferon. I subgrupper som mer svarar mot den begrän-sade godkända indikationen sågs för det primära utfallsmåt-tet minst lika god effekt relativt kontrollbehandlingarna som i de totala studiepopulationerna.

Fingolimods biverkningsprofil är komplex med ett flertal potentiellt allvarliga säkerhetsproblem. Potentiellt relaterat till fingolimods immunsuppressiva effekt noterades, förutom en högre frekvens nedre luftvägsinfektioner (bronkit och i viss mån pneumoni) för fingolimod, tre fall av disseminerad herpes-zosterinfektion, varav två med dödlig utgång. Tre fall av lymfom, varav ett dödsfall möjligen relaterat till fingo-limods immunsuppressiva effekt (Epstein-Barrvirus-asso-cierat lymfom), rapporterades i det kliniska MS-programmet. Vid behandlingsstart orsakar fingolimod en övergående sänkning av hjärtfrekvensen vilken kan vara förenad med en fördröjd atrioventrikulär överledning. Ett dödsfall efter marknadsintroduktionen, i nära anslutning till en första dos, har potentiellt satts i samband med detta. Makulaödem och levertoxicitet samt reproduktionstoxikologiska fynd i djurstudier är ytterligare oönskade effekter att beakta i en nytta-riskvärdering.


monoGr afIer

Gilenya (fingolimod)ATC-kod: L04AA27Kapsel, hård 0,5 mgNovartisGodkännandedatum: 2011-03-17. Central procedur.


Gilenya är det första orala läkemedlet för behandling av skovvis förlöpande multipel skleros. För Gilenya har goda effekter på skovfrekvens och minskad progression av funktionsnedsättning dokumenterats men även po-tentiellt allvarliga säkerhetsproblem identifierats. För patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med betainterferon eller patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros har nyttan bedömts överväga riskerna, och för dessa utgör Gilenya ett värdefullt behandlingsalternativ. Någon jämförande studie med Tysabri, ett annat MS-läkemedel med po-tentiellt allvarliga säkerhetsproblem med samma be-gränsade indikation, finns ej.

Verksam beståndsdelFingolimod metaboliseras till den aktiva metaboliten fingo-limodfosfat, vilken verkar som funktionell antagonist till S1P-receptorer och blockerar lymfocyternas förmåga att lämna lymfkörtlarna. Detta omfördelar snarare än förstör lymfocyterna och infiltrationen av patogena lymfocytceller till centrala nervsystemet minskar med minskad nervinflam-mation och minskad skada på nervvävnad som följd.

Klinisk effektDen primära effektdokumentationen består av två fas III-studier i vilka Gilenya 0,5 och 1,25 mg en gång dagligen jämfördes med placebo i 24 månader (Studie D3201) respek-tive Avonex i tolv månader (Studie D2302). Därutöver finns en fas II-studie (D2201) som jämförde Gilenya 1,25 och 5,0 mg med placebo i sex månader, varefter patienterna kunde gå över i en långtidsuppföljning (D2201E).

Fas III-studierDesign: Båda studierna genomfördes dubbelblint med syfte att påvisa en bättre effekt för åtminstone 1,25 mg-dosen av Gilenya jämfört med placebo respektive Avonex. Den kliniska utvärderingen med EDSS-skalan och värdering av MR-un-dersökningar genomfördes av oberoende utvärderare blinda för all annan information om patienterna.

Studiepopulation: Huvudkriterierna för inklusion var män och kvinnor 18 till 55 år som uppfyllde diagnosen för skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) med minst ett skov inom ett år eller två skov inom två år före studiestart, neurologiskt stabila i minst 30 dagar och ej allför nedsatt funktion (EDSS ≤ 5,5).

Effektmått: Primär effektvariabel var annualiserad skov-frekvens (ARR) för vilken endast konfirmerade skov (skov som medfört minst 0,5 poängs ökning i EDSS eller ökning

med 1 poäng i två olika funktionssystem i EDSS eller 2 poäng i ett funktionssystem exklusive blåsa/tarm och cere-bellära funktioner) räknades i den primära analysen. Viktiga sekundära effektvariabler var tid till tre månaders konfirme-rad progression av funktionsnedsättning (ökning med minst 1 EDSS-poäng) och andel patienter fria från tre månaders konfirmerad progression av funktionsnedsättning. MR-data utvärderades främst som antal nytillkomna eller nyligen för-storade T2-lesioner och antal gadoliniumförstärkta lesioner.

Effektresultat: För de kliniska effektmåtten skovfrekvens och funktionsnedsättning sågs klara signifikanta effekter för både Gilenya 0,5 och 1,25 mg/dag jämfört med placebo (Tabell I). Lägre skovfrekvens och fler skovfria patienter sågs även i jämförelse med Avonex, medan några signifikanta skillnader i funktionsnedsättning inte kunde ses i studie D2302 (Tabell II). Inte i någon av studierna sågs några skillnader mellan de två doserna av Gilenya.

För MR-undersökningarna sågs signifikanta skillnader till fördel för Gilenya i jämförelse med såväl placebo som Avonex (Tabell III och IV).

Subgruppsresultat: Sjuttio procent av patienterna i fas III-studierna var kvinnor och några skillnader i effektstorlek sågs ej mellan könen. Inte heller sågs några betydande skillnader i effektstorlek mellan subgrupper baserade på ålder, tidigare sjukdomsmodifierande behandling, funktionsnedsättning vid behandlingsstart eller antal gadoliniumförstärkta lesioner vid behandlingsstart. Av särskilt intresse är subgrupper som mer svarar mot den godkända begränsade indikationen (Ta-bell V och VI). För såväl patienter med otillräckligt svar på adekvat behandling som för patienter med hög sjukdomsak-tivitet sågs minst lika god effekt relativt kontrollbehandling-arna som i de totala studiepopulationerna.

Långtidseffekt och rebound-fenomen: Långtidsdata över fem år finns från en okontrollerad uppföljning efter fas II-studien D2201. Femtio procent av patienterna fullföljde 60 månaders behandling och majoriteten av patienterna var relapsfria efter fem år.


monoGr afIer

Tabell I. Kliniska effektresultat i studie D2301 (P-värden för jämförelse med placebo).

PlaceboN = 418

Gilenya 0,5 mg/d N = 425

Gilenya 1,25 mg/d N = 429

arr 0,40 0,18*** 0,16***

andel skovfria vid 24 månader 47,8 71,1**** 75,5****

tid till progression, hazard ratio vs. placebo 0,70* 0,68*

andel progressionsfria (%) vid 24 månader 75,9 82,3* 83,4*

*p < 0,05; ***p < 0,001; ****p < 0,0001

Tabell II. Kliniska effektresultat i studie D2302 (P-värden för jämförelse med Avonex).

Avonex Gilenya 0,5 mg/d Gilenya 1,25 mg/d

arr 0,43 0,21*** 0,24***

andel skovfria (%) vid 12 månader 69,3 82,6*** 79,8***

tid till progression, hazard ratio vs. placebo 0,71# 0,85#

andel progressionsfria (%) vid 12 månader 92,1 94,1# 93,3#

***p < 0,001, #ej signifikant


monoGr afIer

Tabell III. MR-resultat i studie D2301 (P-värden för jämförelse med placebo).

Placebo Gilenya 0,5 mg/d Gilenya 1,25 mg/d

antal nya/nyligen förstorade t2-lesioner över 24 månader (medelvärde)

9,8 2,5*** 2,5***

andel fria från nya/nyligen förstorade t2-lesioner vid 24 månader

21,2 50,5**** 51,9****

antal gadoliniumförstärkta lesioner över 24 månader (medelvärde)

1,1 0,2*** 0,2***

***p < 0,001; ****p < 0,0001

Tabell IV. MR-resultat i studie D2302 (P-värden för jämförelse med Avonex).

avonex Gilenya 0,5 mg/d Gilenya 1,25 mg/d

antal nya/nyligen förstorade t2-lesioner över 12 månader (medelvärde)

2,6 1,7** 1,5***

andel fria från nya/nyligen förstorade t2-lesioner vid 12 månader

69,3 82,6*** 79,8***

antal gadoliniumförstärkta lesioner över 12 månader (medelvärde)

0,5 0,2*** 0,1***

**p < 0,01;***p < 0,001

Tabell V. ARR Ratio (Gilenya/placebo) för patienter med otillräckligt svar på adekvat tidigare behandling eller hög sjukdomsaktivitet i studie D2301.

Population Antal patienter ARR Ratio P-värde

Gilenya 0,5 mg/d Placebo

otillräckligt svar på adekvat behandling* 25 24 0,26 < 0,001

hög sjukdomsaktivitet** 77 63 0,27 < 0,001

totalt 425 418 0,44 < 0,001

*Minst ett skov det sista året före behandlingsstart under behandling med ett godkänt sjukdomsmodifierande MS-läkemedel.**Minst två skov det sista året före behandlingsstart och minst en gadoliniumförstärkt lesion vid behandlingsstart.

Tabell VI. ARR Ratio (Gilenya/Avonex) för patienter med otillräckligt svar på adekvat tidigare behandling eller hög sjukdomsaktivitet i studie D2302.

Population Antal patienter ARR Ratio P-värde

Gilenya 0,5 mg/d Avonex

otillräckligt svar på adekvat behandling* 53 62 0,39 0,006

hög sjukdomsaktivitet** 56 65 0,48 0,033

totalt 429 431 0,49 < 0,001

*Minst ett skov det sista året före behandlingsstart under behandling med ett godkänt sjukdomsmodifierande MS-läkemedel.**Minst två skov det sista året före behandlingsstart och minst en gadoliniumförstärkt lesion vid behandlingsstart.

Fas III-studier, forts.Den vanligaste orsaken till behandlingsavbrott var biverk-ningar (20 %) och patientens beslut (15 %). Även om endast 6 % avbröt på grund av otillräcklig effekt är dessa data svår-värderade mot bakgrund av det totala antalet behandlings-avbrott.

I samtliga studier följdes patienterna i 90 dagar efter av-slutad behandling. Under denna tid sågs ingen tendens till ökad relapsfrekvens. Några tydliga belägg för rebound-feno-men sågs inte heller i MR-data. Tre månaders uppföljning

kan tyckas kort för definitiva slutsatser men någon risk för uttalade omedelbara utsättnings- eller rebound-fenomen tycks inte föreligga.

FarmakokinetikDen kliniska effekten av fingolimod utövas av den aktiva metaboliten fingolimodfosfat vars (s)-enantiomer är farma-kologiskt aktiv. Fingolimod absorberas långsamt med tmax efter 12–16 timmar och den absoluta orala biotillgänglighe-ten är 93 %. Steady state-koncentrationer uppnås inom 1–2


monoGr afIer

Tabell VII. Andel (%) patienter med oönskade händelser som rapporterats för ≥ 5 % i någon behandlingsgrupp i studie D3201.

Fingolimod 1,25 mg N = 429

Fingolimod 0,5 mg N = 425

PlaceboN = 418

totalt 94,2 94,4 92,6

huvudvärk 26,6 25,2 23,0

nasofaryngit 26,1 27,1 27,5

Övre luftvägsinfektion 14,5 17,2 17,5

förhöjt aLt 11,7 10,1 3,8

trötthet 11,0 11,3 10,8

ryggvärk 10,5 11,8 6,9

diarré 9,3 11,8 7,4

Influensa 9,3 12,9 9,8

Bronkit 9,1 8,0 3,6

Illamående 8,9 8,9 8,6

hosta 8,6 10,1 8,1

förhöjt Gamma-Gt 7,5 5,2 1,0

yrsel 7,0 7,3 5,5

Ledvärk 6,3 7,1 7,9

hypertension 6,3 6,1 3,8

sinusit 6,3 6,6 4,5

depression 6,1 7,8 6,7

hyperkolesterolemi 6,1 5,6 6,2

faryngit 5,8 6,4 5,7

värk i extremitet 5,6 6,6 6,7

dyspné 5,4 7,1 4,5

förhöjda leverenzymer 5,1 3,3 0,2

Urinvägsinfektion 4,9 8,0 11,2

värk i munhåla och svalg 4,0 6,8 6,9

parestesier 4,0 5,4 4,3

sömnlöshet 3,7 4,9 6,0

viktökning 3,3 3,3 5,3

månader efter administrering en gång dagligen. Födointag påverkar ej exponering (AUC) för fingolimodfosfat, men Cmax ökade något (34 %). Gilenya kan tas utan hänsyn till måltider.

Efter oral administrering utsöndras 81 % av dosen lång-samt i urinen som inaktiva metaboliter. Fingolimod och fingolimodfosfat utsöndras inte intakta i urinen och i feces motsvarar de vardera mindre än 2,5 % av dosen. Terminal halveringstid är 6–9 dagar.

Fingolimod metaboliseras främst via CYP4F2 men även andra enzymer som CYP3A4 kan bidra, och försiktighet ska iakttas med substanser som kan hämma CYP3A4 (proteas-hämmare, antimykotika av azoltyp, vissa makrolider som klaritromycin eller telitromycin). Det är inte känt om samti-dig administrering av starka CYP450-inducerande läkemedel kan minska exponeringen för fingolimod och fingolimod-fosfat.

Farmakokinetiken för fingolimod och fingolimodfosfat skiljer sig inte mellan könen eller mellan patienter med olika etniskt ursprung och är oberoende av grad av njurfunktions-nedsättning. Klinisk erfarenhet liksom farmakokinetisk in-formation är begränsad för patienter över 65 år och Gilenya ska användas med försiktighet hos dessa. Data är otillräckliga för att dra slutsatser beträffande fingolimods farmakokine-tiska egenskaper hos barn.

Fingolimods farmakokinetik förändras (högre AUC) med ökad grad av leverfunktionsnedsättning. Vid gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C) fördubblades AUC och Gilenya ska ej användas hos dessa patienter. Gilenya ska in-troduceras med försiktighet vid mild eller måttlig leverfunk-tionsnedsättning.

SäkerhetExponering: I alla kliniska studier vid MS inklusive uppfölj-ningsstudier uppskattas cirka 4 600 patienter ha fått minst en dos av fingolimod motsvarande cirka 10 000 patientår. I de kontrollerade fas II- och III-studierna exponerades 2 615 patienter för doser mellan 0,5 och 5 mg/dag motsvarande knappt 4 600 patientår. Förutom i MS-studier har cirka 1 600 patienter i njurtransplantationsstudier fått minst en dos fingolimod (2,5 eller 5 mg/dag).

Biverkningsprofil: Fingolimods biverkningsprofil vid MS framgår av sammanställningen av oönskade händelser i den placebokontrollerade tvåårsstudien (Tabell VII). Biverk-ningar som förekom i kliniskt relevant högre frekvens vid båda fingolimoddoserna jämfört med placebo var huvud-värk, förhöjda leverenzymer, ryggvärk, diarré, bronkit, yrsel, sinusit, dyspné och hypertension.

Biverkningar av särskilt intresse: I MS-studierna rapporte-rades infektioner totalt (72 %) och allvarliga (2 %) i jämförbar frekvens bland fingolimod- och placebobehandlade patienter. Dock sågs en högre frekvens av nedre luftvägsinfektioner, bronkit och i viss mån pneumoni, för fingolimod. Bland in-fektionerna märktes vidare tre fall av disseminerad herpes-zosterinfektion, varav två med dödlig utgång, bland patienter behandlade med den högre fingolimoddosen (1,25 mg).

Tre fall av lymfom, varav ett dödsfall i Epstein-Barrvirus positivt B-cellslymfom rapporterades bland 4 000 (10 000 patientår) exponerade för fingolimod i det kliniska pröv-ningsprogrammet vid multipel skleros.

Vid behandlingsstart orsakar fingolimod en övergående sänkning av hjärtfrekvens vilken kan vara förenad med för-dröjd atrioventrikulär överledning. I MS-studierna observe-rades den maximala sänkningen på i genomsnitt 8 slag/minut 4–5 timmar efter behandlingsstart. I sällsynta fall observerades hjärtfrekvenser under 40 slag/minut. I pro-duktresumén rekommenderas att patienter övervakas sex timmar efter det att den första dosen givits. Efter ett dödsfall i USA i samband med att en första dos av Gilenya givits, har rekommendationen specificerats till EKG (12 avledningar) före samt sex timmar efter första dos, kontinuerlig EKG-övervakning i sex timmar och kontroll av blodtryck och hjärtfrekvens varje timme.

I MS-studierna upptäcktes cirka två månader efter be-handlingsstart blodtryckshöjningar som kvarstod under fortsatt behandling. Hypertoni rapporterades som biverk-ning hos 6,1 % av patienterna på fingolimod 0,5 mg jämfört med 3,8 på placebo. Blodtrycket ska kontrolleras regelbun-det under behandling med Gilenya.

Makulaödem med eller utan synsymtom har rapporterats hos patienter behandlade med Gilenya 0,5 mg och en oftalmo-logisk bedömning rekommenderas tre till fyra månader efter behandlingsstart. Patienter med ökad risk (diabetes eller tidi-gare uveit) bör genomgå oftalmologisk bedömning före be-handlingsstart och uppföljande kontroller under behandling.

Under kliniska prövningar sågs förhöjda levertransami-naser på ≥ 3 × den övre normalgränsen (ULN) hos 8 % av fingolimodbehandlade patienter och hos 2 % hos placebopa-tienter. Förhöjningar på ≥ 5 × ULN sågs hos 2 respektive 1 %. Vid behandlingsstart ska nytagna (inom sex månader) transaminas- och bilirubinvärden föreligga. Vid godkän-nandet rekommenderades vid avsaknad av symtom levermo-nitorering månad 1, 3 och 6 och därefter regelbundet under

behandling. Denna rekommendation har senare ändrats baserat på ny analys av befintliga data till månad 1, 3, 6, 9 och 12 och därefter periodiskt. Gravt nedsatt leverfunktion är kontraindicerat.

Graviditet: Fingolimod har visat sig ha reproduktions-toxikologiska effekter (förlust av foster och organskador) i djurstudier. Av 13 fullgångna graviditeter i kliniska studier sågs ett fall av medfödda missbildningar. Data på aborter är begränsade men i ett fall rapporterades orsaken vara fetal abnormitet. Inför behandlingsstart hos fertila kvinnor ska ett negativt graviditetstest föreligga och aktiv preventivme-delsanvändning rekommenderas upp till två månader efter avslutad behandling.

Säkerhetsuppföljning: Vid godkännandet har företaget ålagts att genomföra en femårig säkerhetsstudie för att mo-nitorera infektioner, hypertoni, förhöjda levertransaminaser, makulaödem, maligniteter och kardiovaskulära händelser. Företaget ska även upprätta ett register över fingolimodex-ponerade graviditeter.

Nytta-riskdiskussionGilenya 0,5 mg/dag halverar skovfrekvensen jämfört med såväl placebo (24 månaders uppföljning) som Avonex (tolv månaders uppföljning). Jämfört med placebo ses även signi-fikanta skillnader i progressionsgrad till fördel för Gilenya. Även i MR-undersökningar ses statistiskt övertygande ef-fekter till Gilenyas fördel jämfört med både placebo och Avonex. Säkerhetsprofilen för Gilenya är dock komplex med flera potentiellt allvarliga säkerhetsproblem inkluderande bradykardi, lymfom möjligen relaterade till fingolimods immunsuppressiva effekt, allvarliga infektioner och maku-laödem. Därtill kan läggas risk för levertoxicitet och starka signaler på teratogenicitet. Mot denna bakgrund har nytta-riskvärderingen för Gilenya befunnits vara negativ i en oselekterad MS-population. För patienter med hög sjuk-domsaktivitet trots behandling med betainterferon eller patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros (se godkänd indikation ovan) har dock nyt-tan bedömts överväga riskerna. De positiva effekterna i den oselekterade studiepopulationen har i subgruppsanalyser visats giltiga för den mer begränsade patientpopulationen. Den orala administrationsformen av Gilenya innebär en fördel jämfört med andra marknadsförda substanser för MS som alla ges via injektion/infusion.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullstän-diga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) 1. Studie D2301 (FREEDOMS). Ref Kappos L, Radue EW, O’Connor 2. P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401. Studie D2302 (TRANSFORMS). Ref Cohen JA, Barkhof F, Comi G, 3. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multi-ple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.

Inskickade, ej publicerade studier:4. Studie D2201. N/A Proof of concept, openlabel, randomized, place-

bo-controlled, 6 months. 5. Studie D2302 (TRANSFORMS). Ref Cohen JA, Barkhof F, Comi G,

Hartung H-P, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or in-tramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.

monoGr afIer


monoGr afIer


IndikationSignifor är avsett för behandling av vuxna patienter med Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller hos vilka kirurgi har misslyckats.

DoseringDen rekommenderade startdosen av Signifor är 0,6 mg som subkutan injektion två gånger om dagen.

Två månader efter behandlingsstart med Signifor bör pa-tienterna utvärderas med avseende på klinisk nytta. För pa-tienter som får en signifikant sänkning av nivåerna av fritt kortisol i urinen (UFC) bör behandlingen med Signifor fortsätta så länge som nyttan kvarstår. Om patienten tolererar dosen 0,6 mg väl, kan en dosökning till 0,9 mg övervägas med utgångspunkt från behandlingssvaret. För patienter som inte har svarat på Signifor efter två månaders behandling bör utsättande övervägas.

Dosen av Signifor kan när som helst under behandling behöva sänkas tillfälligt för att hantera misstänkta biverk-ningar. Dossänkning i steg om 0,3 mg två gånger dagligen rekommenderas.

Sammanfattning av kliniska studierSignifor (pasireotid) är en ny somatostatinanalog. Studier in vitro visar att kortikotropa tumörceller från patienter med Cushings sjukdom uppvisar ett högt uttryck av somatostatin-receptor 5 (hsst 5), medan de övriga receptorsubtyperna an-tingen inte uttrycks alls eller uttrycks i lägre grad. Pasireotid binder till och aktiverar fyra av de fem hsst-receptorerna, särskilt hsst 5, i kortikotropa celler hos ACTH-producerande adenom, vilket leder till hämning av insöndringen av ACTH.

EffektGodkännandet baseras på en randomiserad multicenterstu-die (2) där säkerheten och effekten för två dosnivåer (0,6 mg och 0,9 mg två gånger dagligen) av pasireotid utvärderades under tolv månaders behandling. Studien rekryterade 162 Cushingpatienter med antingen ihållande eller recidiverande sjukdom eller nydiagnostiserad sjukdom där kirurgi inte var indicerat eller patienten vägrade genomgå operation. För inklusion krävdes att patienten skulle ha fritt kortisol i urinen (UFC) > 1,5 × ULN. Patienter som efter tre månaders be-handling hade oförändrad UFC alternativt UFC ≤ 2 × ULN fortsatte i ytterligare tre månader med blindad behandling. De som ej uppfyllde dessa kriterier efter tre månader avblin-dades och dosen höjdes med 0,3 mg två gånger dagligen

under de resterande tre månaderna. Efter sex månader över-gick patienterna i en andra sexmånadersperiod med öppen behandling.

Det primära effektmåttet var andelen patienter i vardera arm som uppnådde normalisering av genomsnittliga dygns-nivåer av UFC (UFC ≤ ULN) efter sex månaders behandling och för vilka dosen inte hade ökats (i förhållande till den randomiserade dosen) under denna period. Efter sex måna-der observerades normalisering av UFC-nivåerna hos 14,6 % (95 % KI 7,0–22,3) och 26,3 % (95 % KI 16,6–35,9) av pa-tienterna randomiserade till pasireotid 0,6 mg respektive 0,9 mg två gånger dagligen.

Den totala andelen patienter som efter sex månader upp-nått antingen fullständig (UFC ≤ ULN) eller partiell (UFC > 1,0 × ULN, men med en sänkning av UFC ≥ 50 % jämfört med baseline) kontroll av genomsnittligt UFC var 34 % och 41 % av de patienter som randomiserats till dosen 0,6 mg respektive 0,9 mg. Behandlingen med pasireotid resulterade i en sänkning av genomsnittligt UFC efter en månads be-handling i båda dosgrupperna och svaret upprätthölls över tid. Medelvärdet för sänkningen av UFC var detsamma i båda grupperna, men på grund av högre utgångsvärden i den grupp som erhöll 0,6 mg var det färre patienter som upp-nådde behandlingsmålen.

Av de patienter som inte hade uppnått kontroll månad 1 och månad 2 var det endast cirka 10 % som uppnått kontroll månad 6 och 12. Behandlingsresultatet ska därför utvärderas efter två månader och utsättande övervägas vid uteblivet svar.

Parallellt med sänkningen av UFC observerades även sänkningar i sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck, kroppsmasseindex (BMI) och totalt kolesterol. Effekten på dessa parametrar var störst hos patienter med normaliserat UFC. En viss effekt sågs även på symtom såsom ansiktsrod-nad och cushingoid fettfördelning.

SäkerhetAntalet patienter som behandlats med pasireotid är relativt litet vilket innebär att det finns en viss osäkerhet rörande ovanliga biverkningar. Säkerhetsprofilen verkar dock över-ensstämma med den som är känd för andra, redan godkända somatostatinanaloger.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 10 %) var diarré, illamående, buksmärta, gallsten, reaktioner vid injektions-stället, hyperglykemi (inklusive utveckling av manifest dia-betes) och trötthet. Totalt nio patienter fick avbryta behand-lingen på grund av svårighet att kontrollera hyperglykemi eller diabetes. Då nedsatt glukostolerans och diabetes är vanligt hos patienter med Cushings sjukdom är det viktigt

Signifor (pasireotid)ATC-kod: H01CB05Injektionslösning, 0,3 mg, 0,6 mg och 0,9 mgNovartis Europharm LtdGodkännandedatum: 2012-01-19. Central procedur.

att noga följa glukosnivåerna i samband med behandlingen och att vid behov sätta in eller intensifiera pågående diabe-tesbehandling.

Milda, övergående förhöjningar av aminotransferaser observerades ofta under behandling med pasireotid. Enstaka fall av allvarlig påverkan på leverenzymer (aminotransferaser och bilirubin) har också observerats. Levervärdena har i dessa fall normaliserats då pasireotid satts ut. Kontroll av le-verfunktionen rekommenderas därför före behandling med pasireotid och efter en, två, fyra, åtta och tolv veckor under behandling. Därefter bör leverfunktionen kontrolleras när det är kliniskt lämpligt. Om patienten utvecklar allvarliga tecken på leverpåverkan, med samtidig stegring av både aminotransferaser och bilirubin, ska behandlingen avbrytas och ej återinsättas även om levervärdena normaliseras.

Bradykardi har rapporterats vid användning av pasireotid. Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med hjärtsjukdom och/eller riskfaktorer för bradykardi. Pasireo-tid har också visats ge en förlängning av QT-intervallet i två studier på friska frivilliga. Den kliniska betydelsen av denna förlängning är okänd. Endast enstaka fall av QTcF > 500 ms observerades bland patienter med Cushings sjukdom och i inget av dessa fall hade detta några kliniska konsekvenser.

Eftersom den farmakologiska effekten av pasireotid liknar somatostatins effekter går det inte att utesluta att även andra hypofyshormoner än ACTH hämmas av pasireotid. Kon-troll av hypofysfunktionen (t.ex. TSH/fritt T4, GH/IGF-1) före och regelbundet under behandling med pasi-reotid bör därför övervägas.

Under förutsättning att patienterna följs på det sätt som ovan rekommenderas bedöms riskerna med de ovan be-skrivna biverkningarna uppvägas av de positiva effekterna på grundsjukdomen.

LitteraturEPAR (http://www.emea.europa.eu) 1. Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366:914–24.2.

Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.


monoGr afIer


Signifor är det första läkemedel som godkänts för be-handling av patienter med Cushings sjukdom och be-döms vara ett väsentligt tillskott för dem där kirurgi inte är ett alternativ eller där kirurgi har misslyckats. Effekten är mycket god hos den andel av patienterna som svarar på behandlingen medan patienter som ej svarar kan identifieras tidigt varvid overksam behand-ling kan utsättas. Då patienter med Cushings sjukdom förväntas stå under noggrann medicinsk kontroll har de risker som identifierats med behandlingen bedömts vara hanterbara.

Indikation, doseringZelboraf är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna patienter med BRAF V600-mutationspositivt icke-re-sektabelt eller metastaserat melanom.

Den rekommenderade dosen Zelboraf är 960 mg (4 ta-bletter à 240 mg) två gånger dagligen (motsvarande total daglig dos av 1 920 mg). Den första dosen ska tas på morgo-nen och den andra ska tas ungefär tolv timmar senare på kvällen. Varje dos på morgonen/kvällen ska alltid tas på samma sätt, dvs. antingen med eller utan en måltid.

Zelboraf tabletter ska sväljas hela med vatten och ska inte tuggas eller krossas.

FarmakodynamikZelboraf tillhör gruppen proteinkinashämmare och är riktad mot muterat BRAF. Mutationer i BRAF-genen leder till ak-tivering av nedströms signalering via MAPK signalkedjan (RAF-MEK-ERK). Detta resulterar i aktiverade BRAF-proteiner som i sin tur leder till cellproliferation, som således sker utan närvaro av tillväxtfaktorer vilket normalt skulle krävas.

Cirka 50 % av alla hudmelanom bär på mutationer i BRAF och den vanligast förekommande av dessa är BRAF V600E (74–90 %).

Sammanfattning av kliniska studierGodkännandet baseras på en pivotal fas III-studie och två stödjande studier (en fas I och en icke-randomiserad fas II). Den pivotala studien NO25026 var en öppen fas III-studie där tidigare obehandlade patienter med icke resektabelt sta-dium IIIC- eller stadium IV-melanom med BRAFV600-muta-tion, randomiserades till antingen Zelboraf (960 mg två gånger dagligen) eller till gängse standardterapi dakarbazin (DTIC) (1 000 mg/m2 iv var 3:e vecka). Primära utfallsmått var total överlevnad och progressionsfri överlevnad. Muta-tionsanalyserna utfördes med Roche cobas 4800 BRAF V600 Mutation Assay.

EffektTotalt randomiserades 675 patienter i den pivotala studien, varav 337 patienter till Zelboraf och 338 patienter till DTIC. Patienterna stratifierades efter stadium (M1a, M1b, M1c), ECOG performance status (0 eller 1), geografisk region (Nordamerika, Västeuropa, Australien/Nya Zeeland eller annan region) samt s-laktatdehydrogenas (LD; normalt vs. förhöjt).

För inklusion krävdes histologiskt verifierat melanom med BRAFV600-mutation. Bland exklusionskriterierna fanns okontrollerad/symtomatisk CNS-metastasering och menin-gitis carcinomatosa.

Behandlingsarmarna var väl balanserade. Andelen män var 56 % och medianåldern var 54 år (24 % var ≥ 65 år). Samtliga patienter hade ECOG performance status 0 eller 1. Majoriteten (95 %) av patienterna hade metastatisk sjukdom och 65 % hade sjukdomsstadium M1c (metastasering oavsett lokalisation och förhöjt LD). Behandlingarna planerades att fortgå till sjukdomsprogress, oacceptabel toxicitet och/eller återtagande av patientmedgivande.

Primära utfallsmått i den pivotala studienTotal överlevnad (Overall Survival, OS)Den interimsanalys som var fördefinierad i enlighet med det reviderade studieprotokollet och med sista datum för datain-samling 30 december 2010 visade en ökning av medianöver-levnaden med 1,4 månader och 63 % minskad risk för död i behandlingsarmen med Zelboraf (HR = 0,37 [95 % konfi-densintervall 0,26; 0,55]) jämfört DTIC. Totalt hade 118 (17,5 %) dödsfall inträffat i studien varav 43 (13 %) i Zelboraf-armen och 75 (22 %) i DTIC-armen.

Dessa data medförde att Data and Safety Monitoring Board (oberoende grupp för data- och säkerhetsbedömning) utfärdade en rekommendation att offentliggöra resultaten varvid studieprotokollet modifierades till att erbjuda patien-terna i DTIC-gruppen möjligheten att byta till Zelboraf om de så önskade (cross-over).

Interimsanalysen följdes sedermera av två uppdateringar: mars 2011 (vid 200 händelser, cirka 30 %) samt i oktober 2011 (vid 334 dödsfall, cirka 50 %). Vid den senare uppdate-ringen sågs en tilläggseffekt på 3,6 månaders total överlevnad jämfört med kontrollarmen och 38 % minskad risk för död (HR = 0,62 [95 % konfidensintervall 0,49; 0,77]). Antalet som valde cross-over uppgick vid tiden för denna uppdate-ring till 81 patienter (24 %).

Därefter har en uppdatering genomförts i februari 2012 (som del i de åtaganden som villkorats i godkännandeproce-duren) där tilläggseffekten befanns vara 3,9 månader för Zelboraf (medianöverlevnad 13,6 månader) jämfört med DTIC (medianöverlevnad 9,7 månader) och med 30 % mins-kad risk för död i Zelboraf-armen jämfört med DTIC (HR 0,70 [95 % konfidensintervall 0,57; 0,87]) (Figur 1). Medi-antid för uppföljning var 12,5 månader (intervall 0,4–24,0) för Zelboraf.


monoGr afIer

Zelboraf (vemurafenib)ATC-kod: L01XE15 Tabletter, filmdragerade à 240 mgRoche Registration LtdGodkännande datum: 2012-02-17. Central procedur.

Figur 1. Total överlevnad (månader), ITT-populationen, med censurering vid cross-over (uppdatering februari 2012).

Noteras kan att över tid och med alltmer mogna data, ses en successiv ökning av hazardkvoten (Tabell I). Detta skulle kunna återspegla att den kliniska nyttan av Zelboraf är mer påtaglig för patienter med aggressivare sjukdomsförlopp (negativa prognostiska faktorer och snabbt progredierande tumörsjukdom) än för de patienter med mer långsamväx-ande sjukdom. Detta antagande stöds av analysen av strati-fieringsvariabler där de två variabler som är ansedda som ne-gativa prognostiska faktorer, stadium M1c och LDH > ULN, står ut som de grupper som förefaller ha en bättre klinisk nytta jämfört de övriga, HR 0,52 respektive 0,50 (Tabell II).

Progressionsfri överlevnad (Progression-free survival, PFS)Totalt utvärderades 549 patienter för PFS. Mediantid till sjukdomsprogress var vid interimsanalysen 5,3 månader i Zelboraf-armen jämfört med 1,6 månader i DTIC-armen och med 74 % minskad risk för sjukdomsprogress (HR = 0,26 [95 % konfidensintervall 0,20; 0,33]). Andelen patien-ter utan tecken på sjukdomsprogress vid sex månader var 47 % i Zelboraf-armen jämfört med 12 % för kontrollarmen.


monoGr afIer

Tabell I. Sammanställning av resultat vid uppdateringarna (Zelboraf n = 337; DTIC n = 338).

Sista datum för datainsamling Behandling Antal dödsfall (%) Hazardkvot (95 % KI)

Antal patienter som bytte behandling (cross-over) (%)

30 december2010

dtIc 75 (22) 0,37 (0,26; 0,55) 0 (ej relevant)

Zelboraf 43 (13)

31 mars2011

dtIc 122 (36) 0,44 (0,33; 0,59)(a) 50 (15 %)

Zelboraf 78 (23)

3 oktober 2011

dtIc 175 (52) 0,62 (0,49; 0,77)(a) 81 (24 %)

Zelboraf 159 (47)

1 februari 2012

dtIc 200 (59) 0,70 (0,57; 0,87)(a) 83 (25 %)

Zelboraf 199 (59)

(a) Censurerade resultat vid tiden för byte (cross-over).Icke-censurerade resultat vid tiden för byte (cross-over): 31 mars 2011: HR (95 % KI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3 oktober 2011: HR (95 % KI) = 0,67 (0,54; 0,84); 1 februari 2012: HR (95 % KI) = 0,76 (0,63; 0,93).

Tabell II. Överlevnad avseende LD, tumörstadium och ECOG-status (data cut-off oktober 2011).

Stratifieringsvariabel n Hazard Ratio 95 % Konfidensintervall

Ld normal 391 0,65 0,46; 0,91

Ld > ULn 284 0,50 0,37; 0,67

stadium IIIc/m1a/m1b 234 0,87 0,56; 1,34

stadium m1c 441 0,52 0,40; 0,67

ecoG ps = 0 459 0,64 0,47; 0,86

ecoG ps = 1 216 0,52 0,37; 0,73

LD: Laktatdehydrogenas, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status.M1a – metastasering till hud, subkutan vävnad eller lymfkörtlar men med normalt LDH.M1b – metastasering till lunga och normalt LDH.M1c – metastasering oavsett lokalisering och med förhöjt LDH över normalgränsen.

Överlevnad

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tid (månader)

▮9,7

▮13,6

n at riskdtIcro5185426

338 306 277 244 218 194 173 155 127 111 97 91 79 74 65 50 36 29 24 14 8 4 0 0 0

337 336 335 326 313 299 280 259 247 231 213 200 178 152 141 109 86 69 44 29 19 7 3 1 1

rndIvrGr dtIc ro51585426

Vid uppdateringen i februari 2012 sågs en ökad tilläggs- effekt med Zelboraf med nu 6,9 månader (Figur 2, kurvor-nas utseende vid medianen ska dock beaktas). Därut- över noterades 62 % minskad risk för sjukdomsprogress (HR = 0,38 [95 % konfidensintervall 0,32; 0,46]).

Figur 2. Progressionsfri överlevnad, ITT-populationen, med censurering vid cross-over (uppdatering februari 2012).

SäkerhetSäkerhetsanalysen inkluderade totalt 584 patienter som hade erhållit minst en dos av Zelboraf, varav 336 patienter från den pivotala studien.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien utgjordes av artralgi (53 %), alopeci (45 %), fatigue (38 %), hudutslag (37 %), illamående (35 %), ljuskänslighet (33 %) och diarré (28 %). Händelser med toxicitetsgrad ≥ 3 rapporterades hos 50 % i Zelboraf-armen jämfört med 30 % i kontrollarmen.

Behandlingsrelaterade biverkningar uppgick till 94 % och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar till 26 % för Zelboraf, jämfört med 69 % respektive 5 % i kontrollarmen. Totalt avbröt 6 % av patienterna Zelboraf på grund av biverk-ningar och för 38 % ledde biverkningar till dosjustering och/eller behandlingsuppehåll.

Kutan skivepitelcancerFall av skivepitelcancer i hud har rapporterats hos patienter som behandlats med Zelboraf med en incidens på cirka 20 % i de olika studierna. Mediantid till uppkomst av första lesio-nen var sju till åtta veckor och cirka 33 % av patienterna ut-vecklade mer än en lesion, med en mediantid till uppkomst av andra lesionen på cirka sex veckor.

Vid diagnos fick patienter genomgå kompletterande utred-ningar vilka inkluderade klinisk undersökning av huvud-halsregionen och datortomografi. Inga fall av annan lokalisa-tion än hud har rapporterats. Samtliga diagnostiserade fall uppges ha blivit framgångsrikt behandlade (excision) och inga återfall har rapporterats. Diagnos av skivepitelcancer ledde varken till dosjustering eller till utsättning av Zelboraf.

En riskökning för utveckling av skivepitelcancer under Zelborafbehandling kopplad till ålder noterades, där patien-ter ≥ 65 år hade en 2,5–5 gånger högre risk jämfört med ål-dersgruppen < 65 år. Man fann också att risken var mer än

dubblerad hos de patienter som hade anamnes på kronisk solexponering. Även anamnes på tidigare hudcancer sågs utgöra en signifikant riskfaktor. Ingen statistiskt signifikant skillnad mellan könen förelåg.

Den molekylära mekanismen för utveckling av skivepitel-cancer vid behandling med Zelboraf är inte fullt klarlagd och är under fortsatt utredning. I enlighet med produktresumén rekommenderas att patienten genomgår dermatologisk un-dersökning inför start av behandling och därefter rutinmäs-sig övervakning under behandlingens gång. Misstänkta hudförändringar ska excideras. De patienter som diagnosti-seras med skivepitelcancer under Zelborafbehandling ska därefter undersökas månatligen upp till sex månader efter avslutad behandling.

Även om inga fall av skivepitelcancer med annan primär lokalisation än hud har rapporterats i kliniska studier, ska patienterna genomgå klinisk undersökning av huvud-halsre-gionen samt datortomografi av torax innan behandlingsstart och därefter regelbundet under behandlingstiden och upp till sex månader efter avslutad behandling (för utförlighet hänvisas till produktresumén avsnitt 4.4).

Ovanliga men kliniskt betydelsefulla ogynnsamma hän-delser som också rapporterades för Zelboraf var facialispares, uveit och retinalvensocklusion.

Zelboraf kan medföra påverkan på QT-intervallet. Expo-neringsberoende QT-förlängning observerades i en av de stödjande studierna. Information och handläggningsförfa-rande är beskrivet i produktresumén (hänvisas till avsnitt 4.2; 4.4 och 4.8).

I den pivotala studien avled inalles 42 patienter (13 %) i Zelboraf-armen varav 35 (10 %) till följd av sjukdomspro-gress. I ett av de övriga sju dödsfallen kunde ett samband med Zelboraf inte uteslutas (intrakraniell blödning i anslut-ning till tumör). Motsvarande för kontrollarmen var 66 dödsfall (23 %) varav 63 (22 %) till följd av progress.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporterna som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).1.


monoGr afIer

Överlevnad

▮1,5

▮6,9

Tid (månader)

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

n at riskdtIcro5185426

338 276 135 99 76 63 55 43 36 26 19 18 10 8 8 6 3 3 1 1 0 0 0 0 0

337 334 312 269 251 198 186 147 126 113 93 85 77 72 52 49 34 32 16 9 5 3 0 0 0

rndIvrGr dtIc ro5185426

Läkemedelsverkets värderingBehandlingsmöjligheterna vid lokalt avancerat eller metastaserat melanom har hittills varit mycket begrän-sade. Den pivotala studien som ligger till grund för godkännandet av Zelboraf visar på en kliniskt menings-full nytta för patienter med avancerat melanom med BRAFV600-mutation med en ökning av medianöverlev-naden med 3,9 månader jämfört med gängse standard-terapi DTIC. Därtill förefaller det föreligga en tendens att den kliniska nyttan av Zelboraf kan vara mer påtaglig för patienter med aggressivare sjukdom.

Dock bör den anmärkningsvärt höga andelen skiv-epitelcancer associerad med Zelboraf beaktas samt att långtidsuppföljning avseende säkerhet ännu saknas.

Sammantaget bedöms Zelboraf utgöra ett värdefullt tillskott till behandlingen vid avancerat melanom med BRAFV600-mutation.


monoGr afIer

Veterinärmedicinska läkemedel

Indikation, doseringLindring av inflammation och smärta vid både akuta och kroniska muskuloskeletala sjukdomar hos hundar.

Startdosen är en engångsdos 0,2 mg meloxikam/kg kroppsvikt den första dagen. Behandlingen kan sedan upp-repas en gång dagligen genom att läkemedlet sprayas på munslemhinnan (med 24 timmars intervall) med en under-hållsdos om 0,1 mg meloxikam/kg kroppsvikt.

Vid mer långvarig behandling och när ett kliniskt svar väl har observerats (efter ≥ 4 dygn), kan dosen läkemedel juste-ras till lägsta, effektiva, individuella dos under beaktande av att graden av smärta och inflammation förknippad med kroniska muskuloskeletala sjukdomar kan variera med tiden.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt RevitaCAM är en munhålespray som är specifikt framtagen för hund. Läkemedlet administreras genom att man lyfter hundens överläpp och sprayar mot tandköttet eller insidan av kinden. Genom en speciell doseringspump erhålls exakt dosering beroende på hundens storlek. Denna dos (0,2 mg/kg i startdos följt av 0,1 mg/kg i underhållsdos) motsvarar den som ges av tidigare godkända beredningsformer av meloxikam.

Behandling med RevitaCAM motsvarar därför annan meloxikambehandling och RevitaCAM räknas som ett ge-nerikum trots att det är en ny beredningsform. Godkän-nandet baseras på farmacevtiska data samt en bioekvivalens-studie som visar att upptaget av aktiv substans motsvarar det för Metacam 1,5 mg/mL oral suspension. Tiden till maxi-malt upptag är 4–5 timmar vilket är något snabbare än för den orala suspensionen (5–7 timmar). Varken Cmax (högsta uppmätta koncentration av aktiv substans) eller AUC (totala exponeringen) skilde sig mellan RevitaCAM och referens-produkten.

Säkerhet Säkerheten motsvarar den hos meloxikam i oral suspension. De vanligaste biverkningarna är som för alla NSAID-läke-medel gastrointestinala och i sällsynta fall njurbiverkningar. För att vidare undersöka beredningsformens användbarhet inkluderades 280 hundar med osteoartrit i en fältstudie. Av 258 bedömningsbara fall behandlades 170 hundar med RevitaCAM och 88 med placebo i 28 dagar. Säkerheten motsvarade den förväntade för meloxikam. Åttio procent av djurägarna uppger att det är lätt att administrera produkten. En del hundar kan dock reagera med nysningar, hosta och salivering direkt efter det att de fått läkemedlet.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).1. Inskickade, ej publicerade, studier, dvs. av företaget insänd, icke tidi-2. gare publicerad, dokumentation.

RevitaCAM (meloxikam)ATC-kod: QM01AC06Munhålespray, 5 mg/kgAbbot Laboratories LimitedGodkännandedatum: 2012-02-23. Central procedur.


RevitaCAM utgör ett medicinskt jämförbart alternativ till andra produkter innehållande meloxikam. Bered-ningsformen munhålespray är ny för den svenska marknaden och utgör ett värdefullt tillskott till tidigare godkända alternativ då den ger djurägaren ytterligare en möjlighet att välja ett enkelt administreringssätt.


monoGr afIer

Indikation, dosering HundBehandling av:

sårinfektioner orsakade av känsliga stammar av • Staphy-lococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudinter-medius)ytliga och djupa pyodermier orsakade av känsliga stam-•mar av Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius) akuta urinvägsinfektioner orsakade av känsliga stammar •av Escherichia coli och Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius) och som komplement till mekanisk eller kirurgisk peri- •odontalbehandling vid behandling av svåra infektioner i gingiva och periodontalvävnad orsakade av känsliga stammar av anaeroba organismer, till exempel Porphyro-monas spp. och Prevotella spp.

Katt Behandling av:

akuta infektioner i övre luftvägarna orsakade av känsliga •stammar av Pasteurella multocida, Escherichia coli och Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseud-intermedius)

sårinfektioner och abscesser orsakade av känsliga stam-•mar av Pasteurella multocida och Staphylococcus inter-medius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius) (oral suspension).

Rekommenderad dos är 3,0 mg/kg kroppsvikt pra-dofloxacin en gång dagligen (tabletter). Till följd av de till-gängliga styrkorna på tabletterna varierar doserna från 3,0 till 4,5 mg/kg kroppsvikt.

Rekommenderad dos av oral suspension till katt är 5,0 mg/kg kroppsvikt pradofloxacin en gång dagligen. Till följd av graderingen av sprutan varierar doserna från 5,0 till 7,5 mg/kg kroppsvikt.

Sammanfattning av kliniska studierMikrobiologiska dataPradofloxacin är en fluorokinolon som utövar en koncentra-tionsberoende baktericid effekt genom bindning till bakte-riella enzymer som är nödvändiga för replikation, trans-kription och rekombination, främst DNA-gyras och DNA-topoisomeras IV. Det antibakteriella spektrumet för prado-floxacin är bredare än för andra fluorokinoloner då substan-sen har låga MIC-värden för grampositiva och anaeroba bakterier.

Valet av dos baserades till stor del på data från in vitro-studier där känsligheten för pradofloxacin undersöktes.

Veraflox (pradofloxacin)ATC-kod: QJ01MATablett 15 mg, 60 mg, 120 mg, oral suspension 25 mg/mLBayer Animal Health GmbHGodkännandedatum: 2011-04-12. Central procedur.

Tabell I. MIC-värden för agens som ingår i indikationen.

Organism Period nMIC Range MIC50 MIC90 MIC90s*

(µg/mL)

Staphylococcus intermedius

2004-07 964 0,002–8 0,062 0,125 0,062

2001-03 317 ≤ 0,016–4 0,031 0,125 0,125

2001-07 1 281 0,002–8 0,062 0,125 0,125

E. coli

2004-07 145 0,008–16 0,031 0,25 0,062

2001-03 163 ≤ 0,016–8 ≤ 0,016 0,125 0,031

2001-07 308 0,008–16 0,016 0,25 0,062

Pasteurella multocida

2004-07 204 0,002–0,062 0,008 0,016 0,016

2001-03 119 0,008–0,062 0,016 0,016 0,016

2001-07 323 0,002–0,062 0,016 0,016 0,016

Porphyromonas spp. 2004-06 310 ≤ 0,016–0,5 0,062 0,125 0,125

Prevotella spp. 2004-06 320 ≤ 0,016–1 0,062 0,25 0,25

* Värden över > 2µg/mL är exkluderade i detta MIC90-värde.


monoGr afIer

Förutom in vitro-data användes laboratoriestudier med infek-tionsmodeller för pyodermi, sårinfektion och periodontal infektion hos hund samt övre luftvägsinfektion hos katt för bestämning av dos. Några officiella brytpunkter för resistens har inte presenterats. Fluorokinoloner räknas som koncentra-tionsberoende antibiotika och Cmax/MIC (maximal koncen-tration i förhållande till bakteriens känslighet) samt AUC/MIC (total exponering i jämförelse med känsligheten) används som mått på att doseringen är tillräcklig. Cmax (total koncen-tration i plasma) uppmättes till 1,6 µg/mL för hund och 1,2–2,1 µg/mL för katt (den högre siffran avser suspensionen och den lägre tabletterna) och AUC0-24 till 13 (hund) respek-tive 6 (katt tabletter) och 9 µg × h/mL (katt suspension). Proteinbindningsgraden är cirka 30–40 %. Räknat på MIC90

för den känsliga populationen bakterier kommer därför Cmax/MIC att variera mellan 6 och 131 och AUC/MIC mellan 48 och 563. Tröskelvärdena för vad som ska anses vara tillräckligt hög exponering är inte fullständigt klarlagda för alla aktuella bakteriearter och sjukdomstillstånd. Generellt gjordes dock bedömningen att exponeringen kan anses vara tillräcklig.

Klinisk effektHundSårinfektionerEn fältstudie genomfördes där behandlingseffekten av pra-dofloxacin vid sårinfektioner efter bett eller trauma jämfördes mot amoxicillin/klavulansyra under sju dagar. Alla 70 hundar som behandlades med pradofloxacin tillfrisknade under be-handlingstiden, och den terapeutiska effekten var statistiskt jämförbar (non-inferior) med den för amoxicillin/klavulan-syra.

PyodermiTvå fältstudier genomfördes där behandlingseffekten av pra-dofloxacin vid ytlig eller djup pyodermi jämfördes mot amo-xicillin/klavulansyra under 14–63 dagar. Trettioåtta av 44 (86 %) hundar med ytlig pyodermi som fick pradofloxacin tillfrisknade jämfört med 31 av 38 (82 %) hundar som be-handlats med amoxicillin/klavulansyra. Det förelåg inte heller någon skillnad i tid till tillfrisknande. Vid behandling av djup pyodermi tillfrisknade 48 av 56 hundar (86 %) som behandlats med pradofloxacin och 37 av 51 hundar (73 %) som behandlats med amoxicillin/klavulansyra. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt jämförbar (non-inferior). Andelen återfall två veckor efter avslutad behandling var statistiskt signifikant lägre för hundar som behandlats med pradofloxacin (0 %) jämfört med dem som behandlats med amoxicillin/klavulan-syra (12 %). För ytlig pyodermi var en behandlingsperiod med pradofloxacin på 14 dagar tillräcklig i 48 % av fallen medan 25 % av hundarna krävde behandling under mer än 21 dagar. Vid djup pyodermi var 14 dagars behandling tillräcklig i 18 % av fallen och totalt 68 % av hundarna hade tillfrisknat efter behandling i upp till 35 dagar. De rekommenderade behand-lingsperioderna fastslogs därför till 14–21 dagar vid ytlig pyo-dermi och 14–35 dagar vid djup pyodermi. S. intermedius var den enda bakterie som förekom i tillräckligt många fall i stu-dierna för att en behandlingseffekt av pradofloxacin skulle kunna konfirmeras.

UrinvägsinfektionEn fältstudie genomfördes där behandling med pradofloxacin vid akut urinvägsinfektion (cystit eller prostatit) jämfördes mot amoxicillin/klavulansyra under 7–21 dagar. Både bakte-riologiskt och kliniskt tillfrisknande vid behandling med pra-dofloxacin förefaller jämförbar med den för andra fluoro-kinoloner och bakteriologiskt tillfrisknande var statistiskt signifikant bättre än för amoxicillin/klavulansyra (85 % av hundarna som behandlats med pradofloxacin jämfört mot 48 % av dem som behandlats med amoxicillin/klavulansyra). Några data som direkt jämför effekten med den av andra fluo-rokinoloner har dock inte presenterats. Sjuttiotre av 85 (86 %) hundar hade tillfrisknat efter sju eller 14 dagars behandling med pradofloxacin och endast 14 % krävde behandling längre än 21 dagar. Den rekommenderade behandlingsperioden fastslogs därför till 7–21 dagar. Behandlingseffekt kunde konfirmeras mot E. coli och S. intermedius. Dock var antalet infektioner orsakade av Proteus spp. för lågt för att kunna konfirmera en behandlingseffekt av pradofloxacin.

Periodontala infektionerEffekten vid behandling med pradofloxacin jämfördes i en la-boratoriestudie med en kombinationsprodukt innehållande metronidazol och spiramycin. Studieresultaten visade att det inte förelåg någon statistiskt signifikant skillnad mellan be-handlingarna avseende sub-gingival bakterieflora och förlust av tandens stödjevävnad, samt att båda behandlingsalternati-ven bidrog till förbättrad munhålemiljö. En fältstudie genom-fördes också där pradofloxacin jämfördes med klindamycin vid behandling av periodontal sjukdom under sju dagar. Re-sultaten visade att behandling med pradofloxacin lindrade kliniska symtom såsom fickbildning och blödning i gingiva och att effekten var statistiskt jämförbar (non-inferior) med klindamycin. Det är dock inte känt huruvida behandling med antibiotika var nödvändig då ingen obehandlad kontrollgrupp ingick i studien och spontanläkning därmed inte utvärderades.

KattÖvre luftvägsinfektionTvå fältstudier genomfördes där behandlingseffekten av pra-dofloxacin undersöktes vid akut eller subakut infektion i övre luftvägarna under fem dagars behandling. I den ena studien jämfördes pradofloxacintabletter med amoxicillin/klavulan-syra. Behandlingsresultatet var jämförbart mellan grupperna. Fyrtiosex av de 65 katterna (71 %) som behandlades med pradofloxacin tillfrisknade, jämfört med 41 av 61 katter (67 %) som behandlades med amoxicillin/klavulansyra. I den andra studien jämfördes pradofloxacin oral suspension med amoxi-cillin/klavulansyra. Pradofloxacin visades vara statistiskt lik-värdig (non-inferior) med kontrollbehandlingen avseende hur många djur som tillfrisknade. Totalt bedömdes 36 av 80 katter (45 %) som behandlats med pradofloxacin och 25 av 68 katter (38 %) som behandlats med amoxicillin/klavulansyra som friska tio dagar efter påbörjad behandling. Behandlingseffekt kunde konfirmeras mot E. coli, P. multocida och S. intermedius.


monoGr afIer

Sårinfektioner och abscesserEn fältstudie genomfördes med totalt 159 katter där pra-dofloxacin oral suspension jämfördes med amoxicillin/kla-vulansyra vid behandling i sju dagar av sårinfektioner och abscesser orsakade av bett eller trauma. Pradofloxacin visades vara statistiskt likvärdig (non-inferior) med kontrollbehand-lingen. Behandlingseffekt konfirmerades mot P. multocida och S. intermedius.

Säkerhet Hos både hund och katt visade pradofloxacin en god säker-hetsprofil utan allvarliga biverkningar vid daglig behandling med doser upp till 3,3 × rekommenderad dos i tre månader (hund) eller 1,6 × rekommenderad dos i tre veckor (katt). Lindriga biverkningar i form av övergående kräkning och lös avföring sågs i enstaka fall. Salivering förekom hos katter efter behandling med oral suspension. I toxicitetsstudier med fem till sex månader gamla beaglehundar konstaterades broskskador vid behandling redan vid den rekommenderade dosen pradofloxacin. Behandling av växande hundar är där-för kontraindicerad. Pradofloxacin påverkar däremot inte utvecklingen av ledbrosk hos katter äldre än sex veckor.

ReferenserResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet.

EPAR (Central procedur) (1. http://www.ema.europa.eu).Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2.


Veraflox är en ny fluorokinolon godkänd för behandling av infektioner hos hund och katt. Enligt Läkemedelsver-kets åsikt samt Sveriges Veterinärmedicinska Sällskaps (SVS:s) behandlingsrekommendation är fluorokinolo-ner inte förstahandsval vid behandling av bakteriella infektioner hos hund och katt. Användningen bör be-gränsas till fall där resistens påvisats mot andra antibio-tika eller där annan antibiotikabehandling inte är lämplig av andra skäl. Då det är möjligt bör alltid bakte-rieprovtagning med resistensbestämning utföras före behandling. Effekten av Veraflox förefaller jämförbar med den för andra fluorokinoloner. Dock har ingen direkt kli-nisk jämförelse gjorts i de studier som ligger till grund för godkännandet. Den indikation där det enligt Läkeme-delsverkets åsikt är mest motiverat att behandla hund och katt med en fluorokinolon är kroniska, svårartade urin-vägsinfektioner och prostatit. Effekten vid denna indika-tion har dock inte dokumenterats för Veraflox.

Digital publicering

Följande monografier publicerades på Läkemedelsverkets webbplats den 14 december 2012 www.lakemedelsverket.se; välj fliken Hälso- & sjukvård, och sedan monografier, värderingar.

Atopica (ciklosporin)ATC-kod: QL04AD01

IndikationSymtomatisk behandling av kronisk allergisk dermatit hos katt.

Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)ATC-kod: QC09BA07

IndikationFör behandling av hjärtsvikt orsakad av kronisk degenerativ klaffinsufficiens hos hund (vid behov kombinerat med diuretika).

Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikationATC-kod: QC06A A07

IndikationKatt: Reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom.

Purevax RabiesATC-kod: QI06AX

IndikationAktiv immunisering av katter från tolv veckors ålder för att förebygga dödlighet orsakad av rabiesinfektion.


monoGr afIer

Växtbaserade läkemedel

Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])ATC-kod: G02CX, övriga medel för gynekologiskt brukFilmdragerad tablett, 1 tablett innehåller 20 mg torrt extrakt (extraktionsmedel: 60 % etanol) motsvarande 120–240 mg torkade frukterTakeda Pharma ABGodkännandedatum: 2011-10-21. Nationell procedur.

SammanfattningExtrakt från Vitex agnus-castus (munkpeppar) har använts av ett stort antal kvinnor för behandling av bland annat pre-menstruellt syndrom (PMS) i Tyskland under cirka 40 år. Godkända läkemedel innehållande etanolextrakt av Vitex agnus-castus för behandling av PMS finns i ett tiotal europe-iska länder. Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA) har granskat all information som finns tillgänglig för extrakt av munkpeppar och upprättat en EU-monografi för denna typ av växtbase-rade läkemedel. EU-monografin konstaterar att det extrakt av Vitex agnus-castus som ingår i Ziara har en väletablerad medicinsk användning inom EU med erkänd effekt och ac-ceptabel säkerhet för behandling av premenstruellt syndrom (1).

Det finns en omfattande europeisk erfarenhet av använd-ning av extraktet som läkemedel samt ett antal publicerade kliniska studier av varierande kvalitet. Av dessa får Schellen-bergs artikel (2) anses utgöra den pivotala kliniska pröv-ningen vid PMS. Den primära effektvariabeln i denna studie var summan av självskattade symtom (irritabilitet, humör-svängningar, ilska, huvudvärk, spänningskänsla i brösten och andra menstruationssymtom som uppkördhet) vid PMS på en validerad VAS-skala (3). Skattningen gjordes före be-handlingsstart och efter behandling under tre menscykler.

Studien visade att hälften av patienterna i munkpeppar-gruppen svarade på behandling, definerat som > 50 % för-bättring av symtom mellan baseline och endpoint. I placebo-gruppen svarade en fjärdedel av patienterna på behandling (RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).

En systematisk genomgång av data från kliniska studier, postmarketing-studier, spontanrapporter och tillverkarinfor-mation har publicerats (5). De vanligaste biverkningarna var illamående, huvudvärk, illamående och buksmärta, men-struationsrubbningar, akne, klåda och utslag med rodnad.

De eventuella östrogena effekterna bör tas i beaktande hos patienter som har eller har haft en östrogenkänslig cancer.

Verksam beståndsdelDen verksamma beståndsdelen i Ziara är ett torrt extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus (munkpeppar). Extraktet framställs genom extraktion av munkpeppar med etanol (60 %). I själva tabletten ingår ett torrt extrakt som inte innehåller alkohol. Råvarans kvalitet är i överensstämmelse

med Europafarmakopéns monografi för Vitex agnus-castus. En filmdragerad tablett innehåller 20 mg torrt extrakt av munkpeppar motsvarande 120–240 mg torkade frukter av munkpeppar. En exakt koppling mellan ingående enskilda substanser och terapeutisk effekt är inte fastlagd, varför munkpepparextraktet i sin helhet betraktas som den verk-samma beståndsdelen i produkten.

IndikationerVäxtbaserat läkemedel för behandling av symtom vid pre-menstruellt syndrom (PMS).

DoseringVuxna: 1 tablett dagligen. Tabletten intas med lite vatten vid samma tidpunkt varje dag. Tabletterna ska inte tuggas.

Användning till barn och ungdomar under 18 år rekom-menderas inte, då tillräckliga data för detta saknas.

Om symtomen kvarstår efter kontinuerlig användning av Ziara under tre månader bör läkare konsulteras.

Klinisk effektDen pivotala multicenterstudie (randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och utförd i enlighet med GCP) som ingår i Ziaras godkännande som växtbaserat läkemedel med indikationen PMS inkluderade 170 kvinnor ≥ 18 år med dia-gnosen PMS enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, third edition, revised (DSM-III-R).

Som validerad primär effektvariabel i denna studie använ-des summan av självskattade symtom vid PMS, graderade från 0 (inga symtom) till 10 (outhärdliga symtom) på en vi-suell analog skala (3). Följande sex symtom graderades: irri-tabilitet, humörsvängningar, ilska, huvudvärk, spännings-känsla i brösten och andra menstruationssymtom som uppkördhet. Minskningen av de självskattade symtomen var signifikant mer uttalad i den grupp som fick aktiv behandling jämfört med placebogruppen. Vid baseline hade kvinnorna en score på 263 mm (aktiv) respektive 256 mm (placebo). Efter tre cykler hade score minskat till 134,5 i aktiv och 177,9 i placebogruppen (P < 0,001): Aktiv (n = 86): -128,5; placebo (n = 84): -78,1. Skillnad i genomsnittlig minskning (aktiv minus placebo): -50,5 (95 % KI: -23,5 till -77,5).


monoGr afIer

Faktaruta 1. Den regulatoriska bakgrunden till godkännandet.

2004 inrättades Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA). HMPC är uppbyggd analogt med EMA:s Kommitté för humanläkemedel (CHMP), med en representant från varje medlemsland och fem adjungerade experter. Huvuduppgiften för HMPC är att harmonisera bedömningen av växtbaserade läkemedels kvalitet, effekt och säkerhet inom EU. Verktygen för att åstadkomma denna harmonisering är främst att utfärda vetenskapliga riktlin-jer och monografier för växtbaserade material och beredningar som riktar sig dels till nationella läkemedelsmyndigheter, dels till ansökande läkemedelsföretag. Vid utarbetandet av en monografi görs en sammanställning och bedömning av all tillgäng-lig publicerad vetenskaplig litteratur kring växtens medicinska effekt och säkerhet. Även växtens/beredningens eventuella läkemedelsstatus i medlemsländerna kartläggs. HMPC utfärdar monografier av två slag:

för växtbaserade material/beredningar med • väletablerad medicinsk användning ochför växtbaserade material/beredningar med • traditionell användning.

Begreppen väletablerad medicinsk användning och traditionell användning definieras i läkemedelslagstiftningen. I korthet innebär dessa begrepp:

Väletablerad medicinsk användning Äldre, välkända substanser som använts länge i klinisk praxis kan godkännas som läkemedel med hänvisning till att de har en ”väletablerad medicinsk användning”. För ett sådant godkännande krävs att den aktiva substansen haft en omfattande medicinsk användning och varit godkänd som läkemedel i något EU-land under minst tio år, samt att tillräckliga och sam-stämmiga data publicerats som visar att substansen har erkänd klinisk effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. Begreppet ”väletablerad medicinsk användning” tillämpas även vid godkännande av konventionella läkemedel.

Traditionell användningFör att ett växtbaserat material/beredning ska anses ha en ”traditionell användning” krävs att det har haft medicinsk använd-ning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Det ska vidare vara styrkt att det inte är skadligt när det används på normalt sätt och att dess effekt vid en viss indikation förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Det ställs inga krav på att effekten ska styrkas genom resultat av kliniska studier. För produkter som registreras baserat på traditionell användning ska det anges att produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel och att indikationen uteslutande grundar sig på erfarenhet av långvarig användning.

Klinisk effekt, forts.Som sekundär effektparameter jämfördes andelen respon-ders i munkpeppar- och placebogrupperna. Hälften av pa-tienterna i munkpeppargruppen svarade på behandling, de-finerat som > 50 % förbättring av symtom mellan baseline och endpoint. I placebogruppen svarade en fjärdedel av pa-tienterna på behandling (RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).

Man undersökte även behandlingseffekten på de sex olika symtomen var för sig. Man fann att alla dessa var signifikant förbättrade i munkpeppargruppen, utom ”andra menstrua-tionssymtom som uppkördhet”.

Effekten på självskattade symtom stöddes även av de be-handlande läkarnas bedömning av CGI (clinical global im-pression), då alla tre CGI-parametrarna var signifikant bättre i munkpeppargruppen jämfört med placebo (2).

Resultatet från Schellenberg stöds även av en observatio-nell studie av Berger (4) utförd med samma extrakt. Denna prospektiva multicenterstudie med inklusionskriterier enligt DSM III använde Moos Menstrual Distress Questionnaire som primär effektvariabel. Studien visade en 42,5 % reduk-tion av primär effektvariabel och RR var 47 %. Då studien inte är placebokontrollerad, och då placeboeffekten är erkänt stor vid PMS, kan studien endast ses som stödjande för indi-kationen.

FarmakodynamikSvaga dopaminerga effekter och en hämmande inverkan på prolaktinfrisättning har observerats i experimentella studier, inberäknat studier på människa (1). Det föreligger motstri-diga resultat gällande bindning till östrogenreceptorer (1). Några studier beskriver affinitet för opioidreceptorer (1).

Slutsatsen är dock att den exakta verkningsmekanismen vid PMS av extrakt av munkpeppar inte kan anses klarlagd.

SäkerhetZiara är godkänt som växtbaserat läkemedel i ett tiotal euro-peiska länder och totalt tolv länder globalt.

Extrakt från Vitex agnus castus har använts för behand-ling av bland annat premenstruellt syndrom (PMS) i Tysk-land under cirka 40 år. En systematisk genomgång av data från kliniska studier, postmarketing-studier, spontanrap-porter och tillverkarinformation har publicerats (5). De vanligaste biverkningarna var illamående, huvudvärk, illa-mående och buksmärta, menstruationsrubbningar, akne, klåda och utslag med rodnad.

HMPC-monografin (Faktaruta 1) för munkpepparex-trakt anger även yrsel samt att allvarliga allergiska reaktioner med ansiktssvullnad, dyspné och sväljningssvårigheter har rapporterats. Frekvensen av dessa är okänd.


monoGr afIer

Extrakt av munkpepparfrukt kan möjligen verka på hypofys-hypotalamusaxeln och därigenom sänka prolaktinnivåerna. I fall med prolaktinutsöndrande tumörer i hypofysen bör ris-ken att Ziara kan maskera symtom orsakade av tumören be-aktas.

På grund av de eventuella dopaminerga och östrogena effekterna av Ziara kan interaktioner med dopamin-agonister/-antagonister och antiöstrogena läkemedel inte uteslutas. De eventuella östrogena effekterna bör tas i be-aktande hos patienter som har eller har haft en östrogen-känslig cancer.

Data från reproduktionsstudier tyder på att extrakt av munkpepparfrukt kan påverka amningen. Användning under amning kan inte rekommenderas.

I två toxicitetsstudier på råtta med upprepad dosering av extrakt av munkpepparfrukt har levertoxicitet observerats. Det har inte förekommit några motsvarande observationer från kliniska studier eller fallrapporter.

Studier in vitro och in vivo av munkpepparfruktextrakt har inte påvisat några genotoxiska eller mutagena effekter.

LitteraturFinal Community Herbal Monograph on Vitex agnus-castus L., fruc-1. tus (well-established use). (www.ema.europa.eu)Schellenberg R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus 2. castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 2001;322:134–7.Casper RF, Powell A-M. Premenstrual syndrome: Documentation by 3. a linear analog scale compared with two descriptive scales. Am J Obstet Gynecol 1986;155:862–7.Berger D, Schaffner W, Schrader E, Meier B, Brattström A. Efficacy of 4. Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual syndrome (PMS). Arch Gynecol Obstet 2000;264:150–3.Daniele C, Thompson Coon J, Pittler MH, Ernst E. Vitex agnus cas-5. tus. A Systematic Review of Adverse Events. Drug Safety 2005;28(4):319–32.


Ziara är ett receptfritt växtbaserat läkemedel godkänt för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom (PMS). I Sverige finns inte några andra godkända läke-medel med just denna indikation. Premalex (escitalo-pram) är godkänt för indikationen ”Premenstruellt dysforiskt syndrom”. Endast en studie av Ziara ligger till grund för effektdata; dock finns det en omfattande erfa-renhet av användning av extrakt av munkpeppar vid PMS. Baserat på den omfattande användningen har inga oroande säkerhetsdata framkommit.

Ziara bedöms vara av värde för behandling av PMS. Den kontinuerliga behandlingen även under besvärsfria perioder kan dock vara en nackdel. Effekten vid inter-mittent behandling är inte undersökt.


tLv

Ny form av Vimpat ingår i högkostnads-skyddetVimpat (lakosamid) sirap 10 mg/mL används för tilläggsbe-handling vid partiella anfall hos ungdomar och vuxna med epilepsi. Vimpat finns redan inom högkostnadsskyddet i form av filmdragerade tabletter i styrkorna 50 mg, 100 mg, 150 mg samt 200 mg. Tidigare fanns också en sirap i en annan styrka inom förmånen. TLV bedömer att sirapen i den nya styrkan är kvalitativt lika den tidigare subventione-rade styrkan samt att behandlingskostnaden är acceptabel jämfört med redan subventionerade former av läkemedlet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vimpat sirap ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 2 juni 2012.

Lumigans uppföljningsvillkor granskatLumigan (bimatoprost) används för behandling av glaukom.

En lägre styrka av produkten introducerades under 2010. Med anledning av det ansökta priset för den nya styrkan ålades företaget att följa och rapportera hur användningen av produkten utvecklades.

Sammantaget har den nya doseringen inte inneburit några tydliga effekter på kostnaderna för Lumigan och felanvändning av den lägre styrkan som resulterar i ökade kostnader tycks inte vara ett problem.

Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt uppföljningsvillkoret för Lumigan samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subven-tionsstatus.


Folacins uppföljningsvillkor granskatEn lägre styrka av Folacin (folsyra) lanserades under 2010. Den nya styrkan hade samma doseringsanvisning som den högre och subventionerades med samma pris per ta-blett. Prissättningen baseras på ett antagande om att den lägre tablettstyrkan inte kommer att tas i högre antal per dag än den tidigare styrkan och företaget ålades att följa upp det antagandet.

Rapporten och TLV:s granskning visar att sammantaget har introduktionen av den lägre styrkan ännu inte lett till ökade kostnader för den totala användningen av folsyra.

Mot denna bakgrund bedömer vi att företaget uppfyllt uppföljningsvillkoret för Folacin samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens sub-ventionsstatus.


Januvias uppföljningsvillkor uppfylltJanuvia är ett diabetesläkemedel av typen DPP-4 hämmare och inkluderades i läkemedelsförmånerna i mitten av 2007. Flera liknande läkemedel har därefter inkluderats i förmån-erna baserat på prisjämförelser med Januvia. I dagsläget är Januvia och liknande läkemedel subventionerade som andrahandsalternativ.

Företaget som säljer Januvia har rapporterat hur vissa av de antaganden som gjordes när pris sattes för läkemedlet stämmer överens med information som framkommit sedan dess.

Företaget bedöms ha visat att det föreligger en skillnad i risken för hypoglykemier mellan sitagliptin och alternativet sulfonureider. Huvudandelen hypoglykemier är milda. Uppföljningen har också visat att det finns en kvarstående stor osäkerhet i analysen av Januvias kostnadseffektivitet.

TLV finner att uppföljningsvillkoret för Januvia är upp-fyllt. Mot bakgrund av den kvarstående osäkerheten framstår det som att subventionen för Januvia bör omprövas. Detta gäller även övriga läkemedel inom samma klass.

Beslutet gäller från och med den 26 oktober 2012.

TLV beslutar att Epiduo inte ska ingå i högkostnadsskyddetEpiduo (adapalen och bensoylperoxid) har indikation kutan behandling av acne vulgaris när komedoner, papler och pustler förekommer och används vid mild till måttligt svår akne.

Företaget har visat att Epiduo har bättre och snabbare insättande effekt än relevanta jämförelsealternativ. Det be-gärda priset är dock högre för Epiduo än för dessa jämförel-

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

för dessa sidor ansvarar tLv, tandvårds- och läkemedelsförmånsverkethelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholm

kontakt vid frågor: [email protected]


tLv

sealternativ. Företaget har inte kunnat visa att Epiduos för-delar motiverar den högre kostnaden.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Epiduo inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 27 september 2012.

Rotarix ingår i högkostnadsskyddetRotarix, oral suspension, är ett vaccin mot rotavirusinfektion som i första hand drabbar små barn.

TLV bedömer att vaccination med Rotarix är kostnadsbe-sparande jämfört med att inte vaccinera, framför allt därför att föräldrar då i mindre utsträckning är hemma från arbetet för att vårda barn i samband med rotavirusinfektion.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Rotarix ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Ovixan ingår i högkostnadsskyddetOvixan (mometason) kräm 1 mg/g tillhör gruppen starka glukokortikoider (Grupp III). Läkemedlets indikationer är behandling av psoriasis, eksem och andra steroidkänsliga dermatoser. Det finns redan krämer som innehåller mometa-son inom högkostnadsskyddet. Inga skillnader avseende ef-fekt och säkerhet har påvisats mellan dessa krämer och Ovixan. Ovixan har en lägre kostnad än jämförelsealternativen.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ovixan kräm ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.


Xarelto ingår i högkostnadsskyddetXareltos (rivaroxaban) subventionsansökan behandlar två nya styrkor, 15 mg och 20 mg. De nya styrkorna har fått två nya indikationer, dels att förebygga stroke och systemisk emboli hos patienter med förmaksflimmer, dels för behand-ling av djup ventrombos och förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli (DVT-indikationen).

För förmaksflimmerindikationen har TLV jämfört Xarelto med Pradaxa. TLV drar slutsatsen att det inte finns några signifikanta skillnader mellan Xarelto och Pradaxa för svenska förhållanden med hänsyn till det medicinska under-laget och expertutlåtande. Xarelto har ett lägre pris än Pradaxa och en likvärdig effekt, och bedöms därför att vara kostnadseffektiv.

När det gäller DVT-indikationen har TLV jämfört med enoxaparin och warfarin och kommit fram till att Xarelto har en lika stor patientnytta till en lägre totalkostnad än vad enoxaparin och warfarin har. Mot denna bakgrund anser TLV att Xarelto är ett kostnadseffektivt läkemedel även för DVT-indikationen.

Villkoret för Xarelto är att lämna in ytterligare resultat från planerade och pågående studier som ska jämföras med den analys som gjordes vid subventionsbeslutet. Materialet

ska komma in till TLV senast den 1 september 2015. Villko-ret gäller förmaksflimmerindikationen.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att ge Xarelto 15 mg och 20 mg subvention med villkor.


Asmanex Twisthaler ingår i högkostnads-skyddetAsmanex (mometason) är en inhalationssteroid för under-hållsbehandling vid astma. TLV bedömer att inhalations-steroider för behandling av astma har likvärdig effekt och säkerhet samt ger likvärdig patientnytta. Kostnaden för att behandla med Asmanex Twisthaler är lägre än för de jämfö-relsealternativ som sedan tidigare finns inom högkostnads-skyddet.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Asmanex Twistha-ler ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.


TLV beslutar att Zelboraf inte ska ingå i högkostnadsskyddetZelboraf (vemurafenib) är indicerat som monoterapi för be-handling av vuxna patienter med BRAF V600-mutationspo-sitivt icke-resektabelt eller metastaserat melanom. Det är ett allvarligt tillstånd där överlevnaden efter diagnos är kort. Företaget som står bakom produkten har inte visat att nyttan av Zelboraf motsvarar kostnaden. Läkemedlet kommer där-för inte att ingå i högkostnadsskyddet.

Zelboraf ska enbart användas av patienter vars cancer har en viss mutation i BRAF-genen. Innan behandling med Zelboraf påbörjas måste patienten genomgå ett test som be-kräftar att tumörcellerna har en BRAF V600-mutation.

Zelboraf har i en klinisk studie visat sig ge en förlängd överlevnad med ungefär 3,6 månader i median jämfört med dakarbazin. Nästan en fjärdedel av patienterna hade då bytt behandling från dakarbazin till Zelboraf.

Hälsovinsterna står dock inte i relation till det höga pris som företaget begär för behandlingen. Vi anser att kostnaden för behandling av Zelboraf inte framstår som rimlig utifrån medicinska och samhällsekonomiska synpunkter.

Mot denna bakgrund beslutar vi att Zelboraf inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.


Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionVimpat sirap 10 mg/mL för tilläggsbehandling vid partiella anfall hos ungdomar och vuxna med epilepsi ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 2 juni 2012.

Rotarix, vaccin mot rotavirusinfektion ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 28 september 2012.

Ovixan kräm 1 mg/g för behandling av psoriasis, eksem




tLv

och andra steroidkänsliga dermatoser ingår i högkostnads-skyddet sedan den 28 september 2012.

Xareltos i styrkorna 15 mg och 20 mg ingår i högkost-nadsskyddet på indikationerna förebyggande av stroke och systemisk emboli hos patienter med förmaksflimmer, samt för behandling av djup ventrombos och förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli (DVT- indikationen). Beslutet gäller sedan den 3 oktober 2012.

Asmanex Twisthaler för underhållsbehandling vid astma ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 oktober 2012.

Avslag och uteslutningarEpiduo för behandling av acne vulgaris ingår inte i högkost-nadsskyddet. Beslutet fattades den 27 september 2012.

Zelboraf för behandling av vuxna patienter med malignt melanom som har spridit sig till andra delar av kroppen eller som inte kan tas bort med kirurgi ingår inte i högkostnads-skyddet. Beslutet fattades den 25 oktober 2012.

UppföljningsbeslutFöretaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Lumigan samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och med den 21 juni 2012.

Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Folacin samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och med den 21 juni 2012.

TLV finner att uppföljningsvillkoret för Januvia är upp-fyllt. Med bakgrund av den kvarstående osäkerheten fram-står det som att subventionen för Januvia bör omprövas. Detta gäller även övriga läkemedel inom samma klass. Be-slutet gäller från och med den 26 oktober 2012.

Utträde ur förmånerna den 1 november 2012Astra Zeneca ABZomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg, blis-ter, 6 tabletter (med förvaringsetui).

Zomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg, blister, 12 tabletter (utan förvaringsetui).

Zomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg, blister, 2 tabletter (med förvaringsetui).

Seroquel, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 10 tabletter.Seroquel, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 100

tabletter.Seroquel, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 100

tabletter.Seroquel, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 100 tabletter.Seroquel, filmdragerad tablett, 300 mg, blister, 100

tabletter.

Sandoz A/SDonepezil Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 100 tabletter.

Donepezil Sandoz, filmdragerad tablett, 5 mg, burk, 100 tabletter.

Utträde ur förmånerna den 1 december 2012Alcon Sverige ABCyclogyl, ögondroppar, lösning, 1 %, plastflaska (Drop-Tainer), 15 mL.

Mydriacyl, ögondroppar, lösning, 0,5 %, plastflaska (Drop-Tainer), 15 mL.

Isopto-Atropin, ögondroppar, lösning, 0,5 %, plastflaska (Drop-Tainer), 5 mL.

Isopto-Atropin, ögondroppar, lösning, 1 %, plastflaska (Drop-Tainer), 5 mL.

Astella Pharma A/SMildison Lipid, kräm, 1 %, aluminiumtub, 15 mg.

AstraZeneca ABAtacand, tablett, 16 mg, plastburk, 100 tabletter.

Atacand, tablett, 16 mg, blister, 28 tabletter (kalender-förpackning).






Atacand, tablett, 4 mg, plastburk, 100 tabletter.Atacand, tablett, 8 mg, plastburk, 100 tabletter.Atacand, tablett, 8 mg, blister, 98 tabletter.Atacand, tablett, 8 mg, blister, 28 tabletter.Atacand Plus, tablett, 16 mg/12,5 mg, blister, 98 tabletter

(kalenderförpackning).Atacand Plus, tablett, 16 mg/12,5 mg, blister, 28 tabletter

(kalenderförpackning).

Orifarm Generics ABRamipril Copyfarm, tablett, 1,25 mg, tryckförpackning, 30 stycken.

Ramipril Copyfarm, tablett, 1,25 mg, tryckförpackning, 100 stycken.

Ramipril Copyfarm, tablett, 2,5 mg, tryckförpackning, 30 stycken.

Ramipril Copyfarm, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 30 stycken.




tLv

Zolpidem Orifarm, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.




Sandoz A/SCefadroxil Sandoz, filmdragerad tablett, 1 g, blister 100 × 1 tablett (endos).

Itraconazol Sandoz, kapsel, hård, 100 mg, blister, 15 kapslar.



Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 10 × 5 tabletter (endos).



Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

postadress/postal address: p.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

tema:Läkemedelsbehandling – dosering av antibiotika till gris

Supplement: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1

Tidigare nummer

tema:Olagliga läkemedelLäkemedel till barn

monografier:Edurant (rilpivirin)Sativex (nabiximols)Procox (emodepsid och toltrazuril)

1: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)1

tema:Ny biverkningslagstiftning

monografier:Dificlir (fidaxomicin)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationLaif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört])

3: 2012


tema:Försäljning av receptfria läkemedelUtveckling av läkemedel mot HIV

monografier:Ameluz (5-aminolevulin syra)Dexdor (dexmedetomidin)Plenadren (hydrokortison)Remicade (infliximab) – ny indikation

4: 2012


tema:Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

monografier:Buccolam (midazolam)Jetvana (cabazitaxcel)Prevenar 13

2: 2012


tema:Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården

monografier:Benlysta (belimumab)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationMenveoNimenrix

5: 2012


Documents

Information från Läkemedelsverket...E1-analogen misoprostol, är godkänd i Sverige sedan lång tid för behandling av magsår. Läkemedelsverket har uppmärksammat att Cytotec används