Inmunodeficiencias primarias

INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIAS

Primarias yPrimarias y

secundariassecundarias

ASIGNATURA: ASIGNATURA: ““INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA””Prof Prof Alberto Alberto Orfao Orfao & & Prof Prof Julia AlmeidaJulia Almeida

DepDep. Medicina. . Medicina. UnivUniv. Salamanca. Salamanca

INMUNODEFICIENCIAS:INMUNODEFICIENCIAS:generalidadesgeneralidades

Definición:Definición:Anomalías por Anomalías por defectodefecto de uno o varios de uno o varios

elementos del sistema inmuneelementos del sistema inmune

Características generales:Características generales:Mayor susceptibilidad a padecer infeccionesMayor susceptibilidad a padecer infeccionesMayor susceptibilidad a desarrollar neoplasiasMayor susceptibilidad a desarrollar neoplasias

Clasificación:Clasificación:Inmunodeficiencias congénitas o primarias (raras)Inmunodeficiencias congénitas o primarias (raras)Inmunodeficiencias secundarias (más frecuentes)Inmunodeficiencias secundarias (más frecuentes)

Mayor susceptibilidad a padecer INFECCIONESINFECCIONES recurrentes y persistentes (gérmenes oportunistas):

- Bacterias piógenas: defecto Ac, C, o fagocitos- Inf. víricas recurrentes: alt. linfocitos T

Inicio en EDADES TEMPRANASEDADES TEMPRANAS de la vida (1er año) Existencia de ANTECEDENTES FAMILIARESANTECEDENTES FAMILIARES

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Características generalesCaracterísticas generales

> 80 tipos de enfermedades o síndromes de ID 1arias La gran mayoría debidas a defectos genéticos hereditariosMuy raras: 1/10.000 nacidos vivos (excluidos ↓ IgA e isotipos IgG)

International Union of Immunological Societies. Primary Immunodeficiency Diseases:report of an IUIS Scientific Committee. Clin Exp Immunol 1999, 118 (Suppl. 1): 1-28

1. Defectos congénitos del número o función de los fagocitos y otras célulasde la respuesta inmune inmediata

2. Déficit congénitos del sistema del complemento

3. Inmunodeficiencias combinadas

4. Déficit predominantemente de anticuerpos

5. Otros síndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos

6. Déficit predominantemente de células T

7. Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas/hereditarias


Clasificación de la OMS/UISI (1999)Clasificación de la OMS/UISI (1999)

Defectos congénitos del número o función de los fagocitos y otras células de larespuesta inmune inmediata:

1.-


A.genA.gen..A.genA.gen..A.genA.gen..

A.genA.genA.genA.gen

LX o ARLX o ARLXLXARAR

AR o ADAR o ADAR o ADAR o AD

NADPH NADPH oxidasaoxidasa ((phoxphoxgp91, p22/47/67gp91, p22/47/67))

G6PDMPO

IFNγRI (CD119)IL12, IL12R

Defectos de la actividad microbicida: Enfermedad granulomatosa crónica Déficit de G6PD Déficit de MPO Def. leucocitarios micobactericidas: Déficit del receptor de IFN-gamma Déficit de IL12 o su receptor

CMF, CMF, A.genA.gen..N.DN.D..A.genA.gen..A.genA.gen..

ARARARARARARARAR

IntegrinIntegrin ββ2 2 (CD18)(CD18)N.DN.D..C/EBPC/EBPSBDSSBDS

Defectos de movilidadDefectos de movilidad Defecto de adhesión Defecto de adhesión leucocitarialeucocitaria 1 1 Defecto de adhesión Defecto de adhesión leucocitarialeucocitaria 2 2 Déficit de gránulos específicos Déficit de gránulos específicos Síndrome de Síndrome de Shwachman

A.genA.gen..A.genA.gen..

ARARARAR

Mutación Mutación ELA2ELA2Mutación Mutación ELA2ELA2

NeutropeniasNeutropenias congénitas: congénitas: NeutropeniaNeutropenia congénita grave congénita grave NeutropeniaNeutropenia cíclica cíclica

Gen/proteína afectados Herencia Test dco

NADPH: nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato-oxidasaG6PD: glucos-6-fosfato-deshidrogenasa; MPO: mieloperoxidasa.N.D: no determinado. AR: autosómico recesivo; LX: herencia ligada al cromosoma X; AD: autosómico dominante; CMF:citometría de flujo; A.gen: análisis genético.

Déficit congénitos del sistema del complemento:2.-


LES-like, infecc. piógenasLES,-like infecc. piógenasLES-like, infecc. piógenas

LES-like, vasculitis, polimiositisInfecc. piógenas de repetición

Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejosInfecc. Neisseria, depósito inmunocomplejosInfecc. Neisseria, depósito inmunocomplejosInfecc. Neisseria, depósito inmunocomplejosInfecc. Neisseria, depósito inmunocomplejosInfecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos

Infecciones por NeisseriaInfecciones por NeisseriaInfecciones por NeisseriaAngioedema hereditario

Infecc. piógenas de repetición

ARARARARARARARARARARARARARLXADAR

1126619955115619X114

Déficit de C1qDéficit de C1rDéficit de C4Déficit de C2Déficit de C3Déficit de C5Déficit de C6Déficit de C7Déficit de C8αDéficit de C8βDéficit de C9Déficit de factor BDéficit de factor DDéficit de properdinaDéficit de inhibidor de C1Déficit de factor I

ClínicaHerenciaCrom.Inmunodeficiencia

Inmunodeficiencias combinadas:

Déficit de HLA-I (déficit de TAP2, AR)Déficit de HLA-II (déficit de RFX5, RFX5AP, CIITA, AR)Déficit de CD3 (CD3γ o CD3ε, AR)Déficit de ZAP-70 (déficit de ZAP-70, AR)Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)

- Déficit de las cadenas del receptor de la IL2 (LX): T - Déficit de Jak-3 (AR): T y B - Déficit de RAG1 y RAG2 (AR): T y B - Síndrome de Omenn (desconocido; AR): T y B - Disgenesia reticular (desconocido; AR): T y B - Déficit de ADA (AR): T y B

Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (déficit de CD154/CD40L, LX)Déficit de purina-nucleósido fosforilasa (AR)Déficit de CD95 o inmunodeficiencia asociada a sd. linfoproliferativo (AD)

3.-


OMS y UISI, 1999

Déficit predominantemente de anticuerpos (las más frecuentes):

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (déficit de btk; LX)Síndrome de hiper-IgM autosómico recesivo (desconocido, AR)

Déficit selectivo de IgA (desconocido; herencia variable)

Déficit de subclases de IgG (desconocido; herencia desconocida)

Déficit selectivo de Ac con niveles normales de Ig (desc; desc)Deleción del gen de la cadena pesada de las Ig (AR)

Déficit de cadena ligera kappa (AR)

Inmunodeficiencia variable común (desconocido; herencia variable)

Hipergammaglobulinemia transitoria de la infancia (-; desconocido)

4.-


OMS y UISI, 1999

Otros síndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos:Síndrome de Wiskott-AldrichAtaxia telangiectasiaSíndrome de NijmegenSíndrome de Di George (aplasia tímica congénita)Síndrome de Chediak-HigashiAlbinismo parcial con inmunodeficienciaSíndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X

5.-

Déficit predominantemente de células T:Déficit primario de linfocitos T CD4 (VIH neg)Déficit de linfocitos T CD7Déficit de IL2Defectos múltiples de producción de citocinas (asociado a

SCID)Defectos en la transducción de señal (asociado a SCID)Defectos en el flujo de calcio

6.-


OMS y UISI, 1999

Inestabilidad cromosómica oalteraciones en la reparación del DNA: Síndrome de Bloom Xerodermia pigmentaria Anemia de Fanconi Síndrome ICF Síndrome de Seckel

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS7.- Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas/hereditarias

Alteraciones cromosómicas estables: Síndrome de Down Síndrome de Turner Deleciones o anillos del cr.8

Anomalías esqueléticas: Displasia esquelética short-limbed Condrodisplasia metafisaria

Hipercatabolismos de las Igs: Hipercatabolismos familiar Linfangiectasia intestinal

Trastornos hereditarios del metabolismo: Acrodermatitis enteropática Déficit de transcobalamina 2 Aciduria orótica hereditaria tipo I Síndrome de Stankler Acidosis metilmalónica Déficit de carboxilasa dependiente de biotina Manosidosis Glucogenosis tipo Ib

Sd. con retraso generalizado delcrecimiento: Displasia inmunoósea de Schimke Síndrome de Dubowitz Displasia quizomélica con SCID Enanismo de Mulibrey Retraso del crecimiento con anomalías faciales e inmunodeficiencia Progeria


Filiación diagnóstica IFiliación diagnóstica I

Historia clínica: Historia clínica: anamnesisanamnesis y y exploración físicaexploración físicaTipo y localización de las infeccionesEdad de comienzo de los síntomasAntecedentes familiares

Respuesta al tratamientoFenotipo del pacienteGrado de desarrollo de los órg. linfoides

Estudios Estudios inicialesiniciales de de laboratoriolaboratorio::

Niveles séricos de IgG, IgM, IgA

Hemograma completo

Poblaciones linfocitarias en SP

Linfocitos T (CD3, CD4, CD8, TCRαβ, TCRγδ)Linfocitos B (CD19, CD20, sIg)Células NK (CD3-/CD16+/CD56+)Marcadores de activación (T: HLADR, CD25;

B: CD80, CD86)CD154 (CD40L) (linfocitos T)

Estudios Estudios funcionalesfuncionales::Análisis de la función de las células T:

• Test cutáneos de hipersensibilidad retardada (TTD, Cándida, toxoide tetánico)• Respuesta proliferativa a mitógenos (anti-CD3, fitohemaglutinina, Concanavalina A)• Respuesta proliferativa a células alogénicas u otros estímulos Ag-específicos• Producción de citocinas

Análisis de la función de las células B:• Presencia de Ac naturales• Respuesta a proteínas inmunogénicas y Ag glicídicos• Determinación de subclases de IgG

Análisis de la función de los fagocitos:• Test de reducción de nitroazul de tetrazolio• Ensayos de quimiotaxis• Determinación de la capacidad de endocitosis y actividad bactericida


Filiación diagnóstica IIFiliación diagnóstica II


Filiación diagnóstica IIIFiliación diagnóstica III

Análisis Análisis molecularmolecular del del defecto genéticodefecto genético subyacente: subyacente:

Siempre que se Siempre que se conozcaconozca y se disponga de un y se disponga de un testtest sensiblesensible y y específicoespecífico

CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:PAGID (Pan-PAGID (Pan-AmericanAmerican GroupGroup forfor ImmunodeficienciesImmunodeficiencies) y ESID () y ESID (EuropeanEuropean SocietySociety forfor immunodeficienciesimmunodeficiencies))

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODEFINITIVODEFINITIVO

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICOPROBABLEPROBABLE

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICOPOSIBLEPOSIBLE

Probabilidad >98% de tener elmismo diagnóstico a los 20

años:DCO MOLECULAR

Probabilidad del 85-98% detener el mismo diagnóstico a

los 20 años:COMPATIBILIDAD TOTAL

CLÍNICO-BIOLÓGICA

Probabilidad <85% de tener elmismo diagnóstico a los 20

años:COMPATIBILIDAD PARCIAL

CLÍNICO-BIOLÓGICA

Criterios moleculares mayores para el diagnóstico definitivo de ID 1Criterios moleculares mayores para el diagnóstico definitivo de ID 1ariasarias

Mutación Mutación SH2D1 A/SAP/DSHPSH2D1 A/SAP/DSHPSdSd. . LinfoproliferativosLinfoproliferativos ligado al ligado al crcr. X. X

Mutación en Mutación en WASPWASP / / RNAmRNAm de WASP ausente en linfocitos / de WASP ausente en linfocitos /proteína WASP ausente en linfocitosproteína WASP ausente en linfocitos

SdSd de de WiskottWiskott--AldrichAldrichMutaciones en ambos Mutaciones en ambos alelosalelos de de ATMATMAtaxia Ataxia telangiectasiatelangiectasiaMutación en el gen de Mutación en el gen de CD154CD154 (CD40L) (CD40L)SdSd. De . De hiperhiper--IgMIgM ligado al cromosoma X ligado al cromosoma X

Mutación en Mutación en BtkBtk / / RNAmRNAm de de BtkBtk ausente en ausente en neutrófilosneutrófilos o omonocitosmonocitos / proteína / proteína BtkBtk ausente en ausente en monocitosmonocitos o plaquetas o plaquetas

AgammaglobulinemiaAgammaglobulinemia ligada al cromosoma X ligada al cromosoma X

Mutación en la Mutación en la cadena cadena γγ común común de los receptores de de los receptores de citocinascitocinas / /RNAmRNAm de de γγcc ausente en linfocitos ausente en linfocitos

SCID ligado al cromosoma XSCID ligado al cromosoma X

Mutación en Mutación en gp91gp91, , phoxphox p22 p22, , p47p47 o o p67 p67 // RNAmRNAm de alguno de de alguno delos genes anteriores ausente en leucocitoslos genes anteriores ausente en leucocitos

Enfermedad Enfermedad granulomatosagranulomatosa crónica crónica

Mutación en el gen de la Mutación en el gen de la integrinaintegrina ββ22 / / RNAmRNAm de de integrinaintegrina ββ22ausente en leucocitosausente en leucocitos

Defecto de adhesión Defecto de adhesión leucocitarialeucocitaria

Mutación en Mutación en unouno de los siguientes genes: de los siguientes genes: CIITACIITA, , RFX-BRFX-B, , RFX-RFX-55, , RFX-APRFX-AP

Deficiencia de moléculas HLA de clase IIDeficiencia de moléculas HLA de clase IIDeleciónDeleción del cromosoma 22 ( del cromosoma 22 (22q11.222q11.2))Síndrome de Síndrome de DiGeorgeDiGeorge

Mutación en Mutación en unouno de los siguientes genes: cadena de los siguientes genes: cadena γ γ dedereceptores de receptores de citocinascitocinas, , JAK3JAK3, , RAG1RAG1, , RAG2RAG2, , IL7RIL7Rαα, ambos, ambosalelosalelos de de adenosíndeaminasaadenosíndeaminasa ( (ADAADA))

Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)


EnfermedadEnfermedad Defecto genéticoDefecto genético

Algoritmo diagnóstico de la SCIDAlgoritmo diagnóstico de la SCID


HISTORIA CLÍNICAHISTORIA CLÍNICATipo, gravedad y frecuencia de las infecciones, Tipo, gravedad y frecuencia de las infecciones,

tasa de crecimiento y desarrollotasa de crecimiento y desarrollo

HISTORIA FAMILIARHISTORIA FAMILIAROtros miembros de la familia afectados, Otros miembros de la familia afectados,

historia de abortos de repeticiónhistoria de abortos de repetición

PARÁMETROS DE LABORATORIOPARÁMETROS DE LABORATORIO

General:General: HemogramaHemograma completo con fórmula completo con fórmula leucocitarialeucocitariaEvaluación de la inmunidad humoral:Evaluación de la inmunidad humoral:

Niveles séricos de Niveles séricos de IgGIgG, , IgMIgM, , IgAIgARespuesta de Respuesta de AcAc a la inmunización a la inmunización

Evaluación de la inmunidad celular:Evaluación de la inmunidad celular:Poblaciones linfoides T (CD4, CD8)Poblaciones linfoides T (CD4, CD8)Serología de VIHSerología de VIHTestTest cutáneos de hipersensibilidad retardada cutáneos de hipersensibilidad retardada

Evaluación del sistema del complemento:Evaluación del sistema del complemento:CH50CH50

Evaluación de la actividad fagocítica:Evaluación de la actividad fagocítica:NitroazulNitroazul de de tetrazoliotetrazolio, act. Bactericida, , act. Bactericida, etcetc

DIAGNÓSTICO MOLECULARDIAGNÓSTICO MOLECULAR

Mutación en la cadena común Mutación en la cadena común γγ de de citocinascitocinasMutación en JAK3Mutación en JAK3Mutación en RAG1 o RAG2Mutación en RAG1 o RAG2Mutación en Mutación en IL7RIL7RααMutación en CD45Mutación en CD45

La identificación demutaciones queinvolucran a cualquierade estos genes lleva aun DCO DEFINITVO















Presencia demanifestacionesclínicas, historiafamiliar yparámetros delaboratoriocompatibles llevaa un DCOPROBABLE















Presencia deALGUNASmanifestacionesclínicas yparámetros delaboratoriocompatibles llevaa un DCOPOSIBLE

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:TratamientoTratamiento

Tratamiento Tratamiento antibióticoantibiótico o o antimicóticoantimicótico

AdmónAdmón de de IgsIgs intravenosas intravenosas

Trasplante Trasplante alogénicoalogénico de progenitores de progenitoreshematopoyéticoshematopoyéticos

Terapia Terapia génicagénica

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS: INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS: clasificaciónclasificación

1. Administración de fármacos inmunosupresores

2. Exposición a radiaciones

3. Infecciones crónicas, infección por VIH

4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos

5. Insuficiencia renal crónica

6. Otras enfermedades metabólicas

7. Neoplasias malignas

8. Depresión

INFECCIÓN POR EL VIHINFECCIÓN POR EL VIH

INFECCIÓN POR EL VIH:INFECCIÓN POR EL VIH:Curso natural de la infecciónCurso natural de la infección

*: tras intercambio de fluidos corporales (sangre, semen, fluido vaginal, leche)

**

INFECCIÓN POR EL VIH:INFECCIÓN POR EL VIH:Estructura del virusEstructura del virus

INFECCIÓN POR EL VIH:INFECCIÓN POR EL VIH:Fisiopatología IFisiopatología I

INFECCIÓN POR EL VIH:INFECCIÓN POR EL VIH:Fisiopatología IIFisiopatología II

INFECCIÓN POR EL VIH:INFECCIÓN POR EL VIH:Fisiopatología IIIFisiopatología III

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