inmunologia de la Eclampsia

7/23/2019 inmunologia de la Eclampsia

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ECLAMPSIA

La eclampsia es una forma grave de preeclampsia caracterizado por convulsiones ocoma; por lo que constituye una de las entidades patológicas de los cuadroshipertensivos del Embarazo de alto riesgo obstétrico. La preeclampsia es una

enfermedad multisistemica inducida por el embarazo, caracterizada por hipertensiónarterial, proteinuria y edema.

La eclampsia se observa en el 0, ! 0," # de todos los nacimientos y puede complicarhasta el $," # de los embarazos generales. %e produce anteparto en &',(# de los casos,intraparto en un $',&# y pos parto en un (),(#.

La eclampsia constituye un severo trastorno multisistemico causado por intensavasoconstricción e hipertensión, al que se le agrega coagulación de peque*os vasos. %eha demostrado que estas pacientes presentan alteraciones severas del parénquima renal,cerebral y hep+tico, siendo las m+s importantes el edema y la hemorragia cerebral.

INMUNOLOGIA DE LA ECLAMPSIA

ormalmente una respuesta inflamatoria es generada por un est-mulo antigénico, perodurante el embarazo esto no se da, ya que el feto genéticamente diferente, no produceestimulación antigénica. urante el desarrollo de la placenta, las células / y linfocitosdel % innato, 1uegan un papel importante en la decidua, debido a que producen una

parte importante de la respuesta inflamatoria decidual. Las células / deciduales sonun subtipo especializado de células / presente antes de la concepción, presentes en elendometrio durante la fase l2tea. %e cree que estas células favorecen la placentación alliberar citocinas que promueven la infiltración de las arterias espirales por el trofoblastoinvasor.

El factor de riesgo de los trastornos mutisistemicos como la preclamsia es la primiparidad o primigestas, debido a que el % materno presenta memoria de su primerembarazo por lo cual es menos probable que un segundo embarazo presente laenfermedad; ya que el embarazo desarrolla una tolerancia inmunológica.

PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD

%e da en varios estadios. En el primero, las células trofoblasticas no logran invadir la

decidua y las arterias espirales en forma adecuada para la transformación que senecesita para incrementar el flu1o sangu-neo fetoplacentaria. El segundo estadio esdebido a una ba1a perfusión sangu-nea a través de las arterias transformadasinadecuadamente. El tercer estadio, es un s-ndrome de inflamación endotelialleucocitario sistémico activado por factores liberados por la placenta isquémica.

Las modificaciones vasculares de las arterias se dan en el sitio principal de contactoentre células maternas y fetales.



34%5 675859L4%6:4

na adecuada invasión trofoblasticas se da, después de la decidualizacion endometrialapropiada en el 2tero. La decidualizacion ocurre después de la ovulación para recibir alembrión. %e produce secreción de progesterona por el cuerpo l2teo, estimulando el

aumento de la vascularización y actividad secretora de gl+ndulas endometriales. Losleucocitos en la decidua consisten en células /, monocitos y macrófagos, con funcióndesconocida; también presentan linfocitos 6 y algunas tipo 9.

Las células citrotrofoblasticas invasoras se diferencian en trofoblasto e<travelloso, quetiene una capacidad migratoria de invadir profundamente la matriz decidual y lasarterias espirales, estas arterias son transformadas en canales de flu1o de ba1a resistencia

para aumentar el flu1o sangu-neo al espacio e<travelloso. Las integrinas y las proteasas 1untas, le dan al trofoblasto capacidad migratoria, generando una adaptación fisioologicasignificativa para el é<ito del embarazo.

na alteración en la invasión trofoblatica produce una pobre vasculariacion placentariay un ancla1e deficiente del te1ido de la matriz, aumentando el riesgo de preclamsia,restricción del crecimiento fetal y desprendimiento placentario.

%%6E=4 E >%65:5=?469L4 =46E75 E 34%5 EL675859L%65

Las células trofoblasticas @6E3A presentan tres moléculas de la clase dehistocompatibilidadB >L4 !C, >L4DE y >L4D:. La >L4 ! E se unen a los receptoresinhibitorios :&F /C4 que se encuentran en todas las células / maternas,funcionando como ligan inhibitorio. La función de >L4 ! C es desconocida. La >L4 !

: se presenta en la superficie de las células trofobl+sticas y es regulado por el 8 !G,desde el punto de vista del alorreconocimiento durante la reproducción, el >L4D: deltrofoblasto es la molécula del =>: materno. 4unque e<isten receptores para el >L4D:en las células 6 y en los macrófagos, la influencia dominante del >L4D: es sobre lascélulas /. Esta profusión de células / en el sitio de implantación indica que lainteracción de las células / y el >L4D: del trofoblasto merecen atención especialcuando se considera la regulación de la invasión del trofoblasto y la transformaciónarterial.

:ELL4% / E =577ECL4:5

Las células / son linfocitos efectores que act2an produciendo citoHinas y quimocinas.La regulación de la función de las células / se logra a través de un repertorio dereceptores que producen tanto se*ales de activación como de inhibición. e losreceptores de las células / identificados est+ la familia de receptores similares a lainmunoglobulina Hiller @/7A que son aquellos que se unen al >L4D:. Los genes >L4y /7 est+n en cromosomas diferentes y se segregan en forma independiente lo que setraduce en que los /7 individuales pueden producirse sin tener un ligando para los>L4. En forma alternativa, la activación del /7 por moléculas propias y no propia del>L4 puede estar presente en un individuo. 4unque todas las células / adquieren unreceptor inhibitorio contra el >L4 propio durante su desarrollo, las células / no

destruyen células propias en condiciones normales. %in embargo, las células / puedencarecer de receptores inhibitorios para el >L4 propio y en ese caso la activación de los



/7 para células heterólogas puede estimular las células /. :omo e<iste un potencialde interacción entre un receptor /7 en particular y las moléculas >L4 en un su1eto, se

podr-a esperar la presencia de efectos epist+ticos de los genes /7 y >L4.

4L577E:55:=E65 / I E=9474J5

El >L4D: 1uega un papel importante en el alorreconocimiento por las células /. Lascélulas / pueden reaccionar, si se confrontan a blancos alogénicos que carecen de losalelos inhibidores clase . 4unque estos estudios necesitan confirmación, han permitidoel desarrollo del concepto de Kfalta de relación perfecta del donante como se dan en lostransplantes. La analog-a con el embarazo es igual y lleva a la pregunta si puede e<istirKfalta de relación perfecta entre las pare1as. El embarazo es un aloin1erto natural y lamadre puede tener genes /7 para el >L4D: paterno que pertenezcan a diferentesgrupos que al propio. En forma alternativa, si las madres tienen dos alotipos >L4D: que

pertenecen tanto al grupo $ como al grupo y el padre es homocigoto para el grupo $ ó, el trofoblasto puede carecer de uno de los grupos de >L4D: que pertenecen a lamadre. 6ambién es interesante hacer notar en esta observación que la e<presiónfenot-pica del /7 es limitada en las células / deciduales con una mayor proporciónde células que presentan receptores /7 con especificidades para los alotipos >L4D: que se encuentra en la sangre periférica del mismo individuo. Las combinaciones

particulares de los /7 maternos y el >L4D: paterno pueden tener un marcadoefecto sobre la función de las células / en cuanto a la producción de citocinas oquimiocinas y, por lo tanto, de la profundidad de la invasión del trofoblasto. Los

posibles eventos que pueden determinar cu+l alelo >L4D: y cuales genes /7 maternos

posee el feto, producen la preeclampsia como una consecuencia de combinacionesdesfavorables de /7 materno y >L4D: paterno. Esta hipótesis e<plicar-a la altaincidencia de preclampsia posterior a la donación de oocitos, donde el materialtransferido puede tener un alotipo >L4D: diferente en grupo al de la madre. 6ambién

podr-a e<plicar la falta de concordancia en los gemelos cuando se desarrolla laenfermedad dependiendo del >L4D: de los padres. E<isten diferencias importantes enla frecuencia tanto de los haplotipos de /7 como en los alotipos de >L4D: endiferentes grupos étnicos. Las diferencias raciales se han asociado con un incremento enel riesgo de preeclampsia.

:ELL4% 6 E EL E=9474J5 57=4L I E L4 ?7EE:L4=?%4

esde el punto de vista de que el feto como un aloin1erto, los inmunólogos de lareproducción han pensado como los inmunólogos de in1ertos, que est+n interesados enla supresión de la respuesta de las células 6 de los receptores para evitar el rechazo. Laidea que las células 6 maternas necesitan ser suprimidas durante el embarazo hadominado la investigación en reproducción. Los principales puntos de contacto entre el% materno y fetal son dos sitios anatómicos importantesB las respuestas del % entre lasangre materna y el sinciciotrofoblasto o la respuesta inmune local entre la deciduamaterna y el 6E3. El sinciciotrofoblasto est+ completamente desprovisto de la e<presiónde ant-genos mayores de histocompatibilidad, el principal sistema antigénico

polimórfico utilizado por el % para reconocer células alogénicas. Es poco probable queeste te1ido puede suministrar el est-mulo antigénico suficiente al % materno sistémico.



?or lo que no se ha demostrado la respuesta directa de anticuerpos o células 6 en elsinciciotrofoblasto. :uando se considera la respuesta de las células 6 maternassistémicas durante el embarazo, hay dos potenciales fuentes de confusión. ?rimero, losanticuerpos @y células 6 citotó<icasA a los ant-genos >L4 paternos est+n presentes en elembarazo. Estos est+n principalmente dirigidos a los ant-genos >L4 cl+sicos clase ,

>L4D4 y >L4D9, y, debido a que estas moléculas nunca se presentan en el trofoblasto,estas células placentarias en la interfase maternoF fetal no pueden ser la fuenteinmunogénica. Estos anticuerpos son probablemente el resultado de la sensibilización

por las células fetales que atraviesan la placenta, lo cual ocurre durante el parto. La presencia o ausencia de estos anticuerpos antiD>L4 paternos no tienen correlación conel é<ito del embarazo y no tienen ning2n papel en la preeclampsia. La segunda fuente deconfusión es la naturaleza de las células 6 durante el embarazo. Las células :&M sediferencian en dos subDgrupos de células efectoras @6h$ y 6hA, las cuales producendiferentes tipos de citoHinas con diferentes funciones. La principal citoHina producida

por la 6h$ es el 8 G mientras que las células 6h producen interleuHina @LA D& e LD"

@)$,)A. Las células 6h$ y 6h se desarrollan del mismo precursor el 6h0 :&M , y el patrón de diferenciación es determinado por los est-mulos presentes localmente durantela fase temprana del inicio de la respuesta inmune. Los est-mulos incluyen la presenciade LD$ @producto de las células 6h$A y la LD& @producto de las células 6hA, pero la

presencia de otras citoHinas y hormonas, particularmente estrógeno, progesterona yesteroides, influyen sobre el patrón de diferenciación de las células 6. Los estudios enroedores han demostrado un desplazamiento de la respuesta de las células 6 durante elembarazo a la 6h. En humanos la evidencia es menos convincente, aunque e<isteninformes que cuando se requiere la eliminación de un patógeno, se necesita una marcadarespuesta tipo 6h$. 4dem+s, la severidad de las enfermedades autoinmunes peden variar

en el embarazo tanto con me1or-a como desaparición de los s-ntomas. Estasobservaciones cl-nicas indican que la naturaleza de la respuesta de las células 6 a todoslos ant-genos puede desviarse hacia la diferenciación 6h probablemente debido a losdram+ticos cambios hormonales durante el embarazo. Es importante recalcar que estadesviación 6h no es esencial para el embarazo con deficiencia de todas las citoHinas6h, ya que estos se reproducen normalmente. n factor decisivo e importante para lainducción de la v-a 6h$ o 6h es la presencia de ciertas citoHinas durante los procesosiniciales cuando los ant-genos son reconocidos. La LD& dicta la respuesta inmune de lascélulas 6h y se ha demostrado que los efectos de la LD& dominan sobre aquellos del8 G. Es posible que la presencia de trofoblasto en la cavidad uterina con una pobre

respuesta antiinflamatoria local inicie una activación anormal de las células inmunesdeciduales que dirigen la actividad inmune local hacia la inflamación. ?osteriormente,la producción de citoHinas sistémicas y las respuestas inmunes son probablemente

predominantes en sus funciones inflamatorias, las cuales podr-an iniciar los hallazgos patológicos asociados a la preeclampsia. 4lgunos estudios e<perimentales en células 6circulantes durante el embarazo normal han sugerido que ocurre una desviación hacia ladiferenciación celular 6h, aunque no todos los aspectos de las respuestas 6h$F6h sonafectados pues se encontró que la producción de LD$ por los monocitos no estabaafectada. En la preeclampsia, se ha propuesto la alteración del balance en la relación6h$F 6h con desviación hacia la respuesta 6h$ m+s que la diferenciación hacia 6h

normal del embarazo. Estos cambios inflamatorios sistémicos son parte de un estadiosistémico terciario de la enfermedad y no est+n relacionados con la placentación. El otro



punto importante de contacto es entre la decidua materna y el 6E3. Las células 6 est+ntambién presentes en la decidua en forma temprana, en cercana pro<imidad a las célulasdel trofoblasto, las cuales presentan las moléculas de clase del >L4, el >L4D:. 5trosgenes polimórficos pueden estar presentes también en el trofoblasto y, en el conte<to dela placentación, pueden ser considerados como ant-genos menores de

histocompatibilidad. En la situación de un trasplante, las células 6 de respuesta puedenactuar directa o indirectamente con los ant-genos polimórficos del donante. En la

presentación directa, las células del donante presentan moléculas >L4 a través de lascélulas presentadoras de ant-genos. Las células 6 receptoras reconocen las moléculas delos comple1os mayores de histocompatibilidad alogénicos no procesadas en las células

presentadora de ant-genos. Las células del 6E3 sólo presentan una molécula del >L4clase polimórfica y nunca presentan moléculas de >L4 clase . En la presentaciónindirecta las moléculas de los comple1os de histocompatibilidad alogénicos son tomadasy procesadas por las células presentadora de ant-genos, por lo que se producen péptidosque son presentados a las células 6 receptoras en el conte<to de los comple1os de

histocompatibilidad mayores. En la decidua, las células dendr-ticas maternas y losmacrófagos >L4D7M cumplen esta función. ?ara generar una respuesta inmune, ellasmaduran y migran a los nódulos linf+ticos regionales donde se producen las células 9

productoras de anticuerpos, y posteriormente migran hacia el sitio del est-muloantigénico. La observación de la presencia de células 6 en el sitio de implantación y lacasi completa ausencia de células 9 sugerir-a que las células 9 y 6 de la decidua localno son activadas por el 6E3. Las razones para estos eventos son desconocidas, pero es

posible que varios mecanismos confluyentes eviten la activación de las células 6deciduales. Las concentraciones locales de triptófano en la decidua pueden ser ba1asdebido a su catabolismo por la indolamina ,(Ddiohidrogenasa. El triptófano es un

amino+cido esencial para la proliferación de las células 6. La preeclampsia también est+caracterizada por cambios en la distribución de linfocitos en la sangre periférica. %e hadescrito aumento de las concentraciones de células de memoriaFactivadas y disminuciónde las células supresora. La interpretación es que los ant-genos activan las células 6 enlas preecl+mpticas. En contraste, los linfocitos en el embarazo normal cambian hacia lascélulas 6 supresoras :&M:&"74M. Las concentraciones de células 6 :N quee<presan el marcador '8$, que representa las funciones de destrucción, est+incrementado en las preecl+mpticas comparado con las embarazadas normales,indicando nuevamente la presencia de actividad inflamatoria. El mecanismo detr+s de laactivación de los leucocitos en la preeclampsia es desconocido, pero los cambios son

similares a los observados en humanos después de una infección bacteriana o viral. El paradigma original de las células autólogasF heterólogas ha suministrado un campo detraba1o para abordar el problema del aloin1erto fetal. esde entonces, se han propuestootros modelos para e<plicar como el % act2a para mantener la integridad del huésped.La hipótesis de la pérdida propia donde la activación de los leucocitos es prevenida porligandos para receptores inhibitorios de células normales y la hipótesis de peligro dondelas células inmunes diferencian el da*o tisular. 4unque algunos aspectos han podido seranalizados con estos modelos en el conte<to de la interacción 2teroplacentaria, ningunode ellos es realmente apropiado debido a que la interfase entre las células trofobl+sticasy los leucocitos deciduales es 2nica. :ualquier mecanismo inmunológico puede ser el

responsable de la transformación inadecuada de los vasos mediada por el trofoblasto, yesto puede e<plicar cómo los leucocitos deciduales reconocen y responden al trofoblasto



con memoria y especificidad a la pare1a. Los mecanismos del efecto deben resultar enque no se produzca rechazo ni parasitismo, y deben suministrar una coe<istencia

balanceada de dos individuos diferentes. E<isten dos tipos de leucocitos que sonreconocidos por ser capaces de producir alorreconocimientoB las células 6 y las /. oe<iste evidencia de que las células 6 deciduales puedan ser reconocidas por el 6E3 y

que sean activados por embarazos normales o anormales. %in embargo, la poblacióndominante de células / deciduales presentan receptores /7 que pueden distinguirentre los dos grupos de alotipos >L4D: y son potencialmente capaces de realizar elalorreconocimiento durante el embarazo. 6anto el /7 como el >L4D: son

polimórficos y es posible que ciertas combinaciones resulten desfavorables para el é<itode la placentación. e esta forma dos sistemas genéticos polimórficos que sonsegregados en forma independiente pueden afectar el é<ito del embarazo. La evidencia

parecer-a indicar que el sistema de células / es m+s importante que el sistema decélulas 6 en la inmunolog-a reproductiva y en la patogénesis de la preeclampsia.

:65/4% I ?7EE:L4=?%4n grupo de citoquinas ha sido de particular interés en el resultado patológico delembarazo, incluyendo la preeclampsia.

84:657 E 674%857=4:O E :7E:=E65 P

Es secretado por las células del estroma decidual, macrófagos y células 6 y est+ presentelocalmente en la interfase maternoDfetal. Esta citoHina e1erce un papel regulatorio por un

potente efecto negativo sobre la invasión del trofoblasto mediante la inducción deinhibidores tisulares de protesasas de la matriz y aumento de la adhesividad de las

prote-nas de la matriz.

84:657 E E:75%% 6=574L Q

Es una citoHina proinflamatoria producida por las células /, monocitos, macrófagos ytrofoblastos. ?romueve la apoptosis y la fuga de sustancias de los vasos endometriales,llevando a activación endotelial sistémica y por lo tanto a los signos asociados a la

preeclampsia. En con1unto con un e<ceso de e<presión y secreción de 86 Q en la placenta y en el plasma @como se observa en la preeclampsiaA se ha reportado unaumento de la e<presión plasm+tica y placentaria de la LD$. La LD$ y el 86 Q

promueven cambios estructurales y funcionales en las células endoteliales incluyendoestrés o<idativo, activación de la cascada de complemento, secreción de

vasoconstrictores, microtrombosis e infartos y elevación de las concentraciones detrombo<ano. 6odos estos cambios son observados en la preeclampsia y los efectos delaumento de la e<presión del 86 Q se ha involucrado en los mecanismosfisiopatológicos que llevan a los signos cl-nicos. 4dem+s, el 86 Q es el mayorcontribuyente a muchos de los cambios locales y sistémicos que caracterizan la

preeclampsia. 6ambién ha demostrado aumentar las concentraciones de leptina, unfenómeno asociado a la preeclampsia.

6E78E7O G

Es liberado por las células 6 activada y act2a sobre las células / uterinas las cuales

poseen propiedades reguladoras de la invasión fisiológica del trofoblasto en la decidua.%in embargo, las cantidades e<cesivas de 8 G en con1unción con el 86 Q y la LD$



llevan a apoptosis del trofoblasto. Esto también puede observarse en caso de abortosespont+neos sin e<plicación. En un ambiente inflamatorio, los macrófagos secretan altasconcentraciones de LD$ que estimula la secreción de 8 G por las células /, lo quelleva a inhibición de la angiogénesis.

6E7LE/4 $0Es una citoHina antiinflamatoria importante en el embarazo que inhibe el aumento de la

producción de las metaloproteinasas y y promueve la culminación de la reacción derechazo inflamatorio de las células 6h$ en contra de la unidad fetoplacentaria. En un

peque*o n2mero de preecl+mpticas, los altos niveles de LD$0, tanto en la placentacomo en la sangre periférica, pueden llevar a una respuesta compensatoria de las altasconcentraciones de 8 G, 86, LD e LD$ @&&,N$,(,$$,$$(A. ?or otra parte, se haobservado deficiencia de LD$0 e incremento en la producción de 86 Q en la placenta yla decidua de las preecl+mpticas al compararlas con embarazadas normales. Esto fueinterpretado como un balance inmune modificado consistente con las respuestas

inflamatorias en la preeclampsia. Esto sugiere que el acoplamiento de la deficiencia deLD$0 y las se*ales inflamatorias en diferentes estadios del embarazo contribuyen acondiciones cl-nicas muy diferentes, incluyendo la preeclampsia.

4?5?65%% I 5% %::4LE%

La apoptosis 1uega un papel importante en la homeostasis celular y la remodelacióntisular, particularmente en el desarrollo placentario. e forma importante, ladegeneración placentaria observada en las preecl+mpticas puede ser debida a apoptosisno programada del trofoblasto. La remodelación de las arterias espirales asociada alembarazo es mediada por el citotrofoblasto invasor. %in embargo, si este trofoblasto

tiene una alta tasa de apoptosis, esta transformación defectuosa de las arterias espirales puede resultar en isquemia local, trombosis e infartos. Las causas e<actas del aumentode la apoptosis en la preeclampsia a2n son desconocidas. e esta forma el aumento dela apoptosis en el sinciciotrofoblasto puede incrementar la cantidad de restos de te1ido,conocidos como nudos sinciciales, que escapan hacia la circulación materna y generanuna e<agerada activación endotelial sistémica. %e ha propuesto que los nudos sincicialesque son liberados por la placenta cada vez en mayor n2mero, pasan a la circulaciónmaterna y son la causa de la activación endotelial sistémica observada en la

preeclampsia. Estos restos de trofoblasto pueden, in vitro, activar las fuentes maternasde 86 Q e LD$ de los monocitos, que dispara a2n m+s la respuesta inmune sistémica

hacia una marcada inflamación, en vez de la reactividad inmune innata normal que losnudos sinciciales generalmente provocan durante el embarazo normal. La razón paraesta fuerte apoptosis es desconocida, pero se ha demostrado que las citoHinasinflamatorias son capaces de activar los genes 8asF8asL, mientras que las citoHinasantiinflamatorias protegen al trofoblasto en contra de la apoptosis inducida por losgenes.

74:4LE% L97E%

5tros mediadores de inflamación que también son importantes en la patogénesis de la preeclampsia incluyen las especies reactivas de o<-geno, en particular los aniones

superó<ido. Estos agentes est+n incrementados en la preeclampsia, mientras que elequilibrio de antio<idantes est+ alterado. Los antio<idantes se producen en varias



células, también en las células del trofoblasto y los leucocitos, para protegerlos de losradicales libres como parte de la homeostasis y el enve1ecimiento. Los radicales libres ylos peró<idos lip-dicos est+n aumentados en la preeclampsia y son capaces de estimularla activación endotelial sistémica, incluyendo el consumo de plaquetas, alteración de larelación trombo<anoF prostaciclina, aumento de la producción de 86 Q y la activación

de la cascada de la coagulación. urante el embarazo normal, se ha detectado unaumento de los antio<idantes en la sangre mientras aumenta la edad de la gestación. %inembargo, si la inflamación es muy fuerte o si la producción de antio<idantes es ba1a, lacondición predominante inevitablemente favorece a las moléculas o<idativas. Rste es elcaso en la preeclampsia, donde los radicales libres est+n presentes en concentracionessignificativamente m+s altas que durante el embarazo normal. En el s-ndrome >ELL?@hemólisis, enzimas hep+ticas elevadas y trombocitopeniaA, la hemólisis del eritrocito

puede ocurrir debido al alto grado de o<idación del glutation, lo cual causa da*o celular.:omo consecuencia, se ha sugerido el tratamiento con inhibidores de la cicloo<igenasa

para bloquear el estrés o<idativo sobre el eritrocito, al igual que suplementos

nutricionales con antio<idantes @vitamina E y :A para reducir la incidencia de preeclampsia en embarazos de alto riesgo.

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