İNOTROPİK AJANLAR

İNOTROPİK AJANLAR

Dr. Edip GÖNÜLLÜAnestezi ve Reanimasyon

DEÜTF2009 Mayıs

İNOTROPİK AJANLAR• İnotropik ajan, myokard

kontraktilitesinin arttıran ajan

– Myokard da eksitasyon-kontraksiyon ilişkisinde rol oynayan en önemli katyon kalsiyum

– Myositlere voltaj-bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla giren kalsiyum sarkoplazmik retikulumdan bol miktarda kalsiyum salınımına neden olur.

İNOTROPİK AJANLAR

• Myokard hücrelerinde artan kalsiyum troponin C’ye bağlanarak tropomyozin’in aktin ve myozin ilişkisindeki blokajını kaldırır ve kontraksiyon olur.

• • Sistoldeki kontraksiyonun gücü kalsiyum

bağlayan Troponin C miktarı ile orantılı olarak artar.

• Yani myokard kontraktilitesini arttıran ajanların pekçoğu myositlerde sistolik kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak etkili olur

İNOTROPİK AJANLAR

• Adrenoreseptör Fizyoloji• İnotroplar ajanlar

– sempatomimetikler, – fosfodiesteraz inhibitörleri, – digital, – kalsiyum sensitizanları– Diğerleri

Adrenoreseptör Fizyoloji

• Adrenerjik terimi, Ach kolinin etkilerine karşıt olarak epinefrinin (adrenalinin) etkilerini belirtir.

• Norepinefrinin (noradrenalin) sempatik sinir sistemindeki pek çok adrenerjik aktiviteden sorumlu olduğu bilinmekte.


• Sempatik ve parasempatik lifler merkezi sinir sisteminden çıkarak omuriliğin anterolateral kordonunda seyreder. – Sempatik lifler torakoabdominal, – parasempatik lifler ise servikosakral

bölgede omuriliği terkederek ganglionlar oluşturur.

Otonom Sinir Sistemi Anatomisi

T1T1

L3L3

II IIII

33

7,9,17,9,100

SSII

IIII

Adrenoreseptör Fizyoloji• Sempatik ganglionlar omuriliğin iki

yanında, • Parasempatik ganglionlar ise organlara

yakın bölgelerde bulunur. • Her iki sistemde de ganglionlarda

nörotransmitter asetilkolindir. • Effektör organlardaki nörotranmitter ise

parasempatik liflerde asetilkolin, sempatik liflerde noradrenalindir (NA)

O.S.S. Genel Krokisi

SempatikSempatik ParasempatikParasempatik

,, MM

AchAch

AchAch

NANA AchAch

NiNi

NiNi

NiNi

Adr.Adr.


• Sempatik sinir uçları NA sentez ve depolama görevi yapar.

• Sempatik stimülasyon ile NA vesikülleri hücre membranına doğru hareket eder ve NA snaptik aralığa boşaltılır.

• NA, postsnaptik yani effektif hücre membranında organ veya dokuya göre değişen alfa ve beta reseptörleri stimüle eder

• NA ayrıca presnapitk membrandaki reseptörleri (alfa-2) de uyararak kendi salınımını inhibe eder. NA, snaptik aralıktaki monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-O-metil transferaz (COMT) enzimleri tarafından metabolize edilir.

Adrenoreseptör Fizyoloji• Sempatik sistemin bazı bölgelerinde bulunan bir diğer

nörotransmitter de dopamindir.

• Dopamin esas olarak sinir uçlarında NA prekürsörü olarak görev yapar.

• Dopamin’den NA sentezi böbrek üstü bezinde de gerçekleşir.

• Ancak, burada NA esas olarak adrenalin prekürsörü olarak olarak görev alır.

• Böbreküstü bezi katekolamin içeriğinin %85’i adrenalin, %15’i ise NA’dir.


• Adrenerjik reseptörler (1,2) (1, 2, 3)


• Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – 50.000-60.000 kd. büyüklüğünde – 400-450 aminoasitten oluşan polipeptid

zincirleridir.– Sempatomimetiklerin kardiyak inotropik

etkisi Gs aracılığı ile olur– BAR’e bir agonist ajan bağlanması

durumunda guanin difosfata (GDP) bir yüksek enerjili fosfat molekülü gelir ve guanin trifosfat (GTP) oluşur.

– Gs proteinin alfa subünitesi GTP ile birleşerek adenil siklaz aktivasyonuna neden olur.

GTPGTP

Gs Reseptör Subtipi

GDP

AdenilaAdenilat Siklazt Siklaz

cAMcAMPP

PKPK

AA

FosforilasyFosforilasyonon

EfektörEfektör EtkiEtki Reseptöre Reseptöre örnekörnek

GsGs Adenilat SiklazAdenilat Siklaz Stimülasyon Stimülasyon (cAMP (cAMP ))

-adrenerjik, D-adrenerjik, D1-51-5, , Histamin HHistamin H22, , glokagonglokagon

GiGi Adenilat SiklazAdenilat Siklaz İnhibisyon İnhibisyon (cAMP (cAMP ))

22-adrenerjik, D-adrenerjik, D2-3-42-3-4, , 5-HT5-HT11, opioidler, M, opioidler, M2-42-4

GqGq Fosfolipaz C/A2Fosfolipaz C/A2 Stimülasyon Stimülasyon (IP3 ve DAG (IP3 ve DAG ))

11-adrenerjik, -adrenerjik, Histamin HHistamin H11, 5-HT, 5-HT22, , MM1-3-51-3-5


• Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – Gs tarafından aktive olan adenil siklaz, ATP’den

cAMP oluşumuna neden olur.

– BAR aktivasyonunda sekonder aracı cAMP intraselüler protein kinaz A’yı aktive eder. Bu enzim sarkolemmal voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının fosforilasyonu ile kalsiyumun aksiyon potansiyeli sırasında hücre içine girişini hızlandırır.

– BAR aktivasyonu ile artan intraselüler kalsiyum konsantrasyonu pozitif inotropik etkiyi oluşturur.

• Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – BAR aktivasyonu ve cAMP artışı diğer bazı protein

kinazları da aktive eder.

– Bu protein kinazlar ise troponin I fosforilasyonu ile troponin C’nin kalsiyuma affinitesini azaltır.

– BAR aktivasyonu bu şekilde diastolik relaksasyonu hızlandırır, iyileştirir.

– BAR sistemi beta-1 ve beta-2 olmak üzere iki değişik altgruptan oluşur. Bu reseptörler çeşitli organlarda değişik yoğunlukta bulunur ve farklı etkiler gösterir.


• Beta adrenerjik reseptörler (BAR) :

– Sempatomimetikler kardiyak etkilerini kardiyak BAR’ler üzerinden yapar.

– Beta-1 reseptör stimülasyonu myokardda pozitif inotrop, kronotrop ve dromotrop etki gösterir.

– Beta-2 reseptörler vasküler yatakta daha ön planda rol alır.


• Beta adrenerjik reseptörler (BAR) :

– Arteiollerdeki BAR’lerin %93’ü,

– Epikard, vena kava, aorta ve pulmoner arterdeki BAR’lerin %100’ü beta-2 reseptörlerdir.

– Beta-2 stimülasyon damar düz kas hücrelerinde adenil siklaz ve cAMP artışı yoluyla relaksasyon ve vazodilatasyona yolaçar.

– Benzer olarak diğer düz kas gruplarında da beta-2 stimülasyon relaksasyona neden olur.


Adrenoreseptör Fizyoloji 1 reseptörler

– en önemli yerleşim yeri kalpteki postsinaptik membranlardır.

– Reseptör uyarılması adenilat siklazı aktive eder.

1 uyarının • + kronotropik (kalp hızında artma), • + dromotropik (iletimde artma), • + inotropik (kontraktilitede artma) etkileri vardır.


2 reseptörler; – düz kas ve salgı bezi hücrelerinde lokalize

postsinaptik reseptörlerdir.

2 de adenilat siklazı aktive eder.Buna rağmen düzkasları gevşeterek, BD, VD, uterus mesane ve barsakta gevşemeye yol açar.

– Hipokalemi ve disritmi oluşturabilir.


3 reseptörler; SK ve beyin adipöz dokuda bulunurlar.

• SK rolleri ??

• Lipoliz ve termogenez? 4 reseptörler ; myokard ve SA nodül• (+) inotrop ve kronotrop

• Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa adrenerjik reseptör-ler, BAR gibi hücre

membranında bulunur– alfa-1 ve alfa-2. – Alfa-1 reseptörler postsnaptik yerleşimli

olup özellikle damarlarda bulunur. – Alfa-1 stimülasyon ile periferik, mezenterik

ve renal damarlarda vazokonstrüksiyon görülür.



• Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa-1 reseptörler epikardiyal koroner

arterlerde de mevcuttur. – Ancak, epikardiyal arterler koroner damar

direncinin %5’inden sorumlu olduğundan alfa-1 agonistler önemli bir direnç artışına neden olmaz.

– Alfa-1 stimülasyon ile arter basıncı ve kardiyak output artar.

– Arter basıncı hem arteryel direnç artışı hem de kardiyak output artışına bağlı olarak önemli oranda artar.

– Alfa stimülasyon özelliği ön planda olan ajanlar bu nedenle vazopressör olarak tanımlanır.


• Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa-1 reseptörler değişen derecelerde

arteryel ve venöz konstrüksiyon yapar. – Alfa-1 adrenerjik stimülasyonun kardiyak

outputu arttırması venokonstrüksiyon özelliğinden kaynaklanır.

– Venöz dolaşım toplam kan volümünün %60’ını bulundurur.

– Venöz dirençteki küçük bir artış, venöz dönüşü önemli miktarlarda arttırır.

• Alfa adrenerjik reseptörler:

– Arteryel konstrüksiyon ile artan afterloada rağmen, preloadun artması kardiyak outputu arttırır.

– Alfa-1 stimülasyon ile oluşan pozitif inotrop etki kardiyak output artışında önemli bir rol oynamaz.

– Alfa-2 reseptörler ise presnaptik ve post-sinaptik membranda yerleşir. Presnaptik alfa-2 reseptörleri, sempatik stimülasyon ile snaptik aralığa verilen NA’i kontrol altında tutmayı amaçlayan negatif feedback mekanizmasında rol oynar.


Adrenoreseptör Fizyoloji 1 reseptörler;

– tüm düz kaslarda, göz, kan damarları, uterus,AC, barsak ve GÜS yerleşmiş postsinaptik adrenoreseptörlerdir.

– Reseptör aktivasyonu hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırarak kas kontraksiyonuna yol açar.

1 agonistler; midriazis, BK, VK, uterin kontraksiyon, GİS ve GÜS sfinkterlerinde kontraksiyona yol açar.


1 uyarının, KVS deki en önemli etkisi periferik vasküler direnç sol ventrikül afterload’ı ve arteriyel kan basıncında artışa yol açan VKdur.***

Adrenoreseptör Fizyoloji 2 reseptörler

– büyük ölçüde presinaptik sinir uçlarında yerleşmiştir.

– Reseptör aktivasyonu ile adenilat siklaz aktivasyonu inhibe olur. Sonuç olarak norepinefrin içeren depo veziküllerin dışa salınımı engellenir.

– SSS postsinaptik 2 reseptörlerin uyarılması sedasyona yol açar

– Sempatik deşarjı azaltarak periferik VD yoluyla KB düşüşe yol açar.


• Dopaminerjik reseptörler: – Dopaminerjik (DA) reseptörler DA-1 ve DA-2

– DA-1, postsnaptik yerleşimli olup renal, mezenterik ve koroner arterlerde vazodilatasyona neden olur.

– Presnaptik bölgede bulunan DA-2 ise alfa-2 reseptörler gibi sempatik sinir uçlarından NA salınımını inhibe eder.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sempatomimetikler; ve reseptörler üzerine seçicilikleri

değişik düzeyde

– Aktiviteleri çakışabilir.

– Klinik etkinin tahmini zorlaşabilir.

– Epinefrin; 1, 2, 1, 2 etki.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sempatomimetikler;

– Saf alfa (fenilefrin, metoksamin) – Saf beta (isoproterenol) – Genellikle her iki reseptörü de değişen

derecelerde uyarır. – Bir sempatomimetik ajanın net

hemodinamik etkisi alfa, beta ve dopaminerjik reseptörlerdeki etkinin toplamına eşittir.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sempatomimetikler; – Direkt agonistler reseptöre bağlanır.

– İndirekt agonistler endojen nörotransmitter aktivitesini artırırlar.

– İndirekt etkinin mekanizması norepinefrin salınımının artması veya geri alımının azalmasını içerir.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sempatomimetikler; – Sempatomimetiklerin pekçoğu direkt etkili

iken, – Bazıları (dopamin, efedrin) direkt + indirekt

etki gösterir.– İndirekt etkili ajanların effektif olabilmesi

için sempatik sinir uçlarındaki vesiküllerin NA ile dolu olması gereklidir.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sempatomimetikler;

– Doğal katekolaminler; epinefrin, norepinefrin, dopamin

– Sentetik KK; Doğal KK’in yan zincir yapısı değiştirilerek elde edilen isoproterenol, dobutamin reseptöre daha spesifiktir.

İNOTROPİK AJANLAR

• Sürekli infüzyon için; g/kg/dk, g/dk

• Bireysel cevaplar çok önemli...

İNOTROPİK AJANLAR

•

alfa-1

alfa-2

beta-1

beta-2

DA-1 DA-2 NA reuptake inhibisyo

A +++/

+++++++ +++ ++ 0 0 0

NA ++++ ++++ ++ +/- 0 0 O

İsprt 0 0 ++++ ++++ 0 0 0

Dopamin

+/++++ + ++ + +++ ++ ++

Doputamin

+/- +/- +++ ++ 0 0 +

Epinefrin

• Doza bağlı değişen potent etki

• 1-2 µg/dak. dozda saf beta stimülasyon, 2-10 µg/dak. dozda alfa+beta

stimülasyon, 10-20 µg/dak. dozlarda ise ön planda alfa

stimülasyon yapar.

1 direkt uyarı ile kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır.Kalp debisini ve myokardın O2 gereksinimini artırır.***

1 uyarı ile splanknik ve renal kan akımını azaltır. Fakat periferal VK ile serebral ve koroner kan akımını artırır.****(yüksek dozlarda

2 uyarı ile iskelet kasında VD ile diyastolik KB düşürebilirse de, sistolik KB yükselir. (düşük dozlarda)

2 uyarı ile BD***

Epinefrin

Epinefrin• Düşük kardiyak output tedavisinde

0.03-0.3 µg/kg/dak.

• Anaflaksinin ana farmakolojik tedavisi

• VF ve nabızsız VT(ilk şoklara cevap yoksa)

• NEA ve asistolik arrestlerde(Alfa 1 etkisinden faydalanılır)

• Refrakter semptomatik bradikardi

Epinefrin

• Komplikasyonları•Serebral kanama•Koroner iskemi•Ventriküler disritmi•Cilt ve bb te VK iskemiye yol açar.

Epinefrin• Acil durumlarda( şok,allerjik durumlar)

kardiyovasküler bozukluğun ciddiyetine göre 0,05-1 mg ıv bolus***

• Allerjik durumlarda sıklıkla 0,3-0,5 mg ım

• Myokardiyal kontraktiliteyi veya kalp hızını düzeltmek için sürekli infüzyon***

Epinefrin

• Sürekli infüzyon; 250 ml %5 Dx içine 1 mg koy. (4g/ml) 1-10 g/dk***

• 1/1000 (1mg/ml), 1/10000 (0,1 mg/ml)

• Pediatrik kullanım için 1/100000 (10g/ml)

• 1 mg= 1 cc, 0,5 mg=1cc, 0,25 mg=1 cc ampulleri var

Epinefrin

Etki Avantaj Dezavantaj

Endikasyon

Kontraktilite artar

Potent alfa ve beta stimülasyon

Taşikardi Ciddi kardiyak pompa yetersizliği

Kalp atım hızı artar

Direkt etki Disritmi CPR

Kardiyak output artar

Potent BD VK ile organ iskemisi

Anaflaktik şok

PVR artar Vital organ perfüzyonunu korur

Pulmoner VK Ciddi bronkospazm

SVRartar,değişmez,azalır.

Myokard iskemisi

Epinefrin

Norepinefrin• Direkt 1 uyarı, 2 aktivitenin yokluğunda arteriyel

ve venöz damarlarda yoğun VK oluşturur.

1 etki ile artan myokard kontraktilitesine ve KB artışına katkıda bulunabilir(+ inotropik).

• Renal kan akımını ve splanknik kan akımını , myokard O2 gereksinimini nedeniyle potent VK olarak refrakter şok tedavisinde yararlılığını kısıtlar.

• Iv uygulamada ekstravazasyon doku nekrozuna yol açabilir. Santral yol tercih edilir.

Norepinefrin

• Noradrenalin ile oluşan venokonstrüksiyon ve preload artışı da kardiyak outputu arttırmaya yöneliktir.

• Ancak, artan afterload yüzünden kardiyak outputta önemli bir artış izlenmez.

• Beta-1 etkisi nedeniyle adrenalin kadar olmasa bile aritmojenik potansiyeli vardır.

• Noradrenalin klinikte esas olarak vazodilatasyona bağlı hipotansiyon (septik şok

ve anaflaksi) tedavisinde kullanılır***.

• Uzun süreli kullanımda afterload artışı ile myokard yetmezliği riski olduğundan kardiyak ouput yakından izlenmelidir.

• Böbrek iskemisi açısından idrar akımı da takip edilmelidir.

• Ayrıca, bazı organlarda iskemi gelişmesini önlemek için noradrenalini vazodilatatör ajanlar ile kombine etmek gerekebilir.

Norepinefrin

• Noradrenalin, ayrıca kardiyak pompa yetersizliğinde organ perfüzyonunu korumak ve arter basıncını yükseltmek için kısa bir süre uygulanabilir. Ancak, ortalama arter basıncı 60 mmHg üzerine çıkınca noradrenalin kesilmeli, pozitif inotrop etkisi ön planda olan adrenalin, dopamin, dobutamin gibi ajanlar başlanmalıdır

Norepinefrin

Norepinefrin

• 0,1 g/kg bolus veya

• 0,05-0,3 g/kg/dk infüzyon ( 500ml %5 Dx içinde 4 mg ilaç koy(8 g/ml))

• Ampulleri 4 ml’lik solüsyonda 4 mg norepinefrin içerir.

NorepinefrinEtki Avantaj Dezavantaj Endikasyon

Kontraktilite artar

Potent alfa stimülasyon,,

böbrek, karaciğer, cilt iskemisi,

Septik şok ve anaflaksi’de SVR’yi arttırmak için,

kalp atım hızı azalır (refleks), değişmez, artar

direkt etki disritmi, SVR artışı yanında pozitif inotropi sağlamak için

kardiyak output değişmez, artar, azalır

vital organ perfüzyonunu korur

pulmonerVK

SVR çok artar myokardiyal iskemi riski

PVR artar

İzoproterenol

• Saf agonist olan tek ajan

1 uyarı ile myokard kontraktilite kalp hızı ve kalp debisini

2 uyarı ile periferik vasküler direnci ve diyastolik KB’ı

• Myokardın O2 gereksinimi , sunumu . Bu nedenle iyi bir inotropik değil

• İsoproterenol, SVR’ı azaltırken venöz kapasitansı arttırır, venöz dönüşü azaltır.

• Kardiyak output artarken, arter basıncı azalabilir.

• Myokardda otomatizma ve ileti hızı artarken, adrenalin kadar güçlü distritmojenik etki görülür.

• İsoproterenol ayrıca tüm düz kaslarda relaksasyona neden olur

İzoproterenol

• 0.01-0.1µg/kg/dak. dozlarda infüzyon

• SA ve AV noda direkt etki ve VD ile hipotansiyona bağlı refleks etki ile taşikardiye neden olur.

• Güçlü BD etkisi ile isoproterenol status astmatikusta ideal bir ajandır. Ancak, aritmojenik potansiyeli nedeniyle saf beta-2 agonistler astımda isoproterenole tercih edilmektedir.

İzoproterenol

• + inotrop ve pulmoner VD etkileri ile pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetmezliğinde dobutamin gibi bir ajanla kombinasyonu çok etkili olmaktadır.

• İsoproterenol’ün güçlü kronotrop ve inotrop özelliklerine bağlı olarak myokard oksijen tüketimini arttırması en önemli yan etkisini oluşturur.

• diastolik arter basıncı ve koroner perfüzyon basıncını düşürdüğünden iskemik kalp hastalarında kontrendikedir.

İzoproterenol


Endikasyon

kontraktilite artar

potent beta stimülasyon,

myokardiyal iskemi riski,

atropine cevapsız bradikardi,

kalp atım hızı belirgin olarak artar

direkt etki, hipotansiyon ve hipoperfüzyon

pozitif inotropinin yanında taşikardi istenen durumlar

kardiyak output artar

BD taşikardi ve disritmi, koroner çalma

pulmoner HT,sağ kalp yetmezliği,

SVR belirgin olarak azalır

pulmoner VD AV blok, status astmatikus,

PVR azalır beta bloker entoksikasyonu

İzoproterenol

Dopamin• Nonselektif

• Adrenalin ve NA yapımında ara ürün

• Alfa, beta dopamin resptörleri üzerine direkt ve indirekt etki

• Klinik etkileri doza bağlı***

• Kalp debisinin artırılması, KB desteklenmesi, renal fonksiyonun idamesi amacıyla şok tedavisinde sıklıkla kullanılır.

• Adrenerjik sinir uçlarından NA salınımını arttırarak ve NA’in sinir ucuna geri alımını inhibe ederek indirekt etki de gösterir.

• Genel olarak etkisi dobutamin ile noradrenalin arasında ve düşük doz adrenaline benzer niteliktedir

• Pulmoner kapiller wedge basıncını arttırır

Dopamin

Dopamin• Düşük dozda (1-2g/kg/dk) dopaminerjik

reseptörleri aktive eder. – Minimal adrenerjik. – Renal VD, diürezi artırır. – Düşük kardiyak output tedavisinde sıklıkla düşük dozda

dopamin potent inotrop ajanlarla kombine edilerek böbrek kan akımının idamesi sağlanır

• Orta dozlarda (2-10 g/kg/dk) 1 uyarı ile myokard kontraktilite,kalp hızı ve kalp debisini

• Daha yüksek dozlarda (10-20 g/kg/dk) periferik vasküler dirençte artış ve renal kan akımını azaltan 1 etki belirgin hale gelir.(Septik şok gibi VD durumlarında)

Dopamin

• Yüksek dozda dopamin vazokonstrüksiyon(alfa etki) ile böbrek ve diğer organ perfüzyonlarını azaltabileceği için vazodilatatör ajanlar ile kombine edilmelidir

• Dopamin pozitif inotrop, kronotrop

• Doz arttıkça afterload ve preloadu arttırdığından myokard oksijen kullanımını önemli oranda arttırır. iskemik kalp hastalarında dikkatli olunmalı

• Ajanın ayrıca adrenalinden az da olsa disritmojenik etkisi mevcuttur.

Dopamin

• Sürekli infüzyon 1-20 g/kg/dk (1000 ml %5 Dx içine 400 mg; 400 g/ml)

• 200 mg içeren 5 ml’lik ampulleri var.


Endikasyon

Düşük doz bb ve mezenter kan akımı artar, kardiyak output da artabilir

böbrek ve mesenter kan akımı artı

NA depoları tükenmişse indirekt etkisi azalır

hafif-orta kardiyak yetmezlik tedavisi,

Orta dozda kontraktilite, kalp atım hızı, kardiyak output vearter basıncı artar, SVR değişmez, artabilir

isoprotenol ve adrenaline oranla taşikardi az,

taşikardi, disritmi, adrenaline oranla daha zayıf inotropi,

SVR artışı yanında pozitif inotropi istenen durumlar (septik şok),

Yüksek SVR, PVR, KB ve kalp atım hızı artar,

arter basıncı pozitif inotropi, preload artışı ve arteryel vazokonstrüksiyon ile artar

yüksek dozda organ iskemisi riski, pulmoner VK, myokardiyal iskemi riski

böbrek yetmezliği

Dopamin

Dobutamin

• Güçlü Beta reseptör, minimal alfa 1

• isoproterenolün modifikasyonu ile elde edilen sentetik bir KK

• Dopamin’den farklı olarak sempatik sinir uçlarından NA salınımını arttırmaz ve dopaminerjik reseptörleri etkilemez.

• myokard kontraktilite artışına bağlı kalp debisinin yükselmesi ana etki.

2 uyarı ile periferik vasküler direncin hafif düşmesi arteriyel KB nın fazla artmasını önler. Sol ventrikül dolum basıncı azalır, koroner kan akımı artar.

• minimal olan alfa-1 etkisi, daha güçlü olan beta-2 etkisi ile gölgelenir ve damar yatağındaki net etkisi hafif birVD. Ancak, beta bloker kullanan hastalarda alfa-1 etkisi VK ya neden olabilir.

Dobutamin

Dobutamin• Klinikte düşük kardiyak output tedavisi amacıyla

2-20 µg/kg/dak. dozlarda infüzyon şeklinde uygulanır

• Dobutamin ayrıca kardiyak yetersizlik ve yüklenme tedavisinde beta-2 etki ile venodilatasyon yaparak preloadu azaltır.

• Kardiyak pompa yetersizliği olan hastalarda kardiyak output artışı, SVR’deki azalmayı gölgeler ve arter basıncı yükselebilir.

• Ancak, dobutamin herzaman arter basıncını arttırmayabilir. Kardiyak yetersizliğe vazodilatasyon eşlik ediyorsa dobutamin vazokonstrüktör bir ajanla kombine edilmelidir.

Dobutamin

• Dobutamin pulmoner vazodilatatör etkisi ile özellikle sağ kalp yetersizliğinde tercih edilen bir ajandır.

• Dobutamin, ayrıca kardiyak output artışı ile uyumlu olarak böbrek kan akımını da arttırır.

• Dobutamin’in iskemik kalp hastalarında kullanımı diğer katekolaminlere oranla daha güvenlidir

• Pulmoner kapiller wedge basıncını azaltır

• Kardiyak yetersizlikte dopamin veya dobutamin tercihini yaparken arter basıncını gözönüne alınmalı

• Hipotansiyon ile seyreden olgularda dopamin, yüksek sistemik vasküler direnç ile arter basıncını idame ettiren olgularda ise dobutamin tercih edilebilir.

• Her iki ajanın kombinasyonu da tedavide sık kullanılan bir yöntemdir.

Dobutamin

Dobutamin

• 2-20 g/kg/dk infüzyon (250 ml içine 1gr koy(4 mg/ml))

• 250mg içeren 20 ml’lik şişeler

• 1000 mg dobutamin 250 cc medifleks


Endikasyon

kontraktilite artar

PVR azalır

direkt etki, yüksek dozlarda taşikardi ve disritmi riski,,

Yüksek SVR ile seyreden kardiyak pompa yetersizliği

kalp atım hızı artarkardiyak output artar

isoproterenol ve dopamine oranla daha az taşikardi

hipotansiyon yapabilir,

Sağ kalp yetmezliği

SVR azalır pulmoner ve sistemik vazodilatasyon

koroner çalma yapabilir

arter basıncı değişmez, artar, azalır

myokardiyal iskemi riski düşük

taşiflaksi riski

Dobutamin

Nonkatekolaminler

• Yapısında katekolamin çekirdeği içermeyen fenilisopropilamin türevleridir.

• Nonkatekolaminlerin hemen hemen hepsi önplanda alfa reseptör stimülasyonu yaparak sistemik ve pulmoner VK yol açarlar

• Efedrin, fenilefrin, metoksamin, metaraminol, mefentermin

Nonkatekolaminler

alfa-1 alfa2 beta-1 beta-2 NA

salgısı artışı

Bolus doz

Efedrin + + + + + 5-10 mg İV

Fenilefrin +++ + Çok yüksek dozlarda

Çok yüksek dozlarda

50-100 mg

metoksamin,

++ + - - - 1-5 mg ıv

metaraminol

+ + + + + 0.1-0.5 mg ıv

mefentermin

+ + + + + 15-45 mg İM

Efedrin• Kardiyovasküler etkileri epinefrine benzer.

• Beta 1 etki ile KB, kontraktilite ve kalp debisinde artma**

• Etki süresi epinefrinden daha uzun (10-15 dk),

• Daha az potent

• Direkt ve indirekt etki

• SSS uyarır.

Efedrin• Efedrin arter basıncı yanında kardiyak

output ve kalp atım hızını da artırır• Anestezi sırasında sık kullanımı var (5-10

mg ıv bolus). • Spinal ve epidural anestezide ve genel

anestezi indüksiyonunda vazodilatasyona bağlı gelişen hipotansiyonda çok etkilidir.

• Rejyonel anestezide ajanın 50 mg İM dozda proflaktik kullanımı da yapılabilir, etkisi 1 saat sürer.

• Hipotansiyonun nedeni araştırılırken efedrin geçici çözüm olarak uygulanır.

• Uterin kan akımını azaltmaz (direkt 1 agonistlerden farklı olarak);gebelerde güvenli

Efedrin

Efedrin• Bolus olarak erişkinde 2,5-10 mg,

çocukta 0,1mg/kg

• Sonraki dozlar taşiflaksi gelişimini önlemek için artırılır.

• 25mg ve 50 mg ilaç içeren 1 ml’lik ampulleri var.


Endikasyon

kontraktilite artar

orta derecede pressör ve inotrop etki,

taşiflaksi genel anestezi ve rejyonel anestezi,

kalp atım hızı az artar

taşikardi az, MAOI ile etkileşir

SVR ve kardiyak output azalmasına bağlı hipotansiyon

kardiyak output artarSVR az artar

gebelerde kullanılır

myokardiyal iskemi riski yüksek

preload artar

arter basıncı artar

Efedrin

Fenilefrin• Direkt 1 agonist etki

• Güçlü alfa-1 agonist etkisi ile arterioler ve venöz konstrüksiyona yolaçar

• Periferik VK ile sistemik vasküler direnç ve arteriyel KB da eş zamanlı yükselmeye yol açar.

• Koroner kan akımını artırır

• Klinikte kullanılan en selektif alfa agonist sempatomimetiktir.

• Beta agonist etki için klinikte kullanılan dozun 10 katı gerekir.

• Taşikardiye yol açmadan myokard perfüzyon basıncını arttırdığı için iskemik hastalarda tercih edilen bir vazopressör ajandır.

Fenilefrin

• Arteriolar VK ile arter basıncı yükselir. • Yükselen arter basıncına cevap olarak

refleks bradikardi gelişebilir. • Bu özelliği ile hipotansiyona yol açan

supraventriküler taşiaritmilerde hem arter basıncını düzeltir, hem de taşikardiyi tedavi edebilir.

• Refleks bradikardi ve afterload artışı kardiyak outputu azaltabilir.

Fenilefrin

• En sık genel ve rejyonel anestezi sırasında görülen vazodilatasyona bağlı hipotansiyon tedavisinde kullanılır.

• 50-150 µg boluslar şeklinde verilir gerekirse 0.5-1 µg/kg/dak. infüzyon yapılabilir.

• solüsyonu (10 mg/1 ml ampül) dilüe edilmelidir (100 g/ml olacak şekilde).

• Etki 1.dakikada başlar ve yaklaşık 5-20 dakika sürer.

Fenilefrin


Endikasyon

Kontraktilite pek az artar

güçlü pressör etki,

afterload artışı ile kardiyak output azalabilir,

pür vazodilatasyona bağlı hipotansiyon,

kalp atım hızı azalır

kısa etki süresi, iskemik hastalarda kullanılır,vital organ perfüzyonu artar,

renal, splanknik akım azalır,

supraventriküler taşikardi

kardiyak output değişmez, azalır

supraventriküler taşikardide faydalı

PVR artar,

SVR artararter basıncı artarPVR artar

CPB ve anestezide kullanışlı

nadiren koroner arter spazmına yolaçar

Fenilefrin

Diğer İnotroplar

• Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon)

• Digital:

• Kalsiyum

• Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – konvansiyonel tedaviye cevapsız kardiyak

pompa yetersiziliğinde iyi bir seçenek – FDE-III kalp ve damar düz adalesinde,

trombositler ve akciğerde bulunur ve kardiyovasküler etkiden tip III inhibisyonu sorumludur.

Diğer İnotroplar

Diğer İnotroplar

• Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon)– katekolaminlerin beta reseptörler üzerinden

cAMP yapımını arttırırken, FDE-III inhibitörlerinin ise hücre içinde devreye girerek FDE-III inhibisyonu ile cAMP yıkımını azaltmakta

• Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – kontraktiliteyi arttırdığı gibi preload ve

afterloadu da azaltarak etkili olur. – FDE-III inhibitörleri kardiyak output ve strok

volüm artışı yanında sağ ve sol kalp doluş basınçları, ortalama pulmoner arter basıncı, sistemik ve pulmoner vasküler rezistans azalmasına yol açmaktadır.

– Kalp atım hızı pek değişmezken, ortalama arter basıncı değişmemekte veya biraz azalmaktadır.

Diğer İnotroplar

• Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon)

– FDE-III inhibitörleri, pulmoner damar endotelinde NO

ve cGMP artışı oranda ile direkt olarak ve CO artışı ile indirekt şeklide pulmoner damar direncini azaltır.

– FDE-III inhibitörleri ayrıca beta reseptör agonistleri ile kombinasyonda sinerjist etki gösterme özelliğine de sahiptir.

– Beta reseptör agonistleri cAMP yapımını arttırırken, FDE-III inhibitörleri cAMP yıkımını azalttığından pozitif inotropik etki kombine kullanımda önemli artmaktadır.

Diğer İnotroplar

• Digital: – membran Na+ -K+ ATPaz enzimini inhibe ederek etki

– Na+ -K+ ATPaz pompasını inhibe eden ajanlar intraselüler sodyum konsantrasyonunu arttırırken, potasyumu azaltır.

– Bu grubun prototipi olan digital glikozidleri uzun yıllardır klinikte pozitif inotrop olarak kullanılmalarına rağmen kontraktiliteyi hangi mekanizma ile arttırdıkları kesinlik kazanmamıştır.

– Artan intraselüler sodyum konsantrasyonunun Na+-Ca++ ekschange pompasını aktive ederek intraselüler sodyumu azaltıp, kalsiyumu arttırdığı öne sürülen bir teoridir.

Diğer İnotroplar

Dijitallerin Etki Mekanizması

Na-K-ATPazNa-K-ATPaz

Na

KK



Na

KK

NNaaNN

aaNNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa



NaNN

aaNNaaNN

aaNN

aa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

NNaa

Na-Ca Na-Ca eekskschangechangerr

CCaa

CCaaCC

aaCC

aa

CCaaCC

aaCC

aaCCaa

CCaaCC

aa

CCaa

CCaaCC

aa

Na

CCaa

KK

Dijitaller

AP

Diğer İnotroplar

• Digital:– Son yıllarda digital glikozidlerinin pozitif

inotrop etkiyi eksitasyon-kontraksiyon ilişkisini düzenleyerek yaptığı bildirilmiştir

– Digital’in AV iletiyi yavaşlatması özellikle supraventriküler disritmilerde ventrikül cevabını düşürerek faydalı olur

– Ancak kan düzeyinin yükselmesi ile AV blok gelişebilir

Diğer İnotroplar

• Digital:

– Digital’in intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak membran depolarizasyonu, ileti, otomatizma ve eksitabiliteyi değiştirmesi ventriküler aritmi riskini arttırır

– Digital’in en önemli endikasyonu KKY’dir.

– Ancak her KKY olgusu digitale olumlu yanıt vermez.

• Örneğin, sistolik disfonksiyonu ve S3 galosu olan bir dilate kardiyomyopati olgusu digitalden çok faydalanırken,

• doluş basınçları yüksek diastolik disfonksiyonu olan bir başka KKY hastası aynı oranda yarar görmez.

Diğer İnotroplar

• Digital: – Digital, KKY tedavisinde yaygın olarak

kullanılmasına rağmen perioperatif dönemdeki inotropik rolü kısıtlıdır.

– Bunun en önemli nedeni İV uygulamada elektrolit embalansına bağlı disritmileri potansiyelize etmesi ve yarı ömrünün uzun olmasıdır.

– Ajan perioperatif dönem en sık hızlı ventikül cevaplı atrial fibrilasyon ve supraventriküler disritmi tedavisinde kullanılır.

• Digital:– İV uygulamada etkisi 15-30 dakikada başlar– 1.5-5 saatte maksimuma ulaşır. – Eliminasyon yarı ömrü 3-6 saattir. – Primer olarak böbrek yoluyla elimine olur, – %30’u değişmeden atılır. – Böbrek yetersizliğinde doz azaltılmalıdır. – İV uygulamada 0.5-0.75 mg yükleme

dozundan 2-3 saat sonra 0.125-0.25 mg digoksin verilir.

Diğer İnotroplar

Dijitallerin Kalp Üzerine Etkileri

SONUÇ ETKİSONUÇ ETKİ

Sinüs ritmiSinüs ritmi AzalırAzalır

Atriyum eksitabilitesiAtriyum eksitabilitesi

Ventrikül eksitabilitesiVentrikül eksitabilitesiAzalırAzalır

AzalırAzalır

Atriyum iletim hızıAtriyum iletim hızı

Ventrikül iletim hızıVentrikül iletim hızı

Purkinje iletim hızıPurkinje iletim hızı

AV düğüm iletim hızıAV düğüm iletim hızı

YavaşlarYavaşlar

YavaşlarYavaşlar

YavaşlarYavaşlar

YavaşlarYavaşlar

Sinüs düğümü Sinüs düğümü otomatizmasıotomatizması

Purkinje lifi otomatizmasıPurkinje lifi otomatizması

AzalırAzalır

ArtarArtar

Diğer İnotroplar

• Digital:– Kan örneği İV uygulamadan 2-4 saat, PO

uygulamadan ise 5-6 saat sonra alınmalıdır– Digoksin’in terapötik kan düzeyi 0.5-2

ng/ml,– Toksik sınır 2.5 ng/ml – 6 ng/ml’de %50 mortalite sözkonusudur

Diğer İnotroplar

• Digital:– Digital terapötik indeksi çok dar olan bir

ajandır. – Hastaların %20’sinde tedavinin herhangi bir

aşamasında entoksikasyon bulguları gelişir. – entoksikasyon bulguları ile toksik kan

konsantrasyonu arasında iyi bir korelasyon yoktur

– Bu nedenle kan düzeyi sık olarak kontrol edilmelidir.

Diğer İnotroplar

• Digital toksikasyonu

– Disritmiler; 2:1 AV blok ile seyreden nodal taşikardi, AV nodal kavşak ritmi, ventriküler ekstrasistoller ve ventriküler taşikardidir.

– Digital toksisitesinde atrial fibrilasyon ve flutter nadir görülür.

– Toksisite ile KKY bulgularında artış izlenir.

– Digital entoksikasyonunun ekstrakardiyak bulguları arasında anoreksi, bulantı-kusma, karın ağrısı, diare, baş ağrısı, bulanık görme, diplopi, senkop, paresteziler, dezoryantasyon, konfüzyon, deliryum ve konvülsiyonlar

–

Diğer İnotroplar

• Digital toksikasyonu tedavi

– digitalin kesilmesi, hipokalemi varsa düzeltilmesi ve disritmi tedavisi.

– Ventriküler disritmi tedavisinde prokainamid, lidokain, fenitoin ve propranalol kullanılır.

– İlaç tedavisine cevapsız ventriküler taşikardide defibrilasyon gerekebilir.

– Supraventriküler disritmilerde ise fenitoin tercih edilir.

– Digital entoksikasyonunda kardiyoversiyon ile fatal ventriküler aritmiler gelişebildiğinden supraventriküler disritmilerde kardiyoversiyon gerekirse çok düşük bir doz ile başlanmalı ve proflaktik lidokain verilmelidir.

Diğer İnotroplar• Digital

– Ajanın perioperatif dönemde kullanımını kısıtlayan en önemli faktör terapötik kan düzeylerinde başlanan bir cerrahi sonrasında toksik düzeylerin ortaya çıkabilmesidir.

– perioperatif dönemdeki sıvı ve elektrolit dengesinde görülen değişikliklerdir.

– Predispozan faktörler arasında yaşlılık, hipotiroidi, hipoksi, hipokalemi, hipomagnezemi, hiperkalsemi

– Digitalin ayrıca pekçok ajan ile etkileşimi sözkonusudur. Kinidin digitali dokularda bağlandığı yerlerden ayırdığı gibi tübüler sekresyonunu da azaltır ve digital düzeyini yükseltir. Verapamil, diltiazem, spironolakton, amilorid ve triamteren digitalin renal klirensini azaltır. Beta blokerler ile kullanımda AV blok, süksinilkolin ile kullanımda aritmi insidansı artar.

Diğer İnotroplar

• Kalsiyum– Kalsiyum, plazmada %50 oranında

proteinlere bağlı, – % 50 oranında ise ionize şekilde bulunur. – İonize kalsiyum normalde 1-1.3 mM/lt.

konsantrasyonda bulunur ve biyolojik işlevlerden sorumludur.

– İonize kalsiyum myokarddaki eksitasyon-kontraksiyon ilişkisindeki iyi bilinen rolü ile pozitif inotrop etki yapar ve kardiyak yetersizlik tedavisinde kullanılır.

– Kalsiyum kontraktilite, preload, arter basıncı ve kardiyak outputu arttırır.

• Kalsiyum– özellikle digital ve hipokalemiye bağlı disritmileri

potansiyelize eder. – Kalsiyum’un klinikteki kesin endikasyonları

hipokalsemi, hiperkalemi, hipermagnezemi, kalsiyum kanal bloker entoksikasyonu, protamin uygulaması ve bol miktarda sitratlı kan verilmesi sayılabilir.

– Erişkinde kalsiyumun klorür (CaCl) tuzu ile daha yüksek ionize kalsiyum düzeyleri elde edilir.

– Bu nedenle erişkinde CaCl 5-10 mg/kg, – CaGlukonat ise 30-60 mg/kg dozda İV yavaş olarak

uygulanır. – Pediatrik hastada CaCl dozu 10-20 mg/kg’dır. CaCl

sklerozan olması nedeniyle santral bir venden uygulanmalıdır.

Diğer İnotroplar

Vasopressin :• V1 res stimülasyonu ile VK

• Epinefrine göre uzun yarı ömür: CPR’da daha uzun (10-20 dak)

• Doğal ADH

• V.Fibrilasyon & pulseless VT.

• Septik şok vs..

• 40 U. IV tekrar dozu yok.

Vasopressin :

. Asistol veya NEA olgularında tercih edilmelerini destekleyen kanıt yok

. Şoklara dirençli VF tedavisinde epinefrine alternatif olarak kullanılabilir

Kaynaklar

TEŞEKKÜR EDERİM

Documents

İNOTROPİK AJANLAR