Insulino resistencia y SM en la edad Insulino resistencia y SM en la edad pediatrica : etiopatogenia, pediatrica : etiopatogenia,

fisiopatología, estudio clínico y fisiopatología, estudio clínico y enfrentamiento terapeutico.enfrentamiento terapeutico.

Insulino resistencia y SM en la edad Insulino resistencia y SM en la edad pediatrica : etiopatogenia, pediatrica : etiopatogenia,

fisiopatología, estudio clínico y fisiopatología, estudio clínico y enfrentamiento terapeutico.enfrentamiento terapeutico.

Dra. R. Burrows. Programa Clínico de Obesidad Dra. R. Burrows. Programa Clínico de Obesidad Infantil. INTA. Universidad de ChileInfantil. INTA. Universidad de Chile

•Más del 50% de los niños obesos que consultan por sobrepeso, son IR. 1

•La IR del niño, se asocia a un perfil lipídico aterogénico, a un estado inflamatorio crónico y al Sindrome Metabólico. 1-3

• La obesidad infantil asociada a IR , tiene un especial riesgo de DM2, HTA y ECI en la vida adulta4,5

•La IR es el principal defecto en la DM2 y se asocia a las complicaciones CV que la acompañan desde etapas tempranas de la vida. 3,4,5

1 Rev Med Chil 2005 ;137:795; 2 Obesity REV DOI.10.1111/1467-789x.2 00 9.006973 Pediatric Diabetes 2011; doi: 10.1111/j.1399-5448.2010.00685.x 4. D. Care 2004;27:1798 (IDF) ; 5 Pediatrics 2003;112:328 (ADA)

Antecedentes

Insulino Resistencia : Fisiopatología

• Condicion en la cual hay una incapacidad de la insulina exógena y endogena para:

– inducir captación de glucosa a nivel hepático, muscular y de tejido adiposo.

– suprimir entrega de glucosa a nivel hepático .

– suprimir entrega de lípidos a nivel de tejido graso

Fisiopatología

Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en el Músculo

de la captación de glucosa por la célula muscular

del nivel de AGL intramuscular del uso de glucosa como fuente de energía

por el músculo

DE LA GLICEMIA

DE LA GLICEMIA

Fisiopatología

Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en Hígado

de la captación de glucosa por hepatocito de la liberación de Glu desde los depósitos

hepáticos

del nivel de AGL intrahepático Estimulación de la gluconeogénesis Transformación glicogéno en glucosa

DE LA GLICEMIA

DE LA GLICEMIA

Fisiopatología

Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en Tejido Adiposo

de la captación de glucosa por el adipocito

de la lipolisis Aumento del nivel de ácidos grasos libres

(AGL) en la circulación Depósito ectópico de AGL en órganos

y sistemas

DE LA GLICEMIA

Insulino Resistencia : Determinantes

GENETICOS (258):

• Receptor (IRS1)• Tranporte (Glut 4)• Citoquinas (TNF alfa)• Resistina• PPAR-gama• PI-3K

AMBIENTALES

• Obesidad Grasas saturadas CHO refinados Fibra• Sedentarismo (sarcopenia)

ETAPAS DE LA DIABETES TIPO IIETAPAS DE LA DIABETES TIPO II

OBESIDADOBESIDAD

HIPERINSULINISMOHIPERINSULINISMOprimera fase: primera fase: entrega insulina entrega insulina

INTOLERANCIA A LA GLUCOSAINTOLERANCIA A LA GLUCOSA( ( entrega insulina 2ª fase) entrega insulina 2ª fase)

DIABETESDIABETESdaño célula betadaño célula beta

AÑOS DE VIDAAÑOS DE VIDA

Principales factores de riesgo asociados a IR en niños y adolescentes: Consenso

2010

• Etnicidad• Pubertad• Obesidad (abdominal y viceral)• Dieta y AF• SOP• Genética y herencia (HF DM2) • DG• ↑ rápido de peso postnatal (PEG)

JCME 2010;95:5189-5198

SENSIBILIDAD INSULÍNICA EN PREPÚBERES (A) y PUBERES (B) SEGÚN % GCT*

63,2

36,8

41,4

58,6

-5

5

15

25

35

45

55

65

< 33% GCT >33% GCT

Normal

Disminuida

%

p < 0.005 OR: 2.4 (1.23 - 4.79)

66,1

33,940

60

-5

5

15

25

35

45

55

65

< 37% GCT >37% GCT

p < 0.00 OR: 2.9 (1.49 - 5.77)

A

B

Rev Med Chile 2005; 135:795

%

Sensibilidad Insulínica disminuída (Quicky < p 25) en Sensibilidad Insulínica disminuída (Quicky < p 25) en 299 niños y adolescentes obesos según pubertad299 niños y adolescentes obesos según pubertad

53.2 54.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Prepuber ( < 0.34) Púber (< 0.32)

Rev Med Chil 2005;137:795

%

P n.s.

Indice de Sensibilidad a la Insulina HOMA Diabetología 1985;28:412-19

ISI : Ins (uUI/dl)* Gli (mM/dl) / 22.5

rango 0.3 a 10.0

normales 1.5 a 2.0

obesos IS 2.0 a 2.2

obesos IR 4.0 a 5.0

OMS IR : 2.6

Indice de Sensibilidad a la Insulina QUICKI JCEM 2000;85:2402-2410

ISI : 1 / ( Log INS + Log GLI)

ISI < 0.32 = > riego DM2

Normales 0.38 0.01

Obesos 0.33 0.01

Diabéticos 0.30 0.01

Distribución percentilar de los valores de insulinemia, QUICKI y HOMA en 489 niños de de 6 a 15 años 1

PERCENTILOS

P10 P25 P50 P75 P90 Glicemia (mg/dl)

Tanner 1 y 2 74.3 78.8 84.5 91.0 96.2 Tanner 3 a 5 76.3 80.7 85.7 90.2 95.1 Insulinemia (uUI/dl) Tanner 1 y 2 2.1 3.5 5.9 10.0 14.3 Tanner 3 a 5 4.6 6.5 10.4 15.6 20.9 QUICKI Tanner 1 y 2 0.33 0.34 0.37 0.41 0.44 Tanner 3 a 5 0.31 0.32 0.34 0.37 0.39 HOMA Tanner 1 y 2 0.4 0.7 1.2 2.1 2.8 Tanner 3 a 5 0.9 1.3 2.2 3.3 4.7

1 Rev Med Chile 2006:134: 417-26

Riesgo cardiovascular y metabólico asociado a la insulino resistencia

en niños y adolescentes

Genotipo “ahorrador” 1

Permite la sobrevivencia en tiempos de hambruna

y una rápida ganancia de peso en tiempos de abundancia

• Mayor depósito de grasa.• Mayor eficiencia en la utilización de la energía.• Protección del cerebro. ( IR en otros órganos)

1.Nature 2003;423:599-602

La interacción de este genoma antiguo “ahorrador” con un ambiente donde abundan los alimentos calóricos y ……..

…. lleva rápidamente a la obesidad y a la sarcopenia y como consecuencia a una disrupción homeostatica en nuestro sistema biológico que se traduce en un fenotipo “enfermo” conocido como Sindrome metabólico

…… prevalece un sedentarismo extremo

Economist 2006

C

Dislipidemia

Obesidad SMET HTA

Intol. Glucosa

Resistencia Insulínica

DM2ECV

Inflamación

Estrés oxidativo

sarcopenia

Anormalidad vascular

Grasa visceral

El Síndrome Metabólico

Adaptado de Circulation 119 (4):628-647,2009

GenéticaAmbiente

GENOTIPO AHORRADOR

DietaAF

Ambiente intrauterino

MUTACIONES ESPECÍFICAS

Familia NSE

DMGCel-β

DIAGNOSTICO SINDROME METABOLICO EN niños DIAGNOSTICO SINDROME METABOLICO EN niños adolescentes, basado en CRITERIO ATP IIIadolescentes, basado en CRITERIO ATP III1,2 1,2 e IDF e IDF 33

1 Perímetro de cintura p 901 ; p75 2

2 HDL-Col 40 mg/dl 1 ; 50 mg/dl 2 3 Trigliceridos 110 mg/dl 1; 100 mg/dl 2

4 Pr. Art. > p 90 1,2

5 Intolerancia a glucosa 1,2

1 Cook S. Arch Ped Adol Med 2003:157: 821-272 Ferranti S. Circulations 2004:110:2494-97

Menores de 10 años: No se diagnostica

Edad: 10 a 15 años 1 PC ≥ p 902 HDL-Col ≤ 50 y ≤ 40 mg/dl respectivamente3 TG ≥ 150 mg/dl.4 Pr. Art. > 130/855 IG (Gli ayuno > 100 mg/dl) ó DM2

Edad ≥ 16 añosSe diagnostica igual que el adulto

Lancet 2007;369:2059-61

Prevalencia del SM (Cook) en niños y adolescentes chilenos con sobrepeso, según quartil de HOMA

05

101520253035404550

Prepuberes Puberes

< Q1Q1-2Q2-3> Q3

%

Q3 vs resto OR: 2.7 ( 1.4 – 5.6) Q3 vs resto OR: 5.0 ( 2.8 – 9.2)

P < 0.025

Pediatric Diabetes 2011; doi: 10.1111/j.1399-5448.2010.00685.x

P< 0.0001

Riesgo de presentar el SM (IDF) en niños obesos

mexicanos, según quartil de valor de HOMA Valor HOMA-IR (p) OR 95 % Cl p

< 25 ( < 2.4) referente

25 a 49.9 ( 2.4 a 3.3) 1.3 (0.5 – 2.9) 0.602

50 a 74.9 ( 3.4 a 4.9) 3.9 (1.8 – 8.2) 0.001

≥ p 75 ( ≥ 5.0) 5.5 (2.6 – 11.6) 0.0001

BMC Public Heath 2010;10:318

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 o +

1.8

2.1 2.75.5

Promedio (min-max) valores HOMA- IR en adolescentes chilenos , según número de FRCV (Cook)

Hom

a -

IR

no FRCV

Horm Res 2010;74(S1): 22

P < 0.001

Valores de PCRus en adolescentes chilenos con sobrepeso (mediana ± RIC) según valor de HOMA-IR

Nutrition Journal 2011; 10: 4 IR = HOMA-IR ≥ 3.3

IMC (z score) durante la infancia y niñez en los 166 adolescentes según número de FRCV

0 (43) A 1 (76) 2 (29) 3 (19) p C

IMC 0 (z score) 0.46 (0.81)B 0.47 (1.0) 0.36 (0.78) 0.29 (0.68) ns

IMC 1 (z score) 0.73 (0.94) 0.77 (0.96) 0.82 (0.86) 0.74 (0.61) ns

IMC 5 (z score) 0.83 (0.9) 0.71 (1.0) 0.89 (1.1) 2.6 (1.7) **0,1,2 <0.001

IMC 10 (z score) 0.95 (1.0) 0.55 (1.1) 0.89 (1.3) 2.4 (0.79) ***0,1,2 <0.000

Significancia según Bonferroni * p < 0.01 ** p < 0.001 *** p < 0.000

A: Nímero de casos B: Promedio (D. E) C: significancia según ANOVA

Tratamiento de la Insulinoresistencia en el niño Obeso

• Por qué?

Asociación con SM, DM2 y ECVI • Para qué? Prevención primaria de la DM2 y de las ECVI

Prevención secundaria de las complicaciones de la DM2

• Como?

Tratamiento de la insulino resistencia

Consenso 2010 SLEP, ESPE, LWPES, ISPAD, APPES, JSPE, APEG

• Dietético

• Actividad física

• Medicamentoso

JCEM 2010; 95:s189.

Tratamiento de la IR. Consenso 2010: Efecto de la Dieta y pérdida de peso

• Una dieta ↑ en grasa produce IR. 1

• Una dieta ↑ en fibra reduce el peso y aumenta la SI. 2

• En adolescentes, una dieta ↑ en fibra y de baja carga

glicémica redujo el peso y ↑ SI. 3

• No está claro si el ↑ Si s e debe a la pérdida de peso, a

la dieta ó ambos .4

• Drogas que reducen el peso ( orlistat y sibutramina)

mejoran tb la SI.5

1 JCEM 2002;87:5168; 2 Br J Nutr 2008;100:471; 3 Arch Ped Adol Med 2003; 157:773. 4. JCEM 2010; 95:s189. 5. JCEM 2004;17:307

Guías Alimentarias para Chile por grupo etario (2011)

• lácteos ↓ en grasa: 3 diarios• Pescado : 2 v/semana• Carnes blancas ó rojas ↓ en grasa : 2 v/semana• Frutas : 3 diarias• Verduras : 2 platos diarios • Huevo : 3 v/semana• Legumbres : 1 plato chico 2 v/semana• Cereales, pastas, arroz ó papas : 1 plato chico , 4 a 5 v/semana • Marraqueta : 0.5 a 1 al día • Agua : 5 a 6 vasos al día• Aceite y otras grasas (poca cantidad)

• La inactividad física es un factor independiente de IR.

• Hay coincidencia en las bases moleculares que explican el efecto del ejercicio sobre el aumento en la captación de glucosa en tejidos IS.

•El fenotipo “deficiente en ejercicio” (DE) está fuertemente asociado a IR y DM2

• 4 estudios clínicos de cohorte de prevención de DM2 muestran que el ejercicio previene la IR que precede a la DM2.

•El estudio Malmo (Suecia) y el de China mostraron que mientras la dieta disminuye en un 31% el riesgo de IR, el ejercicio lo disminuyó en un 63%.

1 Diab Met Res Rev 2004; 20:383-93

Ejercicio como intervención terapéutica para la prevención y tratamiento de la IR 1

Tratamiento de la IR. Consenso 2010: Ejercicio y condición física en niños

• Los estudios que exploran en niños el efecto del ejercicio

y los mecanismos de acción sobre la RI son aún pocos 1

• Las intervenciones con ejercicio programado y

supervisado mejoran la SI rápidamente ( 2 s) antes que

exista pérdida de peso. 2

• Estas intervenciones mejoran la composición corporal

( ↑ tej. magro y ↓ tej. graso sin cambiar peso corporal). 3

• Mejorar la condición física tiene un mayor impacto

sobre la SI que ↓ el IMC. 4

1 JCEM 2010; 95:s189. 2. Arch Ped Adol Med. 2005;159:9633. J Pediatr 2005; 146:342. 4. J Pediatr 2007;150:383

Efecto de 4 meses de entrenamiento físico, 3 veces por semana, sobre los niveles de insulina

basal1

120

130

140

150

160

170

180

190

0 4 8

Grupo 2Grupo 1

Meses

Insu

lina

pm

ol/l

1 Int.J.Obe. 1999;22:889-95

Efecto del ejercicio aeróbico ( 45min*3v*s/3m) sobre la SI en adolescentes obesos.

4,7

3,2 4,2

4,1

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

Intervenidos Controles

AntesDespues

J Pediatr 2005;146:342

HO

MA

-IR

P < 0.01

P n.s.

Adherencia a las recomendaciones de dieta y

ejercicio en niños y adolescentes obesos

Recomendación Adherencia

Consuma 5 F y/o V diarias 18 %

Realice 1 hr diaria de AF m/v 36 %

≤ 2 hrs diarias de pantalla 17%

50-60 % cals. como CHO 61%

Grasas saturadas ≤ 7% cals. 1 %

Huang et col. BMC Res Not 2011; 4:29

Adherencia a las recomendaciones de dieta y ejercicio en niños y adolescentes obesos

Huang et col. BMC Res Not 2011; 4:29

0

10

20

30

40

50

60

70

Cumplió 4Cumplió 3Cumplió 1 ó 2Cumplió 0

Tratamiento medicamentoso de la

IR. Consenso 2010

Se acepta el uso de sensibilizadores de la insulina (metformina, hasta 2 gr en 2 dosis) en niños mayores de 10 años :

• DM 2• IG en hijos de DM2 o de etnias de alto riesgo• Niñas con SOP e IG (Flutamida)

1 JCEM 2010; 95:s189.

Efecto de la MF y de una intervención en los estilos de vida en la incidencia de DM2 en adultos

11,2

8

4,5

0

2

4

6

8

10

12

PlaceboMFEst.Vida

Diabetes 2002;1271

Cas

os

DM

2 /1

00 p

/añ

o

*

**

Tratamiento Preventivo de la IR. Consenso 2010

El consenso reconoce como fundamental la prevención temprana, reconociendo como fuertes determinantes de IR :

• Obesidad y desnutrición materna, DGM y fumar en el embarazo: control temprano del embarazo.

• Lactancia natural exclusiva corta por lo que se promueve mínimo por 6 meses

• Rebote adiposo temprano: prevenirlo a través de una dieta saludable y AF desde etapa temprana ( lactantes y preescolares)

JCEM 2010; 95:s189.