Upload
buimien
View
234
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
Interakcija imunskog i neuroendokrinog sistema
“Šesto” čulo 1984 Blalock predložio da imunski sistem ima senzornu ulogu: ‘‘šesto čulo’’ -
detektuje stvari koje organizam ne može da čuje, vidi, omiriše, okusi i dodirne Imunski sistem detektuje patogene, tumore, alergene (velika senzitivnost i
specifičnost) Posledično kao senzorni organ treba da signalizira i mobiliše organizam da
odgovori na ove izazove! Kako? Komunikacijom unutar svojih ćelija i sa drugim ćelijama
12
3
4 5
6
Komunikacija ćelija je osnova života!!!
• Za nesmetano funkcionisanje svih fizioloških procesa u organizmu, neophodno je da svih oko 60 triliona ćelija u organizmu komunicira.
• Ova kompleksna komunikacija se odvija putem
1. Citokina indirektno vezivanjem za njihove receptore na ciljnim ćelijama
2. Ćelijskih adhezivnih molekula direktno
5
Regulacija na sistemskom nivou • Regulacija mreže neuroendokrinoimunskog sistema: Nervni i endokrini regulišu imunski sistem. Imunski sistem reguliše nervni i endokrini sistem.
Neuroendokrinoimunologija• Tenkoff 1899 – nervi ulaze u limfni čvor• Loper & Crouzon 1904 – leukocitoza posle
injeciranja adrenalina • Ishigami 1919 – stres i infekcija• Metalnikov 1920 – imunski sistem• Euler 1946 – norepinefrin izolovan iz slezine • 70-80’ – citokini i hormoni su u komunikaciji• Sterenberg 1989 – stres i autoimunske bolesti
Neuroimunomodulacija• Nervna inervacija imunskih organa
• Nervni, endokrini i imunski sistem– dele zajedničke receptore i peptide
• Ključna oblast je hipotalamus– Hipotalamička kontrola autonomonog nervog sistema– Hipotalamička kontrola hipofize– Hipotalamička kontrola imunskog sistema
Neuroendokrini sistem
Imunski sistem
Različiti putevi, molekuli, hormoni
Neuroendokrini putevi – hormoni hipotalamno-hipofizno-
adrenalna osa (HHA)
Glukokortikoidi
Nervni putevi – neuropeptidi i neurohormoni simpatičkog i
parasimpatičkog nervnog sistema
Reciprocitet imunskog i neuroendokrinog sistema
Ćelije imunskog i neuroendokrinog sistema dele signalne molekule i receptore
Hormoni i neuropeptidi menjaju funkciju imunskog sistema
Imunski sistem je inervisan simpatičkim nervnim vlaknima koja su u direktnom kontaktu sa limfocitima i makrofagima
Citokini produkovani od strane ćelija imunskog sistema utiču na funkciju nervnog i endokrinog sistema
• Neuropeptidi uglavnom inhibiraju proliferaciju imunskih ćelija i oslobađaju se tokom epizoda fizičkog i psihološkog stresa koji može da indukuje supresiju imunskog sistema
• Alfa i beta adrenergički receptori se nalaze na limfocitima i makrofagima
• Aktivacija simaptičkog nervnog sistema dovodi do lekocitoze, limfopenije, supresije aktivnosti NK ćelija. U ovoj situaciji aktivacija beta adrenergičkih receptora na limfocitima inhibira njihovu proliferaciju i rezultat je supresija imunskog odgvoora
neuroendokrinisistem
Proveriti i balansirati
HOMEOSTAZA = ZDRAVLJE
Imunski sistem
1
•CNS može da utiče na imunski sistem posredstvom autonomnog nervnog ili neuroendokrinog sistema
•Autonommni nervni sistem kontroliše nezavisne aktivnosti kao što je cirulacija krvi, treptanje i jedna komponenta je simpatički (noradrenergični) sistem.
•Simpatička nervna vlakna inerviraju primarne (timus i kostna srž) i sekundarne (limfni čvorovi i slezina) limfoidne organe.
•Norepinefrin je neurotransmiter koji se oslobađa iz simpatičkih nervnih vlaka i receptori za norepinefrin su detektovani na različitim ćelijma imunskog sistema
•Norepinefrin ima brojne efekte na imunski sistem.
2
3
Neuroendokrina modulacija imunskog sistema
Kostna srž• Nema dovoljno informacija
• Nervni završeci su u parenhimu
• Nervi sazrevaju pre razvoja imunskih ćelija
• Sazrevanje imunskih ćelija je zavisno od nervnih završetaka?
Timus• Timus je inervisan duž krvnih
sudova simpatičkim sistemom
• Vaskulatura u kortikomedularnom delu je bogato inervisana (migracija)
Slezina• Najvećim delom inervacija slezine je simpatička• Inervacija bele pulpe • Simpatička inervacija PALS • Nema inervacija B folikula i crvene pulpe
Limfni čvorovi• Noradrenergična
vlakna u korteksu u parakorteksu (T ćelije)
• Nema inervacije medule i germinalnih centara (B ćelije)
•Jedan važan aspekt neuroendokrinoimunske ose je njen značaj u bolesti
•Imunski sistem je uključen u patogenezu brojnih bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema kao što su multipla skleroza , Guilllain-Barre sindrom, Mijastenia gravis.
•MS je inflamatorna demijalinizirajuća bolest. Genetski, sredinski i autoimunski faktori imaju ulogu u patogenezi. Studije na animalnom modelu EAE ukazuju da su Th1 i Th17 citokini kritični medijatori inflamacije kao i da antitela imaju ulogu. MHC II aleli: DR15 i DQ1 su povezani sa MS.
•Mijastenija gravis je bolest koja zahvata neuromišičnu sinapsu uzrokujući slabost voljnih mišića. Ciljni antigen je AChR i autoantitela su detektovana kod oko 90% bolesnika.
•Guillian-Barre sindrom je akutna demijenizujuća bolest perifernog nervnog sistema. Brojni virusi i bakterije indukuju početak bolesti. Smatra se da je ova bolest primarno posredovana antitelima.
Centralni nervni sistem Imunski sistem
citokini
Regulacija neuroendokrinog sistema
podložnost otpornostAutoimuns
keInflamatorn
eInfektivne Alergijske
BOLESTI
Anti-inflamatorni i imunosupresivni glukokortikoidi
Stres, fiziologija i funkcijaEnvironmental stress
Nervous system Immune system
Endocrine system
Emotional stress Xenobiotics
Physiology / Function
Akutni i kontinuirani psihosociološki stres utiče na cirkulaciju i aktivnost imunokompetentnih ćelija oslobađanjem neuroendokrinih medijatora
Glavni neuralni eferentni putevi preko kojih stres može da delije na periferne imunske funkcije su:1- neokortikalno–simpatičko–imunska osa2- hipotalamo–hipofizno–adrenala imunska osa3- mozak–vagus–holinergički putOni oslobađaju glavne medijatore noradrenalin, kortizol i acetilholin
Ovi hormoni i neurotransmiteri mogu sledstveno da moduliraju inflamatorne procese u autoimunskim bolestima kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza ili kožne bolesti zahvaćene imunskim odgovorom tokom infekcije i mogu da utiču na razvoj tumora
Efekat stresa na imunitet i inflamaciju
Efekat stresa na imunitet i inflamaciju Informacije o prisustvu stresa je procesovano
preko hipotalamusa koji dovodi do oslobađanja CRH, ACTH, NE i eventualno kortizola
NE i kortizol posreduju u diferencijaciji CD4 Th0 Ly prema Th2 humoralnom imunskom i gubitku Th1 ćelijskog odgovora
APĆ produkuju citokine koji posreduju Th1 diferencijaciju međutim prisustvo bakterijskih produkata kao što su LPS koji se vezuje za Toll-like receptor indukuje produkciju IL-1 i IL-6, koji prolaze BBB i indukuju hipotalamus CRH-stres odgovor
Na ovaj način, putem krvi nošen stresor infektivne prirode može da aktivira HHA osu
Th1 efekti su posredovani citokinima IL-12, IL-18,IL-2 i IFNγ i T-Ly i MF
Th2 odgovor je posredovan citokinima IL-4,5,13 i eozinofilima i mastocitima
3. Citokinski signali Aktivacija limfocita je kompletirana citokinskim
signalima koji vode ka proliferaciji, diferencijaciji i funkcionalnoj aktivaciji ćelija. Citokini mogu da imaju i inhibitornu funkciju (npr. TGF-beta, IFN-gama) ili da uzrkuju apoptozu (npr . TNF)
a. Modulacija signala Neki steroidni hormoni, kateholamini, endorfini/
enkefalini i hemokini su sposobni da modulišu prenos signala sa od membrane ćelije do jedra regulišući Ca2+ influks, cAMP i cGMP.
b. Regulacija signala Glukokortikoidi, polni i drugi steroidni hormoni, T3 i
vitamin D3 kontrolišu signalizaciju u limfocitima regulacijom nuklearnih transkripcionih faktora. Ovi steroidni hormoni i T3 imaju i regulatornu ulogu u diferencijaciji ćelija i eliminaciji neželjenih ćelija indukcijom apoptoze
c. Lokalna aktivacija hormona Bioaktivni tiroidni i steroidni hormoni se lokalno
stvaraju od neaktivnih prekursora od strane imunocita (npr. T3, E2, androstenediol, androstenetriol i vitamin D3) dok je primarna funkcija drugih (kortikosteroidi, estradiol, progesteron, aldosteron) sistemska imunoregulacija.