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Effe$ Salu*s*ci delle Spezie ed Erbe Aroma*che
Interazioni tra erbe aroma*che, spezie e farmaci
Amedeo Schipani
Erbe e Spezie: non innocue
Molta gente è erroneamente convinta che, essendo naturali, tu@e le erbe e le spezie siano sicure: non è vero! Erbe e spezie possono interagire con i farmaci u*lizza* abitualmente, provocando reazioni avverse anche serie.
XENOBIOTICI Definizione Dal greco xenos (= estraneo) e bios (= vita): sostanze estranee alla normale nutrizione dell’organismo e al suo normale metabolismo • naturali (compos* fitochimici, nico*na, etanolo ecc.) • di sintesi (farmaci, inse$cidi, pes*cidi, saccarina ecc.)
XENOBIOTICI Tu@e le sostanze estranee alla normale nutrizione vanno incontro a modificazioni finalizzate alla loro eliminazione dal nostro organismo. Nello stesso tempo queste sostanze provocano a loro volta delle modificazioni interagendo con le stru@ure dell’organismo ospite e anche tra di loro, se presen* contemporaneamente.
INTERAZIONI Le interazioni tra spezie (o erbe aroma*che) e farmaci sono simili alle interazioni tra farmaci (meglio conosciute).
INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una causa frequente di reazioni avverse ai farmaci Definizione: una risposta alla somministrazione di due o più farmaci diversa da quella a@esa (sulla base degli effe$ conosciu* dei singoli farmaci) Effe$ possibili: • Riduzione dell’efficacia • Aumento della tossicità
INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni tra farmaci si verificano • a livello farmacocine*co
• a livello farmacodinamico
INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni più comuni
• sono di *po farmacocine*co (quando un farmaco modifica il percorso cine*co di un altro farmaco, alterandone l’assorbimento, o la distribuzione nell’organismo, o il metabolismo, o l’eliminazione da parte del rene o delle vie biliari).
• riguardano di solito il metabolismo dei farmaci
METABOLISMO • Il metabolismo di un farmaco (o comunque di uno xenobio*co) è l’insieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce all’interno dell’organismo, principalmente ad opera di enzimi. • Il metabolismo ha una “logica”: trasformare la molecola estranea in modo che possa essere eliminata facilmente, per via renale o biliare. Dato che le molecole idrofile sono eliminate più rapidamente di quelle lipofile, il metabolismo consiste principalmente nella trasformazione di molecole lipofile in molecole idrofile.
METABOLISMO Schema*camente si dis*nguono
• Fase I con formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione (ossidazione, riduzione, idrolisi). In questa fase è molto importante il sistema del Citocromo P450. • Fase II, in cui avviene la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l'acido glucuronico, il solfato, la glicina, gruppi me*lici, gruppi ace*lici). • Fase III, dell’eliminazione a livello biliare o renale.
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • Il sistema del Citocromo P450 è una superfamiglia di enzimi composta da 18 famiglie e 42 so@ofamiglie per un totale di 57 enzimi, che metabolizzano gran parte degli xenobio*ci. • Il nome significa “Pigmento cellulare colorato” (pigmento rosso: si tra@a di proteine contenen* un gruppo eme) e il numero si riferisce alla banda di assorbimento spe@rofotometrico a 450 nanometri.
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • Gli enzimi vengono indica* con il prefisso CYP seguito da un numero che indica la famiglia, una le@era indicante la so@ofamiglia e un altro numero che specifica l’enzima.
• Gli enzimi più spesso coinvol* sono: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,5,6, CYP2E1.
• Ques* enzimi sono situa* sopra@u@o nel fegato, ma in parte anche nel tra@o gastrointes*nale, i reni, i polmoni, la cute ed il sistema nervoso centrale.
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 In rapporto ai singoli enzimi gli xenobio*ci (i farmaci) possono comportarsi da
• SubstraG: vengono metabolizza* (per lo più ossida*) dall’enzima • Inibitori: riducono l’espressione di un enzima, provocando il rallentamento o l’inibizione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima • InduIori: aumentano l’espressione di un enzima provocando una accelerazione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 L’inibizione avviene quando più farmaci sono substra* di uno stesso enzima: si verifica una compe*zione tra substra*, per cui il farmaco che ha maggiore affinità spiazza quello con affinità minore. L’inibizione è immediata. L’induzione è un fenomeno lento, richiede tempo per manifestarsi e tempo anche per recedere.
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450
Inibizione
L’amiodarone è un substrato del CYP3A4, ma inibisce i CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e il CYP3A4 (si autoinibisce).
I farmaci substra* dei vari CYPs inibi* dall’amiodarone avranno un aumento di efficacia: per es., enalapril, nifedipina e amlodipina substra* del CYP3A4, diclofenac, ibuprofene, meloxicam substra* del CYP2C9, clozapina e naproxene substra* del CYP1A2, metoprololo e aloperidolo substra* del CYP2D6.
I singoli farmaci andrebbero sos*tui* con altri che non siano substra* degli isoenzimi CYP inibi* dall’amiodarone (oppure andrebbe sos*tuito l’amiodarone).
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450
Induzione
Alcuni farmaci (rifampicina, fenobarbital, carbamazepina), prednisone) ed altre sostanze esogene (etanolo, fumo di sigare@a, caffè, tè, erba di S. Giovanni) sono in grado di indurre diversi CYPs, tra cui i CYP 1A1, 1A2, 2C9, 2E1, 3A4. Le conseguenze più importan* dell’ induzione sono: • una riduzione degli effe$ farmacologici in seguito ad un incremento del metabolismo del farmaco (es: l’induzione del CYP2C9 provoca un aumento del metabolismo del Warfarin, con riduzione dell’effe@o an*coagulante e conseguente necessità di aumentare le dosi) • una diminuzione della tossicità, a@raverso una detossificazione più rapida. • un aumento della tossicità, in seguito alla maggiore produzione di metaboli* rea$vi.
REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • E’ sufficiente dare un’occhiata all’elenco dei substra* dei singoli isoenzimi per rendersi subito conto che la colonna più lunga è senza dubbio quella dei farmaci metabolizza* dal CYP3A4, seguita a distanza dalla colonna del CYP2C9.
• Il CYP3A4 metabolizza circa il 50% dei farmaci. Pertanto rappresenta anche l’enzima più spesso coinvolto nelle interazioni tra farmaci e anche tra erbe e farmaci.
INTERAZIONI IN FASE II
L’interazione e la compe*zione tra farmaci, oltre che in Fase I, possono avvenire anche in Fase II, ossia a livello di coniugazione dei farmaci per una più agevole eliminazione. • Bilirubina e morfina vengono glucurona* e immessi nella bile e nelle urine; l’acido salicilico viene coniugato con la glicina ed eliminato con le urine; sulfamidici, isoniazide, procainamide vengono ace*la*; la sulfoconiugazione riguarda il paracetamolo, l'estradiolo, la me*ldopa, il minoxidil, la *roxina; la me*lazione interviene nell’ina$vazione delle catecolamine. • In tu$ ques* casi è possibile l’interazione e la compe*zione tra farmaci.
FASE III – DRUG TRANSPORTERS • I drug transporters sono proteine che funzionano come pompe di efflusso e di afflusso energia-‐dipenden*, disposte strategicamente sulle membrane cellulari pra*camente di tu@o il corpo (sono sta* iden*fica* in: cervello, tes*coli, fegato, reni, intes*no, cuore, placenta, ghiandole surrenali, pancreas, prostata, arterie, re*na, cute, ecc.).
• Sono in grado di fornire protezione e resistenza contro un gran numero di farmaci, an*tumorali e non, e di mol* tossici ambientali.
FASE III – DRUG TRANSPORTERS La maggior parte delle proteine di trasporto appar*ene a due superfamiglie • ABC (ATP-‐binding casseIe)
• SLC (Solute-‐linked carrier)
DRUG TRANSPORTERS -‐ ABC
La superfamiglia ABC comprende 49 proteine ed è suddivisa in 7 famiglie, indica* con le le@ere da A a G. Fanno parte della superfamiglia ABC la P-‐glicoproteina (= MDR1 = ABCB1), la breast cancer resistance protein (BRCP/ABCG2), le MRP (Mul*-‐drug resistance protein) da 1 a 10 appartenen* alla famiglia C della superfamiglia ABC Alla famiglia ABCC appartengono anche il gene responsabile della fibrosi cis*ca (il cys*c fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR/ABCC7), e due regolatori dei canali di potassio, i sulfonylurea receptors SUR1/ABCC8 e SUR2/ABCC9.
DRUG TRANSPORTERS -‐ ABC La P-‐glicoproteina (P-‐gp) è la più nota di queste proteine di trasporto.
Ha un ruolo importante, oltre che nella farmacoresistenza delle cellule tumorali, anche nella farmacocine*ca di mol* farmaci, tra cui digossina, ciclosporina, vinblas*na, vincris*na, desametazone, domperidone, loperamide, fexofenadina, metaboli* coniuga* a acido glucuronico (p.es. la bilirubina), o a solfato, o a gluta*one.
Le proteine ABC sono pompe di efflusso, ossia trasportano i farmaci dall’interno all’esterno delle cellule.
DRUG TRANSPORTERS -‐ SLC La superfamiglia SLC (Solute Linked Carrier) è composta da 51 famiglie con oltre 300 proteine di trasporto. Sono proteine che trasportano una gran varietà di sostanze, compreso i farmaci, sia all’interno (uptake-‐transporters o influx-‐transporters) che all’esterno (efflux-‐transporters) delle cellule.
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IN FASE III
Le interazioni di *po farmacocine*co si verificano spesso a livello delle proteine di trasporto, con reazioni avverse dovute sopra@u@o ad azione inibitoria da parte di altri farmaci. Esempi: • Miopa*a da pravasta*na e rosuvasta*na in concomitanza con la somministrazione di ciclosporina (legata all’inibizione del SLC01). • Epatotossicità da merormina in concomitanza con la somministrazione di verapamil (legata alla inibizione di SLC22A1) • Tossicità da digossina in concomitanza con la somministrazione di eritromicina, o chinidina, o itraconazolo (legata all’inibizione della P-‐glicoproteina)
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
L’interazione farmacodinamica si verifica quando un farmaco, agendo sul proprio sito di azione, aumenta (agonismo) o riduce (antagonismo) l’effe@o di un altro farmaco. L’interazione può essere
• direIa, tra agonis* ed antagonis* a livello rece@oriale • indireIa, per azione su sistemi funzionali diversi
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
Esempi di effe@o addi*vo (agonismo): • Farmaci che inibiscono la ripolarizzazione cardiaca prolungando il tra@o QT se somministra* contemporaneamente possono dar luogo a pericolose aritmie (fluorchinoloni, macrolidi, ketoconazolo). Episodi di torsione di punta hanno provocato il ri*ro dal commercio della cisapride e della terfenadina. • I FANS, riducendo l’aggregazione piastrinica, possono potenziare l’effe@o an*coagulante dei dicumarolici
Esempio di antagonismo: • i diure*ci possono antagonizzare l’effe@o ipoglicemizzante dell’insulina e degli an*diabe*ci orali.
COME PREVENIRE LE INTERAZIONI • Iden*ficare i pazien* a rischio: anziani, con patologie croniche (diabete, scompenso cardiaco, insufficienza epa*ca o renale), con politerapia
• Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni avverse (basso indice terapeu*co, azione su processi vitali importan*, tossicità dose-‐dipendente)
• Conoscere le interazioni
• Conoscere bene le interazioni potenzialmente più pericolose
CONOSCERE LE INTERAZIONI 1. Associazioni potenzialmente pericolose,
assolutamente da evitare
2. Associazioni che è meglio evitare
3. Associazioni che richiedono alcune precauzioni
4. Associazioni da tenere in considerazione
CONOSCERE LE INTERAZIONI 1. Associazioni potenzialmente pericolose, assolutamente da
evitare, perché espongono il pz a gravi rischi clinici: • Aritmie ventricolari quando l’amiodarone è somministrato
insieme con sta*ne, trimetoprim/sulfametoxazolo, moxifloxacina, aloperidolo, mizolas*na, amisulpiride, feno*azine, sotalolo.
• Aumento del rischio di rabdomiolisi se si associano
itraconazolo o macrolidi alla simvasta*na. • Allungamento del traIo QT associando claritromicina con
*oridazina oppure alfuzosina con itraconazolo.
CONOSCERE LE INTERAZIONI 2. Associazioni che è meglio evitare, o u*lizzare solo in casi par*colari e con precauzione: • An*coagulan* orali e FANS, per il rischio di emorragie.
• Li*o e ACE-‐inibitori o FANS.
• Diure*ci risparmiatori di potassio e ACE-‐inibitori.
CONOSCERE LE INTERAZIONI 3. Associazioni che richiedono precauzioni • An*coagulan* orali e amiodarone: monitorare regolarmente e spesso l’INR per il rischio di emorragie.
• Fluorchinoloni e sulfaniluree: monitorare spesso la glicemia per il rischio di iper-‐ o ipo-‐glicemia.
CONOSCERE LE INTERAZIONI 4. Associazioni da tenere in considerazione: non prevedono par*colari precauzioni ed è a discrezione del prescri@ore decidere se l’associazione è appropriata. • Associazione tra an*colinergici con effe@o addi*vo (es. an*colinergico broncodilatatore e an*colinergico per l’ipertrofia prosta*ca
• Associazione tra farmaci citosta*ci
INTERAZIONI ERBE -‐ FARMACI Nonostante la carenza di sufficien* informazioni sulla sicurezza dei prodo$ vegetali, il loro u*lizzo come medicine alterna*ve e/o complementari è diffuso in tu@o il mondo.
L’assunzione contemporanea di prodo$ vegetali e di farmaci convenzionali può dar luogo ad interazioni erbe – farmaci.
Le maggiori evidenze di potenziali interazioni erbe – farmaci provengono da studi in vitro o su animali, ma alcune interazioni sono già ben accertate a@raverso un certo numero di studi in vivo su esseri umani e reports ben documenta* di casi clinici.
INTERAZIONI ERBE -‐ FARMACI Le interazioni erbe-‐farmaci potrebbero essere anche più diffuse e più frequen* delle interazioni tra farmaci • L’u*lizzo delle erbe a scopo terapeu*co è molto più diffuso dei farmaci
• Nei farmaci sono contenute singole molecole, le erbe medicinali contengono ognuna miscele di principi a$vi farmacologicamente
INTERAZIONI ERBE -‐ FARMACI
Raramente i medici hanno il sospe@o di una interazione tra erbe (intese come prodo$ erboris*ci, erbe aroma*che o spezie) e farmaci. I mo*vi di ciò sono vari: • la maggior parte dei medici non ha una adeguata conoscenza delle erbe (e delle spezie) e delle loro potenziali interazioni con i farmaci • i prodo$ erboris*ci variano in maniera considerevole nella composizione a seconda della provenienza e del confezionamento • la maggior parte dei pazien* non ri*ene necessario riferire al medico il loro consumo di prodo$ erboris*ci • i medici raramente chiedono no*zie sull'uso di prodo$ erboris*ci.
INTERAZIONI ERBE -‐ FARMACI A ciò si aggiungono anche
• erronea iden*ficazione scien*fica del prodo@o erboris*co • contaminazione e adulterazione del prodo@o • errori di e*che@atura • instabilità degli ingredien* a$vi • variabilità nelle procedure di raccolta • errori di comunicazione da parte del paziente
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
Sono sta* ben iden*fica* vari meccanismi di interazione farmacocine*ca:
• alterazione delle funzioni gastriche e intes*nali con conseguente effe@o sull’assorbimento dei farmaci • inibizione e induzione di enzimi del metabolismo e di proteine di trasporto • alterazione dell’escrezione renale dei farmaci e dei loro metaboli* Sono note anche interazioni di *po farmacodinamico, che possono essere di *po sinergico (agonis*co) o antagonis*co.
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
Uno dei meccanismi più diffusi alla base delle interazioni è l’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450. Tra ques*, gli isoenzimi più spesso inibi* sono il CYP3A4, che si trova nel fegato e nell’epitelio intes*nale, e il CYP2C9, presente nel fegato. L’inibizione di ques* enzimi può far aumentare la concentrazione ema*ca dei farmaci che sono loro substra*.
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
Farmaci substra* del CYP3A4 • calcioantagonis*, midazolam, ciclosporina, simvasta*na, eritromicina, ecc. Farmaci substra* del CYP2C9 • warfarin, fluoxe*na, diclofenac, glibenclamide, losartan, ecc.
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
In uno studio che ha valutato gli effe$ di 55 spezie su ques* isoenzimi, le spezie con maggiore potenza inibitoria su queste due isoforme sono risultate le seguen*: • macis , noce moscata, cannella, pepe nero e bianco, zenzero.
In caso di u*lizzo contemporaneo di queste spezie con i farmaci substra* dei sudde$ CYPs, la concentrazione plasma*ca dei farmaci potrebbe aumentare, con effe$ non necessariamente nega*vi, ma comunque da tenere in considerazione.
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
Un altro meccanismo si basa sull’inibizione delle proteine di trasporto (i drug transporters), appartenen* alle classi ABC e SLC.
Le proteine ABC sono trasportatori di efflusso, mentre le proteine SLC possono essere sia di efflusso che di afflusso.
Tra i trasportatori ABC la più nota e più studiata è la P-‐glicoproteina
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
• La piperina (contenuta nel pepe nero) inibisce sia la P-‐glicoproteina che il CYP3A4. • Entrambe queste proteine sono presen* nell’epitelio intes*nale e negli epatoci* e contribuiscono notevolmente alla eliminazione di primo passaggio di mol* farmaci. • La piperina introdo@a con l'alimentazione può modificare la concentrazione dei farmaci substra* della P-‐glicoproteina e del CYP3A4 negli uomini.
MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI
• Un altro trasportatore con funzione di pompa di efflusso è l’ABCG2/BCRP1.
• Questa proteina ha un ruolo importante nello sviluppo della resistenza alla chemioterapia an*cancro.
• La curcumina, contenuta nel rizoma della Curcuma longa, inibisce l'a$vità del trasportatore ABCG2/BCRP1.
• Questa azione è alla base dell’a$vità an*cancerosa della curcuma
INTERAZIONI ERBE – FARMACI • L'aglio (allium sa.vum) riduce l'aggregazione piastrinica. • Il ginseng siberiano (Eleutherococcus sen.cosus) riduce la concentrazione ema*ca di digossina. • L'iperico (Hypericum perforatum), noto anche come Erba di S. Giovanni, riduce la ciclosporinemia.
INTERAZIONI ERBE – FARMACI • Il ginseng americano (Panax quinquefolium) riduce la glicemia post-‐prandiale in pazien* diabe*ci e non diabe*ci e potenzia l’effe@o degli ipoglicemizzan* orali.
• L'olio di sesamo (Sesamum indicum) ha dimostrato un effe@o sinergico con la glibenclamide nel ridurre l'iperglicemia nella pra*ca clinica.
• Lo zenzero (Zingiber officinalis) riduce l’eliminazione ed aumenta la biodisponibilità e l’emivita del metronidazolo, con possibile aumento di tossicità di questo.
INTERAZIONI ERBE – FARMACI
• Studi sugli animali da esperimento hanno evidenziato che la Salvia cinese, o salvia rossa (Salvia mil.orrhiza) incrementa l’assorbimento, l’AUC e l’emivita del warfarin, riducendone la clearance ed il volume di eliminazione. • Come conseguenza di questa interazione si può avere un aumento dell’effe@o an*coagulante del farmaco. • in le@eratura vengono riporta* tre casi di sanguinamento in pazien* tra@a* con warfarin, so@opos* all’inges*one concomitante di prodo$ a base di Salvia mil.orrhiza.
INTERAZIONI ERBE – FARMACI
• In le@eratura, il farmaco per il quale ci sono più lavori in tema di interazioni è il warfarin, mentre l’erba medicinale più citata è l’iperico. • Il warfarin è un farmaco che agisce su un sistema vitale quale quello della coagulazione, tra l’altro a indice terapeu*co ristre@o. • L’iperico, molto usato come an*depressivo, sopra@u@o negli Sta* Uni*, è un indu@ore sia del CYP3A4 che della P-‐glicoproteina, per cui agisce su mol* substra*.
Iperico – Hypericum perforatum
Iperico – Hypericum perforatum
Interazioni erbe – farmaci Iperico
L’iperico induce gli isoenzimi CYP3A4, CYP2C9 e CYP1A2. I farmaci substra* di ques* enzimi possono essere metabolizza* più rapidamente riduzione della loro efficacia.
CYP344 CYP2C9 CYP1A2
Claritromicina Eritromicina CalcioantagonisG Triazolam Midazolam AnG HIV StaGne (No Prava-‐staGna, No Rosuva-‐staGna) Estradiolo Progesterone IdrocorGsone Desametazone Ciclosporina LapaGnib Sildenafil
Diclofenac Ibuprofene Meloxicam Piroxicam Celecoxib Losartan Irbesartan Glibenclamide Glimepiride Tamsulosina FluoxeGna S-‐warfarin
AmitripGlina Clozapina Olanzapina Aloperidolo Naproxene Propranololo Teofillina Verapamil Zolmitriptan
INTERAZIONI ERBE – FARMACI Iperico
L’iperico induce la P-‐glicoproteina. I farmaci substra* della P-‐gp (digossina, fexofenadina, indinavir, loperamide, colchicina, vincris*na) possono essere elimina* più rapidamente, con riduzione dell’efficacia.
L’iperico inibisce la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. L’u*lizzo in contemporanea con l’assunzione di SSRI o di an*depressivi triciclici può provocare reazioni avverse con meccanismo di interazione farmacodinamica di *po agonis*co
INTERAZIONI ERBE – FARMACI
Cosa fare?
• Iden*ficare i pazien* a rischio: anziani, con patologie croniche (diabete, scompenso cardiaco, insufficienza epa*ca o renale), con politerapia
• Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni avverse (basso indice terapeu*co, azione su processi vitali importan*, tossicità dose-‐dipendente)
• Pensare alla possibilità di un’interazione erbe – farmaci
• Chiedere no*zie sul consumo di prodo$ erboris*ci, di erbe e spezie
