Leading article/Artykuł redakcyjnyReview/Praca poglądowa

Intranasal glucocorticosteroids –

Not only in allergic rhinitisIn the 40th anniversary of intranasalglucocorticosteroids' introduction

Donosowe glikokortykosteroidy – nie tylko w leczeniualergicznego nieżytu nosaW 40 rocznicę zastosowania donosowych glikokortykosteroidów

Bolesław Samoliński, Anna Nowicka, Oksana Wojas, Agnieszka Lipiec *,Edyta Krzych-Fałta, Aneta Tomaszewska

Department of Prevention of Environmental Hazards and Allergology WUM, Head: prof. dr hab. n. med. BolesławSamoliński, Warszawa, Poland

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4

a r t i c l e i n f o

Article history:

Received: 25.11.2013

Accepted: 29.12.2013

Available online: 05.02.2014

Keywords:� Intranasal glucocorticosteroids� Allergic rhinitis� Chronic rhinosinusitis

Słowa kluczowe:� donosowe glikokortykosteroidy� alergiczny nieżyt nosa� przewlekłe zapalenie zatok

przynosowych

a b s t r a c t

It has been 40 years since Niels Mygind's publication in British Medical Journal on intra-

nasal application of beclomethasone dipropionate aerosol in allergic rhinitis (AR). Since

then a new era in treatment of allergic and nonallergic upper airway diseases began.

This publication presents current concepts on application of intranasal glucocorticos-

teroids (inGCS) in treatment of upper airway diseases and in particular of AR and rhino-

sinusitis.

Nonquestionable advantage of inGCS is their strong anti-inflammatory local action

with little impact on general health responsible for few and benign side effects. Main

way of action of glucocorticosteroids is connected with binding to the intracellular gluco-

corticosteroid receptor and its impact on nuclear cytoplasmic transcriptional factors.

Glucocorticosteroids suppress gene expression of factors responsible for generating and

supporting inflammatory processes, proinflammatory cytokines and chemokines produc-

tion, and adhesive molecules expression. It appears that glucocorticosteroids have also

other mechanisms of action, non-involving intracellular receptors, leading to inhibition

of early and late phase of allergic reaction.

At the moment the following glucocorticosteroids are registered in Poland: beclome-

thasone, budesonide, fluticasone propionate, fluticasone furoate, and mometasone

furoate. Furoates earn special attention as their lateral furoate ester chain makes the

molecules highly lipophilic, and hence easily absorbed by nasal mucous membranes,

* Corresponding author at: Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha1A, 01-097 Warszawa, Poland. Tel.: +48 22 599 20 39.

Available online at www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/otpol

E-mail address: alipiec@wum.edu.pl (A. Lipiec).0030-6657/$ – see front matter © 2014 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.otpol.2013.12.003

epithelium and cell membrane phospholipids. This minimizes their general action and

maximizes local action.

According to current state of knowledge topical glucocorticosteroids are used in the

following upper airway diseases with different inflammatory mechanisms: AR, non-AR,

particularly NARES, acute rhinosinusitis, chronic rhinosinusitis with and without nasal

polyps, adenoid hypertrophy and rhinitis in bronchial asthma.

© 2014 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by

Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 452

A history of inGCS

The year 2013 makes an important anniversary for all thosewho work in allergology and rhinology, but most of all forpatients suffering from inflammatory conditions of nasaland sinus mucosa. In 1973 Niels Mygind published in BMJa first communication of intranasal use of a local glucocorti-costeroid – beclometasone dipropionate – administered totreat allergic rhinitis (AR). The author reported a lack ofsystemic action and high efficiency in allergic rhinorrhea [1].The communication traced introduction of the molecule,which was novel at that time, to asthma therapy by Brownin 1972 [2]. A new era in treatment of the upper respiratory(u.r.) allergies started.

Epidemiology of intranasal glucocorticosteroid(inGCS) therapy

Despite significant development in synthesis of this newgroup of medicines, they continue to raise patient fearsrelated to risk of adverse events. According to ECAP study,active treatment is undertaken by approx. 30% of adults,40% of adolescents and 50% of children among all rhinitissubjects (Fig. 1) [3, 4].

Response to the question: ‘‘Have you ever used anymedicine to cure your nasal condition?’’ had the following

58,4

51,6

59,9

41,346,6

5246,2

32,3

46,447,5

36,7 42,1

32,3 37,338,3

36,6

26,7

40,237,7

30,937,7

26,8 26,330,8

29,9

16,7

30,5

10

20

30

40

50

60

70child 6-7 years child 13-14 years adult

Fig. 1 – The treatment in group declaring nasal symptoms(n = 18 617), by answering the question: ‘‘Did you apply anymedications to cure the disease of the nose?

average distribution among children, adolescents and youngadults in the study population: 48.8%, 37.6% and 29.4%,respectively (n = 18 617). Therein nasal aerosols were used,respectively, by 65%, 63% and 53%, while these were notinGCS in 30% of cases. In the last 12 months, 46% usedinGCS as a rescue medication, 20% used them for a shorttime, 5–7% for 1–3 months, 2% for over 3 months and only2% cases for the entire year. A significant percentage ofpatients did not start any treatment with the use of inGCS(in all age groups, respectively: 18%, 34% and 28%, n = 6753).

The results of a Turkish survey indicated that the mainreason for not using inGCS is a steroid phobia. In case ofinGCS, 36% of responders deem them dangerous and only47% admit that they would follow the medical instructionsand take the indicated inGCS therapy. Prescription of inGCSwas declared in most cases by general practitioners (53%),otorhinolaryngologists (27%), pulmonary specialists (10%)and pediatricians (7%) [5]. These data show that not onlypatients but also physicians are responsible for not usinginGCS, although it is the most recommended therapy forAR. It is true especially for pulmonary specialists. Simulta-neous use of inhaled and inGCSs is a standard for propermanagement of asthma and concomitant rhinitis.

As our knowledge of inGCS efficiency grows, it is nowclear that inGCS are indicated not only for AR but also formany other u.r. conditions, and this is the main subject ofthis paper. It was thought initially that local glucocorticos-teroids should not be used in infections, i.e. inflammatoryconditions of documented neutrophil infiltration. However,numerous clinical studies conducted over the last 40 yearsnot only verified this contraindication but also proved theutility of inGCS for therapy of many inflammatory condi-tions of u.r. mucosa [6].

Mechanism of action as the base for use of GCS ina large number of conditions

The inflammatory efficiency range of glucocorticosteroids isthe reason for their wide use in therapy of many conditions.An especially beneficial clinical effect is observed in allergicinflammation regardless of the type of allergic condition. GCSallow for an efficient control of AR, asthma, topic dermatitis,urticaria and food allergies. They are also helpful in anaphy-laxis. The reason for such a strong position of this class ofdrugs should be searched for in their multiple mechanismsof action. Their influence on the mucosal edema, secretoryfunction of serous and mucous glands, change in blood vessel

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 53

tone, relaxatory action on smooth muscle, reduction ofvascular transudate, etc. is observed. The background of sucha comprehensive anti-inflammatory action of GCS is theirinfluence on the reactions taking place within the cellularnucleus, based on their influence on expression of genesresponsible for generation and maintenance of inflammatoryprocesses. GCS lead to cytokine production suppression,inhibition of adhesion molecule expression, and productionof chemokines. They also influence MHC class II expressionon antigen-presenting cells, macrophages and monocytes.The primarily observed effect is a reduction of eosinophilinfiltration and mastocyte degranulation. The mechanism ofsome GCS actions is extranuclear. Their therapeutic effectmay be summed up as inhibition of early and late phases ofallergic reactions [7]. They are also important in otherinflammatory conditions, unrelated to allergies [6].

GCS raised concerns when they were used as systemicdrugs, especially as depot type preparations. It resulted fromtheir numerous adverse effects, reaching 105 in number.And, if there were no adverse effects of glucocorticosteroidtherapy, the asthma or AR would have disappeared in thepast. The discovery of locally acting preparations wasa breakthrough. Local therapy of respiratory allergies hasbeen attempted since the 1950s [8]. They were equallyburdened with the systemic effect, however, as it is not thesite of administration but pharmacokinetic characteristicsthat are responsible for local anti-inflammatory effect freefrom adverse events. Intranasal hydrocortisone or predni-sone preparations are still systemic GCS. Beclometasoneand further local GCS are characterized by a significant first-pass hepatic inactivation. Therefore, their systemic action ispractically unobservable in either clinical or laboratory tests.Their bioavailability is small from a clinical point of view,which makes them high safety profile preparations. LocalGCS preparations subsequently introduced into clinical prac-tice were more and more safe and efficient, mostly due totheir strong binding to a glucocorticosteroid receptor, resul-ting in a potent anti-inflammatory effect even after admini-stration of a single dose [9].

The following nasal glucocorticosteroid locally actingpreparations are now available in Poland [6]:� beclometasone (Beclonasal Aqua – 50 mg/dose)� budesonide (Rhinocort and Tafen Nasal: 32 and 64 and50 mg/dose; Buderhin – 50 mg/dose)

� fluticasone furoate (Avamys – 27.5 mg/dose)� fluticasone propionate (Flixonase, Fanipos – 50 mg/dose;Flixonase Nasule – 400 mg/dose)

� mometasone furoate (Nasonex – 50 mg/dose, Nasometin –

50 mg/dose)Furoate class GCS – mometasone furoate and fluticasone

furoate – are of special interest among the above-mentionedpreparations. The side chain of a furoate ester makes theirmolecules highly lipophilic, which facilitates their absorp-tion by the nasal epithelium and uptake by plasma mem-brane phospholipids. Owing to this they are poorly availablesystemically. Their pharmacokinetic properties are better,which places them among preparations of ideal therapeuticindex: maximal therapeutic outcome at the minimumadverse effect [10–16].

Classification problems: rhinitis or rhinosinusitis

To present extended indications for use of inGCS other thanAR, one should start with the basic classification of rhinitisand sinusitis. Rhinitis and sinusitis mainly overlap, as thesame diseases or medical conditions are listed in bothclassifications. A classical example is eosinophilic non-AR,listed both among other rhinitis or sinusitis. That is whysinusitis was replaced by rhinosinusitis to underline that thereis no sinusitis without rhinitis and vice versa: you cannottalk about rhinitis without indicating that the nasal cavityinflammation penetrates into sinuses.

For the sake of this paper, u.r. conditions were dividedinto those for which inGCS are drugs of choice and othersfor which inGCS were recently added to the therapeuticstandards. The first group includes mostly AR, NARES andnasal polyps (NP). NP are heterogeneous and classified intotwo groups: eosinophilic polyps (90% of all diagnoses) andneutrophilic polyps (significantly rarer). According to theauthors of this paper, the other group reflects onlya secondary infection of polypous lesion, as in medicalpractice treatment of bacterial infection restores eosinophi-lic infiltration. These are therefore visible in the histopatho-logy specimens. Eosinophil infiltration of the nasal subepi-thelium is found even in primary dyskinesias [17] so NP willbe considered as one of the forms of eosinophilic inflamma-tory conditions further in this text.

The other group of nasal mucosal conditions for whichinGCS were included into therapeutic regimens gathersmainly acute and chronic paranasal sinusitis and other u.r.inflammatory conditions not accompanied by eosinophilia.

AR – a classical example of eosinophilicinflammation

The publications documenting inGCS efficiency in AR treat-ment are quite numerous and their number exceeds 2200items of global literature [18]. Multi-author review onGRADE method based meta-analysis is contained in themost renowned and globally popular ARIA document [19–21]. inGCS are specifically mentioned in the ARIA publica-tion of 2010 [20], where their efficiency was considered thehighest compared to oral and intranasal antihistamines,antileukotrienes and cromones. Other therapeutic classessuch as alpha- and sympathomimetics and anticholinergicpreparations are used mainly for AR symptom reductionand do not influence the mechanism of allergic inflamma-tory reaction.

The high safety profile of inGCS follows their highefficiency. Consecutive generations of inGCS demonstratebetter and better therapeutic indices, which allows forgradual reduction of the age at which the preparations ofthis group may be administered [9]. Mometasone furoate isallowed to be administered starting at age 3 and fluticasonepropionate starting at age 4 in Poland. Other locally actingnasal glucocorticosteroid preparations may be used inchildren aged 6 or above [6].

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 454

Acute rhinosinusitis (ARS)

Treatment of ARS evolved enormously. The drugs of choicefor the initial phase were antibiotics, mainly amoxicillin[22]. Glucocorticosteroids were not recommended and theiradministration was considered to be a medical malpractice.Since the second half of the 1990s the number of publica-tions indicating a significance of inGCS for the therapy ofacute sinusitis has been growing [23, 24]. Nayaki et al.showed that 200 mg of mometasone furoate administered1 or 2� daily in combination with amoxicillin is much moreefficient for acute sinusitis than amoxicillin alone [25].

Currently, when discussing acute sinusitis, one shoulddefine the problem of classification slightly differently.According to EPOS it is believed that acute sinusitis isdivided into viral stage (up to 10 days) and post-viral stagewhen the symptoms increase after the 5th day of viralinfection or maintain for a longer time. The third manifes-tation of ARS resulting also from viral infection is a purulentrhinosinusitis characterized by nasal cavity pyorrhea, hea-dache, nose congestion, anosmia, malaise and increase inbody temperature. It is a result of a viral infection of theu.r. tract.

Viral ARS symptoms usually resolve within 5 days. Noother intervention except for symptom management isrecommended. Initial symptoms of post-viral ARS manifestafter the 5th day. They occur in 0.5–2% of viral infections.The patient suffers from prolonged ailments instead ofhaving them reduced. A feeling of nose congestion, pain inthe sinus projection and bursting of the orbital area domi-nate, which suggests infiltration of the ethmoid bone andmaxillar or frontal sinuses. Sometimes a pain localized inthe center of the skull is a dominating symptom. It suggestsinflammation of the sphenoid sinus. The condition developsgradually over days and it is manifested by a mucousexudate which is thick and green in color. The intensity ofailments may be determined by marking on a 10 cm scale. Itis important to notice whether the intensity exceeds 7 cmon the visual analog scale of ailment intensity self-asses-sment. It indicates an exacerbation of the condition andqualifies the patient for antibiotic therapy [23, 24].

Cochrane meta-analysis conducted by Zalmanovic in2007 and updated in 2009 based on comparison of data from1945 patients with ARS evidenced that administration ofinGCS alone or in combination with antibiotic therapy islegitimate for treatment of ARS [26]. Studies suggesting thatinGCS are more efficient than antibiotics are of criticalimportance. The first study suggesting inGCS superiorityover antibiotic therapy was published by Meltzer in 2005. Hewas able to show that mometasone furoate administered in2 doses of 200 mg daily had a statistically better therapeuticoutcome when compared to amoxicillin given as 3� 500 mgdaily. He did not observe a similar superior effect of inGCSadministered in a smaller dose of 200 mg once daily.However, a dose of 200 mg administered once daily isequally efficient as amoxicillin, and each of the aforemen-tioned therapies is more efficient than placebo [13].

Another meta-analysis of 2012 based on 6 publicationson ARS treatment with inGCS alone or a combination

therapy when inGCS were administered together withantibiotic or placebo (6 publications, n = 2495) showeda slight superiority of glucocorticosteroid therapy with thebest effect observed in week 3 of treatment. Patientsreported mainly the resolution of pain and mucosal edemaof the nose. An association between efficiency and dose wasconfirmed for mometasone furoate [27].

Based on the presented studies a group of expertsworking in the EPOS program recommended inGCS astreatment of choice for ARS in 2012, suggesting higher dosesas more efficient [23, 34].

Generally, inGCS proved to be more effective in treat-ment of ARS of a mild progression and final EPOS guidelinesdo not recommend a simultaneous antibiotic administrationunless there is a significant intensity of inflammationpresent (above 7 cm of 10 cm visual analog scale) and it isaccompanied by unilateral intense pain or there are othersymptoms suggesting complications.

Adverse event analysis has shown that inGCS causemainly mild intensity local reactions (nose bleeding andheadache). No systemic reactions were observed as growthimpairment or steroid-induced osteoporosis regardless ofthe type of local glucocorticosteroid [9, 28].

Oral GCS are not superior to inGCS as AR progressionfollowing their use is similar to that after local glucocorti-costeroid therapy. The final effect observed after a 14-daytherapy does not indicate any differences between theaforementioned treatments. Thus, taking into account hig-her safety of inGCS, the recommendation to avoid oralglucocorticosteroid therapy is sound [23, 24].

Chronic rhinosinusitis (CRS)

Considering indications for inGCS in CRS, one should takeinto account a heterogeneous etiology and pathogenesis ofthis class of conditions. According to EPOS 2012 they may bedivided into CRS with nose polyps and CRS without polyps.This classification, however, does not reflect the full spec-trum of CRS manifestations. From the etiology point of view,polyp-free rhinosinusitis may have pathogenetic characteris-tics typical for CRS with polyps. Both groups of conditionswere traditionally differentiated according to the presence ofeosinophils and neutrophils. It seemed that this classificationis useful also in therapeutic indications. Unfortunately, theanalysis of a cellular composition of nasal polyp inflamma-tion in inhabitants of Asia shows that eosinophils typical forEuropeans are not typical for polyps of Asian people.

This was observed similarly for neutrophils. It seemedthat a simple division between neutrophilic and eosinophilicinflammation can be done. It turned out, however, that bothkinds of cells co-exist in both types of CRS – with or withoutNP.

Different factors responsible for polyp formation areconsidered for etiology of CRS with NP. The mechanism isundoubtedly different in patients who are intolerant toNSAID when compared to those with NP in whom arachido-nic acid metabolism impairment manifesting as NSAIDintolerance is undetectable. A staphylococcal superantigenmay play a significant role in the latter group. It acts as an

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 55

initiator Th2-dependent reaction leading to increased levelsof IL-5 and eosinophil infiltration. Taking into account ourpresent knowledge, it is very difficult to differentiate CRSbased on its pathomechanic characteristics of the inflam-matory process. One thing is clear – eosinophil infiltrationis a marker of inflammation which responds well tocorticosteroid therapy, while lack of eosinophils and higherappearance of neutrophils indicate poorer sensitivity toglucocorticosteroids.

COPD, another disease of the respiratory tract, is anexample which suits well this differentiation as one of itsmanifestations is a progressing inflammation with epithelialdestruction and lesions of the subepithelial tissue due toneutrophilic inflammation. COPD is an inflammation whichpoorly responds to glucocorticosteroids. Other reasons forCRS are bacterial or fungal infection.

There are also other signs of cellular pathology in CRSthan those described above. However, from diagnostic andtherapeutic but mainly epidemiological points of view, theyare of a marginal interest of allergology specialists andshould be analyzed by rhinologists.

For the sake of this publication, the more useful classifi-cation is the one into CRS for which inGCS are drugs ofchoice, are used or are recommended as basic or comple-mentary treatment and the one for which these are poorlyuseful or completely useless. The following classical diagno-sis should be assigned into three groups:1. Responding well to glucocorticosteroid therapy: CRS with

NP and eosinophil infiltration, NSAID intolerance [8, 29, 30].2. Responding mildly or poorly to inGCS therapy: bacterial/

purulent, neutrophilic, without eosinophilic infiltration.3. Other.

GCS use in CRS

GCS use in CRS with NP is excellently documented in theliterature [23, 24, 29, 30]. The communication on efficiencyof glucocorticosteroid therapy for treatment of NP, whichwas first in Poland and one of the first worldwide, waspublished in 1986 [30].

The mechanism of clinical efficacy of inGCS is based ontheir suppressive action of Th2 cells and on all reactionsresulting from Th2 activation. An interesting role in themechanism of this group of sinusitis is played by S. aureussuperantigen, which leads to a local response based on Th2cell activation and production of monoclonal antibodiespromoting eosinophil survival and mastocyte degranulationin the nasal mucosa. A significant role for neuropeptides issuspected here. The final outcome of their inflammatoryreaction is edematous lesions leading to polyp formation.GCS administration is of critical importance for this group ofconditions as they definitely suppress all listed mechanisms.

The association between mechanism of induction ofchronic neutrophilic rhinosinusitis and anti-inflammatoryaction of GCS is much more complicated. It is traditionallybelieved that this group of inflammatory conditions isdependent on the mechanism of Th1 cell response. Morerecent communications indicate the role of fibrosis, elevated

TGF beta concentration and an increase in regulatory T cellactivation. Polypous lesions exhibit a reverse tendency, i.e.reduction of TGF beta and decrease in regulatory T cellactivity (EPOS 2012) [23, 24]. The role of disturbance in hostenvironment interactions that promote colonization bybacterial flora and – as a consequence – development ofneutrophilic inflammatory conditions in the nasal mucosa isalso underlined. Probably some (not completely clear) mecha-nism of nonspecific anti-inflammatory action promotes bothantiedematous and antiexudative reactions, which makesthese conditions resolve and nasal and sinusoidal mucosalesions shrink and restores normal mucosal function. It iscritical for reaction of this mucosa to environmental agents.

Administration of GCS for treatment of CRS without NPsignificantly depends on their power of action and route ofadministration. GCS administered intranasally by infiltra-tion, aerosol or spray act mainly on intranasal space andpoorly on ostiomeatal complexes and they penetrate thesinus interior by less than 2%. Even transnasal nebulizationof GCS allows for the deposition of less than 3% of thenebulized dose. Administration of GCS in a form of 100 mLpressurized inhalation is therefore underlined [23, 24].

Anatomical and edematous lesions in the sinus ostial areamay critically affect the penetration of GCS into paranasalsinuses. For each case an individual analysis is requiredwhen deciding on surgical intervention. Although it may beconcluded from the meta-analysis that local glucocorticoste-roid therapy is equally efficient with or without surgicalintervention, anatomical differences of the ethmoid bone andostiomeatal complexes, especially in the frontal recess area,markedly influence both course of the disease and medicaltherapy employed.

All studies regarding this problem demonstrate that thereis nothing like 100% efficiency for medical therapy, surgicalintervention or both. It results from a variable patient pre-disposal to reaction to environmental conditions, variant anddifferentiated condition of their immune system, the afore-mentioned anatomical variants, the pathogen type and itsvirulence, the quality of the inhaled air (environmental factors,pollution), passive or active exposure to cigarette smoke andsensitivity to GCS. There is glucocorticosteroid resistanceobserved in some of the patients. It is mainly dependent onelevated expression of GR beta receptor and reduced expres-sion of GR alpha. It is believed that steroid resistance isdependent on normal function of anti-inflammatory GR alphaand interactions between GR beta and GR function.

In summary, one should note that regardless of thecoverage of surgical intervention or lack of it, local intrana-sal GCS therapy is a therapy of choice in CRS and should bechronic [25, 26, 31].

Studies conducted in the past three years demonstrategood efficacy and high safety of mometasone furoate intreatment of polypous lesions or chronic inflammationwithout polyps but when in elevated doses. Final EPOS 2012guidelines on use of inGCS for treatment of CRS without NPare as follows:� Improvement in patient state of being – recommendationlevel 1a, recommendation grade A.

� Direct intrasinusoid administration – recommendationlevel 1a, recommendation grade A.

34,4

43,647,6

42,3

52,849,1

46,8

42,436,7

42

60,2 59,956,7

6057,6

62,8

41,7

59,958,9

64,7

69,8

63,262

58,4

67,1

54,7

62,3

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75child 6-7 years child 13-14 years adult

Fig. 2 – Symptoms of conjunctival in group declaring nasalsymptoms (n = 5550), by answering the question:‘‘Are these symptoms accompanied by itching or tearingeyes?’’ [ECAP]

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 456

� Better outcome of inGCS following the primary surgicalintervention – recommendation level 2a, recommendationgrade B [23, 24].

Summary

The mechanism of inGCS efficiency in infectious u.r. condi-tions is complicated. Anti-inflammatory action leads to reduc-tion of nasal mucosal edemas, which is critical for normalventilation of paranasal sinuses. Ventilation impairment isthe main reason for development of acute and chronicinflammatory conditions. Another important mechanism ofglucocorticosteroid action is their influence on nasal mucosaregeneration and restoring its normal function. It is mainlyrelated to recovery of the ciliated cells and reconstruction ofthe mucociliary apparatus responsible for elimination ofimpurities, mucus and bacteria. However, experimental stu-dies on mometasone furoate also demonstrated a significantantibacterial action of inGCS against streptococcus [32]. Itcould speak for the change of opinion on immunosuppressivesignificance of GCS in bacterial infections. It is even moreimportant as it is difficult to find evidence in the literature forthe negative influence of glucocorticosteroid therapy on thecourse of infection. It is most probably the idea based only ontheoretical assumptions which were negatively experimen-tally verified in the recent dozen of years.

Adenoid hypertrophy

Adenoid hypertrophy is most common between the ages of3 and 7. It is responsible for nasal breathing impairment,snoring, sleep apnea syndrome and recurrent inflammatoryconditions of ears and sinuses. It is related to excessivegrowth of lymphoid tissue in the nasopharynx. The familialoccurrence is frequent. Excessive enlargement is related toperiodical or chronic inflammatory condition of the nasalmucosa. A marked intensification of the condition is seenduring and after the common cold and acute and chronicallergic reactions.

Therapeutic interventions for the hypertrophic adenoidare aimed mainly to reduce its size and to limit or eradicatethe inflammatory process taking place in the adenoid itselfand surrounding tissue. Lymph flow from the intranasalarea and nasopharynx into adenoids is related to efficientimmune response of this region. The adenoid itself, due toits spongiform, complicated structure, is a place whereexternal antigens contact the antigen presenting system,which results in the immune response.

Adenotomy is the oldest and the simplest way of treatingpatency impairment resulting from adenoid hypertrophy. Itis, however, not free from complications, including bleeding,infection, functional impairment of palate and palatalarches and consequences of general anesthesia.

Anti-inflammatory treatment with GCS seems to be theonly alternative to surgical intervention, but one shouldremember that it relates mainly to long-lasting adenoidhypertrophy. Interventions based on alpha-sympathomime-tics, NSAID and antibiotic therapy may be efficient enough

to eliminate the need for another type of treatment in acuteinflammatory conditions. Thus when reviewing indicationsfor surgical intervention and use of inhaled GCS, it isimportant to notice a chronic nature of the condition andreaction to treatment of adenoid hypertrophy in exacerba-tion periods.

Publications on inGCS administration for adenoid hyper-trophy are limited. The largest meta-analysis comes from2009. It covers 7 publications, 6 of which are reports fromrandomized, placebo-controlled studies and 1 is a reportfrom a cohort study. In 5 of 6 clinical studies a statisticallysignificant improvement was achieved, which unequivocallydemonstrates that the proposed method is efficient and thatGCS should be regarded as a way of adenoid hypertrophytreatment before surgical intervention [33].

Mometasone furoate is the preparation which may beused starting at age 3 in Poland. According to Berlucchi'sreport of 2007 it is efficient as it improves nose patency,reduces snoring and OSA symptoms at a high level ofstatistical significance and moderately resolves coughingand choanal atresia. The author did not evidence influenceof inGCS on mucus exudate. Berlucchi, while studying theefficiency of mometasone furoate, suggested that bettertherapeutic outcome is observed in a group of patients inwhom adenoid hypertrophy is related to AR [34, 35].

inGCS efficiency in rhinoconjunctivitis

Conjunctivitis accompanying AR is a common phenomenon.According to the ECAP program it affects 11–12% of thePolish population and varies between country regions. It isalso dependent on age (Fig. 2).

Conjunctivitis treatment is still troublesome, whichresults mainly from limitation on intraconjunctival treat-ment with glucocorticosteroids due to the significant risk oflocal adverse events, mainly glaucoma.

In the second half of the 1990s an influence of localintranasal glucorticosteroid therapy on controlling conjunc-tivitis symptoms was observed [36]. However, the growth ofinterest and increase in research on inGCS in conjunctivitis

58,4

51,6

59,9

41,346,6

5246,2

32,3

46,447,5

36,7 42,1

32,3 37,338,3

36,6

26,7

40,237,7

30,937,7

26,8 26,330,8

29,9

16,7

30,5

10

20

30

40

50

60

70

dziecko 6-7 lat dziecko 13-14 lat dorosły

Ryc. 1 – Zastosowane leczenie w grupie deklarującychobjawy nieżytu nosa (n = 18 617), wg odpowiedzi napytanie: ,,Czy stosowała Pan/i jakieś lekarstwa, abywyleczyć schorzenie nosa?’’

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 57

monitoring were observed only after 2000. Bielory, in hismeta-analysis of 2011, has summed up numerous publica-tions on this subject, showing that inGCS are efficient inconjunctivitis treatment [37, 38].

The mechanism of this phenomenon is not unequivo-cally explained. At the beginning it was thought that itresulted from the systemic action of this group of drugs.However, their low bioavailability (<0.5%), especially of newgeneration GCS furoates, excludes this possibility. It is mostlikely that the anti-inflammatory action of glucocorticoste-roids not only reduces a local production of proinflamma-tory cytokines but also influences neurotransmitters. Oneshould suppose that the neurotransmitter reflex of the nasalepithelium is transmitted into the neural arc from afferentnerve fibers via efferent nerve fibers into conjunctiva.Interrupting this reflex resulting from anti-inflammatoryaction of inGCS leads to eradication of conjunctival reflexes.

Currently inGCS are recognized as recommended medica-tions for allergic conjunctivitis [20, 36, 37, 39–42].

Rhinitis accompanying asthma

AR increases the risk for asthma. In Polish ECAP studiesperiodical or seasonal AR increased the risk for asthma 3–5times and chronic or annual – more than 7–9 times [43].Numerous studies demonstrated a significant influence ofnasal mucosa inflammatory processes on inflammatory reac-tion within the bronchial tree. The cellular reaction based onincreased production of IL-5 and cellular infiltration is ofcritical significance [44, 45]. AR accompanying asthma redu-ces the quality of life and worsens the course of asthma [46].inGCS do not treat and are not recommended for asthma [20].However, they significantly support the asthma therapy,which leads to better control of asthma [47–49].

Conclusions

inGCS are indicated for treatment of the following:� AR,� non-AR, especially with accompanying eosinophil infiltra-tion,

� ARS,� CRS with or without polyps,� adenoid hypertrophy,� allergic conjunctivitis� and bronchial asthma accompanied by rhinitis.

Rys historyczny dnGKS

Ubiegły, 2013 rok to bardzo ważna rocznica dla każdego,kto zajmuje się alergologią, rynologią, a przede wszystkimdla chorych dotkniętych problemami stanów zapalnychbłony śluzowej nosa i zatok przynosowych. W 1973 rokuNiels Mygind opublikował w BMJ pierwsze doniesienieo zastosowaniu miejscowego glikokortykosteroidu dipro-pionianu beklomatazonu podanego donosowo w celu

leczenia alergicznego nieżytu nosa. Autor dokumentowałbrak działania ogólnoustrojowego, przy wysokiej skutecz-ności w katarze alergicznym [1]. Doniesienie to pojawiło sięw ślad za wprowadzeniem tej, na owe czasy nowatorskiej,cząsteczki do terapii astmy przez Browna w 1972 roku [2].Rozpoczęła się nowa era w leczeniu alergii górnych drógoddechowych.

Epidemiologia terapii z zastosowaniemdonosowych glikokortykosteroidów (dnGKS)

Pomimo znacznego postępu wynikającego z syntezy tejnowej grupy leków, nadal wywołują one obawy u chorychzwiązane z ryzykiem działań niepożądanych. Wg badaniaECAP, spośród wszystkich osób cierpiących na nieżyty nosaaktywne leczenie podejmuje około 30% dorosłych, 40%młodzieży oraz 50% dzieci (Ryc. 1) [3, 4].

Na pytanie ,,Czy stosował/a Pan/i jakieś lekarstwa, abywyleczyć schorzenie nosa?’’ średni rozkład odpowiedzi wyno-sił wśród dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w badanejpopulacji odpowiednio: 48,8%, 37,6% i 29,4% (n = 18 617).W tym aerozole do nosa były używane odpowiednio przez:65%, 63% i 53%, z czego w 30% nie były to dnGKS. W ostatnich12 miesiącach doraźnie przyjmowano dnGKS w 46%, krótko20%, miesiąc do 3 miesięcy – 5–7%, ponad 3 miesiące – 2%,a przez cały rok zaledwie w 2% przypadków. Znaczny odsetekchorych w ogóle nie podejmował leczenia z zastosowaniemdnGKS (odpowiednio w poszczególnych grupach wiekowych:18%, 34% i 28%, n = 6753).

W badaniu przeprowadzonym na terenie Turcji wyka-zano, że główną przyczyną niestosowania dnGKS jest stery-dofobia. W przypadku donosowych glikokortykosteroidów36% respondentów uznało, że są one niebezpieczne, a tylko47% przyznało się, że w przypadku zlecenia lekarskiegozastosowałoby się do rekomendacji i przyjęło zleconądonosową glikokortykosteroidoterapię. Najczęściej zleceniednGKS deklarowali lekarze podstawowej opieki zdrowotnej(53%), otolaryngolodzy (27%), pulmonolodzy (10%) oraz

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 458

pediatrzy (7%) [5]. Dane te pokazują, że nie tylko chorzy sąodpowiedzialni za niestosowanie najbardziej rekomendowa-nej w ANN terapii, jaką są dnGKS, lecz także środowiskolekarskie. Dotyczy to szczególnie pulmonologów. Standar-dem bowiem dobrego leczenia astmy ze współistniejącymnieżytem nosa jest jednoczesne stosowanie glikokortykoste-roidów wziewnych i donosowych.

Tymczasem rozwój wiedzy o skuteczności dnGKS wska-zuje, że nie tylko ANN są wskazaniem do zastosowaniadnGKS, lecz wiele innych stanów nieżytowych górnychdróg oddechowych (g.d.o.), czemu poświęcony jest niniejszyartykuł. W początkowym okresie uważano bowiem, żestosowanie miejscowych glikokortykosteroidów nie po-winno mieć miejsca w infekcjach, tj. stanach zapalnycho udokumentowanym neutrofilowym charakterze naciekówkomórkowych. Jednak przez ostatnie 40 lat liczne badaniakliniczne nie tylko zweryfikowały to przeciwwskazanie,lecz wyznaczyły nowe miejsce dla dnGKS w terapii wieluschorzeń nieżytowych błony śluzowej górnych dróg odde-chowych [6].

Mechanizm działania jako podstawa zastosowaniaGKS w wielu jednostkach chorobowych

Zakres skuteczności przeciwzapalnej glikokortykosteroidówjest przyczyną ich bardzo szerokiego zastosowania w wielujednostkach chorobowych. Szczególnie dobry efekt klinicznyobserwuje się w zapaleniu alergicznym, bez względu narodzaj alergicznego schorzenia. GKS pozwalają bowiem naskuteczną kontrolę ANN, astmy, atopowego zapalenia skóry,pokrzywki, alergii pokarmowej, a także są pomocne w anafi-laksji. Przyczyny tak silnej pozycji tej grupy leków należyposzukiwać w ich wielorakim mechanizmie działania. Obser-wuje się bowiem ich wpływ na obrzęk błony śluzowej,wydzielanie gruczołów surowiczych i śluzowych, zmianęnapięcia naczyń krwionośnych, relaksacyjne działanie namięśniówkę gładką, zmniejszenie przesięku naczyniowego,itd. U podłoża tak wszechstronnego efektu przeciwzapalnegoGKS leży ich wpływ na reakcje wewnątrz jądra komórkowego,opartą na wpływie na ekspresję genów odpowiedzialnych zagenerowanie i podtrzymanie procesów zapalnych. GKS pro-wadzą do supresji produkcji cytokin i hamowania ekspresjicząstek adhezyjnych, chemokin. Wpływają także na ekspresjęMHC klasy II na komórkach prezentujących antygen, makro-fagach i monocytach. Zasadniczy obserwowany efekt tozmniejszenie nacieków komórek eozynofilowych oraz degra-nulacji mastocytów. Niektóre z działań GKS mają też poza-jądrowy mechanizm. W sumie ich terapeutyczny efekt spro-wadza się do hamowania wczesnej i późnej fazy odczynówalergicznych [7]. Ma jednak także znaczenie w innych stanachzapalnych, niezwiązanych z alergią [6].

GKS wzbudzały wiele niepokoju w okresie ich stosowaniaogólnoustrojowego, szczególnie preparaty typu ,,depo’’. Wy-nikało to z bardzo licznych, sięgających liczby 105, działańniepożądanych. I gdyby nie efekty uboczne glikokortykoste-roidoterapii, przestałby istnieć w przeszłości problem astmyczy ANN. Przełomem było odkrycie miejscowo działającychpreparatów. Próby leczenia miejscowego alergii dróg odde-chowych miały miejsce już od lat 50. ubiegłego stulecia [8].

Jednak były w równym stopniu obarczone efektem ogólnou-strojowym, gdyż nie miejsce podania wyznacza ich lokalnyefekt przeciwzapalny, pozbawiony działań niepożądanych,lecz charakterystyka farmakokinetyczna. Donosowe preparatyhydrokortyzonu czy predniozonu to nadal GKS o działaniuogólnoustrojowym. Odkryty beklometazon i następne GKSmiejscowe charakteryzują się bowiem znaczną inaktywacjąpodczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Dzięki temu ichdziałanie ogólnoustrojowe praktycznie nie daje się zaobserwo-wać ani w badaniach klinicznych, ani w laboratoryjnych.Z klinicznego punktu widzenia biodostępność ich jest natyle mała, że czyni je preparatami o wysokim profilu bezpie-czeństwa. Kolejne wprowadzane do praktyki leczniczej GKSo miejscowym działaniu miały coraz bardziej bezpiecznyi skuteczny profil działania, dzięki między innymi silnemuwiązaniu się z receptorem glikokortykosteroidowym skutku-jącym silnym efektem przeciwzapalnym po jednorazowympodaniu [9].

Obecnie w Polsce dostępne są następujące preparatyglikokortykosteroidowe donosowe o miejscowym działaniu[6]:� beklometazon (BeclonasalAqua – 50 mg/dawkę)� budezonid (Rhinocort oraz TafenNasal: 32 i 64 oraz 50 mg/

dawkę; Buderhin –50 mg/dawkę)� furoinian flutikazonu (Avamys – 27,5 mg/dawkę)� propionian flutikazonu (Flixonase, Fanipos – 50 mg/dawkę;

FlixonaseNasule – 400 mg/dawkę)� furoinian mometazonu (Nasonex – 50 mg/dawkę, Nasome-

tin – 50 mg/dawkę).Wśród ww. preparatów na szczególną uwagę zasługują

GKSz grupy furoinianów: mometazonu furoinian i flutika-zonu furoinian. Boczny łańcuch estru furoinianu czyni tecząsteczki wysoko lipofilnymi, co ułatwia ich absorpcjęprzez nabłonek nosa i wychwyt przez fosfolipidy błon ko-mórkowych. Stają się dzięki temu słabo dostępne ogólnou-strojowo. Poprawiają się ich farmakokinetyczne właściwości,co zbliża je do preparatów o idealnym indeksie terapeutycz-nym: maksymalny efekt leczniczy przy minimalnych działa-niach niepożądanych [10–16].

Problemy z klasyfikacją: rhinitis a rhinosinusitis

Aby przedstawić rozszerzone poza ANN wskazania do zasto-sowania dnGKS, należy na wstępie zaprezentować podstawyklasyfikacji nieżytów nosa i zatok przynosowych. Nieżytynosa (rhinitis) i zapalenia zatok (sinusitis) w znacznej częścizazębiają się ze sobą, bowiem te same jednostki chorobowelub schorzenia są wymienione w obu tych klasyfikacjach.Klasycznym przykładem są eozynofilowe zapalenia błonyśluzowej nosa o niealergicznym podłożu, wymieniane za-równo w wśród nieżytów nosa, jak i zapaleń zatok przy-nosowych. Dlatego zastąpiono termin sinusitis określeniemrhinosinusitis, wskazując, że nie ma zapalenia zatok przyno-sowych bez nieżytu nosa i odwrotnie: nie można mówićo nieżycie nosa, nie wskazując, że stan zapalny z jamwewnątrznosowych penetruje także do wnętrza zatok.

Na potrzeby niniejszej publikacji dokonano podziałuschorzeń górnych dróg oddechowych na te, w którychstosowanie dnGKS jest od lat uznane jako leczenie z wyboru,

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 59

oraz inne rozpoznania, w których dnGKS zostały dołączonedo schematów leczenia w ostatnich latach. Do tych pierw-szych należą przede wszystkim ANN, NARES oraz polipynosa. Polipy nosa (PN) są niejednorodne, sklasyfikowanew dwóch grupach: polipy eozynofilowe (90% wszystkichrozpoznań) i neutrofilowe (znacznie rzadsze). Wg autorówniniejszego opracowania, ta druga grupa jest jedynie świa-dectwem wtórnego zakażenia w przebiegu zmian polipowa-tych i w praktyce lekarskiej, po leczeniu bakteryjnegozapalenia, nacieki eozynofilowe wracają. Są więc zauwa-żalne w obrazie histopatologicznym. Nawet w pierwotnychdyskinezach stwierdza się eozynofilowe nacieki w podście-lisku nabłonka nosa [17], w dalszej części PN będą więcuznawane za jedną z postaci zapaleń eozynofilowych.

Druga grupa schorzeń błony śluzowej nosa, w którejdnGKS zostały włączone do schematów terapeutycznych,obejmuje przede wszystkim ostre i przewlekłe zapaleniazatok przynosowych oraz inne stany zapalne g.d.o., w któ-rych eozynofilia nie występuje.

ANN – klasyczny przykład eozynofilowegozapalenia

Publikacje dokumentujące skuteczność dnGKS w leczeniuANN są bardzo liczne i przekraczają 2200 pozycji w światowejliteraturze [18]. Opracowanie zbiorcze dotyczące metaanalizyopartej na metodzie GRADE znajduje się w najbard-ziej uznanym i popularnym na świecie dokumencie ARIA[19–21]. Szczególnie wyraźnie miejsce dnGKS zajmuje w ARIAopublikowanej w 2010 roku [20], gdzie ich skutecznośćuznano za najwyższą w porównaniu z doustnymi i donoso-wymi lekami przeciwhistaminowymi, lekami antyleukotrie-nowymi oraz kromonami. Pozostałe grupy terapeutyczne, jakalfa- i sympatykomimetyki oraz preparaty antycholiner-giczne, mają w terapii ANN znaczenie w redukcji objawów,bez wpływu na mechanizm alergicznej reakcji zapalnej.

W ślad za wysoką skutecznością dnGKS udokumento-wano wysoki profil ich bezpieczeństwa. Kolejne generacjednGKS wykazują coraz lepszy indeks terapeutyczny, copozwala na stopniowe obniżanie wieku, w którym preparatytej grupy mogą być podawane [9]. Obecnie w Polsce dozwo-lone jest podawanie już od 3. roku życia mometazonufuroinianu oraz od 4. rż. propionianu flutikazonu. Pozostałepreparaty glikokortykosteroidowe o miejscowym donoso-wym działaniu można stosować u dzieci od 6. rż. [6].

Ostre zapalenie zatok przynosowych (ARS)

Leczenie ostrego zapalenia zatok przynosowych przeszłoolbrzymią ewolucję. W początkowej fazie zalecano antybio-tyki jako leki z wyboru, głównie amoksycylinę [22]. Nierekomendowano, a nawet uznawano je za błąd w sztucelekarskiej, podawania glikokortykosteroidów. Od drugiejpołowy lat 90. narastała liczba publikacji wskazujących naistotne znacznie dnGKS w terapii ostrego zapalenia zatok[23, 24]. Nayaki i wsp. wykazali, że 200 mg furoinianu mo-metazonu podawanego 1 lub 2 x dz. w połączeniu z amok-sycyliną jest skuteczniejsze w ostrym zapaleniu zatok

w porównaniu z amoksycyliną podawaną w monoterapii[25].

Obecnie, pisząc o ostrym zapaleniu zatok, należy niecoinaczej zdefiniować problem klasyfikacji. Wg EPOS uznajesię, że ostre zapalenie zatok ma fazę wirusową (do 10 dni)oraz fazę powirusową, kiedy objawy narastają po 5. dniuinfekcji wirusowej lub utrzymują się przez dłuższy czas.Trzecią postacią ARS, będącą również konsekwencją infekcjiwirusowej, jest ropne zapalenie zatok przynosowych, charak-teryzujące się ropotokiem z jam nosowych, bólami głowy,uczuciem zatkania nosa, utratą powonienia oraz złym samo-poczuciem i podniesieniem temperatury ciała. Jest ono zej-ściem infekcji wirusowej górnych dróg oddechowych.

Zwykle objawy wirusowej fazy ARS ustępują w ciągu5 dni. W tym czasie nie zaleca się żadnej interwencji pozalekami objawowymi. Początkowe objawy powirusowego ARSpojawiają się po 5. dobie. Występują one przy 0,5–2% infekcjiwirusowych. Chory zamiast redukcji ma przedłużające siędolegliwości. Dominuje uczucie blokady nosa, bólu w rzuciezatok lub rozpierania w okolicy oczodołowej, co świadczyo zajęciu sitowia i zatok szczękowych lub czołowych.Czasami dominującym objawem jest ból umiejscowionyw środku czaszki. Występuje wówczas podejrzenie zapale-nia zatoki klinowej. Choroba rozwija się stopniowo w ciągudni i towarzyszy jej gęsty, podbarwiony na zielono katar.Można określić nasilenie dolegliwości poprzez zaznaczeniena 10-centymetrowej skali stopnia ich intensywności.Ważne jest, aby zwrócić uwagę, czy ich nasilenie nieprzekracza 7 cm na wizualnej skali analogowej oceny doleg-liwości przez chorego. Świadczy to bowiem o znaczniezaostrzonym przebiegu choroby i kwalifikuje go do antybio-tykoterapii [23, 24].

Metaanaliza Cochrane przeprowadzona przez Zalmanovi-cia w 2007 roku i uzupełniona w 2009 roku, oparta nazestawieniu wyników na grupie 1945 chorych z ostrymzapaleniem zatok przynosowych, rozstrzygnęła pozytywniezasadność podania dnGKS w monoterapii lub jako leczeniewspomagające antybiotykoterapię w zapaleniu ostrym zatokprzynosowych [26]. Jednak krytyczne znaczenie mają pracewskazujące, że dnGKS są skuteczniejsze od antybiotyków.Pierwszą pracę wskazującą na wyższość dnGKS nad antybio-tykoterapią opublikował Meltzer w 2005 roku, wykazując, żefuroinian mometazonu w dawce 2 � 200 mg dziennie wyka-zał znamiennie statystycznie lepszy efekt terapeutyczny,w porównaniu z amoksycyliną podawaną w dawce3 � 500 mg dz. Nie obserwował analogicznego efektu prze-wagi dnGKS podawanego w mniejszej dawce 1 � dz. 200 mg.Natomiast dawka 200 mg podawana raz dziennie jest równieskuteczna jak amoksycylina, a każda z ww. form terapii jestskuteczniejsza od placebo [13].

Kolejna metaanaliza z 2012 roku oparta na 6 pracachdotyczących leczenia ostrego zapalenia zatok przynosowychw monoterapii dnGKS oraz terapii łączonej, gdzie dnGKSpodawane były w połączeniu z antybiotykiem lub placebo(6 publikacji, n = 2495), wykazała nieznaczną przewagę tera-pii glikokortykosteroidami, przy czym najlepszy efekt obser-wuje się w 3 tygodniu leczenia. Chorzy zgłaszali przedewszystkim ustąpienie dolegliwości bólowych i obrzęku błonyśluzowej nosa. W przypadku furoinianu mometazonupotwierdzono skuteczność zależną od dawki [27].

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 460

Na podstawie przedstawionych badań grupa ekspertówskupiona w programie EPOS zarekomendowała w 2012 rokudnGKS jako leczenie z wyboru w ostrym zapaleniu zatok,zalecając podwyższoną dawkę jako skuteczniejszą [23, 24].

Generalnie, dnGKS okazały się bardziej skutecznew leczeniu ostrego zapalenia zatok o łagodnym przebiegui w ostatecznych zaleceniach EPOS nie rekomenduje siępodawania jednoczesnego antybiotyków, chyba że przebiegzapalenia ma znaczne nasilenie (powyżej 7 cm na 10 cmwizualnej skali analogowej), towarzyszy mu jednostronnynasilony ból lub inne objawy sugerujące powikłania.

Analiza działań niepożądanych wykazała, że dnGKSpowodują głównie miejscowe odczyny (krwawienia z nosai bóle głowy), o niewielkim nasileniu. Nie obserwowanodziałań ogólnoustrojowych, zaburzeń wzrostu czy postery-dowej osteoporozy, bez względu na rodzaj miejscowegoglikokortykosteroidu [9, 28].

Doustne GKS nie mają przewagi nad dnGKS, gdyż prze-bieg kliniczny ARS po ich stosowaniu jest podobny jak popodaniu miejscowej glikokortykosteroidoterapii. Ostatecznyefekt uzyskany, obserwowany po 14 dniach terapii, niewskazuje na różnice między ww. sposobami leczenia. Takwięc, biorąc pod uwagę zdecydowanie większe bezpieczeń-stwo dnGKS, rekomendacja, aby unikać doustnej terapiiglikokortykosteroidowe, ma głębokie uzasadnienie [23, 24].

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS)

Rozważając wskazania do zastosowania dnGKS w prze-wlekłym zapaleniu zatok, należy wziąć pod uwagę niejedno-litą etiologię i patogenezę tej grupy schorzeń. Wg EPOS 2012,generalnie można je podzielić na CRS z polipami nosa i CRSbez polipów. Ten podział jednak nie oddaje w pełni zróżni-cowania CRS. Z etiologicznego bowiem punktu widzeniazapalenia zatok przynosowych bez polipów mogą miećcechy patogenetyczne typowe dla CRS z polipami. Obie tegrupy schorzeń tradycyjnie były różnicowane pod względemobecności komórek eozynofilowych i neutrofilowych. Wyda-wało się, że ten podział służyć będzie również wskazaniomdo terapii. Niestety analiza obrazu komórkowego zapaleniapolipów nosowych u osób zamieszkujących kontynent azja-tycki pokazuje, że komórka eozynofilowa, typowa dla zmianpolipowatych u rasy europejskiej, nie jest typowaw polipach u Azjatów.

Podobnie komórka neutrofilowa. Wydawało się, że możnabędzie dokonać prostego podziału na zapalenia neutrofilowei eozynofilowe. Okazuje się jednak, że obie te komórkiwspółwystępują zarówno w postaciach CRS z polipami nosa,jak i bez polipów.

W etiologii CRS z polipami nosa rozważa się różneczynniki odpowiedzialne za ich występowanie. Niewątpliwieu chorych z nietolerancją NLPZ mechanizm jest odmiennyniż u chorych z polipami nosa, u których nie da się stwierdzićwady przemiany kwasu arachidowego, objawiającej się nie-tolerancją NLPZ. W tej grupie istotną rolę może odgrywaćsuperantygen, którym jest gronkowiec złocisty. Działa on jakoinicjator reakcji Th2-zależnej prowadzącej do podwyższonegopoziomu Il-5 i nacieków eozynofilowych. W obecnymstanie wiedzy jest więc bardzo trudno zróżnicować CRS na

podstawie patomechanicznych cech procesu zapalnego.Jedno jest pewne, nacieki eozynofilowe są markerem zapale-nia, które dobrze reaguje na leczenie kortykosteroidami,podczas gdy brak komórek eozynofilowych, przy zwiększo-nym występowaniu komórek neutrofilowych, wykazujemniejszą wrażliwość na glikokortykosteroidy.

Obrazem doskonale pasującym do tego różnicowania jestinna choroba dróg oddechowych POChP, w której stwierdzasię postępujące zapalenie, z destrukcją nabłonka i zmianamiw podścielisku w przebiegu neutrofilowego zapalenia.POChP jest zapaleniem słabo reagującym na glikokortykos-teroidy. Inne przyczyny CRS wiążą się z infekcją bakteryjnąlub grzybiczą.

W CRS stwierdza się znacznie więcej zróżnicowanejpatologii komórkowej, niż zostało to powyżej opisane.Jednak zarówno z punktu widzenia diagnostycznego, jaki terapeutycznego, a przede wszystkim epidemiologicznego,pozostają one na uboczu głównego zainteresowania specja-listów alergologów i raczej zajmować się nimi powinnirynolodzy.

Dla niniejszego opracowania wskazany wydaje się byćpodział na przewlekłe zapalenia zatok, w których dnGKS sąlekami z wyboru, znajdują zastosowanie i są rekomendo-wane jako leczenie podstawowe lub uzupełniające, oraztakie, w których mają słabe zastosowanie lub w ogóle go niemają. Następujące klasyczne rozpoznania należy przypo-rządkować do trzech grup:1. Dobrze reagujące na terapię glikokortykosteroidową: CRS

z polipami nosa oraz naciekami eozynofilowymmi, nieto-lerancją NLZ [8, 29, 30].

2. Średnio lub słabo reagujące na terapię dnGKS: bakteryjne/ropne, neutrofilowe, bez nacieków eozynofilowych.

3. Inne.

Zastosowanie GKS w CRS

Zastosowanie GKS w CRS z polipami nosa jest znakomicieudokumentowane w literaturze [23, 24, 29, 30]. W Polscepierwsze doniesienie, i jedno z pierwszych na świecie, nt.skuteczności donosowej glikokortykosteroidoterapii w lecze-niu polipów nosowych ukazało się w 1986 roku [30].

Mechanizm skuteczności klinicznej dnGKS jest oparty nasupresyjnym działaniu tych preparatów na komórki Th2i wszystkich reakcji będących konsekwencją ich aktywizacji.W mechanizmie tej grupy zapaleń zatok bardzo ciekawąrolę odgrywa superantygen S. aures, który prowadzi dolokalnej odpowiedzi opartej na aktywizacji Th2 limfocytówi produkcji przeciwciał monoklonalnych promujących prze-życie komórek eozynofilowych oraz degranulacji komórektucznych w błonie śluzowej nosa. Podejrzewa się tu istotnąrolę neuropeptydów. Finalnym efektem owego zapalnegoodczynu są zmiany obrzękowe prowadzące do powstaniapolipów. Podanie GKS ma dlatego w tej grupie schorzeńkrytyczne znaczenie, że bardzo zdecydowanie wpływają onesupresyjnie na wszystkie wymienione mechanizmy.

Zdecydowanie bardziej skomplikowana jest zależnośćmiędzy mechanizmem powstawania przewlekłego zapaleniazatok neutrofilowego a rolą przeciwzapalnego leczenia GKS.

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 61

Tradycyjnie uważa się, że ta grupa stanów zapalnych jestzależna od mechanizmu odpowiedzi limfocytów Th1. Bar-dziej aktualne doniesienia wskazują na rolę fibrosis, podwyż-szonego poziomu TGE Beta i wzrostu aktywizacji limfocytówT-regulatorowych. W zmianach polipowatych występujeodwrotna tendencja, tj. obniżenie poziomu TGF Betai zmniejszenie aktywności komórek T regulatorowych (EPOS2012) [23, 24]. Podkreśla się również rolę zaburzeń interakcjimiędzy gospodarzem i środowiskiem, które sprzyjają koloni-zacji flory bakteryjnej, a w konsekwencji rozwijaniu zmianzapalnych w błonie śluzowej nosa o charakterze neutrofilo-wym. Prawdopodobnie mechanizm nieswoistego działaniaprzeciwzapalnego (nie do końca jasny) sprzyja zarównoprzeciwobrzękowym, jak i przeciwwysiękowym zmianom,dzięki czemu owe zaburzenia i zmiany w błonie śluzowejnosa oraz zatok przynosowych zmniejszają się, co przy-wraca prawidłową funkcję błony śluzowej. Ma to krytyczneznaczenie dla reakcji tej śluzówki na czynniki środowi-skowe.

Podawanie GKS w CRS bez polipów nosa w znacznejmierze zależy od ich siły działania i sposobu podania.Nasiękowe, w aerozolu lub w sprayu podawane do nosa GKSdziałają głównie na przestrzeń wewnątrznosową, słabo nakompleksy ujściowo-przewodowe i mniej niż w 2% pene-trują do wnętrza zatok. Nawet przeznosowa nebulizacja GKSpozwala na jej depozycję w mniej niż 3% dawki zawartejw nebulizacji. Podkreśla się więc rolę podawania preparatówGKS w formie ciśnieniowej inhalacji około 100 ml [23, 24].

Zmiany anatomiczne i obrzękowe w okolicy ujść zatokmogą mieć krytyczne znaczenie dla penetracji GKS downętrza zatok przynosowych. Przy podejmowaniu decyzjio interwencji chirurgicznej konieczne jest indywidualnepodejście do każdego przypadku. I choć z metaanalizywynika, że zarówno skuteczna jest glikokortykosteroidotera-pia miejscowa bez interwencji chirurgicznej, jak i z inter-wencją chirurgiczną, to jednak bardzo duże znaczenie mająodmienności anatomiczne sitowia i kompleksu ujściowo--przewodowego, szczególnie w okolicy zachyłka czołowego,w przebiegu choroby i wpływu podejmowanej terapii zacho-wawczej.

Wszystkie badania dotyczące tej problematyki wskazują,że nie ma 100% skuteczności, zarówno leczenia zachowa-wczego, operacyjnego jak i łączonego. Wynika to ze zróżni-cowanej predyspozycji chorych do reakcji na czynniki środo-wiskowe, zmiennej i różnorodnej kondycji układu immuno-logicznego, ww. odmienności anatomicznych, charakterupatogenu i jego zjadliwości, jakości wdychanego powietrza(warunki środowiskowe, zanieczyszczenie), narażenia bier-nego i czynnego na dym tytoniowy, jak i wrażliwości naGKS. U części chorych obserwuje się bowiem glikokortykos-teroidooporność, w głównej mierze zależną od zwiększonejekspresji receptora GKS GR Beta i obniżonej ekspresji GRAlfa. Uważa się bowiem, że steroidopoprność zależna jestod prawidłowego działania przeciwzapalnego GR Alfai interakcji GR Beta z funkcjonowaniem receptora GR.

Podsumowując, należy jednak zwrócić uwagę, że bezwzględu na zakres podejmowanej interwencji chirurgicznejlub jej brak miejscowa GKS donosowa jest leczeniemz wyboru w CRS i powinna mieć przewlekły charakter [25,26, 31].

Zasadnicze badania ostatnich trzech lat wskazują przy tymna dobrą skuteczność i wysokie bezpieczeństwo mometazonufuroinianu w leczeniu zmian polipowatych oraz przewlekłegozapalenia bez polipów, jednak w podwyższonych dawkach.Ostatecznie rekomendacje EPOS 2012 dotyczące zastosowaniadnGKS w CRS bez polipów nosowych wyglądają następująco:� Poprawa samopoczucia chorych – poziom rekomendacji1a, stopień rekomendacji A.

� Podanie bezpośrednio do zatok – poziom rekomendacji 1a,stopień rekomendacji A.

� Lepszy efekt dnGKS po wstępnej interwencji chirurgicznej– poziom rekomendacji 2a, stopień rekomendacji B [23, 24].

Podsumowanie

Mechanizm skuteczności dnGKS w stanach infekcyjnychg.d.o. jest wieloraki. Niewątpliwie działanie przeciwzapalneprowadzi do zmniejszenia obrzęków błony śluzowej nosa, coma krytyczne znaczenie dla prawidłowej wentylacji zatokprzynosowych. Zaburzenia wentylacji są bowiem głównąprzyczyną rozwoju ostrych i przewlekłych stanów zapal-nych. Inny ważny mechanizm działania glikokortykosteroi-dów to wpływ na regenerację błony śluzowej nosai przywracanie jej prawidłowej funkcji. Dotyczy to szczegól-nie odnowy komórek urzęsionych i odbudowy aparatuśluzowo rzęskowego, odpowiedzialnego za eliminację zanie-czyszczeń, śluzu i bakterii. Jednak w badaniach eksperymen-talnych z zastosowaniem furoinianu mometazonu wyka-zano także istotne znaczenie przeciwbakteryjne dnGKSprzeciw paciorkowcom [32]. Tłumaczyłoby to uzasadnieniedla zmiany stanowiska dotyczącego znaczenia immunosu-presyjnego GKS w zakażeniach bakteryjnych, tym bardziejże w literaturze trudno doszukać się dowodów wskazują-cych na negatywny wpływ glikokortykosteroidoterapii dlaprzebiegu infekcji. Najprawdopodobniej koncepcja ta opartabyła tylko na przesłankach teoretycznych, negatywnie zwe-ryfikowanych w badaniach ostatnich kilkunastu lat.

Przerost migdałka gardłowego

Przerost migdałka gardłowego występuje najczęściej między3. a 7. rokiem życia. Jest odpowiedzialny za zaburzeniaoddychania przez nos, chrapanie, zespół bezdechów noc-nych, nawrotowe zapalenia uszu i zatok. Związany jestz nadmiernym rozwojem tkanki limfatycznej w obrębienosogardła. Często obserwuje się rodzinne występowanie.Nadmierne powiększenie jest związane z okresowymi lubprzewlekłymi zapaleniami błony śluzowej nosa. Wyraźnenasilenie dolegliwości występuje w trakcie i w następstwieprzeziębienia oraz ostrych i przewlekłych reakcjach alergicz-nych.

Interwencje terapeutyczne w przypadku przerośniętegomigdałka nosowo-gardłowego w pierwszej kolejności mająna celu zmniejszenie jego rozmiarów oraz ograniczenie lublikwidację procesu zapalnego toczącego się w samym mig-dałku i w okolicznych tkankach. Spływ chłonki do migdał-ków z przestrzeni wewnątrznosowej i nosowo-gardłowejwiąże się z sprawną odpowiedzią immunologiczną tego

34,4

43,647,6

42,3

52,849,1

46,8

42,436,7

42

60,2 59,956,7

6057,6

62,8

41,7

59,958,9

64,7

69,8

63,262

58,4

67,1

54,7

62,3

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75dziecko 6-7 lat dziecko 13-14 lat dorosły

Ryc. 2 – Objawy spojówkowe w grupie osób deklarującychobjawy nieżytu nosa (n = 5550) w odpowiedzi na pytanie:,,Czy tym objawom towarzyszyło swędzenie lubłzawieniem oczu?’’ [ECAP]

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 462

regionu. Sam migdałek dzięki swojej porowatej, złożonejstrukturze jest miejscem kontaktu antygenów zewnątrzpo-chodnych z układem prezentującym antygeny i wynikającąz tego odpowiedzią immunologiczną.

Interwencja chirurgiczna polegająca na adenotomii jestnajstarszą i najprostszą metodą leczenia zaburzeń drożnościwynikających z przerostu migdałka nosowo-gardłowego.Obarczona jest jednak powikłaniami, wśród których naj-częstsze jest krwawienie, zakażenie, zaburzenia czynno-ściowe podniebienia i łuków podniebiennych oraz konsek-wencje znieczulenia ogólnego.

Leczenie przeciwzapalne GKS wydaje się tu być jedynąalternatywą wobec interwencji chirurgicznej, jednak wartopamiętać, że odnosi się to przede wszystkim do długotrwa-łego powiększenia migdałka gardłowego. W ostrych stanachzapalnych interwencje oparte na podaniu alfa- i sympaty-komitetyków, NLPZ oraz antybiotykoterapii mogą być bowiemna tyle skuteczne, że eliminują potrzebę innego typu leczenia.Dlatego w ocenie wskazań do postępowania chirurgicznego,jak i stosowania GKS wziewnych, istotne znaczenie maprzewlekły charakter schorzenia i reakcja na leczenie stanówpowiększenia migdałka w okresie zaostrzenia.

Publikacje dotyczące podania dnGKS w leczeniu hipertro-fii adenoidu są nieliczne. Największa metaanaliza pochodziz 2009 roku. Obejmuje 7 publikacji, z czego 6 dotyczyrandomizowanych badań kontrolowanych placebo, a 1 bada-nia kohortowego. Z pośród 6 badań klinicznych w 5 uzyska-no poprawę na poziomie wysoce istotnym statystycznie, cojednoznacznie wskazuje, że zaproponowana metoda jestskuteczna i GKS winny być rozważane jako leczenie prze-rośniętego migdałka gardłowego przed interwencją chirur-giczną [33].

W warunkach polskich preparatem, który można stoso-wać od 3. roku życia, jest mometazon furoinianu, który wgdoniesienia Berlucchiego z 2007 roku jest skuteczny, gdyżpoprawia drożność nosa, chrapanie, objawy OBPS na wyso-kim poziomie statystycznym, umiarkowanie – kaszel i ob-turację choanalną. Autor nie wykazał wpływu dnGKS nawystępowanie kataru. Berlucchi, badając skuteczność furoi-nianu mometazonu, sugerował, że lepszy efekt terapeu-tyczny występuje grupie pacjentów, u których przerosttrzeciego migdałka jest powiązany z występowaniem aler-gicznego nieżytu nosa [34, 35].

Skuteczność dnGKS w rhinoconjunctivitis

Zapalenie spojówek towarzyszce alergicznemu nieżytowi nosajest zjawiskiem powszechnie występującym. W Polsce wgprogramu ECAP dotyczy ono około 11–12% populacji i wykazujezmienność regionalną oraz zależną od grupy wiekowej (Ryc.2).

Terapia zapalenia spojówek nastręcza ciągle wiele trud-ności, co wynika głównie z ograniczenia możliwości stoso-wania leczenia dospojówkowego glikokortykosteroidami,z uwagi na istotne ryzyko miejscowych działań niepożąda-nych, głównie zaćmy.

W drugiej połowie lat 90. zaobserwowano wpływ miej-scowej donosowej glikokortykosteroidoterapii na kontrolęobjawów zapalenia spojówek [36]. Jednak rozwój zaintereso-wania i badań nad znaczeniem dnGKS w monitorowaniu

zapalenia spojówek nastąpił po 2000 roku. Bielory w meta-analizie z 2011 roku podsumował liczne publikacje z tegozakresu, wykazując, że dnGKS są skuteczne w leczeniualergicznego zapalenia spojówek [37, 38].

Mechanizm tego fenomenu nie ma jednoznacznegowyjaśnienia. Początkowo sądzono, że jest to skutek ogólnou-strojowego działania tej grupy leków. Jednak niska biodo-stępność (<0,5%), szczególnie nowej generacji GKS furoinia-nów, wyklucza tę możliwość. Najprawdopodobniej przeciw-zapalne działanie glikokortykosteroidów zmniejsza nietylko lokalną produkcję prozapalnych cytokin, lecz równieżoddziałuje na neuromediatory. Należy przypuszczać, żeodruch nuromediatorowy z nabłonka nosa, przenoszony jestw przez łuk nerwowy z włókien afferentnych przez włóknaefferentne do spojówki oka. Przerwanie tego odruchu nastę-puje w wyniku przeciwzapalnego działania dnGKS, co pro-wadzi w konsekwencji do niwelacji odczynów spojówko-wych.

Obecnie dnGKS są uznane za leki rekomendowanew zapaleniu alergicznym spojówek [20, 36, 37, 39–42].

Nieżyty nosa współistniejące z astmą

Alergiczne nieżyty nosa zwiększają ryzyko wystąpieniaastmy. W polskich badaniach ECAP okresowy lub sezonowyalergiczny nieżyt nosa zwiększał ryzyko astmy 3–5-krotnie,a przewlekły lub całoroczny – ponad 7–9-krotnie [43]. Licznebadania wskazały na istotny wpływ procesów zapalnychw błonie śluzowej nosa na rozwój reakcji zapalnej w drzewieoskrzelowym, przy czym krytyczne znaczenie ma reakcjatypu komórkowego oparta na wzmożonej produkcji IL-5i pojawiających się naciekach komórkowych [44, 45]. ANNwspółistniejący z astmą daje gorszą jakość życia i cięższyprzebieg astmy [46]. dnGKS nie leczą astmy i nie są w niejrekomendowane [20]. Jednak są istotnym wsparciem dla jejterapii, ponieważ prowadzą do lepszej kontroli chorobyastmatycznej [47–49].

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 4 63

Wnioski

Donosowe glikokortykosteroidy są wskazane w leczeniu:� alergicznego nieżytu nosa,� niealergicznych nieżytów nosa, szczególnie z towarzy-szącymi naciekami eozynofilowymi,

� ostrego zapalenia zatok przynosowych,� przewlekłych zapaleń zatok przynosowych z polipamii bez polipów,

� przerostu migdałka gardłowego,� alergicznego zapalenia spojówek� oraz astmy oskrzelowej współistniejącej z nieżytem nosa.

Wkład autorów/Authors' contributions

Według kolejności/According to order.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje/None declared.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje/None declared.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

The work described in this article has been carried out inaccordance with The Code of Ethics of the World MedicalAssociation (Declaration of Helsinki) for experiments invol-ving humans; EU Directive 2010/63/EU for animal experi-ments; Uniform Requirements for manuscripts submitted toBiomedical journals.

r e f e r e n c e s / p i �s m i e n n i c t w o

[1] Mygind N. Local effect of intranasalbeclomethasonedipropionate aerosol in hay fever. BMJ1973;4:464–466.

[2] Brown HM, Storey G, George WH.Beclomethasonedipropionate: a new steroid aerosol for thetreatment of allergic asthma. Br Med J 1972;1(5800):585–590.

[3] Samoliński B, editor. ECAP Epidemiologia ChoróbAlergicznych w Polsce, Warszawa: Warszawski UniwersytetMedyczny; 2009.

[4] www.ecap.pl[5] Cingi C, Songu M. Nasal steroid perspective: knowledge and

attitdes. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010;267:725–730.[6] Samoliński B, Arcimowicz M, Buczyłko K, Duda R, Emeryk A,

Groblewska A, et al., Polskie Standardy Leczenia NieżytówNosa (PoSLeNN). Stanowisko Panelu Ekspertów Polskiego

Towarzystwa Alergologicznego. Kraków: Wyd. MedycynaPraktyczna; 2013.

[7] Grzanka A, Misiołek M, Golusiński W, Jarząb J. Molecularmechanisms of glucocorticoids action: implications fortreatment of rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur ArchOtorhinolaryngol 2011;268:247–253.

[8] Foulds WS, Greaves DP, Herx-Heimer H, Kingdom LG.Hydrocortisone in treatment of allergic conjunctivitis,allergic rhinitis, and bronchial asthma. Lancet 1955;29(268(6857)):234–235.

[9] Sastre J, Mosges R. Local and systemic safety of intranasalcorticosteroids. J Investig Allergol Clin Immunol 2012;22(1):1–12.

[10] Derendorf H, Meltzer EO. Molecular and clinicalpharmacology of intranasal corticosteroids: clinical andtherapeutic implications. Allergy 2008;63:1292–1300.

[11] Schäfer T, Schnoor M, Wagenmann M, Klimek L, Bachert C.Therapeutic Index (TIX) for intranasal corticosteroids in thetreatment of allergic rhinitis. Rhinology 2011;49:272–280.

[12] Baldwin CM, Scott LJ. Mometasone furoate. A review of itsintranasal use in allergic rhinitis. Drugs 2008;68(12):1723–1739.

[13] Meltzer EO, Munafo DA, Chung W, Gopalan G, Varghese ST.Intranasal mometasone furoate therapy for allergic rhinitissymptoms and rhinitis-disturbed sleep. Ann AllergyAsthma Immunol 2010;105:65–74.

[14] Meltzer EO, Shekar T, Teper AA. Mometasone furoate nasalspray for moderate-to-severe nasal congestion in subjectswith seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2011;32(2):159–167.

[15] Penagos M, Compalati E, Tarantini F, Baena-Cagnani CE,Passalacqua G, Canonica GW. Efficacy of mometasonefuroate nasal spray in the treatment of allergic rhinitis.Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trials. Allergy 2008;63:1280–1291.

[16] Small P, Kim H. Allergic Rhinitis. Allergy Asthma ClinImmunol 2011;7(Suppl 1).

[17] Samoliński B, Arcimowicz M, Weyher I. Nawracające polipynosa w przebiegu nierozpoznanego zespołu Kartagenera.Nowa Medycyna 1997;2:24–27.

[18] PubMed Home w dniu 12.08.2013 r.[19] Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, Aria Workshop

Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and itsimpact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001 Nov;108(5 Suppl):S147–S334.

[20] Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S,Canonica GW, Casale TB, et al., Global Allergy and AsthmaEuropean Network; Grading of RecommendationsAssessment, Development and Evaluation Working Group.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010Sep;126(3):466–476.

[21] Bousquet J, Schünemann HJ, Samolinski B, Demoly P,Baena-Cagnani CE, Bachert C, et al. Allergic Rhinitis and itsImpact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years andfuture needs. J Allergy Clin Immunol 2012 Nov;130(5):1049–1062.

[22] Anon JB, Jacobs MR, Poole MD, Ambrose PG, Benninger MS,Hadley JA. Antimicrobial treatment guidelines for acutebacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg2004;130(suppl 1):1–45.

[23] Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, BaroodyF, et al. EPOS 2012: European position paper onrhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinology suppl2012;23:1–298.

[24] Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, BaroodyF, et al. EPOS 2012: European position paper onrhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary forotorhinolaryngologists. Rhinology 2012;50(1):1–12.

o t o l a r y n g o l o g i a p o l s k a 6 8 ( 2 0 1 4 ) 5 1 – 6 464

[25] Nayak AS, Settipane GA, Pedinoff A, Charous BL, MeltzerEO, Busse WW, et al. and the Nasonex Sinusitis Group.Effective doserange of mometasone furoate nasal spray inthe treatment of acute rhinosinusitis. Ann Allergy AsthmaImmunol 2002;89:271–278.

[26] Zalmanovici A, Yaphe J. Intranasal steroids for acutesinusitis. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4).

[27] Hayward G, Henegban C, Perera R, Thompson M. Intranasalcorticosteroids in management of acute sinusitis: Asystematic review and meta-analysis. Ann Fam Med2012;10(3):241–249.

[28] Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acuterhinosinusitis. Am J Otolaryngol 2008;29:403–413.

[29] Samoliński B. Polipy nosa powinny być w pierwszejkolejności leczone zachowawczo. Otorynolaryngologia –

przegląd kliniczny 2007;6(1):5–6.[30] Samoliński B, Zawisza E, Jękot R, Świerczyński Z. Kliniczne

aspekty miejscowej sterydoterapii polipów nosa przyużyciu preparatu Syntaris Nasal Spray. Otolaryngol Pol1986;2:301–303.

[31] Mösges R, Bachert C, Rudack C, Hauswald B, Klimek L,Spaeth J, et al. Efficacy and safety of mometasone furoatenasal spray in the treatment of chronic rhinosinusitis. AdvTher 2011;28(3):238–249.

[32] Neher A, Gstöttner M, Scholtz A, Nagl M. AntibacterialActivity of Mometasone Furoate. Arch Otolaryngol HeadNeck Surg 2008;134(5):519–521.

[33] Chadha NK, Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Cesar JA. Usingnasal steroids to treat nasal obstruction caused by adenoidhypertrophy: does it work? Otolaryngology – Head and NeckSurgery 2009;140(2):139–147.

[34] Berlucchi M, Salsi D, Valetti L, Parrinello G, Nicolai P. Therole of mometasone furoate aqueous nasal spray in thetreatment of adenoidal hypertrophy in the pediatric agegroup: Preliminary results of a prospective, randomizedstudy. Pediatrics 2007;119(6):e1392–e1397.

[35] Berlucchi M, Valetti L, Parrinello G, Nicolai P. Long-termfollow-up of children undergoing topical intranasal steroidtherapy for adenoidal hypertrophy. Int J PedOtorhinolaryngol 2008;72:1171–1175.

[36] Naclerio RM, Pinto J, deTineo M, Baroody FM. Elucidatingthe mechanism underlying the ocular symptomsassociated with allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc2008;29:24–28.

[37] Bielory L, Chun Y, Bielory BP, Canonica GW. Impact ofmometasone furoate nasal spray on individual ocularsymptoms of allergic rhinitis: a meta-analysis. Allergy2011;66:686–693.

[38] Bielory BP, O'Brien TP, Bielory L. Management of seasonalallergic conjunctivitis: guide to therapy. Acta Ophthalmol2012 Aug;90(5):399–407.

[39] Bielory L. Ocular symptoms reduction in patients withseasonal allergic rhinitis treated with the intranasalcorticosteroid mometasone furoate. Ann Allergy AsthmaImmunol 2008;100:272–279.

[40] Schenkel E, LaForce C, Gates D. Mometasone furoate nasalspray in seasonal allergic rhinitis: effective in relievingocular symptoms. Allergy Clin Immunol 2007;19:50–53.

[41] Okano M. Mechanisms and clinical implications ofglucocorticosteroids in the treatment of allergic rhinitis.Clin Exp Immunol 2009 Nov;158(2):164–173.

[42] Prenner BM, Lanier BQ, Bernstein DI, Shekar T, Teper A.Mometasone furoate nasal spray reduces the ocularsymptoms of seasonal allergic rhinitis. J Allergy ClinImmunol 2010;125(6):1247–1253.

[43] Komorowski J. Epidemiologia astmy w Polsce w oparciuo wyniki badania ECAP. Rozprawa doktorska. Warszawa:Warszawski Uniwersytet Medyczny; 2011.

[44] Samoliński B. Wpływ alergicznych nieżytów nosa naprzebieg astmy oskrzelowej. Alergia 2006;1(1):37–40.

[45] Samoliński B, Sybilski A. Znaczenie stanów zapalnychbłony śluzowej nosa w astmie oskrzelowej. WspółistnienieANN i astmy oskrzelowej. Alergia Astma Immunologia2007;12(1):7–14.

[46] Vandenplas O, Dramaix M, Joos G, Louis R, Michils A,Verleden G, et al. The impact of concomitant rhinitis onasthma-related quality of life and asthma control. Allergy2010;65(10):1290–1297.

[47] Ribeiro de Andrade C, Chatkin JM, Fiterman J,Scaglia N, Camargos PA. Unified disease, unifiedmanagement: treating allergic rhinitis and asthma withnasally inhaled corticosteroid. Respir Med 2010;104(10):1577–1580.

[48] Nair A, Vaidyanathan S, Clearie K, Williamson P, MeldrumK, Lipworth BJ. Steroid sparing effects of intranasalcorticosteroids in asthma and allergic rhinitis. Allergy 2010.

[49] Lohia S, Schlosser RJ, Soler ZM. Impact of intranasalcorticosteroids on asthma outcomes in allergic rhinitis:a meta-analysis. Allergy 2013;68(5):569–579.