- ---

Elarchipiélago de las Galápagos ha servido como laboratorio para estudios evolutivos durante mas de 160 años. (Frans Lanting/Mindem Pictures)

/

INTRODUCCION

U NO DE LOS ASPECTOS MÁS ATRACTIVOS DE LA BIOLOGÍA EVOLÚTIVA ES QUE ESTÁ

enraizada en un mecanismo organizativo único. Este mecanismo es el de la selección natural.

Por ello, profundizar en la comprensión de la selección natural es el primer reto para cualquiera que

estudie evolución. La selección natural es conceptualmente simple pero, en general, mal compren-

dida. La comprensión de cómo funciona el mecanismo requiere ir más allá de frases como "la su-

pervivencia del más adaptado".

Nuestro objetivo principal en la Parte 1 (Capítulos 1-3) es introducir la selección natural como

un factor de cambio evolutivo. La exploración del proceso comienza con un capítulo dedicado a la

comprensión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la epidemia del SIDA. El Capí-

tulo 2 amplía esta presentación, revisando las pruebas de que todos los organismos han cambiado, o

evolucionado a lo largo del tiempo, a lo largo de la historia de la vida, al igual que el VIH ha evolu-

cionado durante el pasado medio siglo. En el Capítulo 3 exploramos con más detalle cómo actúa la

selección natural. Esta serie de capítulos proporcionan la base para explorar, en la Parte II, los otros

mecanismos que dan lugar al cambio a lo largo del tiempo.

Nuestro segundo objetivo en estos capítulos es introducir los métodos experimentales y analíticos

utilizados por los inv.estigadores en la ciencia de la evolución. Estos métodos son un tema destacado

a lo largo del texto. Los subrayamos para ayudar a los lectores a aprender cómo hacer preguntas, di-

señar experimentos, analizar datos y revisar de manera crítica artículos científicos, además de enten-

der a fondo los hechos. Los ejemplos detallados que presentamos no solo dejan claros los conceptos

generales de la biología evolutiva sino que también proporcionan ideas de cómo sabemos lo quesabemos.

CAPÍTULO 1

Un caso para pensar evolutivalllente:cOlllprendiendo al VIH

Las partículas rojas que emergen de esta célula T humana son viriones VIH. (Nationallnstitute for BiologicalStandards and Control, England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)

EN EL COMIENZO DE UN CURSO, PUEDE SER ÚTIL VOLVER ATRÁS Y HACERNOS

dos preguntas: ¿qué tipo de materia se cubrirá? y ¿de qué manera esta información meayudará en mi vida profesional y diaria? Para ayudar a responder a estas cuestiones, ex-ploraremos la evolución del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este es el pa-tógeno que da lugar al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En este capítulo introduciremos el alcance del análisisevolutivo mediante un análisispor-menorizado de un tema muy actual. Nuestro objetivo es ilustrar las cuestiones que inves-tigan los biólogos evolutivos, demostrar cómo una perspectiva evolutiva puede ayudar a lainvestigación biológica, e introducir conceptos que se explorarán con detalle más tarde enel texto.

El VIH es un caso de estudio obligado, porque plantea temas que, casi con toda certe-za, influirán en la vida profesional y personal de todos nuestros lectores. Como virus emer-gente, que desarrolla rápidamente resistencia a los medicamentos, el VIH es un ejemplode dos de los temas más agobiantes de la salud pública. El SIDA ya es una de las epidemiasmás devastadoras que haya experimentado nunca nuestra especie.

3

4 PARTE 1 Introducción

Como cae;ode ee;tudío. el VIH

demoe;trará cómo loe;bíólogoe;

evolutívoe; ee;tudían la

adaptacíón y' la dívere;ídad.

Figura 1.1 Distribución de losinfectados por el VIH Estemapa muestra la distribución geo-gráfica de los infectados por elVIH-l, La conclusión más dramá-

tica que se deduce de esta figuraes que el SIDAes una enfermedadprincipalmente de naciones en de-sarrollo. Se estima que más del90% de las personas infectadas porel VIHviven en países pobres delhemisferio sur. Sólo en el Áfricasubsahariana se encuentran los dos

tercios de éstos.

-.. - ..,

Las cuestiones a las que nos referimos son:

. ¿Por qué ha sido tan poco efectivo, a largo plazo, el prometedor tratamiento del SIDAcon el medicamento azotimidina (AZT)? 11

. ¿Por qué algunas personas son resistentes a la infección o a que la enfermedad progre-se una vez que han sido infectadas?

. ¿Por qué el VIH mata a la gente?

. ¿Podría una vacuna proporcionar protección contra la diversidad de cepas de VIH queexisten en la actualidad?

Estas cuestiones pueden sonar como si no tuvieran nada que ver con la biología evo-lutiva, pero la biología evolutiva es Una ciencia dedicada a la comprensión de dos cosas: (1)de qué manera las poblaciones cambian a lo largo del tiempo en respuesta a modificacio-nes en su ambiente y (2) cómo aparecen nuevas especies. De manera más formal, los bió-logos evolutivos estudian la adaptación y la diversidad. Éstos son exactamente los temasabordados en nuestras preguntas acerca del SIDA y del VIH. Sin embargo, antes de en-frentamos con ellos, necesitamos profundizar en algunos aspectos biológicos básicos.

1.1. La historia natural de la epidemia

En diciembre de 1999, el programa sobre el SIDA de las Naciones Unidas estimaba que,en todo el mundo, cerca de 40 millones de personas estaban infectadas con el VIH (Piot1998; Figura 1.1). La epidemia ya había sido responsable de más muertes que la peste ne-gra, que devastó a Europa en el siglo XIV.A finales de 2001, el SIDA sobrepasó a la epi-demia de la gripe "española" de 1918 como epidemia responsable del mayor número demuertes en la historia de la humanidad.

La mayoría de las infecciones con el VIH tuvieron lugar en dos procesos epidémicos re-lacionados, pero distintos, durante la década de 1980 y de 1990 del siglo pasado: uno en-tre varones y mujeres heterosexuales en el África subsahariana y en el sur y sureste asiáti-co, y el otro entre varones homosexuales y drogadictos por vía intravenosa en los EstadosUnidos y Europa. Los dos procesos se distinguen por el número de personas implicadas ypor la forma de transmisión de la enfermedad.

En el África subsahariana, el número de casos de SIDA es casi abrumador (véase MannyTarantola 1998; Piot 1998). Los epidemiólogos estiman que cerca de 23 millones de afri-canos están infectados con el VIH-l. En muchas ciudades subsaharianas, cerca del 75% de

las muertes entre personas adultas se deben al SIDA; si las previsiones se mantienen, la ter-

360.000

920.000 520.000

530.000

220.000

6 millones

1,7 millones23,3 millones

12.000

Capítulo 1 Un casoparapensar evolutivamente:comprendiendoal VIH 5

ceraparte de la masalaboralde algunospaísespuede morir finalmente de la enfermedad.En este proceso epidémico (y en su expansión actual por la India y China) el virus setransmitenormalmente a nuevos huéspedes a través de relaciones heterosexual es.

En contraste, la epidemia del SIDA en América del Norte y en Europa se debe princi-palmentea la transmisión vía relación homosexual y al hecho de compartir jeringuillas en-trelos drogadictos por vía intravenosa. La frecuencia de la infección entre el público engenerales baja en las naciones desarrolladas: alrededor del 0,56% en América del Nortefi:enteal 10% o más en muchos países africanos. Además en la Figura 1.2 se muestra que,mientrasque el número de personas infectadas continúa aumentando en Asia y en África,elesfuerzo de educadores e investigadores la está frenando en América del Norte y enEuropa:en los países industrializados el número de nuevas infecciones por el VIH estádisminuyendo.

¿Qué es el VIH?

Como cualquier virus, el VIH es un parásito intracelular obligado. Es incapaz de una vidaindependiente y es altamente específico en cuanto a los tipos de células que infecta. El VIHparasitaa elementos del sistema inmunológico humano llamados macrófagos y células T.Utilizala maquinaria enzimática y la energía que encuentra en estas células para hacer co-piasde si mismo,matando a la célulahuésped en el proceso.

En la Figura 1.3 se describe con mayor detalle el ciclo biológico del VIH. El paso 1muestra la fase extracelular o infecciosa, cuando el virus se puede transmitir de un hués-ped a otro. En esta fase, el virus se denomina virión o partícula. Los pasos del 2 al 8 des-criben la fase intracelular o parasitaria, cuando el virus se replica.

En el caso del VIH, el proceso de replicación comienza cuando un virión se une a unaproteína específica, llamada CD4, que se encuentra en la superficie de ciertos macrófagosy célulasT. La unión a la superficie de la célula huésped se completa cuando el VIH se unea una segunda proteína de la superficie celular, llamada correceptor. Cuando se producela unión, la envoltura del virión y la membrana celular se fusionan (pasos 2 y 3) y el con-tenido del virión penetra en la célula (paso 3). Este contenido incluye al genoma diploidedelvirus (en la forma de dos moléculas de RNA idénticas) y una proteína, llamada trans-criptasa inversa, que transcribe este genoma.

El siguiente paso en el ciclo biológico se ilustra en el paso 4. La transcriptasa inversa sin-tetiza DNA vírico en el citoplasma de la célula huésped, utilizando ATP y nucleótidos

'"o"tU~ 3'E~.- '"'" <1>o c:0"5="E"'~ 2"'J:0-»<1>-:J <1>c: ....

.g¡ 8.-o 1....<1>

E':Jz

Figura 1.2 Tasas de infección por el VIH por zonas ge-ográficas Este gráfico muestra el número estimado, anual,de nuevas infecciones por el VIHen cinco grandesáreas geográficas. El número de nuevas infecciones estádisminuyendo en Norte América y Europa, pero está aumen-tando rápidamente en África y Asia.

4 - Áfricasubsahariana- Sur y sudeste de Asia- Extremo Orientee islas del Pacífico

- América Latinay Caribe- Países industrializados

o .1980 1985 1990

Año

1995 2000

El VIHe6 un pará6íto que

afecta a la6 célula6 del

6;6tema ínmunítarío humano.

j

6 PARTE 1 ' Introducción

Figura 1.3 Ciclo de vida del VIH

ViriónVIH

@Genoma de RNA (2 copias)

Transcriptasa inversa

S. - gp120 (proteína de membrana). 1

~~ .

ISJ(2)

2

'1) VIH extracelulares, oestadio de virión

2) La proteína gp120 del VIHseune a la CD4 y al correceptorde la célula huésped

3 3) El genoma de RNA del VIHy la transcriptasa inversapenetran en la célula huésped

4) La transcriptasa inversasintetiza el DNAdel VIH a partirde un molde de RNA del VIH

5) El DNA del VIH se integraen el genoma huésped y setranscribe mRNA del VIH

6) El mRNA del Vll'ise traducea proteína VIH por losribosomas de la célula huésped

7) Se ensambla una nuevageneración de virionesdentrode la célula huésped

8 8) Nuevos viriones salen de lacélula huésped por gemaciónde la membrana

suministrados por la célula huésped. Luego, el DNA vírico se introduce en el núcleo, seintegra en el genoma del huésped y se transcribe por la polimerasa 11del DNA de la célulahuésped (paso 5). Los mRNA víricos resultantes se traducen en proteínas por los riboso-mas de la célula huésped (paso 6).

Es decir, en el VIH y en otros "retrovirus," el flujo de la información genética es dis-tinto al de las células y al de muchos virus con geno mas de DNA. En los retrovirus, comoel VIH, la información genética no sigue la familiar ruta del DNA al mRNA y a las pro-teínas. En su lugar, el flujo de información va del RNA al DNA, al mRNA y a las prote-ínas. Es este primer paso, que revela un flujo inverso de la información, el que inspira elprefijo "retro-" al retrovirus y el adjetivo "inverso" a la transcriptasa inversa.

Después de que se han sintetizado las proteínas víricas y las copias del genoma de RNA,se recompone una nueva generación de viriones en el citoplasma de la célula huésped(paso 7). El cicl6 biológico concluye cuando los viriones salen por gemación de la mem-brana celular al exterior, como se muestra en el paso 8. Estos viriones quedan flotando enla corriente sanguínea. Si encuentran otra célula en el mismo huésped que contenga la pro-teína CD4 en su superficie, el ciclo comienza de nuevo. O bien, los viriones se pueden trans-

. mitir a un nuevo individuo huésped mediante transfusión sanguínea, al compartir unaje-ringuilla o en una relación sexual.

El aspecto importante que hay que destacar del ciclo biológico es que el virus utilizala maquinaria enzimática de las células del huésped (sus polimerasas, ribosomas y tRNA)en casi cada paso. Ésta es la razón por la que la enfermedad vírica es tan dificil de tratar.

Capítulo 1 Un casopara pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH 7

Los medicamentos que interrumpen el ciclo biológico del virus, casi con toda certezainterfieren en las funciones enzimáticas de las células del huésped y también provocanefectos colaterales debilitantes.

¿De qué manera el VIH da lugar al SIDA?

El cuerpo humano responde a la infección del VIH de dos maneras: destruyendo virio-nesque flotanen la corriente sanguínea y matando a sus propias células infectadasantesde que se ensamblen nuevos viriones y sean expulsados. Las células infectadas por el VIHOosmacrófagos y las células ayudantes T) son cruciales para los dos aspectos de la respuestainmunitaria.Debido a que la infección por e~VIH mata a estascélulas,infeccionespor elVIH avanzadascomienzan a socavar la respuesta inmunitaria. El colapso final del sistemainmunitario conduce a la situación conocida como SIDA. El síndrome se caracteriza porinfecciones oportunistas de bacterias y hongos patógenos que raramente ocasionan pro-blemasen personas con un sistema inmunitario robusto. Una vez que un individuo in-fectado por el VIH comienza a desarrollar los síntomas del SIDA, la muerte ocurre nor-malmente a los dos años.

Teniendo en cuenta la información anterior, estamos preparados para explorar cuestionesa cerca de la evolución del VIH. La primera ha sido frustrante para todo aquél implicadoen la lucha contra la epidemia: ¿por qué está siendo tan dificil desarrollar medicamentoscapacesde combatir el VIH? Ciertamente no es por no intentarlo; los gobiernos y lascompañías privadas han dedicado cientos de millones de dólares a la investigación delSIDAy al desarrollo de medicamentos. La historia del AZT, uno de los primeros medica-mentos contra el SIDA, se ha convertido en un caso típico. Al principio, el AZT parecíaprometedor, pero últimamente ha sido decepcionante. Para explicar el por qué, necesita-mos introducir el principio de evolución por selección natural.

1.2. ¿Por qué el AZT es efectivo a corto plazo,pero falla a largo plazo?

Paracombatir las infecciones víricas, los investigadores buscan medicamentos capaces de in-hibira las enzimasespecíficasdel virus.Por ejemplo,un medicamento que interrumpa latranscripción inversa mataría de manera efectiva y específicamente ,alos retrovirus con efec-toscolateralesminimos.Ésta es exactamente la lógica en el caso de la azotimidina,o AZT.

Adviértase la timidina en el nombre del AZT: el AZT es un análogo de nucleótido, si-milar en su estructura a la timidina normal, que "engaña" a la transcriptasa inversa. Cuan-do el AZT se encuentra en la célula, la transcriptasa inversa lo añade erróneamente a lacadena de DNA creciente allí donde debería añadir timidina S'-trifosfato. Este error

interrumpe la transcripción inversa, ya que el AZT no aceptará la adición del siguientenucleótido a la cadena que está creciendo. Así, elAZT interrumpe la formación de nuevasproteínas víricas y de nuevos viriones, parando la infección.

En las primeras pruebas, elAZT funcionó. Interrumpía de manera efectiva la pérdida demacrófagos y de células T en pacientes con SIDA. Pero debido a que también engaña en

algunos momentos a la polimerasa del DNA e interrumpe la síntesis de DNA en las célu-las del huésped, el AZT da lugar a graves efectos colaterales. No obstante, parecía prome-ter la inhibición o, al menos, retardar el progreso de la enfermedad. Sin embargo, hacia1989,tras pocos años de uso los pacientes dejaron de responder al tratamiento y los recuentosde célulascon CD4 comenzaron de nuevo a disminuir. ¿Por qué?

Para responder a esta pregunta, consideremos un experimento imaginario. Si quisiéra-mos modificar por ingeniería genética un virión del VIH para que pudiera replicarse en

El SIDA comienza cuando la

infección por el VIHha

progresado hasta el punto en

que el sistema inmunitario no

funciona adecuadamente.

Cuando la transcriptasa

inversa añade AZTa la copia

del genoma del VIHque se está

sintetizando, en lugar de

timidina, la síntesis se

interrumpe. De'este modo, el

Azr puede hacer más lenta o

parar el progreso de lainfección.

8 PARTE 1 Introducción

Alguna$ mutacione$ en el

centro activo de la

tran$cripta$a inver$a hacen

que la enzima tenga menor

probabilidad de añadir el AZT

en lugar de la timídina.

Figura 1.4 Imágenes de latranscriptasa inversa genera-das por ordenador (a) Estaimagen muestra el gran surco de laenzima transcriptasa inversa pordonde se une al sustrato (RNA).

(Thomas A. Steitz, Yale University)(b) Las esferas rojas de esta imagenindican la localización de las susti-tuciones de aminoácidos correla-cionadas con la resistencia al AZT.

Advierta que se localizan en el sur-co de la enzima, o centro activo.(Lori Kohlstaedt en Jon Cohen,"AIDSResearch: The Mood is Un-

certain," Science, Vol. 260, 28 de

mayo, 1993.)

presencia del AZT, ¿qué haríamos? La respuesta más simple podría ser modificar el centroactivo de la enzima transcriptasa inversa, para que se equivoque con menor probabilidadentre el AZT y el nucleótido normal. En la práctica, podríamos utilizar un mlJtágenoquímico o una radiación ionizante para producir cepas del VIH con alteración en lassecuencias nucleotídicas de sus genomas, y de esa manera alterar las secuencias de amino-ácidos de sus proteínas. Si produjéramos muchos mutantes, al final tendríamos un númerolimitado de éstos con un cambio en la parte de la molécula de la transcriptasa inversa quereconoce y se une a la timidina normal (Figura 1.4a). Si una de estas secuencias alteradastuviera menor probabilidad de equivocarse entre el AZT y el nucleótido normal, enton-ces la variante mutante del VIH sería capaz de continuar replicándose en presencia delmedicamento. En poblaciones de viriones del VIH tratados con AZT, las cepas incapacesde replicarse en presencia de AZT disminuirían en número y las nuevas formas llegaríana ser dominantes en las poblaciones del VIH.

Los pasos dados en este experimento imaginario se han dado realmente en el inte-rior de los pacientes con el VIH. ¿Cómo lo sabemos? Los investigadores tomaron repe-tidamente muestras de viriones del VIH de pacientes que tomaban el AZT a lo largo desu tratamiento. En cada muestra del virus, los investigadores secuenciaban el gen de latranscriptasa inversa. Encontraron que las cepas víricas presentes tardíamente en el trata-miento eran diferentes genéticamente de las cepas víricas presentes antes del tratamientoen los mismos individuos huéspedes.La población de virus se había hecho resistente al AZT.Las mutaciones asociadas con la resistencia fueron a menudo las mismas de un pacientea otro (St. Clair et al. 1991; Mohri et al. 1993; Shirasaka et al. 1993), y se localizaban enel centro activo de la transcriptasa inversa (Figura 1.4b). Los investigadores han obser-vado directamente la evolución de la resistencia al AZT en docenas de pacientes conSIDA. En cada individuo, las mutaciones en el genoma del VIH daban lugar a sustitu-ciones de aminoácidos concretos del centro activo de la transcriptasa inversa. Estos cam-bios genéticos permitían a las cepas mutantes del virus replicarse en presencia del AZT.Sin embargo, a diferencia de la situación en nuestro experimento imaginario, no ha ha-bido ninguna manipulación consciente. Entonces, ¿cómo ha ocurrido el cambio en lacepa vírica?

La clave es doble: la transcriptasa inversa es propensa al error y el genoma del VIH notiene instrucciones para sintetizar enzimas que corrijan los errores. (En relación con esto,el VIH es como la mayoría de los retrovirus, pero diferente de los organismos celulares ba-sados en DNA como nosotros mismos.) Por ello, alrededor de la mitad de los transcritosde DNA producidos por la transcripfasa inversa tienen al menos un error o mutación(Hübner et al. 1992;Wain-Hobson 1993). El VIH tiene la tasa más alta de mutación ob-

(a) (b)

Capítulo 1 Un casopara pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH 9

servadahastala fecha en cualquiervirus u organismo.Debido a que )seproducen milesdegeneraciones de replicación del VIH en cada paciente durante el desarrollo de una infec-ción, una cepa del VIH puede dar lugar, con el tiempo, a cientos de variantes diferentesde la transcriptasa inversa.

Simplemente debido a su número, casi con certeza una o más de estas variantes con-tendrán una sustitución aminoacídica que disminuya la afinidad de la transcriptasa inversapor el AZT. Si el paciente está tomando AZT, se suprimirá la replicación de las variantesdelVIH no alteradas, pero los mutantes resistentes serán capaces de sintetizar algo de DNAy producir nuevos viriones. A medida que los viriones resistentes se reproducen y los noresistentesdecaen, la fracción de los viriones que son resistentes alAZT en el paciente au-menta con el tiempo. Además, es probable que en cada generación de viriones aparezcanviriones con nuevas mutaciones. Algunas de éstas pueden incrementar aún más la capaci-dad de la transcriptasa inversa para funcionar en presencia del AZT. Debido a que su re-producción es rápida, los viriones que lleven estas nuevas mutaciones aumentarán tambiénen frecuencia a expensas de sus antecesores menos resistentes.

Este proceso de cambio con el tiempo en la composición de la población vírica se de-nomina evolución por selección natural. Se ha dado de manera tan consistente en los pa-cientesque tomaban AZT que se ha abandonado su uso como único medicamento en laterapiadel SIDA.Además, cuando se han utilizado otros análogos de nucleótidos, como ddIo ddC, solos o juntamente con el AZT, las poblaciones del VIH han evolucionado resis-tenciamúltiple a los medicamentos (Larderet al. 1993;Shirasakaetal. 1993;Mohri etal.1993).La resistenciaa medicamentos inhibidores de proteasasapareció a los dos años desuutilización(Alaetal. 1997;Deeks etal. 1997).

Consideremos ahora una cuestión ligeramente diferente. Hemos estado siguiendo eldestino de los viriones que llevan versiones diferentes del gen de la transcriptasa inversacuando está presente elAZT (en las células del huésped). Las cepas mutantes del VIH, ¿sontambién más eficaces al reproducirse en células sin AZT? La respuesta es no: cuando se hacomenzado la terapia con AZT y luego se interrumpe, la proporción de viriones resistentesalAZT en las poblaciones víricas disminuye con el tiempo, volviendo a los niveles quehabía antes de comenzar el tratamiento con el AZT. La selección natural favorece las

mutaciones retrógradas que restauran la secuencia de aminoácidos de la transcriptasainversaa su configuración original (St. Clair et al. 1991). Advierta cuál es la dinámica dela selección natural: en ausencia del AZT, la selección natural favorece a los viriones no

mutantes; en presencia de AZT la selección natural favorece a los viriones mutantes. ¿La~

evoluciónpor selección natural, es unidireccional e irreversible?La respuesta es, clara-mente, no.

Advierta que el proceso que acabamos de revisar implica cuatro pasos:

1. Los errores en la transcripción cometidos por la transcriptasa inversa dan lugar a mu-taciones en el gen de la propia transcriptasa inversa.

2. Estas mutaciones producen variabilidad entre viriones en la función de la enzima.

3. Algunos viriones fueron más capaces de sobrevivir y reproducirse en un ambiente conAZT que otros, debido a las propiedades funcionales de sus transcriptasas inversas mu-tantes.

4. Estas mutaciones se trasmitieron a los descendientes de los viriones resistentes alAZT.

El resultado de este proceso es que nuevas formas víricas llegan a ser dominantes en laspoblaciones del VIH de los huéspedes. La composición gen ética de la población del VIHal final del proceso fue diferente de la del comienzo. Esto es evolución por selección na-tural.

Cambioe en la compoeición

genética de lae poblacionee del

VIHcon el tiempo tienen que

dar lugar a un aumento de la

reeietencia aloe

medicamentoe. Eete ee un

ejemplo de evolución por"eelección natural.

.

'11

1

!'.

10 PARTE 1 Introducción)

Hay varias hip6tesis

alternativas para explicar

porque el VIHes mortal. La

virulenciadel VIHpodría deberse

a (1) un resultado inevitable de

la infecci6n de las células del

sistema inmunitario, (2)

ausencia de variaci6n genética,

o (3) un carácter que permite

que ciertas cepas del VIH

prosperen en ambientes

particulares.

1.3. ¿Por qué el VIH es mortal?

Una de las claves para convertirse en biólogo evolutivo es aprender a pensar como un or-ganismo. Es decir, adoptar lo que los biólogos llaman "pensamiento selectivo". Por ejemplo,desde el punto de vista del VIH, la tendencia para ocasionar enfermedad en un huésped(el carácter denominado virulencia) es en gran parte función de su tasa de reproducción.La enfermedad del huésped es un efecto colateral por las altas tasas de reproducción. Unatasa de reproducción extremadamente elevada puede dar lugar a la muerte del huésped. Deacuerdo con el pensamiento selectivo, la clave para comprender por qué el VIH es mortales comprender por qué es ventajoso para los viriones replicarse tan rápidamente como lohacen. Si el VIH puede evolucionar tan rápidamente en respuesta a la terapia con medica-mentos, ¿por qué no ha evolucionado para tener un impacto menor sobre el huésped?

A veces, la respuesta a preguntas como ésta es porque no puede. Es decir, quizá las cepasdel VIH competidoras tendrían mas éxito (en el sentido de infectar a más personas) si semultiplicaran más lentamente y no mataran a sus huéspedes, pero no pueden hacerlo de-bido a alguna propiedad invariable de la transcriptasa inversa, o debido a que las células dia-na CD4 inevitablemente conducen a que la infección sea mortal. Es importante recono-cer que los organismos están constreñidos de una serie de modos. La selección natural nopuede optimizar cada uno de los aspectos de un ciclo biológico.

Sin embargo, la evidencia sugiere que las constricciones no son la causa de la elevadavirulencia del VIH. Varias enfermedades no letales afectan a las células CD4, como el her-

pes vírico 6, que parece que da lugar sólo a una leve erupción parecida a la rubéola quese sufTeen la infancia (véase Culliton 1990), o un virus llamado VIH-2, que a menudo pue-de no ser letal (Ewald 1994; Marlink et al. 1994). Estas observaciones sugieren que la in-fección de las células CD4 no es especialmente virulenta por definición.

Otra explicación de la virulencia del VIH es que no se ha producido una evolución haciaun estado benigno, simplemente debido a la falta de variación en el grado de virulencia.Si no hay mutaciones que alteren el nivel de virulencia, entonces la virulencia no puedeevolucionar por selección natural. Sin embargo hay tres aspectos que están en contra deesta hipótesis. En primer lugar, las cepas VIH-1 que dominan tardíamente en una infec-ción dada, cuando el paciente es sintomático, se multiplican más rápido en cultivo que lascepas presentes al principio de la infección, sugiriendo que son más virulentas (véaseGoldsmith 1990; Ewald 1994). En segundo lugar, se han identificado sustituciones espe-cíficas de bases que están asociadas a un aumento de la virulencia (estas sustituciones debases se encuentran en el gen que codifica para la proteína gp120, que se encuentra en lasuperficie de los viriones del VIH; véase Groenink et al. 1993). En tercer lugar, se hanidentificado cambios genéticos específicos que están asociados a una disminución de lavirulencia (estas sustituciones de bases se encuentran en un gen que codifica para una delas proteínas reguladoras del VIH; véase Deacon et al. 1995).

Una tercera hipótesis es que la selección natural ha favorecido a cepas muy virulentasdel VIH-1. Esto es lo que propone Paul Ewald con su hipótesis sobre la tasa de transmi-sión (Ewald 1994), ilustrada en la Figura 1.5. La hipótesis predice que si la transmisión deenfermedades por vía sexual desde un huésped actual a uno nuevo es fTecuente, entoncesla selección natural favorecerá el aumento de la virulencia. Pero si la transmisión a nuevos

huéspedes no es fTecuente, entonces la selección favorecerá a cepas más benignas. La clavede la hipótesis de la tasa de transmisión es el concepto de compromiso. Los biólogos evo-lutivos analizan los compromisos en términos de costes y beneficios de estrategias opues-tas. En este caso, las estrategias son crecer rápidamente o crecer lentamente. Para un virión,el beneficio del crecimiento rápido es aumentar su predominio en la corriente sanguíneadel huésped y por ello aumentar su probabilidad de transmitirse durante un episodio dadode intercambio sexual. El coste del crecimiento rápido es matar a demasiadas células CD4

Capítulo 1 Un casoparapensar evolutivamente:comprendiendoal VIH 11

a) Supuesto 1: Las cepas más virulentas mantienen una concentración más elevadade viriones VIH en la sangre de los pacientes y matan al paciente rápidamente.

~100(f)ot:CD:JE(f)

$c:CD'(3eaa.CD"Cc:'o'(3u~

L1.

Cepas más virulentas: Carga viral inicial >30.000 copiasde RNA del VIH por mililitro de sangre b) Supuesto 2: Las cepas más virul671tas

son las que tienen mayor probabilidadde transmitirse en una relación sexual.

..... Q..... . . .

1~ ~ . f.1 . UCepas menos virulentas: Carga viral inicial <500

copias de RNA del VIH por mili litro de sangre

o c(J Fracción de pacientesinfectados que transmitieron

el VIH a su parejaheterosexual durante

una relación queduró al menos 6 meses D c::::::J

o 10

Carga viral medida años después

o

Pacientes con cepas Pacientes con cepasmás virulentas menos virulentas

(>100.000 copias de «100.000 copias deRNA de VIH por mi) RNAde VIH por mi)

e) Hipótesis:

Cuando el huésped cambia raramente de pareja, las cepas menos virulentastienen mayor eficacia. Permiten a su huésped vivir lo suficiente como para darlesla oportunidad de infectar a más de un nuevo huésped.

QQQQ.QDOOO~Ü Ü Ü U Ü U U U U

Figura 1.5 Hipótesis de la tasa de transmisión Los esquemas de la parte superior ilustran dos supuestos ímportantes que apoyan la hipóte-

sis. Los datos de la parte (a) son de ].w. Mellors, 1998. Scientific American 279 Qulio): 90; los datos de la parte (b) son de M.V. Ragni et al., ¡oumal of

Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 17:42-45. Cuando estos supuestos se cumplen, las cepas virulentas de patógenos

que se transmiten sexualmente se extenderían por la población más eficazmente cuando las tasas de cambio de pareja sean altas, mientras que lascepas más benignas se extenderían más eficazmente si las tasas de cambio de pareja son bajas (véase la parte c).

como para que el huésped enferme y sea menos probable que se realice un intercambiosexual.

La lógica que subyace en la hipótesis de la tasa de transmisión queda ahora evidente: silaspersonas raramente cambian de compañero sexual, un episodio dado de relación sexualesimprobable que implique a un nueyo compañero. En este ambiente, la transmisión a unnuevo huésped es improbable durante cualquier episodio de relación sexual. Si las perso-nas infectadas son monógamas, las formas altamente virulentas del VIH matarán a la parejacasi con toda certeza antes de que pueda ocurrir la transmisión a un nuevo huésped. Si lamonogamia está extendida en la población huésped, entonces las formas muy virulentasdel virus serán eliminadas. En su lugar aumentará la frecuencia de las formas del VIH de