Istruttoria Marzo 2019infomed.asl102.to.it/contenuti/15/32/1126/ISTRUTTORIA... · 2019-04-01 · 2 Appropriatezza prescrittiva della vitamina D: istruttoria La CTS, tenendo onto dei

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Ufficio Monitoraggio della Spesa Farmaceutica e Rapporti con le Regioni

Appropriatezza prescrittiva della vitamina D

Istruttoria Marzo 2019

Il presente rapporto è stato curato da:

Federica Mammarella, Maria Alessandra Guerrizio, Francesco Trotta: Agenzia Italiana del Farmaco

Roberto Da Cas: Istituto Superiore di Sanità

Emilio Maestri: Azienda USL Reggio Emilia

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Appropriatezza prescrittiva della vitamina D: istruttoria

La CTS, tenendo conto dei dati pubblicati nell’ultimo rapporto OSMED, ha ritenuto opportuno approfondire

il tema dell’appropriatezza prescrittiva della vitamina D.

La presente istruttoria ha l’obiettivo di rispondere alla richiesta della CTS.

In particolare, il documento è articolato secondo il seguente schema:

1. Inquadramento della problematica

2. Analisi delle indicazioni autorizzate

3. Analisi dei consumi e della spesa

4. Analisi dell’uso nella popolazione generale

5. Analisi delle evidenze e delle linee-guida

6. Possibili soluzioni regolatorie

7. Simulazioni dell’impatto economico a seguito di eventuali rinegoziazioni

8. Bibliografia

ANNEX 1

ANNEX 2

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1. Inquadramento della problematica

La vitamina D in Italia rappresenta nel 2017 la prima categoria in termini di spesa tra i farmaci utilizzati nel

trattamento dell’osteoporosi, la seconda per le malattie dell’apparato gastrointestinale, ed il quarto tra i

primi 30 principi attivi a maggiore spesa convenzionata. Va ricordato che la vitamina D è erogata a carico

del SSN con ricetta ripetibile.

Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento del consumo di vitamina D, infatti la spesa a carico

del SSN è passata dai 96 milioni di euro nel 2013 ai 260 milioni del 2017 (Osservatorio Nazionale

sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2017. Roma: Agenzia Italiana del

Farmaco, 2018). Afferiscono alla classe farmacologica della vitamina D ed analoghi le seguenti molecole:

ergocalciferolo (ATC A11CC01), diidrotachisterolo (ATC A11CC02), alfacalcidolo (ATC A11CC03), calcitriolo

(ATC A11CC04), colecalciferolo (ATC A11CC05) e calcifediolo (ATC A11CC06). Sono inoltre, commercializzate

associazioni fisse di colecalciferolo e calcio (ATC A12AX). Nella tabella 1 sono riportate le informazioni sui

consumi e sulla spesa negli anni 2013 e 2017 suddivise per molecola. Per completezza d’informazione si

segnala che il colecalciferolo è autorizzato anche in associazione fissa con bifosfonati che tuttavia non

rientra nella presente analisi.

Tabella 1. Classe farmacologica Vitamina D ed analoghi: spesa convenzionata e confezioni per molecola – confronto 2013 vs 2017

ATC

Anno 2013 Anno 2017

Spesa Convenzionata Confezioni Spesa

Convenzionata Confezioni

Valore assoluto

% Valore

assoluto %

Valore assoluto

% Valore

assoluto %

A11CC01 Ergocalciferolo 59.233 0,0

13.970 0,1

4 0,0

1 0,0

A11CC02 Diidrotachisterolo 528.575 0,4

57.831 0,3 -

-

A11CC03 Alfacalcidolo 5.527.834 4,3

530.152 2,6

6.606.480 2,3

609.744 1,5

A11CC04 Calcitriolo 12.067.990 9,4

1.863.079 9,1

12.825.467 4,5

1.938.563 4,9

A11CC05 Colecalciferolo 73.064.750 57,1

12.988.646 63,2

233.891.032 81,6

32.621.985 81,9

A11CC06 Calcifediolo 4.100.668 3,2

745.576 3,6

6.119.499 2,1

1.112.635 2,8

TOTALE A11CC

Vitamina D e analoghi 95.349.051 74,6 16.199.254 78,8 259.442.482 90,5 36.282.928 91,1

TOTALE A12AX

Associazioni Calcio con vitamina D

32.530.149 25,4 4.365.666 21,2 27.103.031 9,5 3.539.168 8,9

TOTALE 127.879.199 100,0 20.564.920 100,0 286.545.514 100,0 39.822.096 100,0

Tra le molecole ad oggi disponibili in Italia per il trattamento del deficit di vitamina D il colecalciferolo, sia

come monocomponente (ATC A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX), è la molecola

maggiormente prescritta. In particolare l’ATC A11CC05, rappresenta oltre l’80% delle confezioni (il 91% del

totale dell’ATC A11CC relativo a Vitamina D ed analoghi) e della spesa convenzionata (il 90% considerando il

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solo ATC A11CC). Il calcitriolo (ATC A11CC04), il calcifediolo (ATC A11CC06) e l’alfacalcidolo (ATC A11CC03)

incidono sulla spesa in modo trascurabile, rispettivamente per il 4,5%, il 2,3% e il 2,1%. (Tabella 1).

Pertanto, in considerazione della distribuzione di spesa e consumi registrati nel 2017, il presente

approfondimento è relativo al colecalciferolo sia nella formulazione come unico componente (ATC

A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX).

2. Analisi delle indicazioni autorizzate

Nella Tabella 2 è riportata la lista dei principi attivi afferenti alla classe farmacologica della Vitamina D ed

analoghi con le indicazioni terapeutiche autorizzate, la classe di rimborsabilità/modalità prescrittiva e

alcune annotazioni esplicative di carattere clinico.

Tabella 2. Classe farmacologica Vitamina D ed analoghi: principio attivo, ATC, indicazioni terapeutiche, classe di rimborsabilità/regime di prescrizione

Principio attivo, ATC Indicazione terapeutica autorizzata Classe di rimborsabilità/

Regime di prescrizione

ANNOTAZIONI

ERGOCALCIFEROLO ATC A11CC01

Sindromi da carenza di vitamina D2 (rachitismo, disordini del metabolismo calcio-fosforo, osteomalacia, spasmofilia).

A/RR L’utilizzo, in ambito clinico, è estremamente limitato a causa della disponibilità della sola forma farmaceutica in fiale, e dalla scarsa affidabilità delle metodiche di dosaggio

DIIDROTACHISTEROLO ATC A11CC02

Ipoparatiroidismo (idiopatico e postoperatorio). Pseudoipoparatiroidismo.

C/RR Non presenta l’indicazione per ipovitaminosi D

ALFACALCIDOLO ATC A11CC03

Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia D-resistente o D-dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi post-menopausale.

A/RR Limitato utilizzo clinico per l’impossibilità di dosarlo e per le limitate evidenze disponibili.

CALCITRIOLO ATC 11CC04

Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi. Ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che chirurgico. Pseudoipoparatiroidismo. Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente. Rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente. Osteoporosi post-menopausale: la diagnosi differenziale dovrà accuratamente escludere condizioni che presentano sintomatologie a carico dello scheletro similari, quali il mieloma multiplo e le osteolisi tumorali per le quali il trattamento non è indicato.

A/RR Rappresenta il prodotto finale attivo sul recettore della Vitamina D. E’ utilizzato principalmente in caso di insufficienza renale severa e di ipoparatiroidismo. L’utilizzo nella prevenzione delle fratture è limitato dalla maggiore frequenza di effetti avversi (ipercalcemia).

COLECALCIFEROLO ATC A11CC05

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D

A/RR* *Lazio PT carteceo

regionale per solo impiego scheletrico

È l’indicazione in assoluto più ampia. Presenta il maggior numero di forme farmaceutiche disponibili. E’, inoltre, la molecola più studiata.

CALCIFEDIOLO ATC A11CC06

BAMBINI: ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo, rachitismo carenziale con

A/RR Il derivato idrossilato in posizione 25 è’ la molecola

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ipocalcemia, rachitismo vitamino-resistente, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemie da corticoterapia; da ipopararitoidismo idiopatico, da anticonvulsivanti. ADULTI: osteomalacia nutrizionale da carenza o malassorbimento, osteomalacia da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da affezioni epatiche, ipoparatiroidismo idiopatico o postoperatorio, spasmofilia da carenza di vitamina D, osteoporosi post-menopausale.

attualmente dosata dai test di laboratorio, ritenuta espressione più attendibile dello status vitaminico. Normalizza più rapidamente i livelli di Vitamina D. Le indicazioni terapeutiche riportate fanno riferimento alla sola molecola commercializzata nel 1981 e disponibile esclusivamente in gocce. A partire dal 2018 è disponibile una formulazione in capsule molli a dosi più elevate per una somministrazione ad intervalli più ampi. Non sono disponibili dati sull’efficacia antifratturativa.

CALCIO/COLECALCIFEROLO ATC A12AX

Trattamento degli stati di carenza concomitante di vitamina D e calcio in soggetti anziani. Supplemento di vitamina D e calcio come aggiunta a terapie specifiche per il trattamento dell’osteoporosi in soggetti a rischio di carenza concomitante di vitamina D e calcio.

A/RR La prescrizione dovrebbe avvenire previa valutazione da parte del clinico del reale intake di calcio con la dieta.

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3. Analisi dei consumi e della spesa

Questa sezione riporta approfondimenti relativi a:

a) Trend temporale dei consumi

b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi

c) Analisi del mercato

I dati si riferiscono sempre al colecalciferolo da solo o in associazione fissa al calcio.

a) Trend temporale dei consumi

Il consumo di colecalciferolo è progressivamente aumentato negli anni, facendo registrare tra il 2013 ed il

2017 un Compound Annual Growth Rate (CAGR) del +33,8% (Figura 1a), mentre il consumo di

colecalciferolo in associazione fissa con calcio è gradualmente diminuito (CAGR -4,5%), stabilizzandosi

tuttavia dal 2015 (Figura 1b).

Figura 1a - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Colecalciferolo . Anni 2013 – 2017

CAGR Annuale: + 33,8%

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Figura 1b - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Calcio in associazione con Vitamina D . Anni 2013 – 2017

CAGR Annuale: -4,5%

b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi

Le figure 2a-b e 3a-b riportano la variabilità geografica del consumo (espresso come DDD per 1000 ab. /

die) di colecalciferolo da solo e in associazione tra il 2016 al 2017. Per quanto riguarda la variabilità del

consumo regionale rispetto alla media nazionale (Figure 2a e 2b), è possibile osservare una elevata

eterogeneità: la PA di Bolzano, il Veneto e la Sardegna sono aree geografiche con il livello di consumo più

elevato, mentre Valle d’Aosta, Calabria e Sicilia fanno registrare un consumo molto al di sotto del valore

medio nazionale. È anche importante sottolineare che dal 2016 al 2017 si registra un minore livello di

variabilità tra le regioni con valori tendenziali che si avvicinano alla media nazionale.

Relativamente, invece, al consumo di colecalciferolo in associazione fissa a calcio le regioni con consumi

superiore alla media nazionale sono la provincia autonoma di Bolzano, il Piemonte e la Sardegna, mentre

Campania, Abruzzo e Liguria sono quelle che presentano i livelli di consumo più contenuti. Si osserva,

inoltre, che le regioni Toscana, Marche, Molise e Sicilia abbiano un consumo analogo a quello medio

nazionale in entrambi gli anni .

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Figura 2a. Consumi regionali per colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017

Figura 2b. Consumi regionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017

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Relativamente alle differenze regionali espresse in termini di consumi assoluti di colecalciferolo registrati

nel 2017 si nota una crescita marcata in tutte le regioni, rispetto all’anno precedente (Figura 3a). La regione

nella quale si riscontra l’aumento più significativo è la Calabria, che ha raddoppiato in consumi rispetto al

2016 (+49,3%) a fronte di un incremento medio nazionale del 25,6%. Gli incrementi più “contenuti” sono,

invece, stati registrati nella PA di Bolzano (+6,6%) e nella regione Emilia Romagna (+9,9%). Similmente al

2016, anche per il 2017, la Sicilia è risultata la regione con il minor consumo di colecalciferolo, sebbene

anche in questa regione si registri un incremento significativo nel 2017 (+36,5%), mentre il Veneto è la

regione con il consumo più elevato in Italia (circa 15 DDD/1000 ab die) ed in ulteriore crescita rispetto

all’anno precedente (+14,7%).

Figura 3a. Consumi regionali e nazionali per Colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017

La valutazione della variabilità regionale del consumo di colecalciferolo in associazione fissa con calcio (ATC

A12AX), consente, a fronte di una riduzione media nazionale del 4,1%, di identificare un range di variazioni

che passa dal -0,5% della Basilicata al -9,1% della Val d’Aosta, mentre l’Umbria è l’unica regione con un

consumo stabile (+0,2%). Nel 2017 la Provincia Autonoma di Bolzano, sebbene abbia fatto registrare una

riduzione dei consumi del 7,8% si conferma al primo posto in termini di consumo, così come la Campania

resta anche nel 2017 la regione con i consumi più bassi ed in ulteriore riduzione rispetto al 2016 del 4,5%

(Figura 3b).

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Figura 3b. Consumi regionali e nazionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017

c) Analisi del mercato

Nel 2017 il colecalciferolo da solo (ATC A11CC05), con le 40 specialità medicinali disponibili, distribuite nelle

tre formulazioni (gocce, soluzioni iniettabili e soluzione orale), ha fatto registrare una spesa SSN di

233.891.032 euro (3,86 euro pro capite) per un totale di 32.621.985 confezioni (538 ogni mille abitanti -

Tabella 3a); da notare che per i prodotti a base di colecalciferolo essendo disponibili i generici è stata

registrata una compartecipazione (differenza rispetto al prezzo di riferimento) del cittadino pari al 9,5%

(22.327.059 euro) per l’acquisto dei medicinali branded. Nel caso del colecalciferolo in associazione fissa

con calcio (ATC A12AX) la spesa è risultata nettamente inferiore (27.103.032 euro) per un totale di

3.539.168 confezioni vendute relativamente alle 26 specialità disponibili in commercio, ma con una

incidenza della compartecipazione del cittadino superiore in termini percentuali rispetto al colecalciferolo

da solo (e pari al 24,3%; 6.596.561 euro) (Tabella 3b). Le formulazioni farmaceutiche più prescritte sono

rappresentate rispettivamente, per l’ATC A11CC05, dalla soluzione orale in flacone monodose da 25.000 UI

nelle due confezioni disponibili da 1 e 2 flaconi, con una spesa complessiva pari a 132.296.700 euro

(62.753.720 e 69.542.980 euro rispettivamente), e dalle compresse da 600 mg + 400 UI per l’ATC A12AX

con una spesa di 8.128.599 euro. Il colecalciferolo in soluzione orale, nei vari dosaggi disponibili, ha fatto

registrare una spesa pari a 174.120.544 euro, seguita da quella per le formulazioni in gocce orali

(28.063.329 euro), per la soluzione iniettabile per uso orale/intramuscolare (3.656.638 euro) e per la

soluzione iniettabile (326.448 euro).

La soluzione orale da 25.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) rappresenta il 30% della spesa, la soluzione

orale da 50.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) il 29,4 % della spesa, la soluzione orale da 25.000 UI con

siringa dosatrice il 26,8% della spesa, pertanto, complessivamente, alle soluzioni orali è ascrivibile circa

l’87% della spesa, il 12% alle gocce orali mentre la restante quota è da attribuire alle soluzioni iniettabili.

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Tabella 3a: spesa convenzionata per colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio

Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio

FORMATO / FORMA FARMACEUTICA Specialità NUM.

CONFEZIONI

% confezioni

sul totaleSPESA

% spesa sul

totaleCOMPARTECIPAZIONE

GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML 10000UI per ml 8 5,364,109 16.4% 28,063,329 12.0% 3,924,816

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 1 75,899 0.2% 303,596 0.1% -

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 1 6,529 0.0% 22,852 0.0%

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 1 807,684 2.5% 3,230,739 1.4% -

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 1 121,699 0.4% 425,947 0.2%

25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 2 12,070,034 37.0% 62,753,720 26.8% 8,438,500

1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 8 8,779,119 26.9% 69,542,980 29.7% 8,089,081

2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 8 62,428 0.2% 717,923 0.3% -

1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 5 1,839,725 5.6% 15,461,372 6.6% 927,527

2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 5 3,494,759 10.7% 53,368,575 22.8% 947,135

TOTALE 32,621,985 100.0% 233,891,032 100.0% 22,327,059

% compartecipazione su spesa totale 9.5%

Tabella 3b: spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma

farmaceutica, formato e dosaggio

Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD: numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio

Specialità NUM.

CONFEZIONI

% confezioni

sul totaleSPESA

% spesa sul

totaleCOMPARTECIPAZIONE

BUSTINE 1000 MG/880 UI 1 548,476 15.5% 2,923,380 10.8% 603,324

"500 MG + 400 UI COMPRESSE 2 714,568 20.2% 5,838,828 21.5% 2,251,692

"600 MG + 400 UI COMPRESSE 3 874,616 24.7% 8,128,599 30.0% 1,472,764

"1000 MG + 880 UI COMPRESSE EFFERVESCENTI 3 246,514 7.0% 1,783,274 6.6% 740,518

"600 MG + 400 UI COMPRESSE ORODISPESIBILI 1 558,106 15.8% 5,614,553 20.7% 1,367,360

"1000 MG + 880 UI GRANULATO EFFERVESCENTE - BUSTINE 13 532,561 15.0% 2,373,113 8.8% 120,378

"1200 MG+ 800 UI POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE - BUSTINE 3 64,327 1.8% 441,284 1.6% 40,526

3,539,168 100.0% 27,103,032 100.0% 6,596,561

% compartecipazione su spesa totale 24.3%

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Con riguardo all’ATC A11CC05 (colecalciferolo), la ditta Abiogen rappresenta, nel 2017, oltre il 70% delle

quote di mercato per una spesa pari a 165.778.262 euro Seguono con quote di mercato nettamente

inferiori l'istituto Biochimico Nazionale e l'Italfarmaco S.P.A. rispettivamente con il 12% e l’8% (Tabella 4). È

interessante osservare come, negli anni, l'Abiogen, nonostante l'ingresso sul mercato dei generici, sia

rimasta al primo posto nella lista delle aziende farmaceutiche con maggiore quota di mercato (Tabella 5a).

Tabella 4: spesa convenzionata per colecalciferolo: quote di mercato totale e per forma farmaceutica. Anno 2017

SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango

972 ABIOGEN 165,778,262 70.9% 1

4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 27,999,211 12.0% 2

68 ITALFARMACO S.P.A. 17,682,951 7.6% 3

1561 EG S.P.A. 8,465,546 3.6% 4

921 OP PHARMA 6,822,706 2.9% 5

898 DOC GENERICI SRL 5,885,300 2.5% 6

4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1,257,056 0.5% 7

233,891,032 100.0%


972 ABIOGEN 22,370,032 79.7% 1

1561 EG 1,682,740 6.0% 2


898 DOC GENERICI 1,159,457 4.1% 4

68 ITALFARMACO 752,270 2.7% 5

921 OP PHARMA 428,756 1.5% 6

4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 95,748 0.3% 7

28,063,329 100.0%


68 ITALFARMACO 326,448 100.0% 1

326,448 100.0%


972 ABIOGEN 3,656,686 100.0% 1

3,656,686 100.0%


972 ABIOGEN 139,751,545 80.3% 1


1561 EG 6,782,806 3.9% 3

4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1,161,308 0.7% 4

174,120,544 100.0%

Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : quote di mercato totale e per forma

farmaceutica . Anno 2017

GOCCE ORALI

TOTALE

SOLUZIONE INIETTABILE

TOTALE

TOTALE

SOLUZIONE ORALE

TOTALE

TOTALE

TOTALE

SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE

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Tabella 5a: Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : quote di mercato totale - Anni 2013 e 2017

SIS_BDSIS DITTA_BDSIS SPESA 2013 % RANGO

2013 SPESA_2017 %

RANGO

2017

972 ABIOGEN PHARMA S.P.A. 73.064.750 100,0 1 165.778.262 70,9 1

4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 27.999.211 12,0 2

68 ITALFARMACO S.P.A. 17.682.951 7,6 3

1561 EG S.P.A. 8.465.546 3,6% 4

921 OP PHARMA 6.822.706 2,9% 5

898 DOC GENERICI SRL 5.885.300 2,5% 6

4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1.257.056 0,5% 7

TOTALE 73.064.750 100,0 233.891.032 100,0%

Inoltre, è possibile notare come nonostante la quota di mercato di Abiogen sia passata dal 100% del 2013

(quando ancora era in vigore la copertura brevettuale) al 71% del 2017, non si sia osservata una

contestuale riduzione della spesa, ma un progressivo aumento passando dai 73.064.750 milioni nel 2013 ai

165.778.262 milioni del 2017, a fronte di una sostanziale stabilità del costo medio per unità internazionale.

Tale aumento è pertanto imputabile ad un aumento dei consumi.

Nell’ambito dell’ATC A12AX è ugualmente possibile identificare un’azienda leader che detiene la maggior

quota di mercato, anche se in misura minore rispetto a quanto descritto per l’ATC A11CC05 (Tabella 5b).

L’Italfarmaco S.P.A, infatti, possiede il 43,6% delle quote di mercato (11.808.224 euro), seguita da Media

Pharma (16,4%, 4.442.78 euro), Warner Chilcott Italy S.R.L. (10,8%, 2.923.380 euro) e Takeda Italia (9,2%,

2.501.154 euro). Si osserva come tale ranking sia rimasto sostanzialmente stabile dal 2013 ad esclusione del

passaggio dall’ottava alla 4 posizione avvenuto tra il 2013 ed il 2014 per Takeda e dell’ingresso nel mercato

di Meda Pharma che nel 2016 si è collocata in seconda posizione. La formulazione a maggiore spesa è

rappresentata dalle compresse (19.581.981 euro).

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Tabella 5b: spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: quote di mercato

totale e per forma farmaceutica. Anno 2017


68 ITALFARMACO S.P.A. 11,808,224 43.6% 1

20 MEDA PHARMA S.P.A. 4,443,478 16.4% 2

3425 WARNER CHILCOTT ITALY S.R.L. 2,923,380 10.8% 3

348 TAKEDA ITALIA S.P.A. 2,501,154 9.2% 4

1561 EG S.P.A. 1,481,148 5.5% 5

1392 SANDOZ S.P.A. 1,415,162 5.2% 6

4556 LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL 829,124 3.1% 7

734 MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.295,001 1.1% 8

646 FIDIA FARMACEUTICI S.P.A. 283,275 1.0% 9

898 DOC GENERICI SRL 264,743 1.0% 10

3162 AMDIPHARM LTD 261,285 1.0% 11

2301 ABC FARMACEUTICI S.P.A. 114,709 0.4% 12

608 LABORATORI GUIDOTTI S.P.A. 96,733 0.4% 13

3018 PENSA PHARMA S.P.A. 87,536 0.3% 14

4118 FARTO S.R.L. - FARMACO BIOCHIMICO TOSCANO 84,837 0.3% 15

3199 AUROBINDO S.R.L. 59,123 0.2% 16

211 FIRMA 49,550 0.2% 17

873 NEW RESEARCH S.R.L. 39,715 0.1% 18

2812 ALMUS S.R.L. 36,873 0.1% 19

2625 S.F. GROUP S.R.L. 27,755 0.1% 20

2428 UNION HEALTH 118 0.0% 21

3891 TECNIGEN S.R.L. 89 0.0% 22

4375 ALFASIGMA S.P.A. 14 0.0% 23

299 SOFAR S.P.A. 5 0.0% 24

27,103,032 100.0%


3425 WARNER CHILCOTT ITALY S.R.L. 2,923,380 100.0% 1

2,923,380 100.0%


68 ITALFARMACO 11,808,224 60.3% 1

20 MEDA PHARMA S.P.A. 4,443,478 22.7% 2

348 TAKEDA ITALIA 2,501,154 12.8% 3

4556 LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL 829,124 4.2% 4

19,581,981 100.0%


1392 SANDOZ 1,415,162 79.4% 1

646 FIDIA 283,275 15.9% 2

4118 FARTO 84,837 4.8% 3

1,783,274 100.0%


1561 EG 1,481,148 62.4% 1

898 DOC GENERICI 264,743 11.2% 2

3162 AMDIPHARM LTD 261,285 11.0% 3

2301 ABC FARMACEUTICI 114,709 4.8% 4

3018 PENSA 87,536 3.7% 5

3199 AUROBINDO S.R.L. 59,123 2.5% 6

873 NEW RESEARCH S.R.L. 39,715 1.7% 7

2812 ALMUS 36,873 1.6% 8

2625 S.F. GROUP 27,755 1.2% 9

2428 UNION HEALTH 118 0.005% 10

3891 TECNIGEN S.R.L. 89 0.004% 11

4375 ALFASIGMA S.P.A. 14 0.001% 12

299 SOFAR 5 0.000% 13

2,373,113 100.0%


734 MENARINI INTERNATIONAL 295,001 66.9% 1

608 GUIDOTTI 96,733 21.9% 2

211 FIRMA 49,550 11.2% 3

441,284 100.0%

GRANULATO EFFERVESCENTE

TOTALE

POLVERE PER SOSPENSIONE

TOTALE

TOTALE

TOTALE

TOTALE

Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : quote di mercato totale e per forma

farmaceutica . Anno 2017.

TOTALE

COMPRESSE

TOTALE

COMPRESSE EFFERVESCENTI

GRANULATO PER SOLUZIONE ORALE

15

Il costo medio per unità internazionale (UI), così come quello per confezione, ha subito negli anni degli

aumenti molto contenuti e inferiori al punto percentuale (Tabella 6a). È tuttavia possibile osservare come i

consumi si orientino verso confezioni con costo medio per 1.000 UI significativamente superiori rispetto a

quello delle formulazioni in gocce orali (0,052 euro vs 0,158 euro della confezione da 2 flaconi da 25.000 UI

e 0,052 euro vs 0,153 euro relativi alla confezione da 2 flaconi da 50.000 UI). Un adeguamento del costo

medio per 1.000 UI della formulazione in gocce comporterebbe, pertanto una significativa riduzione della

spesa.

Per quanto riguarda il costo medio per DDD dei medicinali afferenti all’ATC A12AX si osservano variazioni

meno ampie tra le diverse formulazioni, rispetto a quanto osservato nell’ambito dell’ATC A11CC05 con un

valore minimo pari a 0,18 euro registrato per le bustine ed un valore massimo di 0,34 euro riscontrato per

la confezione da 600 mg + 400UI di compresse orodispersibili (Tabella 6b).

16

Tabella 6a. Spesa convenzionata per colecalciferolo: confezioni, spesa, costo medio per UI e per confezione Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Confezioni, Spesa , Consumi (UI) , costo medio per UI e per confezione

2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017

GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML10000UI per ml 5,036,585 5,364,109 16.6 16.4 26,502,580 28,063,329 14.3 12.0 0.053 0.052 5.3 5.2

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 63,188 75,899 0.2 0.2 252,752 303,596 0.1 0.1 0.007 0.007 4.0 4.0

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 7,288 6,529 0.0 0.0 25,508 22,852 0.0 0.0 0.006 0.006 3.5 3.5

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 668,787 807,684 2.2 2.5 2,675,148 3,230,739 1.4 1.4 0.007 0.007 4.0 4.0

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 142,399 121,699 0.5 0.4 498,397 425,947 0.3 0.2 0.006 0.006 3.5 3.5

25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 5,767 62,428 0.0 0.2 66,321 717,923 0.0 0.3 0.115 0.115 11.5 11.5

1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 18,746,988 12,070,034 61.6 37.0 98,016,125 62,753,720 52.8 26.8 0.209 0.208 5.2 5.2




TOTALE 30,428,308 32,621,985 100.0 100.0 185,809,030 233,891,032 100.0 100.0 0.100 0.100 6.1 7.2

Spesa - Valore %Costo medio per

1000 UI

Costo medio per

confezioneFORMATO / FORMA FARMACEUTICAConfezioni - Valore Assoluto Confezioni - Valore % Spesa - Valore Assoluto ( Euro)

Tabella 6b. Spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: confezioni, spesa , consumi (DDD totali e per abitante/die), costo medio per DDD e per confezione Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : Confezioni, Spesa , Consumi (DDD totali e per x ab./die) , costo medio per DDD e per confezione

2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017

BUSTINE 1000 MG/880 UI 595.673 548.476 16,1% 15,5% 3.174.937 2.923.380 11,3% 10,8% 17.870.190 16.454.280 0,8 0,7 0,18 0,18 5,3 5,3

"500 MG + 400 UI COMPRESSE 755.416 714.568 20,4% 20,2% 6.175.650 5.838.828 22,0% 21,5% 22.662.480 21.437.040 1,0 1,0 0,27 0,27 8,2 8,2

"600 MG + 400 UI COMPRESSE 902.312 874.616 24,4% 24,7% 8.379.852 8.128.599 29,8% 30,0% 27.069.360 26.238.480 1,2 1,2 0,31 0,31 9,3 9,3

"1000 MG + 880 UI COMPRESSE EFFERVESCENTI 259.965 246.514 7,0% 7,0% 1.865.587 1.783.274 6,6% 6,6% 7.798.950 7.395.420 0,4 0,3 0,24 0,24 7,2 7,2

"600 MG + 400 UI COMPRESSE ORODISPESIBILI 538.581 558.106 14,5% 15,8% 5.418.125 5.614.553 19,3% 20,7% 16.157.430 16.743.180 0,7 0,8 0,34 0,34 10,1 10,1

"1000 MG + 880 UI GRANULATO EFFERVESCENTE - BUSTINE 579.415 532.561 15,6% 15,0% 2.597.840 2.373.113 9,2% 8,8% 17.382.450 15.976.830 0,8 0,7 0,15 0,15 4,5 4,5

"1200 MG+ 800 UI POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE - BUSTINE 73.359 64.327 2,0% 1,8% 503.243 441.284 1,8% 1,6% 2.200.770 1.929.810 0,1 0,1 0,23 0,23 6,9 6,9

TOTALE 3.704.721 3.539.168 100,0% 100,0% 28.115.235 27.103.032 100,0% 100,0% 111.141.630 106.175.040 5,0 4,8 0,25 0,26 7,6 7,7

Costo medio per

confezioneDDD per 1000 ab/dieDDD Totali Costo medio per DDD

FORMATO / FORMA FARMACEUTICA

Confezioni - Valore

AssolutoConfezioni - Valore %

Spesa - Valore Assoluto

(Euro)Spesa - Valore %

17

4. Analisi dell’uso nella popolazione generale

L’analisi condotta su un campione di sei Regioni rappresentative di Nord (Lombardia, Veneto), Centro

(Toscana e Lazio) e Sud (Campania e Puglia), con una popolazione complessiva di circa 32 milioni di

assistiti, pari al 55% della popolazione italiana, ha permesso di evidenziare come oltre 3 milioni di donne

e 600 mila uomini abbiano ricevuto almeno una prescrizione di vitamina D da sola o in associazione (ATC

A11CC05, A12AX) nel 2017. L’utilizzo di tale farmaco, in termini di prevalenza, è risultato infatti

significativamente superiore nelle donne (17,1% vs 3,1% negli uomini) coerentemente con la diversa

prevalenza della patologia tra i due generi, mentre in termini di DDD e di confezioni per utilizzatore sono

state osservate differenze meno elevate (56 DDD vs 46 DDD e 6 pezzi vs 5 pezzi rispettivamente nel

genere femminile e in quello maschile) (Tabella 7). È inoltre interessante notare come nelle donne oltre i

79 anni di età si assista ad una progressiva riduzione del consumo di Vitamina D da sola o in associazione

diversamente da quanto avviene negli uomini ove il trend di consumo in crescita con l’aumento dell’età

prosegue anche nelle fasce più avanzate (Figura 4).

Tabella 7. Caratteristiche demografiche

Maschi Femmine

Utilizzatori 0,632mln 3mln

Prevalenza (%) 3,8 17,1

Età media 58 64

DDD per utilizzatore 46 56

N. pezzi per utilizzatore 5 6

Figura 4. Esposizione a vitamina D (da sola o in associazione) nel 2017

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Prev

alen

za d

'uso

(%)

DD

D p

er u

tiliz

zato

re

DDD uomini DDD donne

Prevalenza uomini Prevalenza donne

Nel dettaglio si osserva come anche nella popolazione ultrasessantacinquenne permanga la differenza

d’uso tra uomini e donne, anche se con un’andamento dissimile per età. Nel complesso circa 4 donne su

10 hanno assunto nel corso del 2017 almeno una dose di vitamina D, questa proporzione diminuisce a 1

18

su 10 per quanto riguarda gli uomini. In questi ultimi però la prevalenza aumenta al crescere dell’età, si

passa, infatti, da un minimo del 7,2% nella classe 65-69 anni a un valore del 15% nella classe 85-94 anni,

mentre nelle donne dopo un iniziale picco di circa il 40% nella classe di età 70-79 anni l’uso diminuisce in

misura significativa dopo i 90 anni fino a raggiungere il 14,3% nella fascia di età superiore ai 95 anni.

Concentrando l’attenzione sulle condizioni che si associano ad un rischio di ipovitaminosi, in particolare

l’uso di farmaci per il diabete e di glucocorticoidi, si può rilevare che il 15% delle donne e il 23% degli

uomini che assumono vitamina D ricevono nello stesso anno anche farmaci per il diabete con un

andamento per età dissimile tra i due generi (Tabella 8). Per i glucocorticoidi non si riscontrano grandi

differenze tra i due generi, infatti, l’uso nello stesso anno si attesta tra il 21,6% nelle donne e il 24,8%

negli uomini.

Inoltre il 17,1% delle donne e il 5,6% degli uomini che assumono vitamina D è in trattamento con

bifosfonati, la cui rimborsabilità a carico SSN è limitata alla prevenzione secondaria in soggetti con

pregresse fratture osteoporotiche e alla prevenzione primaria in donne in menopausa o uomini di età ≥

50 anni a rischio elevato di frattura. Va, inoltre sottolineato, che nella stessa nota è specificato che

“Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un

adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a

supplementi con sali di calcio e vitamina D3”. L’applicazione da parte dei medici di questa indicazione,

potrebbe in parte spiegare il limitato uso concomitante di vitamina D e bifosfonati.

Infine, per quanto riguarda la proporzione di pazienti ipertesi tra coloro che effettuano la

supplementazione con vitamina D, si rileva un valore del 75% nelle donne e di circa l’80% negli uomini,

con un gradiente per età.

Tabella 8. Utilizzo di Vitamina D e uso concomitante di farmaci associati a rischio di ipovitaminosi

Uso concomitante (%)

Prevalenza d'uso di

vitamina D (%)

Bifosfonati Glucocorticoidi Farmaci per il

diabete

Antipertensivi

Età Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi

65-69 36,5 7,2 14,5 4,8 20,7 24,2 11,3 21,8 61,3 71,3

70-74 39,9 9,8 17,0 5,3 21,5 24,6 14,4 24,3 71,7 77,2

75-79 39,8 11,8 19,3 6,1 21,8 24,5 15,9 24,3 79,5 81,3

80-84 37,6 14,1 19,6 6,3 22,0 25,3 17,1 23,7 85,3 84,8

85-89 32,1 15,3 17,0 6,0 22,1 25,4 16,5 20,9 87,9 86,6

90-94 25,0 15,0 12,8 5,4 22,4 25,1 14,7 16,9 88,5 85,8

95+ 19,0 14,3 8,5 4,6 24,7 29,8 12,0 13,6 86,2 82,9

Totale 36,7 10,6 17,1 5,6 21,6 24,8 14,6 23,0 75,3 79,8

19

Infine, con l’obiettivo di descrivere la modalità di utilizzo della vitamina D nella pratica clinica corrente

sono stati analizzati i dati di prescrizione farmaceutica a carico del SSN derivanti dal sistema di

monitoraggio della Regione Umbria. Nello specifico è stata identificata una coorte di soggetti che

avevano ricevuto una prescrizione di vitamina D nel IV trimestre del 2016 (data indice) senza prescrizioni

nei 9 mesi precedenti (casi incidenti), è quindi stato valutato l’uso, in termini di unità internazionali (UI),

nei 12 mesi successivi la data indice. Sono stati identificati 411.000 utilizzatori con età media pari a 58

anni (DS ±23), prevalentemente di genere femminile (78% del totale), ed in trattamento con una dose

media giornaliera di 1.240 UI. Inoltre, così come è possibile osservare nella figura 5, metà della coorte

selezionata ha assunto nell’anno successivo alla data indice meno di 300.000 UI e il 20% più di 600.000

UI, ove la dose cumulativa di 600.000 UI all’anno è la quantità che, in fase di trattamento della carenza

di vitamina D, in accordo a quanto riportato nell’RCP dei prodotti a base di colecalciferolo, è consigliabile

non superare, salvo diverso parere del medico

Figura 5. Consumo di colecalciferolo nella pratica clinica corrente (Regione Umbria).

20

5. Analisi delle evidenze e delle linee-guida

Il dosaggio della 25 OH vitamina D (25OHD) (anche noto come calcifediolo) circolante è il parametro

unanimemente riconosciuto come indicatore affidabile dello status vitaminico (Ross AC et al 2011,

Holick MF et al 2011, Adami S et al 2011, NHS 2018, NICE 2016).

Nel decennio 2001-2010 le richieste di dosaggio della 25OHD si sono centuplicate (Bilinski K et al. 2012)

costituendo una delle maggiori determinanti di spesa diagnostica di laboratorio, visto l’elevato costo

dell’esame compreso tra 14 e 17 euro.

Le metodiche maggiormente diffuse nei laboratori di analisi cliniche presentano innegabili limiti di

riproducibilità, (Snellman G et al 2010), il che si traduce in risultati scarsamente affidabili e rappresenta

una motivazione ulteriore a limitarne l’impiego a particolari condizioni cliniche.

Indicazioni al dosaggio della 25OHD

Diversi organismi scientifici hanno prodotto raccomandazioni per la esecuzione del dosaggio della

25OHD.

I documenti sono per molti versi simili e partono dalla constatazione di base della inappropriatezza dello

screening esteso alla popolazione generale (LeFevre ML

et al 2015, LeBlanc EL et al 2015).

Le indicazioni all’esecuzione del dosaggio differiscono tra

i vari documenti di consenso. Esiste sostanziale

concordanza sul concetto che la determinazione dei

livelli di 25(OH)D dovrebbe essere eseguita solo quando

risulti indispensabile nella gestione clinica del paziente

(diagnostica differenziale o scelta della terapia).

Secondo i documenti prodotti da organismi regolatori, il

dosaggio dovrebbe essere eseguito in pazienti con

sintomi persistenti di profonda astenia, mialgie, dolori

ossei diffusi o localizzati sospetti per osteomalacia o con

PTH elevato o predisposizione alle cadute immotivate

(NHS 2018, NICE 2016). I documenti prodotti da Società

Scientifiche riportano categorie di persone a rischio per

ipovitaminosi D e nella maggioranza di essi viene

raccomandato il dosaggio in tutte le categorie

indipendentemente dai sintomi (Cesareo R et al AME

2018).

I recenti dati di efficacia della vitamina D nella prevenzione delle recidive di infezioni respiratorie, di

riacutizzazioni in pazienti asmatici o con BPCO con carenza severa (< 10 ng/mL), potrebbero estendere,

se confermati, l’utilità potenziale del dosaggio della 25OHD ai pazienti affetti da patologia flogistica

respiratoria recidivante, asma o BPCO. (Jolliffe DA et al. 2017, Jolliffe DA. 2019, Martineau AR et al.

2019)

Scelta dei livelli di normalità della vitamina 25OHD: linee-guida a confronto

La scelta degli intervalli di normalità era inizialmente lasciata alle indicazioni delle ditte fornitrici delle

metodiche e dei reattivi diagnostici, alimentando una notevole confusione per la elevata variabilità

osservata tra le diverse metodiche e soprattutto per il concetto utilizzato per definire la normalità

(analisi statistica dei dati, effetto sull’assorbimento di calcio, sulla soppressione del PTH etc.).

Categorie di pazienti a rischio di ipovitaminosi D

(da Linea Guida AME 2018)

- Osteomalacia

- Osteoporosi (soprattutto se prevista terapia remineralizzante)

- Anziani con anamnesi di cadute

- Anziani con anamnesi di fratture non traumatiche

- Donne gravide e in allattamento

- Bimbi ed adulti obesi

- Persone non adeguatamente esposte al sole

- Condizioni (congenite o acquisite) di malassorbimento, post-chirurgia bariatrica

- Malattia renale cronica

- Insufficienza epatica

- Fibrosi cistica

- Iperparatiroidismo

- Farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D (antiepilettici, glucocorticoidi, antiretrovirali, anti-micotici, colestiramina, orlistat)

- Malattie granulomatose ed alcuni tipi di linfoma

21

Un’importante causa di confusione deriva dalle diverse unità di misura adottate (ng/mL o nmol/L) che

devono quindi essere sempre specificate.

Un ulteriore fattore di confusione è nella terminologia utilizzata; i termini “carenza”, “insufficienza”,

“normalità” non hanno una definizione univoca: il termine “insufficienza” p.es. è solitamente attribuito

a valori tra 20 e 30 ng/mL (Endocrine Society 2011, AME 2018) mentre le Linee Guida di NICE e NOS

definiscono “possibile insufficienza” i valori compresi tra 13 e 20 ng/mL (NOS 2014, NICE 2018).

Gli esperti dell’Institute of Medicine (IOM) americano, successivamente ridefinito National Academy of

Medicine (NAM) a seguito di una revisione sistematica avevano riscontrato per livelli di 16 ng/ml di

25OHD uno stato vitaminico adeguato (sufficienza) per almeno la metà della popolazione, ed avevano

stabilito in 20 ng/ml (50 nmol/l) il limite oltre il quale viene garantito un adeguato assorbimento

intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone nella quasi totalità del campione studiato

(IOM 2011).

Viene esplicitamente dichiarato che livelli superiori a 20 ng/ml di 25OHD non conferiscono in genere

vantaggi clinici apprezzabili e che livelli borderline da 15 a 20 ng/mL sono in buona parte da considerare

adeguati con l’esclusione di stati patologici (pregresse fratture etc.).

L’Endocrine Society americana ha diffuso dopo pochi mesi una Linea Guida (adottata dalla maggior parte

delle società scientifiche di settore anche in Italia) dove si conferma la definizione di carenza per valori

di 25OHD <20 ng/mL, ma viene definita una condizione di “insufficienza” per livelli compresi tra 20 e 30

ng/mL, spostando l’intervallo di sufficienza oltre 30 ng/ml. (Holick MF et al 2011)

Altri organismi di consenso si sono dedicati all’analisi dei livelli da considerare “sufficienti” o

“desiderabili” con risultati non uniformi, la maggior parte dei laboratori di analisi cliniche tende ad

adottare la classificazione dell’Endocrine Society che considera insufficienti e quindi patologici i valori tra

20 e 30 ng/mL.

La differenza tra i due orientamenti è apparentemente modesta, ma ha ricadute pratiche enormi sui

numeri di persone da destinare al trattamento. Considerando i dati rilevati nella maggioranza dei

laboratori italiani, estendere il trattamento sostitutivo alla fascia di popolazione con 25OHD tra 20 e 30

ng/mL (la cosiddetta “insufficienza”) equivale ad ipotizzare un trattamento nell’80-90% della

popolazione adulta.

Le conclusioni della Endocrine Society americana non sono sostenute da studi clinici su esiti quali cadute

o fratture, ma principalmente da uno studio sull’assorbimento di calcio in 34 soggetti sani (Heaney RP et

al. 2003) ed uno studio sull’osso in cadaveri (Priemel M et al 2010).

L’assorbimento intestinale del calcio risulta massimale per livelli oltre 30 ng/mL mentre per gli esperti

IOM/NAM viene giudicato comunque adeguato (anche se è sub-massimale) tra 20 e 30 ng/mL.

Lo studio di Priemel ha messo in relazione i livelli di vitamina D e lo stato dell’osso della cresta iliaca in

675 persone sane decedute per incidenti stradali. In 173 campioni studiati veniva rilevata una quota di

osteoide > 2%, ritenuta indicativa per mineralizzazione non ottimale: di essi 167 presentava 25OHD < 20

ng/mL mentre solo in 6 la 25OHD era compresa tra 20 e 30 ng/mL.

I risultati riportati appaiono insufficienti per indicare in modo assoluto 30 e non 20 ng/mL come livello

minimo di normalità, considerando anche che nello studio di Priemel non è stata eseguita la marcatura

ossea mediante tetraciclina (ritenuta metodica di elezione) e che mancano altri dati come PTH e calcio D

non dosabili in prelievi da cadavere.

Gli autori della Linea Guida Endocrine Society 2011 e di altri documenti dichiarano esplicitamente di

aver fatto scelte prudenziali basandosi sul presupposto del basso costo e della assoluta innocuità della

Vitamina D.

Questo assunto di innocuità è messo in discussione:

22

a. dal riconosciuto aumento del rischio di litiasi urinaria (+17%) quando la vitamina D viene

somministrata in associazione a supplementi di calcio orale (Avenell A et al.2014);

b. dai rilievi preoccupanti di un aumento del rischio di frattura nei tre mesi successivi alla

somministrazione di boli di vitamina D (Sanders KM et al 2010);

c. dal rischio aumentato di alcune neoplasie nelle popolazioni con livelli di 25OHD > 40-50 ng/mL (IOM

2011).

23

Tabella 9. Analisi comparativa delle interpretazioni dei livelli di 25OHD da parte di Organismi statali e

Società Scientifiche di settore

nmol/L ng/mL SIOMMMS

2018*

AME

2018

NICE

2018

SACN

2016

NOS

2014

End Soc.

2011

IOM

2011

<25 <10 Grave

Carenza Grave carenza Carenza 1 Carenza Carenza Carenza Carenza

25-50 10-20 Carenza Carenza Possibile

insufficienza2

Sufficienza Rischio di

inadeguatezza3

Carenza Carenza

50-75 20-30 Sufficienza /

Carenza 4 Carenza 4 Sufficienza Sufficienza Sufficienza Insufficienza Sufficienza

75-125 30-50 Sufficienza Sufficienza Sufficienza Sufficienza Sufficienza Livelli

desiderabili Sufficienza

125-250 50-100

Livelli

desiderabili

Possibili

eventi

avversi

250-375 100-150

Possibili

eventi

avversi

SIOMMMS Soc. Italiana dell’osteoporosi del metabolismo minerale, delle malattie dello scheletro (Ita) presentata ma non pubblicata; AME:

Associazione Medici Endocrinologi (Ita); End Soc: Endocrine Society (USA); NICE National Institutes of Clinical Excellence (UK); IOM – NAM

Institute of Medicine – National Academy of Medicine (USA); NOS National Osteoporosis Society (UK); SACN Scientific Advisory Committee on

Nutrition (UK)

* In pubblicazione, dati presentati presso l’Istituto Superiore di Sanità a Dicembre 20181Carenza < 12 ng/mL; 2Possibile insufficienza tra 12 e 20

ng/mL in persone classificate “a rischio” (vedi tab.1); 3 Rischio di inadeguatezza (11-20 in età pediatrica, 12-20 ng/mL per gli adulti) 4 Adeguato per

la popolazione generale, da trattare in persone con osteopenia, osteoporosi, fratture da fragilità e con condizioni a rischio

Un importante elemento a sfavore della raccomandazione a trattare persone con 25OHD tra 20 e 30

ng/mL viene dai risultati degli ultimi grandi trials, nei quali la somministrazione di vitamina D in persone

con valori di base tra 20 e 30 ng/mL risulta inefficace sia nel miglioramento dei test di performance

neuromuscolare e mineralizzazione ossea, sia nel ridurre il rischio di cancro, di malattie cardiovascolari e

di fratture in popolazioni non residenti in strutture protette (Hansen KE et al 2015, Scragg R et al. 2018,

Aloia JF 2018 e 2019, Manson JE et al. 2019, Aspray TJ et al. 2019).

In questa controversia decisionale appare particolarmente apprezzabile la conclusione di una revisione

di El-Haii Fuleihan et al. (2014) che indicano come “desirable range” l’intervallo dei valori compresi tra

20 e 40 ng/mL considerando motivazioni di efficacia, garantita oltre i 20 ng/mL, e sicurezza, non

essendovi rischi aggiuntivi al di sotto dei 40 ng/mL .

24

Prove di efficacia della somministrazione di vitamina D

La maggior parte dei dati a sostegno dell’impiego della vitamina D proviene da studi osservazionali.

Il maggior rischio di condizioni patologiche (fratture, disturbi respiratori, neoplasie, cardiopatie, malattie

immunitarie, condizioni flogistiche gravi etc. ) negli strati di popolazione coi livelli più bassi di vitamina D,

ha alimentato la speranza di ridurre il rischio di tali patologie con la somministrazione di vitamina D.

I sempre più numerosi studi sperimentali che hanno testato l’efficacia della somministrazione di

vitamina D in diverse condizioni hanno riportato risultati in genere deludenti: i pochi esiti favorevoli

provengono in genere da studi di qualità modesta.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di RCT su popolazioni ampie che hanno consolidato le

evidenze e fornito risposte - purtroppo in grande misura sfavorevoli – alle ipotesi di effetti protettivi

formulate sulla base degli studi osservazionali.

Nel loro insieme, i dati “storici” e le nuove conoscenze hanno delineato in oncologia e cardiologia aree

di documentata inefficacia, conclusioni difficilmente modificabili da nuovi studi.

Nell’area della prevenzione delle infezioni respiratorie e delle broncopneumopatie ostruttive i trials

recenti e le loro meta-analisi iniziano a identificare un’area di possibile efficacia mentre nell’area delle

malattie demielinizzanti i dati non sono conclusivi ed esistono ancora numerose incertezze a partire

dall’individuazione delle dosi potenzialmente efficaci visti gli effetti dannosi per dosi elevate

(McLaughlin L et al. 2018, Hausler D et al. 2019).

Va sottolineato come la maggior parte dei trials più recenti abbia arruolato principalmente soggetti in

condizioni di “insufficienza” che, in base agli studi epidemiologici, risulta essere la categoria di persone

maggiormente rappresentata.

Restano relativamente poco esplorati gli effetti della vitamina D in condizioni di reale carenza vitaminica

documentata.

25

Tabella 10. Trials di recente pubblicazione sull’effetto della vitamina D su esiti osteomuscolari,

oncologici e cardiologici Studio Popolazione

Studiata

25OHD base

ng/mL

Trattamento Controllo Esiti Durata

media

Hansen KH &

coll

(2015)

230 F in

menopausa <

75 aa

14-27 800 UI/die

50.000UI/15 gg Placebo

1.ario Assorbimento di calcio

2. ario BMD

Test di forza muscolare

Cadute

12 mesi

Bischoff

Ferrari H &

coll (2016)

MF > 70 aa con

anamnesi di

cadute

13% < 10 45%

10-20 42% > 20

Media 19,2

D3 60.000

UI/mese

D3 24.000

UI/mese +

25OHD3 /mese

24.000

UI/mese

1.ario Test funzione muscolare;

% 25OHD> 30 ng/mL

2. ario Cadute

Indici di sicurezza (calcemia, calciuria

creatinina)

12 mesi

Lappe J & coll

(2017)

2.303

F> 55 aa Media 32,8

2000 UI/die +

Ca 1.5 g Placebo 1.ario Insorgenza di cancro 4 aa.

SVHT

(2017)

200

M F ipertesi >

18 aa

< 30 2800 UI/die

vit D3 Placebo

1.ario risposta pressoria

2.ario Markers turnover osseo 8 sett.

ViDA

(2017)

5.108

MF 50-84 aa

Media 26,5

< 20 (29%)

200.000 1a d

100.000

UI/mese

Placebo

1.ario Malattie CV

2.ario Malattia respiratoria fratture

Post hoc: insorgenza cancro

3,3 aa.

EVITA

(2017)

400

MF con

scompenso

cardiaco

< 30 ng/mL

Media 17

ng/mL

4000 UI/die Placebo

1.ario Mortalità

2.ario ospedalizzazione, necessità di

rianimazione o impianto devices

3 aa.

VITAL

(2018)

25.861

M> 50 aa

F> 55 aa

Media 30,8

< 20 12,7%

20-30 32,2%

2000 UI/ die

(+ omega 3 1 g) Placebo 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro 5,3 aa.

Aspray TJ

(2019)

MF

379 > 70 aa Media 16+8

Vit D3 12.000

UI/m

24.000 UI/m

48.000 UI/m

Variazione BMD femorale 12 mesi

Aloia JF

(2018\19)

260 African

American F > 60

aa

Media 22

ng/mL

Vit D3 ad

ottenere

25OHD> 30

ng/mL

Placebo

Cadute

Variazione BMD diverse sedi

Variazione dei test di efficienza

muscolare

3 anni

Si sono inoltre resi disponibili i risultati di diverse meta-analisi: anche in quest’area la valutazione delle

caratteristiche delle popolazioni studiate è di importanza cruciale per una loro corretta interpretazione.

26

Tabella 11. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti osteomuscolari , oncologici, vascolari e

respiratori

Meta-

analisi

Studi n.

Popolazione

25OHD

base

ng/mL

Trattamento Controllo Esiti (n.RCT) Esito RR

Bolland MJ

(2014)

9 RCT 48647

8 RCT 46431

7 RCT 48167

22 RCT 76497

12 RCT 27834

2 RCT 3853

7 RCT 46237

NA

Vit D3 in diversi

schemi

terapeutici con

o senza calcio

placebo

Malattie CV: IMA CHD

Malattie cerebrovascolari

Diagnosi di cancro

Fratture totali

Fratture di femore

Fratture di femore in strutture

Fratture di femore in comunità

NS °

NS °

NS °

NS °

NS °

Riduz. 15%°

NS °

Jolliffe DA

(2017)

7 RCT

955 asmatici

< 10 10%

Vit D3 in diversi

schemi

terapeutici

Placebo 1ario Riacutizzazioni richiedenti

corticosteroidi sistemici

0,74 (tot)

0,33 (< 10

ng/mL)

0,77 (n.s.>

10 ng/mL)

Zhao JG

(2017)

33 RCT

51.145

NA 33%

<10 0%

<20 66%

<30 88%

Ca

Ca + Vit D

Vit D

Placebo

No

treatment

1 ario Fratture Femore

2 ari Fratture totali Fratture

vertebrali

Fratture non vertebrali

1.21

Bolland MJ

(2018)

81 RCT

53.537

<10 6%

<20 57%

<30 99%

>800 UI

vit D3

Placebo

Basse dosi

Fratture totali (36)

Fratture femore (20)

Cadute (37)

BMD (41)

1,0

1.11

0.97

-0.17

Jolliffe DA

(2018)

3 RCT

469 BPCO < 10 20%

Vit D3 in diversi

schemi da 1200

UI/die a

100000/mese

Placebo Riacutizzazioni di gravità media-

elevata

0,94 (tot)

0,55 (< 10

ng/mL)

1,04 (> 10

ng/mL)

Guirguis

Blake JM

USPSTF

(2018)

7 RCT

7.531

su

62 RCT

35.058

Media 26,5-

31,8

1 RCT 18-21

(Australia)

Vit D con o

senza calcio Placebo

Numero di cadute

Persone dichiaranti una caduta

Fratture

Ricoveri

1 RCT

(500.000UI/

anno)

1,08

Risultati

misti

1 RCT

(calcitriolo)

0,77

USPSTF

(2018)

8 RCT

4: 10.606 NA

Solo Vit. D

Solo Ca Placebo Fratture

Inefficace

se <400 UI

27

2: 339

2: 36.727

Popolazione non

istituzionalizzata

Vit.D + Ca Dati

insufficienti

per altre

dosi

Martineau

AR, Jolliffe

DA (2019)

25 RCT

11321 28 ng/mL

Vitamina D2 o

D3 in diverse

modalità di

supplementazio

ne

placebo Incidenza di Infezioni

respiratorie Acute

Efficace

0.88 OR

Non eff. se

boli

0.30 OR

se<10

ng/mL

° Esiti di analisi sequenziale

Conviene analizzare separatamente le diverse aree di studio facendo attenzione alle caratteristiche delle

popolazioni studiate nei singoli trials e nelle meta-analisi per una trasferibilità corretta dei risultati

riportati.

Indicazioni muscolo-scheletriche: funzione muscolare, cadute, densità minerale ossea e fratture

Gli studi “storici” hanno concluso in modo decisivo a favore dell’efficacia della vitamina D nella

prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia (Mozolowski W 1939).

Studi più recenti e le meta-analisi che li includono, depongono a favore di una modesta riduzione del

rischio di frattura delle dosi di vitamina D3 > 800 UI/die (specialmente se in associazione ad un apporto

di calcio >1,2 g/die). Tra i vari studi inclusi nelle meta-analisi il peso maggiore spetta agli studi realizzati

in ospiti di strutture protette mentre considerando solo popolazioni non istituzionalizzate, viventi in

autonomia, la riduzione di rischio legata alla somministrazione di vitamina D risulta non significativa.

(Trivedi DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al 2012, Bolland MJ et al.

2014, Zhao JG et al 2017, USPSTF 2018, Bolland MJ et al. 2018).

L’importante effetto protettivo ottenuto sul rischio di frattura negli ospiti delle strutture protette è la

spiegazione più accreditata per giustificare il lieve effetto sulla riduzione di mortalità riscontrato nella

revisione Cochrane di Belakovic (2014) nelle persone trattate con vitamina D.

Da ricordare anche i dati sfavorevoli relativi a somministrazioni di dosi elevate che hanno mostrato un

effetto paradosso di incremento di cadute e fratture (Smith H et al 2007, Sanders KM et al 2010).

La maggior parte degli studi intrapresi tra il 1995 e il 2005 non arruolava i partecipanti sulla base dei

livelli di 25OHD e diversi studi non ne riportavano nemmeno i valori medi rilevati. Gli studi più recenti

hanno invece preso in esame gli effetti della supplementazione anche con dosi relativamente elevate in

popolazioni con livelli di 25OHD in area di “insufficienza” con una percentuale di soggetti con 25OHD <

20 ng/mL tra il 20 e il 25%. Il razionale di questa scelta metodologica nel disegno degli studi era basato

sulla capacità delle dosi impiegate di portare i livelli di 25OHD tra 32 e 40 ng/mL, intervallo ritenuto “di

buona salute” in base agli studi osservazionali. (Bischoff-Ferrari HA et al 2006)

Gli esiti sfavorevoli riscontrati risentono inevitabilmente delle caratteristiche delle popolazioni studiate

rinforzando la conclusione della inefficacia del trattamento in persone con 25OHD > 20 ng/mL in assenza

di problematiche ossee attive o pregresse. Alcuni studi più recenti hanno incluso anche popolazioni di

colore con risultati insoddisfacenti (VITAL trial, PODA trial).

28

Su cadute e parametri funzionali gli esiti dei trials più recenti (anch’essi in persone con livelli di

insufficienza) hanno confermato la assenza di effetti favorevoli (Hansen KH et al. 2015, Bischoff-Ferrari H

et al. 2016, VIDA trial 2017, Aloia JF et al 2018, Aloia JF et al 2018, Aloia JF et al. 2019, Aspray TJ et al.

2019).

Tabella 12. Studi di recente pubblicazione su esiti muscolo-scheletrici

Studio 25OHD base

ng/mL Trattamento Esiti Risultati

Hansen KA

(2015) 14-27

800 UI/die

50.000UI/15 gg

1. ario Assorbimento di calcio:

2. ari BMD

Test muscolari

Cadute

lieve efficacia

inefficacia

inefficacia

inefficacia

Bischoff Ferrari

HK (2016)

13% < 10

45% 10-20

42% > 20

Media 19,2

D3 60.000 UI/mese

D3 24.000 UI/mese

+ 25OHD3 /mese

1. ario Test funzione muscolare;

% 25OHD> 30 ng/mL

2. ario Cadute

Indici di sicurezza (calcemia, calciuria

creatinina)

Inefficacia

Alte dosi > basse

dosi

Cadute > alte dosi

Non significativi

SVHT

(2017) < 30 ng/mL

2800 UI

vit D3 2. ario Markers turnover osseo

Mancato

miglioramento

Trial ViDA

(2017)

Media 26,5

< 20 (29%)

200.000 1a d

100.000 UI/mese

2.ario fratture

Mancata

protezione

Aloia JF

(2018\19) Media 22

Vit D3 ad ottenere

25OHD> 30 ng/mL

Cadute

Variazione BMD diverse sedi

Variazione dei test di efficienza muscolare

Assenza di

beneficio Assenza

di beneficio

Assenza di

beneficio

Aspray TJ

(2019) Media 16+8

Vit D3 12.000 UI/m

24.000 UI/m

48.000 UI/m

Variazione BMD femorale Mancato

miglioramento

Questi risultati hanno portato l’USPSTF ad emettere raccomandazioni avverse alla somministrazione di

dosi sino a 400 UI per la prevenzione di cadute e fratture con uno statement astensionistico (il

cosiddetto “I”) sulle dosi superiori non potendosi pronunciare contro o a favore della prevenzione delle

fratture con vitamina D in popolazioni non istituzionalizzate, prive di problematiche ossee o con carenza

accertata.

Nell’interpretare le conclusioni sfavorevoli della più recente meta-analisi di Bolland (2018) vanno

considerate le condizioni delle popolazioni incluse, i cui livelli di 25OHD risultavano nella maggior parte

nell’area della cosiddetta insufficienza; solo 3 studi avevano valutato persone con 25OHD < 10 ng/mL.

Questo risultato rappresenta un’ulteriore prova del fatto che le persone con livelli compresi tra 20 e 30

29

ng/mL non dovrebbero essere trattate a meno di condizioni particolari quali iperparatiroidismo o in

associazione a terapie remineralizzanti.

Tabella 13. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti osteomuscolari

Meta-

analisi

Studi n.

Popolazione

25OHD base

ng/mL

Trattamento Controllo Esiti (n.RCT) Esito RR

Bolland

MJ (2014)

22 RCT 76497

12 RCT 27834

2 RCT 3853

7 RCT 46237

NA

Vit D3 in

diversi schemi

terapeutici

con o senza

calcio

placebo

Fratture totali

Fratture di femore

Fratture di femore in

strutture

Fratture di femore in

comunità

NS °

NS

Riduz. 15%

NS

Zhao JG

(2017)

33 RCT

51.145

NA 33%

<10 0%

<20 66%

<30 88%

Ca

Ca + Vit D

Vit D

Placebo

No treatment

1 ario Fratture Femore

2 ari Fratture totali Fratture

vertebrali

Fratture non vertebrali

1.21

Guirguis

Blake JM

USPSTF

(2018)

7 RCT

7.531

su

62 RCT

35.058

Media 26,5-31,8

1 RCT 18-21

(Australia)

Vit D con o

senza calcio Placebo

Numero di cadute

Persone dichiaranti una

caduta

Fratture

Ricoveri

1 RCT

(500.000UI/

anno)

1,08

Risultati

misti

1 RCT

(calcitriolo)

0,77

USPSTF

(2018)

8 RCT

4: 10.606

2: 339

2: 36.727

Popolazione

non

istituzionalizzat

a

NA

Solo Vit. D

Solo Ca

Vit.D + Ca

Placebo Fratture

Inefficace

se <400 UI

Dati

insufficienti

per altre

dosi

Bolland

MJ (2018)

81 RCT

53.537

<10 6%

<20 57%

<30 99%

>800 UI

vit D3

Placebo

Basse dosi

Fratture totali (36)

Fratture femore (20)

Cadute (37)

BMD (41)

1,0

1.11

0.97

-0.17

30

Indicazioni extra-scheletriche: area cardiovascolare

I bassi livelli di 25OHD riscontrati in popolazioni con cardiopatie ischemiche o scompenso cardiaco

hanno condotto a studi sperimentali in questa tipologia di malattia (Zittermann A et al .2017) e anche in

prevenzione primaria in soggetti sani nelle cosiddette età a rischio (ViDA trial 2017, VITAL 2018).

Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2000 UI/die e 100.000 UI/mese) le popolazioni

trattate non presentavano vantaggi in termini di mortalità o eventi prevenuti rispetto alle popolazioni

trattate col placebo.

I risultati non sono migliori nell’analisi limitata allo strato di popolazione (circa il 20%) che presentava i

livelli di 25OHD < 20 ng/mL.

I risultati in area cardiovascolare portano alla conclusione della mancanza di prove di efficacia e quindi la

somministrazione di vitamina D per la prevenzione cardiovascolare e cerebrovascolare va considerata

inappropriata.

Tabella 14. Studi di recente pubblicazione su esiti cardiologici

Studio 25OHD base


ViDA

(2017)

Media 26,5

< 20 (29%)

200.000 1a d

100.000 UI/mese

1.ario Malattie CV

Mancata protezione

EVITA

(2017)

< 30 ng/mL

Media 17 ng/mL 4000 UI/die

1.ario Mortalità

2.ario ospedalizzazione, necessità di

rianimazione o impianto devices

Mancata protezione

> Rischio di impianto

devices

VITAL

(2018)

Media 30,8

< 20 12,7%

20-30 32,2%

2000 UI/ die

(+ omega 3 1 g) 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro

Mancata protezione

Indicazioni extra-scheletriche: area oncologica

I bassi livelli di 25OHD osservati in popolazioni affette da diversi tipi di neoplasia hanno portato a studi

sperimentali in soggetti sani nelle età a maggior rischio.

Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2.000 UI/die - 100.000 UI/mese) le popolazioni

trattate non presentavano vantaggi in termini di riduzione dello sviluppo di neoplasie rispetto alle

popolazioni trattate col placebo.

I risultati non miglioravano nell’analisi limitata allo strato di popolazione che presentava i livelli di

25OHD < 20 ng/mL. I risultati dello studio VITAL mostrano una riduzione della mortalità per cancro nel

gruppo trattato con vitamina D; il dato riguarda un esito secondario e non può rappresentare al

momento una motivazione sufficiente per l’adozione della terapia vitaminica con questo scopo. I

risultati dello studio VITAL e di una meta-analisi successiva (Keum N et al. 2019) che ne includeva i

risultati mostrano una riduzione della mortalità per cancro nel gruppo trattato con vitamina D; il dato

riguarda un esito secondario e non può rappresentare al momento una motivazione sufficiente per

l’adozione della terapia vitaminica con questo scopo.

I risultati dei trials in area oncologica e di alcuni studi epidemiologici che rilevavano un aumento del

rischio di neoplasie prostatiche e del pancreas esocrino per livelli superiori a 50 ng/mL, portano alla

conclusione della inappropriatezza della somministrazione di vitamina D per la prevenzione dei tumori.

31

Tabella 15. Studi di recente pubblicazione su esiti oncologici

Studio 25OHD base


Lappe J

(2017) Media 32,8

2000 UI/die + Ca

1.5 g 1.ario Insorgenza di cancro

Inefficace

ViDA

(2017)

Media 26,5

< 20 (29%)

200.000 1a d

100.000 UI/mese Post hoc: insorgenza cancro

Mancata protezione

VITAL

(2018)

Media 30,8

< 20 12,7%

20-30 32,2%

2000 UI/ die

(+ omega 3 1 g) 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro

Mancata protezione

Indicazioni extrascheletriche: area respiratoria

Diverse ipotesi patogenetiche sono state formulate per spiegare la relazione inversa osservata tra livelli

di 25OHD e rischio di infezioni respiratorie acute, riacutizzazioni asmatiche o bronchitiche.

A fronte di trials con risultati disomogenei e non conclusivi sono state pubblicate di recente tre meta-

analisi con analisi individuale per paziente, che avrebbero circoscritto l’efficacia del trattamento con

vitamina D ai pazienti con livelli di 25OHD molto bassi (< 10 ng/mL) portati al target di 30 ng/mL, (Jolliffe

et al 2017, Jolliffe et al. 2018) sottolineando l’inefficacia della somministrazione in bolo (Martineau AR,

2019).

Tabella 16. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti respiratori

Meta-

analisi

Studi n.

Popolazion

e

25OHD

base

ng/mL

Trattamento Controll

o

Esiti (n.RCT) Esito RR

Jolliffe DA

(2017)

7 RCT

955

asmatici

< 10 10%

Vit D3 in diversi

schemi terapeutici Placebo

1ario Riacutizzazioni

richiedenti corticosteroidi

sistemici

0,74 (tot)

0,33 (< 10 ng/mL)

0,77 (n.s.> 10

ng/mL)

Jolliffe DA

(2018)

3 RCT

469 BPCO < 10 20%

Vit D3 in diversi

schemi da 1200

UI/die a

100000/mese

Placebo Riacutizzazioni di gravità

media-elevata

0,94 (tot)

0,55 (< 10 ng/mL)

1,04 (> 10 ng/mL)

Martineau

AR, Jolliffe

DA et al.

25 RCT

11321 28 ng/mL

Vitamina D2 o D3 in

diverse modalità di

supplementazione

placebo Incidenza di Infezioni

respiratorie Acute

Efficace 0.88 OR

Non eff. se boli

0.30 OR se<10

ng/mL

32

6. Possibili soluzioni regolatorie

L’attuale situazione normativa consente una prescrizione difficilmente controllabile della vitamina D con

conseguenti possibili ricadute in termini di inappropriatezza prescrittiva.

Per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e al contempo razionalizzare la spesa del SSN per questa

classe di farmaci è possibile identificare le seguenti aree di intervento:

1. Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze (Formazione/Informazione)

2. Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D

(Introduzione di una specifica Nota)

3. Revisione dei prezzi delle confezioni allineando il costo/UI al prezzo del flacone multidose delle

gocce da 100.000 UI (Processo negoziale)

Nello specifico:

Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze

L’impiego dei mezzi di comunicazione dell’Agenzia dovrebbe essere rivolto alla diffusione delle

informazioni riguardanti:

a. Le indicazioni al dosaggio della 25OHD, al fine di eliminare una fonte importante di

inappropriatezza;

b. I criteri di normalità dei livelli di 25OHD, sollecitando decisamente i responsabili dei laboratori al

fine di eliminare l’area della cosiddetta “insufficienza” che porta ad un incremento immotivato

della prescrizione;

c. I risultati degli studi più recenti e delle raccomandazioni da essi derivanti sia in area scheletrica

che nella prevenzione di neoplasie malattie respiratorie e cardiovascolari

Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D

La prescrizione dei preparati di vitamina D è regolata dalle indicazioni terapeutiche contenute in scheda

tecnica che per il colecalciferolo attualmente sono ben poco delimitate: “prevenzione e trattamento

della carenza di vitamina D”.

Il provvedimento suggerito è la concedibilità in fascia A per le indicazioni contenute in una nuova Nota

ad hoc sulle ipovitaminosi D piuttosto che la revisione della Nota 79 (annex 1) sui farmaci

dell’osteoporosi.

La prescrivibilità a carico del SSN dovrebbe essere limitata:

- a persone con 25OHD < 20 ng/mL e sintomi di ipovitaminosi e/o condizioni di rischio (es. trattamento

con corticosteroidi o antiepilettici)

- a persone istituzionalizzate

- a donne gravide o in allattamento.

- a trattamenti in associazione a terapie remineralizzanti.

33

Questo provvedimento escluderebbe dalla prescrizione in fascia A:

- la grande maggioranza delle prescrizioni extrascheletriche

- l’area della cosiddetta insufficienza con valori di 25OHD compresi tra 20 e 30 ng/mL con un calo

stimabile di oltre il 60% dell’attuale volume prescrittivo.

Questo provvedimento, come le note AIFA vigenti, restringerebbe solo di poco l’autonomia del MMG e

richiederebbe unicamente la indicazione della nota da parte del medico prescrittore, senza dovere

ricorrere all’intervento di specialisti autorizzati, allineando lo spirito prescrittivo più vicino al concetto di

una decisione / gestione diretta del MMG più che di un “Centro” accreditato.

Ipotesi alternative a maggiore complessità/difficoltà

a. Riclassificazione dei prodotti contenenti vitamina D in fascia C (a totale carico degli assistiti senza

eccezioni)

Pro: contenimento/riduzione della spesa farmaceutica

Contro: tale riclassificazione escluderebbe dalla rimborsabilità del trattamento anche quelle

popolazioni che ne trarrebbero un reale beneficio.

b. Istituzione di piano terapeutico su scala nazionale. La Regione Lazio (DCA 245 28.06.2017; Annex 2)

ha regolato la prescrivibilità della vitamina D sottoponendola alla redazione di un Piano Terapeutico

cartaceo da redigere da uno specialista autorizzato. Il Piano viene consegnato al MMG che si

occupa della prescrizione diretta sul modello regionale o su supporto DeMa.

Pro: l’introduzione di un PT web-based garantirebbe l’appropriatezza prescrittiva e consentirebbe la

raccolta di dati per la generazione di statistiche descrittive.

Contro: l’introduzione di un PT web-based utilizzabile anche dalla Medicina Generale potrebbe

essere considerata una soluzione poco pratica e limitante l’autonomia prescrittiva, nonché un

ulteriore aggravio burocratico da parte di specialisti e MMG. Andrebbe inoltre valutata la fattibilità

di un PT web-based in medicina generale.

Nota: Un PT cartaceo oltre a rappresentare un ulteriore aggravio per il medico prescrittore, non

consentirebbe, a causa delle limitate possibilità di raccolta dei dati, un efficace controllo della

prescrizione.

Revisione dei prezzi delle confezioni contenenti vitamina D

È doveroso allineare il costo/UI della vitamina D al prezzo del flacone delle gocce da 100.000 UI. Questa

semplice decisione rivolta principalmente alle confezioni di flaconi monodose da 50.000 e 25.000 UI si

tradurrebbe in un risparmio stimabile sui 90 milioni di Euro facendo riferimento ai dati di spesa del

2017.

Inoltre, dati preliminari suggeriscono che i prezzi della vitamina D in Italia siano attualmente superiori a

quelli delle principali nazioni europee.

34

7. Simulazioni dell’impatto economico delle rinegoziazioni

Si riportano di seguito tre possibili scenari (Tabella 17) che prospettano l’entità del risparmio che

potrebbe essere conseguito a seguito dell’applicazione di differenti riduzioni di prezzo.

Scenario 1: a seguito di una riduzione del 30% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose

si conseguirebbe un risparmio pari a 60.337.994 euro

Scenario 2: a seguito di una riduzione del 50% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose

si conseguirebbe un risparmio pari a 100.563.324 euro

Scenario 3: Se si applicasse alle soluzioni orali in formulazione monodose il prezzo medio per UI delle

gocce si conseguirebbe un risparmio pari a 139.279.292 euro.

Tabella 17. Spesa convenzionata per colecalciferolo: simulazione variazione della spesa dell’anno 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle soluzioni orali. Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Simulazione spesa 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle SOLUZIONI ORALI

2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017

GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML10000UI per ml 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 252,752 303,596 252,752 303,596 252,752 303,596 252,752 303,596

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 25,508 22,852 25,508 22,852 25,508 22,852 25,508 22,852

6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739

2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 498,397 425,947 498,397 425,947 498,397 425,947 498,397 425,947

25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 66,321 717,923 66,321 717,923 66,321 717,923 66,321 717,923

1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 98,016,125 62,753,720 68,611,287 43,927,604 49,008,062 31,376,860 24,661,728 15,786,654




TOTALE 185,809,030 233,891,032 139,072,533 173,553,038 107,914,868 133,327,708 73,751,926 94,611,740

46,736,498 60,337,994 77,894,163 100,563,324 112,057,104 139,279,292

25.2% 25.8% 33.6% 34.8% 43.3% 45.3%Risparmio teorico

Valore assoluto

Valore %

FORMATO / FORMA FARMACEUTICASpesa - Valore Assoluto ( Euro)

Hp.1 - Riduzione del prezzo

per UI delle soluzioni orali del

30%

Hp.2 - Riduzione del prezzo per UI

delle soluzioni orali del 50%

Hp.3 -Applicazione alle

soluzioni orali del prezzo

medio per UI delle gocce orali

35

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39

ANNEX 1. Nota 79

segue

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ANNEX 2. Piano terapeutico introdotto dalla Regione Lazio

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Istruttoria Marzo 2019infomed.asl102.to.it/contenuti/15/32/1126/ISTRUTTORIA... · 2019-04-01 · 2 Appropriatezza prescrittiva della vitamina D: istruttoria La CTS, tenendo onto dei