J Med Genet 1987 Connor 14 22

7/29/2019 J Med Genet 1987 Connor 14 22

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J o u r n a l o f M e d i c a l G e n e t i c s 1 9 8 7 , 2 4 , 1 4 - 2 2

L i n k a g e a n a l y s i s u s i n g m u l t i p l e Xq DNA p o l y -m o r p h i s m s i n n o r m a l f a m i l i e s , f a m i l i e s w i t h t h ef r a g i l e X s y n d r o m e , a n d o t h e r f a m i l i e s w i t h X l i n k e dc o n d i t i o n sJ M CONNOR, L A PIRRIT, J R W YATES, J A CROSSLEY,S J IMRIE, AND J M COLGANFrom t h e U n i v e r s i t y D e p a r t m e n t o f M e d i c a l G e n e t i c s , Duncan G u t h r i e I n s t i t u t e o f M e d i c a l G e n e t i c s ,Y o r k h i l l , G l a s g o w G3 8 S J .SUMMARY M u l t i p o i n t l i n k a g e a n a l y s i s was u n d e r t a k e n w i t h e i g h t Xq c l o n e d DNA sequencesw h i c h i d e n t i f y one o r more r e s t r i c t i o n f r a g m e n t l e n g t h p o l y m o r p h i s m s i n 2 6 f a m i l i e s . T h e s ef a m i l i e s c o m p r i s e seven p h a s e known n o r m a l f a m i l i e s w i t h t h r e e o r more m a l e s i n t h e t h i r dg e n e r a t i o n , seven f a m i l i e s s e g r e g a t i n g f o r h a e m o p h i l i a B , one l a r g e f a m i l y w i t h d y s k e r a t o s i sc o n g e n i t a , a n d 1 1 f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e . P h a s e known m e i o s e s i n f o r m a t i v e f o rt h r e e o r more l o c i s u p p o r t e d t h e o r d e r centromere-DXYS1-DXS107-DXS102, DXS51-F9-FRAXA-DXSJ5, D X S 5 2 , F 8 - X q t e r i n e a c h g r o u p o f f a m i l i e s s t u d i e d . One o f t h e n o r m a lf a m i l i e s was s e g r e g a t i n g f o r p r o t a n c o l o u r b l i n d n e s s a n d s h o w e d a p h a s e known r e c o m b i n a t i o nw h i c h w o u l d s u p p o r t t h e o r d e r centromere-F9-DXS52-CBP-Xqter.W i t h t h e e x c e p t i o n o f D X Y S I , a l l o f t h e s e sequences h a v e b e e n l o c a l i s e d t o X q 2 7 - > q t e r b y i ns i t u h y b r i d i s a t i o n o r h y b r i d i s a t i o n t o Xq f r a g m e n t p a n e l s , a n d on t h i s b a s i s s h o u l d l i e w i t h i n 2 0c M o f o n e a n o t h e r . No r e c o m b i n a t i o n was o b s e r v e d b e t w e e n t h e sequences l o c a l i s e d t o X q 2 8 ,n a m e l y D X S 5 2 , F 8 , a n d DXS15 ( b e t w e e n DXS15 a n d DXS52 Z = 1 2 * 2 5 a t 6 = 0 w i t h c o n f i d e n c el i m i t s o f 0 t o 5 c M ) . H o w e v e r , a n excess o f r e c o m b i n a t i o n was a p p a r e n t i n t h e r e g i o n o f FRAXA w i t hm a x i m a l l o d scores as f o l l o w s : F 9 versus FRAXA ( Z = 2 - 0 5 , 6 = 0 . 1 9 ) , DXS52 versus FRAXA( Z = 1 - 8 5 , 0 = 0 . 2 6 , ) a n d DXS15 versus FRAXA (Z= 1 . 3 3 , 0 = 0 . 2 7 ) . No c o n s i s t e n t d i f f e r e n c e s w e r eo b s e r v e d i n t h e f r e q u e n c y o f r e c o m b i n a t i o n when f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e w e r ec o m p a r e d w i t h n o r m a l f a m i l i e s o r f a m i l i e s s e g r e g a t i n g f o r o t h e r X l i n k e d c o n d i t i o n s . T h e s er e s u l t s a re c o m p a r e d w i t h o t he r p u b l i s h e d w o r k a n d s u p p o r t t he c o n c l u s i o n t h a t a l t h o u g hm e a s u r a b l e l i n k a g e e x i s t s b e t w e e n t h e s e f l a n k i n g m a r k e r s a n d FRAXA, t h e i n t e r v a l s asm e a s u r e d b y t h e f r e q u e n c y o f m e i o t i c r e c o m b i n a t i o n w i l l s e r i o u s l y l i m i t t h e i r c l i n i c a l u s e f u l n e s s .W i t h a n e s t i m a t e d f r e q u e n c y o f 1 i n 2 0 0 0 m a l e s , ' t h ef r a g i l e X s y n d r o m e ( M a r t i n - B e l l s y n d r o m e ,M c K u s i c k c a t a l o g u e n u m b e r 3 0 9 5 5 ) i s a c o m m o n ,r e c o g n i s a b l e c a u s e o f m e n t a l r e t a r d a t i o n . T h e c h a r a c -t e r i s t i c m a l e p h e n o t y p e i n c l u d e s a n e l o n g a t e df a c e , l a r g e e a r s , l a r g e t e s t e s , a n d m e n t a l r e t a r d a t i o nw i t h m a r k e d v e r b a l d i s a b i l i t y . 2 T h e p h e n o t y p e i s ,h o w e v e r , v a r i a b l e b o t h w i t h i n a n d b e t w e e n f a m i l i e sa n d t h e m o s t c o n s i s t e n t f e a t u r e h a s b e e n m e n t a lr e t a r d a t i o n w i t h a n T O u s u a l l y i n t h e r a n g e o f 4 0 t o6 0 . 3 X l i n k e d i n h e r i t a n c e i s f a v o u r e d b y p e d i g r e ea n a l y s i s a n d b y t h e a s s o c i a t i o n w i t h t h e f r a g i l e s i t e a tR e c e i v e d f o r p u b l i c a t i o n 2 4 M a r c h 1 9 8 6 .A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n 7 A p r i l 1 9 8 6 .

X q 2 7 - 3 i n u p t o 50 % o f c e l l s f r o m a f f e c t e d m a l e s k 4 6A b o u t o n e - t hi r d o f f e m a l e c a r r i e r s a r e p h e n o -t y p i c a l l y a b n o r m a l w i t h e i t h e r m e n t a l r e t a r d a t i o n( u s u a l l y m i l d ) o r l e s s f r e q u e n t l y a n e l o n g a t e d f a c i e s . 7C y t o g e n e t i c d e m o n s t r a t i o n o f t h e Xq f r a g i l e s i t e i su s u a l l y p o s s i b l e i n t h e s e c l i n i c a l l y a b n o r m a l c a r r i e r sb u t i s n o t p o s s i b l e i n a b o u t 50 % o f c l i n i c a l l y n o r m a lf e m a l e c a r r i e r s . 8 C o u n s e l l i n g o f a f f e c t e d f a m i l i e s i sf u r t h e r h a m p e r e d b y t h e k n o w l e d g e t h a t c l i n i c a l l yn o r m a l m a l e s i n o l d e r g e n e r a t i o n s o f s o m e p e d i g r e e sh a v e t r a n s m i t t e d t h e t r a i t o r a p r e d i s p o s i t i o n t o t h et r a i t t o d a u g h t e r s a n d h e n c e t o a f f e c t e dg r a n d s o n s . 9 i f )T h e s e d i f f i c u l t i e s h a v e e n c o u r a g e d a t t e m p t s t o

1 4

group.bmj.comon January 25, 2013 - Published byjmg.bmj.comDownloaded from
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L i n k a g e a n a l y s i s u s i n g m u l t i p l e Xq DNA p o l y m o r p h i s m sd e v e l o p c l o s e l y l i n k e d DNA m a r k e r s w h i c h m i g h tb e c l i n i c a l l y u s e f u l f o r c a r r i e r d e t e c t i o n a n d p r e n a t a ld i a g n o s i s . I n 1 9 8 3 , C a m e r i n o e t a l l ' r e p o r t e d t i g h tl i n k a g e b e t w e e n a c o a g u l a t i o n f a c t o r I X ( F 9 ) DNAp o l y m o r p h i s m a n d t h e l o c u s f o r t h e f r a g i l e Xs y n d r o m e ( F R A X A ) . T h i s c o n c l u s i o n w a s l a r g e l yb a s e d o n a l a r g e F r e n c h f a m i l y i n w h i c h t r a n s m i s s i o nf r o m a p h e n o t y p i c a l l y n o r m a l g r a n d f a t h e r t o s i x o fh i s 1 0 g r a n d s o n s w a s s u s p e c t e d . S u b s e q u e n t p u b -l i s h e d l i n k a g e s t u d i e s w i t h t h e f a c t o r I X p o l y m o r -

P e d i g r e e 1 ( 3 8 2 2 ) 2 ( 3 8 2 3 ) 3 ( 3 8 2 4 )

p h i s m s h a v e f a i l e d t o c o n f i r m s u c h t i g h t l i n k a g e . 1 - - 1 7T h e s e s t u d i e s a n d p e r t i n e n t a b s t r a c t s f r o m Hum anG e n e M a p p i n g 8 a r e b r i e f l y s u m m a r i s e d i n t h ep r o c e e d i n g s o f t h a t m e e t i n g a n d a r e c o n s i d e r e df u r t h e r i n t h e d i s c u s s i o n . T i g h t l i n k a g e h a s a l s o b e e nr e p o r t e d b e t w e e n FRAXA a n d d i s t a l m a r k e r s f r o mX q 2 8 , s u c h a s G6PD o r C B P , 1 9 2 0 ) a n d b e t w e e nFRAXA a n d D X S 5 2 . 2 ' H o w e v e r , o t h e ri n v e s t i g a t o r s 1 4 h a v e b e e n u n a b l e t o c o n f i r m t i g h tl i n k a g e w i t h a n o t h e r m a r k e r f r o m Xq28 ( D X S 1 5 )4 ( 3 8 2 5 )Ml

5 ( 3 9 0 4 )r - 1

6 ( 3 9 0 6 )1

II q q

1 1 6 1 1 t 1I I I g b l 2 & t "&zP e d i g r e e 7 ( 3 9 1 0 ) 8 ( 1 7 5 6 ) 9 ( 2 3 7 7 ) 1 0 ( 3 5 6 9 ) 1 1 ( 4 5 4 2 )

1 1 122If 1 X234 2 1 4 i2

1 2 b A 3 1 ' 312 113283l

P e d i g r e e 1 2 ( 4 5 5 1 ) 1 3 ( 4 5 5 9 ) 1 4 ( 4 5 6 5 )1 2

1 23 2 4II I i[

P e d i g r e e 1 5 ( 4

II I

1268 4 5 4 3 )F I G I F a m i l i e s 1 t o 7 a r e p h a s e known n o r m a l f a m i l i e s . I n p e d i g r e e 3 8 2 3 , I 1 . 2 h a s d e u t a n c o l o u r b l i n d n e s s a n d i n p e d i g r e e3 8 2 4 I I I . 2 a n d 1 1 . 4 h a v e p r o t a n c o l o u r b l i n d n e s s . F a m i l i e s 8 t o 1 4 a r e p o r t i o n s o f f a m i l i e s w h i c h a r e s e g r e g a t i n g f o rh a e m o p h i l i a B . F a m i l y 1 5 ( p e d i g r e e 4 5 4 3 ) i s s e g r e g a t i n g f o r d y s k e r a t o s i s c o n g e n i t a .

1 5

RP



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J M C o n n o r , L A P i r r i t , J R W Y a t e s , J A C r o s s l e y , S J I m r i e , a n d J M C o l g a nP e d i g r e e

I

I I

1 6 ( 6 6 5 )1 2

123 O!5734751 8 ( 3 4 7 5 )

1 9 ( 3 6 5 3 ) 2 0 ( 3 9 4 0 )1 22 2

1 2 345624359 - 1 0 1 1 2 01 1 TT-T--ovI I IIV_- 4 - 7IV*(P e d i g r e e 2 1 ( 4 5 2 1 ) 2 2 ( 4 5 2 3 ) 2 3 ( 4 5 2 4 )1 2 2 1 2

1 * 2 3 4572 3 412 34 5678910 1 4 67-12 1 2 3 4I I I I VEo

I V ( 1 1P e d i g r e e 2 4 ( 4 6 5 8 )

1 J 21 23 451 1 OTm

1 23 4 56I I I1 3I V

F I G 2 F a m i l i e s 1 6 t o 2 6 a r e s e g r e g a t i n g f o r t h e f r a g i l e X s y n d r o m e .

1 6* f f e c t e d F r a ( X ) p o s i t i v e m a l e* e n t a l l y r e t a r d e d F r a ( X ) p o s i t i v e f e m a l e( F r a ( X ) p o s i t i v e f e m a l e w i t h n o r m a l i n t e l l i g e n c e( O b l i g a t e c a r r i e r f e m a l e w i t h F r a ( X )

( I ) O b l i g a t e c a r r i e r f e m a l e w i t h o u t F r a ( X )[ D C l i n i c a l l y n o r m a l m a l e w i t h o u t F r a ( X )P e d i g r e e 1 2 ( 2 0 5 1 )

I I I

I V

V *4P e d i g r e e

2 5 ( 4 6 6 9 ) 2 6 ( 4 7 6 9 )1 2 1 _ 2

1 1 1356 7 8 1 1 2 2 3 61I N 2 j l & j i 3 j , 4



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L i n k a g l a n a l y s i s u s i n g m u l t i p l e Xq DNA p o l y m o r p h i s m sw h i c h i s kn o wn t o b e t i g h t l y l i n k e d t o D X S 5 2 . 2 2T h e s e f i n d i n g s h a v e l e d t o c o n f l i c t i n g o p i n i o n s a b o u tt h e f r e q u e n c y o f r e c o m b i n a t i o n i n t h e d i s t a l p o r t i o no f Xq i n f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e , w h i c hmay b e d e c r e a s e d , 2 " 1 d e c r e a s e d o n l y when t r a n s m i t -t e d b y a n o r m a l m a l e , 1 7 o r i n c r e a s e d " 4 i n c o m p a r i s o nw i t h n o r m a l f a m i l i e s .TA BLE 1 C y t o g e n e t i c f i n d i n g s i n f r a ( X ) p o s i t i v e s u b j e c t s i nI I f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e .P e d i g r e e S u b j e c t S e x f r a ( X ) ( % )6 6 5 1 1 1 . 31 1 1 . 51 1 1 . 61 1 1 . 72 0 5 1 I V . 2

I V . 7V . 2V . 3V . 6V . 7

3 4 7 5 1 1 . 1 31 1 1 . 21 1 1 . 81 1 1 . 9I V . II V . 3I V . 5I V . 6I V . 7

3 6 5 3 1 1 . 2I I I . I1 1 1 . 23 9 4 0 1 1 1 . 3I V . II V . 2

4 5 2 1 1 . 21 1 1 . 61 1 1 . 71 1 1 . 91 1 1 . 1 (I V . 4

4 5 2 3 1 1 . 41 1 . 51 1 1 . 11 1 1 . 21 1 1 . 31 1 1 . 6

4 5 2 4 1 1 . 31 1 1 . 11 1 1 . 24 6 5 8 1 1 . 2

11.41 1 1 . 2I V . 2I V . 3

4 6 6 9 1 1 . 21 1 1 . 2I V . II V . 2

4 7 6 9 1 1 1 . 41 1 1 . 6I V . II V . 3I V . 4

M 1 ( )F 9F 1 2M IF 3 2F 4 4F 3 3M 8F 1 3M 1 2F 2F 6F 4F 6F 2 4M 4M I ( )M 2 0F 1 7F ( ) - 5M 2 4M 3F 3M 4 8M 4 8F 2MM 3 3F 1 8F 1 2M 2 0 )F 6F 2 ( 0M 2 8M 5 2M 2 4M 4 4F 4M 4M 2 4F 2F IF 2 1M 8M 1 6F IF IM 3M 2 8F 10M 5 4M 1 5M 1 3M 3 8

No o f f r a ( X ) /No c o u n t e d1 0 / 1 0 09 / 1 0 (1 2 / 1 0 01 / 1 ( X2 4 / 7 52 2 / 5 ( 02 5 / 7 54 / 5 01 0 / 7 57 / 6 0 )1 / 5 ( )3 / 5 02 / 5 03 / 5 01 2 / 5 02 / 5 05 / 5 05 / 2 51 9 / 1 1 01 / 2 0 02 4 / 1 ( X )3 / 1 ( X )2 / 7 51 2 / 2 51 2 / 2 52 / 1 ( X )5 / 5 01 ( / 3 ( )9 / 5 ( 06 / 5 01 ( 1 / 5 0 )3 / 5 01 ( ) / 5 ( 11 4 / 5 ( 02 6 / 5 01 2 / 5 ( 12 2 / 5 ( 12 / 5 02 / 5 ( 01 2 / 5 ( 12 / 1 ( X )1 / 1 ( X )2 1 / 1 ( X )4 / 5 08 / 5 ( 11 / 1 1 0 51 / 7 52 / 7 52 1 / 7 59 / 8 82 7 / 5 ( 09 / 6 18 / 6 01 9 / 5 0

T h e p r e s e n t s t u d y a d d r e s s e d t h e s e d i f f i c u l t i e s b yc o m p a r i n g l i n k a g e r e l a t i o n s h i p s o f m u l t i p l e XqDNA m a r k e r s i n f a m i l i e s w i t h a n d w i t h o u t t h ef r a g i l e X s y n d r o m e .P a t i e n t s a n d m e t h o d sT h e s e v e n p h a s e known n o r m a l f a m i l i e s w e r e a l lf r o m t h e w e s t o f S c o t l a n d a n d a r e i l l u s t r a t e d i n f i g 1 .E a c h f a m i l y w a s s c r e e n e d f o r c o l o u r b l i n d n e s s u s i n gI s h i h a r a p l a t e s . F a m i l y 2 ( 3 8 2 3 ) c o n t a i n e d a m a l ew i t h d e u t a n c o l o u r b l i n d n e s s a n d f a m i l y 3 ( 3 8 2 4 )c o n t a i n e d t w o m a l e s w i t h p r o t a n c o l o u r b l i n d n e s s .T h e f a m i l i e s w i t h h a e m o p h i l i a B w e r e a l l f r o m t h ew e s t o f S c o t l a n d a n d t h e a p p l i c a t i o n o f t h e f a c t o r I XDNA p o l y m o r p h i s m s t o t h e s e f a m i l i e s h a s a l r e a d yb e e n d e s c r i b e d . 2 3 2 4 F a m i l i e s 8 t o 1 4 w h i c h w e r eu s e d f o r l i n k a g e a n a l y s i s a r e a l s o s h o w n i n f i g 1 .F a m i l y 1 5 w i t h d y s k e r a t o s i s c o n g e n i t a i s f r o mL i v e r p o o l a n d h a s b e e n d e s c r i b e d e l s e w h e r e . 2 5 N i n eo f t h e f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e a r e f r o mt h e w e s t o f S c o t l a n d a n d t w o ( 6 6 5 a n d 3 6 5 3 ) a r ef r o m L i v e r p o o l ( f i g 2 ) . C y t o g e n e t i c d e t a i l s o f e a c hf r a ( X ) p o s i t i v e f a m i l y member a r e s h o w n i n t a b l e 1a n d i n t h i s s t u d y c l i n i c a l l y n o r m a l m a l e s i n t h ef a m i l y w e r e a l s o e x a m i n e d c y t o g e n e t i c a l l y . B l o o ds a m p l e s f o r c y t o g e n e t i c a n a l y s i s w e r e c u l t u r e d f o r 7 2h o u r s i n e i t h e r T C 1 9 9 w i t h o u t f o l i c a c i d ( 1 0 %n e w b o r n c a l f s e r u m ) o r i n I s c o v e ' s m e d i u m , a n d t h eX q 2 7 f r a g i l e s i t e w a s c o n f i r m e d b y d e s t a i n i n g a n dt r y p s i n b a n d i n g . A minimum o f 2 5 c e l l s w a s s c o r e df o r e a c h m a l e a n d a minimum o f 5 0 c e l l s w a s s c o r e df o r e a c h f e m a l e . No e v i d e n c e f o r t r a n s m i s s i o n b yn o r m a l m a l e s w a s a p p a r e n t i n t h e s e f a m i l i e s a n d a l lr e t a r d e d m a l e s w e r e f r a g i l e X p o s i t i v e . One m a l e( f a m i l y 2 6 , 1 1 . 1 ) w a s c o n s i d e r e d n o r m a l b y h i sf a m i l y b u t s h o w e d 15% f r a ( X ) a n d w a s a b n o r m a l o nf o r m a l p s y c h o l o g i c a l a s s e s s m e n t . A l l r e t a r d e d o rd u l l f e m a l e s w e r e f r a ( X ) p o s i t i v e b u t 50 % ( n i n e o f1 8 ) o f o b l i g a t e c a r r i e r s w e r e c y t o g e n e t i c a l l y n o r m a l( t a b l e 1 , f i g 2 ) .T h e DNA p o l y m o r p h i s m s u s e d i n t h e s e f a m i l i e sa r e o u t l i n e d i n t a b l e 2 a n d a r e d e s c r i b e d i n m o r ed e t a i l e l s e w h e r e 2 6 w i t h t h e e x c e p t i o n t h a t t h eT A B L E 2 P r o b e s u s e d .HGM name O t h e r name C v t o g e n e t i c l o c a l i s a t i o nDXYSI pDP34 X q l 3 - q 2 1 l 1DXS107 c p X 2 3 4 X q 2 7 - - + q 2 8DXS102 p 3 8 - 1 X q 2 7 - . q 2 8DXS51 52 A X q 2 7F I 9 F 9 ( V I I I ) Xq27F 8 F 8 A X q 2 8 - . q t e rDXS15 DX13 X q 2 8 - - q t e rDXS52 S t 1 4 - 1 X q 2 8 - . q t e r

1 7



5/10

J M C o n n o r , L A P i r r i t , J R W Y a t e s , J A C r o s s l e y , S J I m r i e , a n d J M C o l g a nD X S 5 1 / T a q I p o l y m o r p h i s m i s 1 - 3 k b / 0 - 7 k b+0 6 k b ' 4 n o t 1 * 6 k b / 1 * 3 k b . The t e c h n i q u e s f o rDNA e x t r a c t i o n , d i g e s t i o n , a n d f r a g m e n t i d e n t i f i -c a t i o n h a v e b e e n d e s c r i b e d p r e v i o u s l y . 2 3 3 2 5L i n k a g e a n a l y s i s w a s u n d e r t a k e n u s i n g LIPED3 , 2 7 a n d i n t h e s e c a l c u l a t i o n s a n a l l e l e f r e q u e n c y f o rf r a g i l e X o f 0 * 0 1 w a s u s e d a n d s c o r i n g i n c l u d e df r a g i l e X p o s i t i v e m a l e s , f r a g i l e X n e g a t i v e m a l e s ,a n d f r a g i l e X p o s i t i v e f e m a l e o f f s p r i n g , a l l o f w h o mh a d more t h a n 4 % f r a ( X ) , b u t n o t f r a g i l e X n e g a t i v ef e m a l e o f f s p r i n g . T h e i n c l u s i o n o f f r a ( X ) n e g a t i v em a l e o f f s p r i n g i n t h e s e c a l c u l a t i o n s w a s c o n s i d e r e dj u s t i f i e d , a s i n t h e f a m i l i e s w i t h n o r m a l m a l et r a n s m i s s i o n t h e s e s u b j e c t s r a r e l y h a v e m e n t a l l yr e t a r d e d s i b s . 9 C o n f i d e n c e i n t e r v a l s w e r e c a l c u l a t e dc o r r e s p o n d i n g t o v a l u e s o f t h e r e c o m b i n a t i o n f r a c -t i o n a t a l o d s c o r e o n e u n i t l e s s t h a n t h e m aximumv a l u e a s r e c o m m e n d e d a t H G M 8 . 2 8R e s u l t sT a b l e 3 s h o w s t h e p o l y m o r p h i c f r a g m e n t f r e -q u e n c i e s f o r t h e p r o b e s u s e d i n t h i s s t u d y i n u n r e l a t e dS c o t t i s h p e r s o n s . DXS52 i d e n t i f i e s a t l e a s t 1 0T A B L E 3 P o l y m o r p h i c f r a g m e n t f r e q u e n c i e s i n u n r e l a t e ds u b j e c t s f r o m t h e w e s t o f S c o t l a n d .P r o b e F r a g m e n t ( k b ) F r e q u e n c y No o fc h r o m o s o m e sDXYS1 1 1 - 8 0 - 3 4 4 51 0 - 6 0 - 6 6D X S 1 0 7 3 - 2 0 - 3 5 5 21 - 1 0 - 6 5D X S 1 0 2 1 0 0 - 5 7 4 71 - 7 0 - 4 3DXS51 1 - 3 0 - 4 8 5 00 - 7 + 0 - 6 0 - 5 2F 9 / T a q I 1 - 8 0 - 6 9 4 61 - 3 0 - 3 1F 9 / X m n I 1 1 - 5 0 - 6 8 6 06 - 5 0 - 3 2F 9 / D d e l 1 - 7 5 0 - 2 3 3 01 - 7 0 - 7 7F 8 1 - 2 0 - 2 2 4 00 - 9 0 - 7 8DXS15 5 - 8 0 - 4 6 22 - 8 0 - 6

T A B L E 4 Number o f p h a s e k n o w n r e c o m b i n a n tc h r o m o s o m e s p r o v i d i n g s u p p o r t f o r t h e p r o p o s e d p o s i t i o no f e a c h l o c u s r e l a t i v e t o t h e o t h e r s o n t h e b a s i s o f o n er e c o m b i n a t i o n p e r c h r o m o s o m e .DXS52 DXS15 FRAXA F 9 DXS51 D X S 1 0 2 D X S 1 0 7 DXYSI

DXS52 - 0 2 4 4 3 4 5DXS15 - 3 6 3 3 1 0 2FRAX - 1 2 4 5F 9 -4 4 7 5DXS51 - 5 3D X S 1 0 2 - 2DXS107 -DXYS1 -

T A B L E 5 S u m m a r y o f l o d s c o r e s f o r FRAXA v e r s u s o t h e rm a r k e r s .R e c o m b i n a t i o n f r a c t i o nC o m b i n a t i o n 0 0 - 0 5 0 - 1 0 - 2 0 - 30 - 4 + - + / -

FRAXA v DXYS1 -0 0 - 5 - 0 8 - 3 - 1 9 - 1 - 5 3 - 0 O - 7 3- 0 - 2 7 2 / 2 5 / 1 2 7 / 1 4FRAXA v D X S 0 7 - )0 - 3 - 7 2 - 2 - 1 8 - 0 - 9 2 - 0 - 4 3- 0 - 2 3 5 / 6 1 / 1 1 6 / 1 7FRAXA v DXS51 - 0 0 - 3 - 0 8 - 1 - 5 7 - 0 - 4 - 0 - 0 20 . 0 1 5 / 7 1 / 1 1 6 / 1 8FRAXA v D X S 1 0 2 - 0 0 - 2 - 9 - 0 - 8 2 0 - 5 7 0 - 7 50 . 4 2 4 / 7 2 / 1 9 6 / 2 6FRAXA v F 9 -0 0 0 - 2 4 1 - 5 2 2 - 0 4 1 - 6 70 - 8 8 1 / 1 1 6 / 2 7 7 / 3 8FRAXA v DXS15 -0 0 - 3 - 3 9 - 0 - 7 9 1 - 0 1 1 - 3 20 . 8 9 3 / 1 4 5 / 2 0 8 / 3 4FRAXA v DXS52 -0 - 2 - 7 7 - 0 - 0 4 1 - 6 9 1 - 7 51 - 0 7 3 / 8 3 / 1 9 6 / 2 7

T A B L E 6 P a i r w i s e m a r k e r l o d s c o r e s i n f a m i l i e s w i t h o u t t h ef r a g i l e X s y n d r o m e .R e c o m b i n a t i o n f r a c t i o nC o m b i n a t i o n 0 0 - 0 5 0 - 1 0 - 2 0 - 30 - 4 + - + / _

DXYSI v DXS1070 - 2 6 0 / 3DXYS1 v DXS51- 0 - 2 8 5 / 8DXYS1 v DXS102- 0 - 0 2DXYS1 v F 90 - 3 6 5 / 1 7DXYS1 v DXS150 - 1 5 2 / 4DXYS1 v DXS52- 0 - 7 5 1 1 / 1 4DXS107 v DXS510 - 2 7 3 / 1 2DXS107 v DXS102- 0 - 1 6 2 / 3DXS107 v F 90 - 5 7 5 / 1 6D X S 1 0 7 v DXS150 - 1 7 7 / 1 8DXS107 v DXS52- 0 - 2 9 5 / 1 1DXS51 v DXS1020 - 0 7 1 / 3DXS51 v F 91 - 0 6 1 / 1 6DXS51 v DXS150 - 6 6 4 / 1 6DXS51 v DXS520 - 7 2 3 / 1 5DXS102 v F 90 - 1 2/5DXS102 v DXS150 - 0 6 1 / 3DXS102 v DXS52- 0 - 2 3 4 / 8F 9 v F 8- 0 - 0 5 2 / 4F 9 v DXS150 - 9 4 3 / 1 5F 9 v DXS520 - 8 9 3 / 1 8F 8 v DXS520 - 4 1DXS15 v DXS521 - 1 1 0 / 1 2

1 - 2 30 / 2-002 / 4- X)1 / 31 / 3-)03 / 4- 0 )-002 / 5- X)- 0 0 )0 / 2- ( X )- 4 X )1 / 3- 0 00 /1-02 / 9- 0 X1 / 40/2-00O / 3-00

- 4 X )-002 / 4- 8 X )3 / 41 - 8 20/ 54 - 8 40 ' 5

1 - 1 20 / 5- 5 - 5 97 / 1 2- 0 - 7 21 / 3- 2 - 6 26 / 2 0- 0 - 6 15 / 8- 9 - 8 81 1 / 1 4- 3 - 8 85 / 1 7- 1 - 7 62 / 3- 1 - 2 85 / 1 8- 3 - 1 67 / 1 8- 5 - 1 7

6 / 1 4- 0 - 3 21 / 41 - 7 33 / 2 5- 1 - 4 6

5 / 2 0- 0 - 3 23 / 1 7

- 0 - 1 62 / 8- 0 - 4 41 / 3- 3 - 94 / 8- 1 - 4 92 / 40 - 0 95 / 1 90 - 1 26 / 2 21 - 6 70 / 54 - 4 70 / 1 7

1 - 0- 3 - 5 9- 0 - 4 4- 1 - 1- 0 - 1 4- 6 - 6 6- 1 - 4 5- 1 - 1 9- 0 - 0 8- 1 - 4 4- 3 - 0 7- 0 - 0 8

2 - 3 50 - 1 10 - 9 10 - 0 9

- 0 - 1 9- 2 - 5 1- 0 - 9 3

1 - 1 51 - 21 - 5 24 - 0 5

0 - 7 5- 1 - 7 6- 0 - 1 9

0 - 0 60 - 1 7

- 3 - 5 6- 0 - 0 4- 0 - 6 4

0 - 7 4- 0 - 1 5- 1 - 3 5

( - ( 92 - 3 91 - 0 51 - 5 10 - 2 3( - 0 1

- 1 - 2 4- 0 - 4 2

1 - 7 21 - 7 91 - 1 83 - 1 7

0 - 5- 0 - 8 2- 0 - 0 7

0 - 4 30 - 2 1

- 1 - 8 50 - 3 3

- 0 - 3 50 - 8 40 - 2 1

- 0 - 6 70 - 1 21 - 8 71-08

1 - 3 10 - 2 10-08

- 0 - 6 2- 0 - 1 8

1 - 5 31 - 6 80 - 8 22 - 2

1 8



6/10

L i n k a g e a n a l y s i s u s i n g m u l t i p l e Xq D N A p o l y m o r p h i s m s 1 9p o l y m o r p h i c f r a g m e n t s a n d o v e r a l l 80% o f S c o t t i s h T A B L E 8 P a i r w i s e m a r k e r l o d s c o r e s f o r a l l f a m i l i e s ( t a b l e sf e m a l e s w e r e h e t e r o z y g o u s . T h e DNA r e s u l t s o n 6 a n d 7 c o m b i n e d ) .e a c h f a m i l y member a r e a v a i l a b l e f r o m t h e a u t h o r s R e c o m b i n a t i o n f r a c t i o ni n t h e f o r m o f a n a p p e n d i x a n d a r e s u m m a r i s e d C o m b i n a t i o n 0 0 - 0 5 0 - 1 0 - 2 0 - 3h e r e . T h e t h r e e p o i n t c r o s s t e c h n i q u e i n p h a s e 0 - 4 + - + / -k n o w n m e i o s e s s u p p o r t e d t h e o r d e r c e n t r o - D X Y S I v D X 5 1 0 7 1 - 2 3 1 - 1 2 1 . 0 0 - 7 5 1 ) 5mere-DXYS1-DXS107-DXS102, DXS5J - F9 - 0 - 2 6 0 / 3 0 / 2 0 / 5FRAXA-DXS15, DXS52, F 8 - X q t e r i n e a c h group D X Y S I v D X 5 S _A ) 5 ; 8 8 - 3 8 - 1 8 6 - 0 - 8 6- 0 - 2 9 5 / 8 3 / 6 8 / 1 4o f f a m i l i e s s t u d i e d . T h e n u m b e r s o f p h a s e k n o w n D X Y S I v D X S 1 0 2 - o o - 4 - 8 4 - 3 - 1 4 - 1 - 5 4 - 0 - 7 3m e i o s e s s u p p o r t i n g t h i s o r d e r a r e i n d i c a t e d i n t a b l e - 0 - 2 7 2 / 2 4 / 9 6 / 1 1 3 7 3 - 1 - 0 8 - 0 - 0 24 . F a m i l y 3 8 2 4 w a s i n f o r m a t i v e f o r D X Y S 1 , F 9 , 0 - 2 6 5 / 1 7 8 / 1 6 1 3 / 3 3p r o t a n c o l o u r b l i n d n e s s ( C B P ) , a n d D X S 5 2 . A D X Y 0 I v D X 2 S I - 0 0 - 2 9 1 - 1 5 7 0 4 7 - 0 0 4p h a s e k n o w n r e c o m b i n a t i o n h a s o c c u r r e d i n I I I . 4 , D X Y S I v D X S 5 2 - 0 0 - 1 3 - 6 1 - 8 - 7 7 - 4 - 2 9 - 2 ( 0f a m i l y 3 ( f i g 1 ) b e t w e e n CBP a n d DXS52 w h i c h - 0 - 6 9 1 1 / 1 6 6 / 1 3 1 7 / 2 9w o u l d s u p p o r t t h e o r d e r F9-DXS52-CBP-Xqter. D X S 0 7 v 6 / 1 6 5 4 ) 1 - 7 1 8 94 0 0 91/08 - 0 - 0 6U n f o r t u n a t e l y t h i s f a m i l y w a s n o t i n f o r m a t i v e f o r F 8 D X S 1 0 7 v D X S 1 0 2 - 0 0 - 1 - 2 8 - 0 - 3 9 0 - 1 9 0 - 2 7o r D X S 1 5 . 0 - 0 5 2 / 5 2 / 1 4 - 4 / 1 9D X S 1 0 7 v F 9 - 0 0 - 3 - 7 9 - 1 - 3 2 0 - 5 ( - 8 90 - 6 9 / 2 2 0 / 1 1 9 / 3 3T A B L E 7 P a i r w i s e m a r k e r l o d s c o r e s i n f a m i l i e s w i t h t h e D X S 1 0 7 v D X S 1 5 - 0 0 - 1 0 - 2 2 - 5 - 9 8 - 2 - 3 8 - 0 - 8 8- 0 - 2 6 1 3 / 2 4 4 / 1 1 1 7 / 3 5f r a g i l e X s y n d r o m e . D X S 1 0 7 v D X S 5 2 - 0 0 - 1 1 - 0 7 - 6 . 9 7 - 3 - 3 8 - 1 . 7 1

- 0 - 7 2 9 / 1 5 5 / 1 2 1 4 / 2 7R e c o m b i n a t i o n f r a c t i o n D X S 5 1 v D X S 1 0 2 AX) 0 - 0 2 1 - 2 9 1 - 3 0 9 9

C o m b i n a t i o n 0 0 - 0 5 0 - 1 0 - 2 0 - 3 0 - 4 6 1 / 5 2 / 1 2 3 / 1 70 . 4 + + / - D X S 5 1 v F 9 - ( 1 0 1 - 7 5 2 - 9 7 3 - 2 7 2 - 5 51 - 3 2 4 / 2 0 2 / 2 0 6 / 4 0DXYSI v D X S 1 0 7 No i n f o r m a t i o n DXS51 v D X S I 5 -00 - 7 - 9 4 - 3 - 8 8 - ( 0 - 6 9 0 - 4DXYSI v DXS51 - 0 - 4 - 0 - 2 9 - 0 - 2 1 - 0 - 1 - 0 - 0 4 0 - 5 9 / 2 2 4 / 1 3 1 3 / 3 5- 0 - 0 1 1 / 2 1 / 2 D X S 5 1 v D X S 5 2 - 0 0 - 5 - 9 2 - 2 - 7 1 - 0 - 1 4 0 - 4 9DXYSI v D X S 1 0 2 - 0 0 - 4 - 1 2 - 2 - 7 - 1 - 3 5 - 0 - 6 6 0 - 4 4 5 / 1 8 3 / 9 8 / 2 7- 0 - 2 5 2 / 2 3 / 6 5 / 8 D X S 1 0 2 v F 9 - 0 0 - 0 - 2 8 0 - 5 7 1 - 0 ( 1 - 5 5DXYSI v F 9 -0 0 - 4 - 2 8 - 2 - 6 3 - 1 - 1 4 - 0 - 4 5 0 - 3 7 4 / 8 1 / 1 5 5 / 2 3- 0 - 1 7 / 1 3 7 / 1 3 D X S 1 0 2 v DXS15 - 0 0 - 3 - 5 5 - 1 - 5 0 - 0 5 ( 0 - 4 6DXYSI v DXS15 - 0 0 - 2 - 3 - 1 - 4 3 - 0 - 6 4 - 0 - 2 5 0 - 3 1 5 / 8 5 / 1 6 1 0 / 2 4- 0 - 0 6 2 / 6 2 / 6 D X S 1 0 2 v D X 5 5 2 - 00 - 1 0 - 5 8 - 6 - 4 3 - 2 - 8 - 1 - 2 2DXYSI v DXS52 -00 - 3 - 7 3 - 2 - 1 1 0 - 7 3 - ( ) - 1 5 - 0 - 4 6 9 / 1 4 5 / 1 4 1 4 / 2 80 - 0 6 0 / 2 6 / 1 3 6 / 1 5 F 9 v F 8 - 0 0 - 1 - 1 9 - 0 - 6 7 - ( 0 - 2 5 - ( 0 - 1 2DXS107 v DXS51 - 0 0 - 4 - 5 1 - 2 - 6 4 - 1 - 0 4 - 0 - 3 9 - 0 - 0 5 2 / 7 1 / 5 3 / 1 2- 0 - 1 6 3 / 4 2 / 9 5 / 1 3 F 9 v D X S I 5 - ( 1 0 - 5 - 2 3 - 1 - 7 9 0 - 8 1 1 - 4 2DXS107 v D X S 1 0 2 -00 ( 0 - 4 8 0 - 8 0 - 8 3 0 - 6 2 1 - 0 8 6 / 2 6 7 / 1 8 1 3 / 4 40 - 2 1 0 / 2 2 / 1 4 2 / 1 6 F 9 v D X S 5 2 - 0 0 - 1 - 6 7 0 - 8 3 2 - 4 1 2 - 3 7DXS107 v F 9 -0 - 2 - 5 1 - 1 - 2 4 - 0 - 2 4 0 - 0 5 1 - 2 8 5 / 2 4 9 / 2 8 1 4 / 5 20 - 0 3 4 / 6 0 / 9 4 / 1 5 F 8 v D X 5 5 2 2 - 3 5 2 - 1 8 1 - 9 9 1 - 5 4 1 - 0 3D X S 1 0 7 v DXS15 - 0 0 - 7 - 0 6 - 4 - 5 4 - 2 - 2 3 - 1 - 0 9 0 - 4 7 0 / 3 0 / 5 0 / 8- 0 - 4 3 6 / 6 4 / 1 1 1 0 / 1 7 DXSI5 v DXS52 1 2 - 2 5 1 1 - 2 3 1 0 - 1 2 7 - 8 5 - 2 5DXS107 v DXS52 - 0 0 - 5 - 9 - 3 - 9 - 2 - 0 3 - 1 - 0 4 2 - 5 1 0 / 2 5 0 / 1 8 0 / 4 3- 0 - 4 3 4 / 4 4 / 9 8 / 1 3DXS51 v D X S 1 0 2 -0 0 0 - 3 4 1 - 3 7 1 - 2 1 0 - 8 70 - 3 9 0 / 2 2 / 1 1 2 / 1 3DXS51 v F 9 - ) 0 0 0 - 0 2 0 - 6 2 0 - 8 8 0 - 6 80 - 2 6 3 / 4 0 / 1 1 3 / 1 5DXS51 v DXSI5 - 0 0 - 6 - 4 8 - 3 - 9 9 - 1 - 7 4 - 0 - 6 8- 0 - 1 6 5 / 6 3 / 9 8 / 1 5DXS51 v DXS52 - - 0 0 - 5 - 6 - 3 - 6 1 - 1 - 6 5 - 0 - 8 2- 0 - 2 8 2 / 3 3 / 7 5 / 1 0D X S 1 0 2 v F 9 -0 - 0 - 1 2 0 - 4 8 0 - 7 7 0 - 3 40 - 2 7 2 / 3 1 / 1 2 3 / 1 5D X S 1 0 2 v D X S 1 5 - 0 0 ) - 3 - 1 1 - 1 - 3 1 0 - 0 4 ( 0 - 3 80 - 2 5 4 / 5 5 / 1 6 9 / 2 1D X S 1 0 2 v DXS52 - ( X ) - 6 - 6 8 - 3 - 9 2 - 1 - 5 6 - 0 - 6- 0 - 2 3 5 / 6 5 / 1 4 1 0 / 2 0F 9 v F 8 0 - 3 3 0 - 3 0 - 2 6 0 - 1 7 ( 0 - 0 60 0 / 3 1 / 5 1 / 8F 1 9 v DXS15 - 0 0 - 5 - 3 2 - 2 - 9 4 - 0 - 9 1 - 0 - 1 10 - 1 4 3 / 1 1 5 / 1 4 8 / 2 5F 1 9 v D X 5 5 2 - ( 1 0 - 1 - 7 9 - 0 - 3 7 0 - 6 2 0 - 6 90 - 3 9 2 / 6 6 / 2 4 8 / 3 0F E v D X 5 5 2 0 - 5 3 0 - 5 1 0 - 4 7 0 - 3 6 0 - 2 10 - 0 6 0 / 3 0 / 3DXSI5 v DXS52 7 - 4 1 6 - 7 6 6 - 0 7 4 - 6 3 3 - 0 51 - 4 0 / 1 3 0 / 1 3 0 / 2 6

L i n k a g e a n a l y s i s o f e a c h m a r k e r v e r s u s FRAXA i sp r e s e n t e d i n t a b l e 5 . P a i r w i s e l i n k a g e a n a l y s i s o fm a r k e r s i s p r e s e n t e d f o r f a m i l i e s w i t h o u t t h e f r a g i l eX s y n d r o m e i n t a b l e 6 , f o r f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e Xs y n d r o m e i n t a b l e 7 , a n d b o t h s e t s o f d a t a a r ec o m b i n e d i n t a b l e 8 . C o m p a r i s o n o f r e c o m b i n a t i o nr a t e s i n p a i r w i s e c r o s s e s r e v e a l e d n o c o n s i s t e n td i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e f r a g i l e X a n d n o r m a lf a m i l i e s .D i s c u s s i o nH i g h r e s o l u t i o n l i g h t m i c r o s c o p y a n d s c a n n i n ge l e c t r o n m i c r o s c o p y h a v e l o c a l i s e d t h e f r a g i l e s i t ea s s o c i a t e d w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e t oX q 2 7 - 3 . 2 9 3 ( 1 A l t h o u g h t h e p r e c i s e r e l a t i o n s h i p o f



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J M C o n n o r , L A P i r r i t , J R W Y a t e s , J A C r o s s l e y , S J I m r i e , a n d J M C o l g a nt h i s s i t e t o t h e c l i n i c a l s y n d r o m e i s u n k n o w n , t h e r e i sg e n e r a l agreement t h a t t h e l o c u s f o r FRAXA i se i t h e r l o c a l i s e d t o o r c l o s e l y l i n k e d t o t h i s s i t e . 8P h y s i c a l l o c a l i s a t i o n o f t h e DNA p r o b e s u s e d i n t h i ss t u d y , w i t h t h e e x c e p t i o n o f DXYSJ, h a s i n d i c a t e dt h a t a l l l i e i n X q 2 7 - * q t e r . 3 1 - 3 3 T h i s a re a r e p r e s e n t sa b o u t 5% o f t h e m e t a p h a s e X chromosome o r a b o u t1 8 0 0 0 k b . 3 3 I f r e c o m b i n a t i o n were p r o p o r t i o n a l t op h y s i c a l l e n g t h , t h e n l o c i i n Xq27 s h o u l d b e l e s s t h a n2 0 c M f r o m more d i s t a l l o c i . 3 4 H o w e v e r , r e c o m b i n a -t i o n i s g r e a t e r t h a n e x p e c t e d i n t h i s a re a a n d ag r o w i n g b o d y o f e v i d e n c e , as r e v i e w e d b y S z a b o e ta l , 2 0 t e n d s t o e x c l u d e m e a s u r a b l e l i n k a g e b e t w e e nt h e l o c u s f o r h a e m o p h i l i a B ( i n X q 2 7 ) a n d m e m b e r so f t h e G6PD c l u s t e r i n X q 2 8 . T h u s , f o r t h es u b t e l o m e r i c l o c i G6PD, h a e m o p h i l i a A , a d r e n o -l e u c o d y s t r o p h y , a n d p r o t a n a n d d e u t a n c o l o u rb l i n d n e s s , o n l y f i v e r e c o m b i n a n t s h a v e b e e no b s e r v e d i n 4 1 1 m e i o t i c e v e n t s , w h e r e a s f o r G6PDa n d h a e m o p h i l i a B 1 6 r e c o m b i n a n t s i n 3 7 m e i o s e sh a v e b e e n o b s e r v e d . 2 1 tA g a i n s t t h i s b a c k g r o u n d c l o s e l i n k a g e b e t w e e nb o t h F 9 a n d G6PD w i t h a n i n t e r v e n i n g l o c u s w o u l db e u n e x p e c t e d . Y e t S z a b o e t a l 2 " h a v e o n l y o b s e r v e dtw o r e c o m b i n a n t s i n 2 9 m e i o s e s b e t w e e n FRAXAa n d G6PD ( 2 = 5 - 5 7 a t 6 = 0 . 0 7 ) . S i m i l a r l y , O b e r l ee t a l 2 l s u p p o r t e d t h i s d i s t a n c e w i t h a m a x i m a l l o dscore o f 1 0 - 6 5 a t 10% r e c o m b i n a t i o n f o r FRAXAversus DXS52 ( 9 0 % c o n f i d e n c e l i m i t s 4 t o 1 8 - 5 % ) .F u r t h e r m o r e , t h i s l a t t e r group, on t h e b a s i s o f 1 6f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e , s u p p o r t ar e c o m b i n a t i o n d i s t a n c e o f 12% b e t w e e n FRAXAa n d F 9 ( 9 0 % c o n f i d e n c e l i m i t s 4 - 4 t o 2 2 - 5 % ) . 2 lT h e s e d a t a i n c l u d e t h e e x c e p t i o n a l f a m i l y o f C a m e r -i n o e t a l l ' i n w h i c h , i f t r a n s m i s s i o n b y t h e n o r m a lg r a n d f a t h e r i s a s s u m e d , t h e r e w e r e no r e c o m b i n a n t si n 1 5 m e i o t i c e v e n t s .The p r e s e n t s t u d y e x c l u d e s c l o s e l i n k a g e ( u p t o5% r e c o m b i n a t i o n ) f o r b o t h DXS52 a n d DXS15 a n ds u g g e s t s a l i k e l y m e i o t i c d i s t a n c e t o FRAXA o f 26%a n d 27%, r e s p e c t i v e l y . T a b l e 9 c o mp a res r e p o r t e ds t u d i e s on FRAXA versus F 9 . T h e c o m b i n e d d a t as u p p o r t a m e i o t i c d i s t a n c e b e t w e e n FRAXA a n d F P 9o f 26% ( Z = 8 . 6 7 a t 0 = 0 - 2 6 , c o n f i d e n c e i n t e r v a l s 0 - 1 4t o 0 . 2 8 ) . I n v i e w o f t he s u g g e s t i o n b y Brown e t a l ' 7t h a t t i g h t l i n k a g e was c o n f i n e d t o f a m i l i e s w i t h m a l et r a n s m i s s i o n , t h i s t a b l e a l s o i n d i c a t e s t h e n u m b e r s o ff a m i l i e s w i t h known o r s u s p e c t e d m a l e t r a n s m i s s i o n .E x c l u s i o n o f t h e s e f a m i l i e s as f a r as p o s s i b l e r e s u l t si n 2 = 4 - 9 7 a t 0 = 0 - 2 2 .I n s i t u h y b r i d i s a t i o n d a t a are a v a i l a b l e t o s u p p o r tt h e o r d e r p r o p o s e d b y t h e p r e s e n t s t u d y w i t h r e -s p e c t t o D X S 5 1 , F 9 , FRAXA, D X S 1 5 , a n dD X S 5 2 : ' 4 3 1 3 3 T h i s o r d e r i s a l s o s u p p o r t e d i n p a r tb y D r a y n a a n d W h i t e , 2 2 w h o s e s t u d i e s on l a r g en o r m a l f a m i l i e s f r o m U t a h f a v o u r t h e o r d e r

T A B L E 9 C o m p a r i s o n o f l i n k a g e d a t a i n f r a g i l e X f a m i l i e sf o r FRAXA v F 9 .R e c o m b i n a t i o n f r a c t i o n F a m i l i e s * R e f e r e n c e0 0 - 0 5 01 0 - 2 03 0 4- 0 0 - 0 - 7 - 0 - 2 7 - 0 - 0 1 - 0 - 0 1 - 0 - 0 5 5 - 1 5- 0 0 - 0 - 6 9 0 - 1 5 0 - 5 7 0 - 4 5 0 - 1 6 5 1 1 2-00 - 0 - 7 2 - 0 - 4 4 - 0 - 1 9 - 0 - 0 8 - 0 - 0 2 1 - 1 3- 0 0 - 4 - 6 - 2 - 4 - 0 - 2 8 0 - 0 4 0 - 1 4 5t - 1 4-0 0 54 6 - 1 5 5 - 5 6 4 - 0 2 - 0 5 1 6 > 1 t 2 1- 0 0 - 3 - 7 9 - 2 - 3 9 - 1 * 1 - 0 - 4 8 - 0 - 0 6 4 - 1 6-00 0 - 2 1 - 1 1 - 8 1 1 - 5 6 0 - 9 1 8 2 1 7- 0 0 0 - 2 4 1 - 5 2 2 - 0 4 1 - 6 7 0 - 8 8 11- P r e s e n t s t u d yT o t a l - 4 - 6 6 3 - 4 2 8 - 4 7 - 1 5 4 - 0 1* T h e f i r s t c o l u m n i s t o t a l f a m i l i e s a n d t h e s e c o n d i s f a m i l i e s w i t h k n o w n o rs u s p e c t e d m a l e t r a n s m i s s i o n .t E x c l u d i n g C a m e r i n o e t a l , " p e d i g r e e A .t I n c l u d i n g C a m e r i n o e t a l , " p e d i g r e e A .D X S 5 1 - F 9 - D X S 1 5 - F 8 , D X S 5 2 . T h i s w o u l d i n d i -c a t e t h a t , c u r r e n t l y , t h e p h y s i c a l l y c l o s e s t p r o b e s t oFRAXA a r e F 9 a n d D X S J 5 . D r a y n a a n d W h i t e 2 2f o u n d 1 7 r e c o m b i n a n t s i n 5 7 m e i o s e s i n f o r m a t i v e f o rF 9 a n d DXS52 a n d 1 3 r e c o m b i n a n t s i n 3 3 m e i o s e si n f o r m a t i v e f o r F 9 a n d D X S J 5 . T h e s e f i g u r e s a r es i m i l a r t o t h o s e f o u n d i n t h e p r e s e n t s t u d y , 1 4r e c o m b i n a n t s o f 5 2 m e i o s e s a n d 1 3 o f 4 2 r e s p e c t i v e l y( t a b l e 8 ) , a n d i n d i c a t e t h a t l i n k a g e m i g h t e x i s tb e t w e e n t h e s e l o c i a t t h e l i m i t o f m e a s u r e m e n t .D r a y n a a n d W h i t e 2 2 h a v e s o f a r o b s e r v e d o n l y o n er e c o m b i n a n t b e t w e e n F 9 a n d DXS51 i n 5 5 m e i o s e sa n d D r a y n a e t a l 3 5 f o u n d t w o r e c o m b i n a n t s i n 2 8m e i o s e s . L i n k a g e o f t h e s e t w o l o c i was a l s o s e e n i nt h e p r e s e n t s t u d y b u t s i x r e c o m b i n a n t s i n 4 0 m e i o s e sf a v o u r e d a g r e a t e r d i s t a n c e a p a r t ( 2 = 3 . 6 6 ,0 = 0 . 1 9 ) .T h e p r e s e n t s t u d y f o u n d a s i m i l a r h i g h f r e q u e n c yo f r e c o m b i n a t i o n i n d i s t a l Xq i n b o t h n o r m a lf a m i l i e s a n d i n f a m i l i e s w i t h t h e f r a g i l e X s y n d r o m e .T h i s w o u l d n o t s u p p o r t e i t h e r t h e h y p o t h e s i s t h a tr e c o m b i n a t i o n w a s s u p p r e s s e d i n t h i s a r e a i n f r a g i l eX f a m i l i e s 2 t o r t h a t i t w a s a b n o r m a l l y i n c r e a s e d i nt h e s e f a m i l i e s . 1 4 C l o s e l i n k a g e w a s a p p a r e n t f o r t h eF 8 / G 6 P D c l u s t e r w i t h n o r e c o m b i n a t i o n o b s e r v e d i nt h e p r e s e n t s t u d y b e t w e e n D X S J 5 a n d DXS52 i n 4 3m e i o t i c e v e n t s ( 2 = 1 2 - 2 5 , 6 = 0 , c o n f i d e n c e i n t e r v a l0 t o 0 - 0 5 ) . T h u s , t h e s e d a t a w o u l d f a v o u r as u b t e l o m e r i c c l u s t e r w i t h t i g h t l i n k a g e a n d t h e n ar e g i o n w i t h a p a r t i c u l a r l y h i g h r a t e o f r e c o m b i n a t i o nw h i c h d e c l i n e s t o w a r d s t h e c e n t r o m e r e . T h i s c o n c l u -s i o n i s s u p p o r t e d b y o t h e r i n v e s t i g a t o r s . 1 4 2 2 3 6 T h es i m i l a r i t y o f t h i s p a t t e r n t o a u t o s o m a l c h i a s m ad i s t r i b u t i o n s 3 7 s u g g e s t s t h a t t h i s may b e a g e n e r a lf e a t u r e o f m e i o t i c r e c o m b i n a t i o n .T h e l o c i f o r d e u t a n a n d p r o t a n c o l o u r b l i n d n e s s(CBD a n d CBP) a r e b e l i e v e d t o l i e o n e i t h e r s i d e o ft h e G6PD l o c u s o n t h e b a s i s o f a s i n g l e r e c o m b i n a n ti n a S a r d i n i a n f a m i l y , b u t t h e m o s t d i s t a l l o c u s i su n k n o w n . 3 6 3 8 The o b s e r v e d p h a s e known r e c o m -

2 0



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L i n k a g e a n a l y s i s u s i n g m u l t i p l e Xq DNA p o l y m o r p h i s m sb i n a t i o n b e t w e e n DXS52 a n d C B P i n t h e p r e s e n ts t u d y s u g g e s t s t h a t C B P l i e s d i s t a l t o D X S 5 2 . J a n c oe t a l 3 9 f o u n d n o r e c o m b i n a n t s b e t w e e n DXS52 a n dF 8 i n 1 1 8 m e i o t i c e v e n t s , a n d n o r e c o m b i n a n t s w e r eo b s e r v e d b e t w e e n F 8 a n d G6PD i n 5 8 m e i o s e s . 2 0T h u s , i t s e e m s l i k e l y t h a t C B P l i e s on t h e t e l o m e r i cs i d e o f G6PD ( a n d F 8 ) . The s i t u a t i o n may b e morec o m p l i c a t e d i f t h e r e i s a p a r a c e n t r i c i n v e r s i o n i n t h eG6PD r e g i o n i n S a r d i n i a n p o p u l a t i o n s a s p r o p o s e db y P u r e l l o e t a l . 3 8 T h e s e a u t h o r s s o u g h t t o e x p l a i nt h e o b s e r v e d l i n k a g e d i s e q u i l i b r i u m b e t w e e n G6PDa n d C B P , b u t n o t CBD, i n S a r d i n i a n s 4 t ' a n dp r o p o s e d t h a t s u c h a p a r a c e n t r i c i n v e r s i o n w o u l ds u p p r e s s c r o s s i n g o v e r i n t h i s a r e a o f t h e c h r o m o -some a n d e n h a n c e t h e known p o s i t i v e a d a p t i v e n e s so f G6PD d e f i c i e n c y . T h i s h y p o t h e s i s m i g h t a l s oe x p l a i n t h e a n o m a l o u s o r d e r o f l o c i s u g g e s t e d b yP u r r e l l o e t a t 4 1 o n t h e b a s i s o f o n e m u l t i p l yi n f o r m a t i v e S a r d i n i a n f a m i l y w h i c h f a v o u r e d t h eo r d e r centromere-HGPRT-G6PD-FRAXA.P o p u l a t i o n d i f f e r e n c e s m i g h t e x i s t w h i c h w o u l de x p l a i n t h e d i s c r e p a n c i e s i n l i n k a g e e s t i m a t e s f r o mS o u t h e r n F r a n c e a n d S a r d i n i a w i t h o t he r a r e a s . Thes u g g e s t i o n o f Brown e t a l t 7 t h a t FRAXA i s t i g h t l yl i n k e d t o F 9 o n l y i n f a m i l i e s w i t h n o r m a l t r a n s m i t -t i n g m a l e s m i g h t a l s o a c c o u n t f o r some o f t h ed i f f e r e n c e s , o r t h e r e m i g h t b e h e t e r o g e n e i t y o fm o l e c u l a r p a t h o l o g y w h i c h a l t e r s l i n k a g e e s t i m a t e s .H o w e v e r , w h i c h e v e r r e a s o n i s c o r r e c t , t h e c o n c l u -s i o n f r o m t h i s s t u d y i s t h a t i n t h e s e f a m i l i e s a t l e a s tt h e f r e q u e n c i e s o f r e c o m b i n a t i o n b e t w e e n t h e s t u -d i e d f l a n k i n g m a r k e r s a r e t o o h i g h t o b e o f c l i n i c a lv a l u e f o r c a r r i e r d e t e c t i o n o r p r e n a t a l d i a g n o s i s .We w i s h t o a c k n o w l e d g e t h e h e l p o f t h e l a t e Dr SW a l k e r i n o b t a i n i n g s a m p l e s f r o m f a m i l i e s 6 6 5 a n d3 6 5 3 . We a r e a l s o i n d e b t e d t o t h e f o l l o w i n g s c i e n -t i s t s f o r t h e g i f t s o f DNA p r o b e s u s e d i n t h i s s t u d y :P r o f e s s o r G G B r o w n l e e , Dr K D a v i e s , Dr M HH o f k e r , Dr R L a w n , Dr J - L M a n d e l , Dr D P a g e ,a n d P r o f e s s o r P P e a r s o n . We a r e a l s o g r a t e f u l t o t h eW e l l c o m e T r u s t , t h e S c o t t i s h H o s p i t a l EndowmentsR e s e a r c h T r u s t , a n d A c t i o n R e s e a r c h f o r f i n a n c i a ls u p p o r t .R e f e r e n c e s

F r o s t e r - I s k e n i u s U , F e l s c h G , S c h h i r r e n C , S c h w i n g e r E .S c r e e n i n g f o r f r a ( X ) ( q ) i n a p o p u l a t i o n o f m e n t a l l y r e t a r d e dm a l e s . Hu m G e n e t 1 9 8 3 ; 6 3 : 1 5 3 - 7 .2 F r y n s J P . T h e f r a g i l e X s y n d r o m e . A s t u dy o f 8 3 f a m i l i e s . C l i nG e n e t 1 9 8 4 ; 2 6 : 4 9 7 - 5 2 8 .3 De A r c e MA, K e a r n s A . T h e f r a g i l e X s y n d r o m e : t h e p a t i e n t sa n d t h e i r c h r o m o s o m e s . i Med G e n e t 1 9 8 4 ; 2 1 : 8 4 - 9 1 .4 T u r n e r G , J a c o b s P A . M a r k e r ( X ) - l i n k e d m e n t a l r e t a r d a t i o n .Ad v Hu m G e n e t 1 9 8 3 ; 1 3 : 8 3 - 1 1 2 .O p i t z J M , S u t h e r l a n d GR. C o n f e r e n c e r e p o r t . I n t e r n a t i o n a lw o r k s h o p o n t h e f r a g i l e X a n d X - l i n ke d m e n t a l r e t a r d a t i o n . AmJ Med G e n e t 1 9 8 4 ; 1 7 : 5 - 9 4 .

S h e r m a n S L , M o r t o n NE, J a c o b s P A , T u r n e r G . The m a r k e r( X ) s y n d r o m e : a c y t o g e n e t i c a n d g e n e t i c a n a l y s i s . An n Hu mG e n e t 1 9 8 4 ; 4 8 : 2 1 - 3 7 .7 T u r n e r G , B r o o k w e l l R , D a n i e l A , S e l i k o w i t z M , Z i l l i b o w i t zM . H e t e r o z y g o u s e x p r e s s i o n o f X - l i n k e d m e n t a l r e t a r d a t i o n a n dX - c h r o m o s o m e m a r k e r f r a ( X ) ( q 2 7 ) . N E n g l J Med1 9 8 0 ; 3 0 3 : 6 6 2 - 4 .S u t h e r l a n d GR, H e c h t F . F r a g i l e s i t e s o n human c h r o m o s o m e s .O x f o r d : O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s , 1 9 8 5 .9 P e m b r e y ME, W i n t e r RM, D a v i e s K E . A p r e m u t a t i o n t h a tg e n e r a t e s a d e f e c t a t c r o s s i n g o v e r e x p l a i n s t h e i n he r i t a n ce o ff r a g i l e X m e n t a l r e t a r d a t i o n . Am J Med G e n e t 1 9 8 5 ; 2 1 : 7 0 9 - 1 7 .S h e r m a n S L , J a c o b s P A , M o r t o n N E , e t a l . F u r t h e r s e g r e g a t i o na n a l y s i s o f t h e f r a g i l e X s y n d r o m e w i t h s p e c i a l r e f e r e n c e t ot r a n s m i t t i n g m a l e s . Hu m G e n e t 1 9 8 5 ; 6 9 : 2 8 9 - 9 9 .C a m e r i n o G , M a t t e i MG , M a t t e i J F , J a y e M , M a n d e l J L . C l o s el i n k a g e o f f r a g i l e X - m e n t a l r e t a r d a t i o n s y n d r o m e t o h a e m o p h i -l i a B a n d t r a n s m i s s i o n t h r o u g h a n o r m a l m a l e . N a t u r e1 9 8 3 ; 3 0 6 : 7 0 1 - 4 .1 2 Choo K H , G e o r g e D , F i l b y G , e t a l . L i n k a g e a n a l y s i s o f X -l i n k e d m e n t a l r e t a r d a t i o n w i t h a n d w i t h o u t f r a g i l e - X u s i n gf a c t o r I X g e n e p r o b e . L a n c e t 1 9 8 4 ; i i : 3 4 9 - 5 0 .3 W a r r e n S T , G l o v e r TW, D a v i d s o n R L , J a g a d e e s w a r a n P .L i n k a g e a n d r e c o m b i n a t i o n b e t w e e n f r a g i l e X - l i n k e d m e n t a lr e t a r d a t i o n a n d t h e f a c t o r I X g e n e . H u m G e n e t 1 9 8 5 ; 6 9 : 4 4 - 6 .1 4 D a v i e s K E , M a t t e i MG , M a t t e i J F , e t a l . L i n k a g e s t u d i e s o f X -l i n k e d m e n t a l r e t a r d a t i o n : h i g h f r e q u e n c y o f r e c o m b i n a t i o n i nt h e t e l o m e r i c r e g i o n o f t h e human X c h r o m o s o m e . Hu m G e n e t1 9 8 5 ; 7 0 : 2 4 9 - 5 5 .5 Z o l l B , Arnemann J , K r a w c z a k M, e t a l . E v i d e n c e a g a i n s t c l o s el i n k a g e o f t h e l o c i f o r f r a X q o f M a r t i n - B e l l s y n d r o m e a n d f o rf a c t o r I X . Hum G e n e t 1 9 8 5 ; 7 1 : 1 2 2 - 6 .1 6 F o r s t e r - G i b s o n C , M u l l i g a n LM, P a r t i n g t o n MW, S i m p s o n NE,H o l d e n J J A , W h i t e B N . T h e g e n e t i c d i s t a n c e b e t w e e n t h ec o a g u l a t i o n f a c t o r I X g e n e a n d t h e l o c u s f o r t h e f r a g i l e Xs y n d r o m e : c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s . J N e u r o g e n e t 1 9 8 5 ; 2 : 2 3 1 - 7 .7 B r o w n W T , G r o s s A C , Chan C B , J e n k i n s E C . G e n e t i c l i n k a g eh e t e r o g e n e i t y i n t h e f r a g i l e X s y n d r o m e . Hu m G e n e t1 9 8 5 ; 7 1 : 1 1 - 8 .1 8 G o o d f e l l o w P N , D a v i e s K E , R o p e r s HH. R e p o r t o f t h ec o m m i t t e e o n t h e g e n e t i c c o n s t i t u t i o n o f t h e X a n d Y c h r o m o -s o m e s . Hu ma n G e n e M a p p i n g 8 . C y t o g e n e t C e l l G e n e t1 9 8 5 ; 4 0 : 2 9 6 - 3 5 2 .' 9 F i l i p p i G , R i n a l d i A , A r c h d i a c o n o N , R o c c h i M, B a l a z s 1 ,S i n i s c a l c o M. L i n k a g e b e t w e e n G6PD a n d f r a g i l e X s y n d r o m e .Am J Med G e n e t 1 9 8 3 ; 1 5 : 1 1 3 - 9 .2 ( 1 S z a b o P , P u r r e l l o M , R o c c i M, e t a l . C y t o l o g i c a l m a p p i n g o f t h ehuman g l u c o s e - 6 - p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e g e n e d i s t a l t o t h ef r a g i l e - X s i t e s u g g e s t s a h i g h r a t e o f m e i o t i c r e c o m b i n a t i o na c r o s s t h i s s i t e . P r o c N a t l A c a d S c i USA 1 9 8 4 ; 8 1 : 7 8 5 5 - 9 .2 1 O b e r l e I , A r v e i l e r B , M a t t e i MG , M a t t e i J F , Bo ue J , M a n d e lJ L . L i n k a g e a n a l y s i s o f t h e f r a g i l e X - m e n t a l r e t a r d a t i o n s y n -d r o m e w i t h f l a n k i n g p o l y m o r p h i c DNA m a r k e r s . Hu ma n GeneM a p p i n g 8 . C y t o g e n e t C e l l G e n e t 1 9 8 5 ; 4 0 : 7 1 5 .2 2 D r a y n a D , W h i t e R . T h e g e ne t i c l i n k a ge m ap o f t h e human Xc h r o m o s o m e . S c i e n c e 1 9 8 5 ; 2 3 0 : 7 5 3 - 8 .2 3 C o n n o r J M , P e t t i g r e w A F , Lowe G D O, Hann I M , F o r b e s CD,A f f a r a N . A p p l i c a t i o n o f a n i n t r a g e n i c g e n o m i c p r o b e t o g e n e t i cc o u n s e l l i n g f o r h a e m o p h i l i a B i n t h e w e s t o f S c o t la n d. J MedG e n e t 1 9 8 5 ; 2 2 : 4 4 1 - 6 .2 4 C o n n o r J M , P e t t i g r e w A F , S h i a c h C , Hann I M , Lowe G D O ,F o r b e s C D . A p p l i c a t i o n o f t h r e e i n t r a g e n i c DNA p o l y m o r -p h i s m s f o r c a r r i e r d e t e c t i o n i n h a e m o p h i l i a B . J Med G e n e t1 9 8 6 : 2 3 : 3 0 0 - 9 .2 5 C o n n o r J M , G a t h e r e r D , G r a y F C , P i r r i t L . A f f a r a NA.A s s i g n m e n t o f t h e g e n e f o r d y s k e r a t o s i s c o n g e n i t a t o X q 2 8 .H u m G e n e t 1 9 8 6 ; 7 2 : 3 4 8 - 5 1 .2 6 W i l l a r d H F , S k o l n i c k MH , P e a r s o n P L , M a n d e l J L . H u m a ng e n e m a p p i n g b y r e c o m b i n a n t DNA t e c h n i q u e s . Hu ma n GeneM a p p i n g 8 . C y t o g e n e t C e l l G e n e t 1 9 8 5 ; 4 0 : 4 2 5 - 3 4 .

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J M C o n n o r , L A P i r r i t , J R W Y a t e s , J A C r o s s l e y , S J I m r i e , a n d J M C o l g a n2 7 O t t J . E s t i m a t i o n o f t h e r e c o m b i n a t i o n f r a c t i o n i n humanp e d i g r e e s . E f f i c i e n t c o m p u t a t i o n o f t h e l i k e l i h o o d f o r humanl i n k a g e s t u d i e s . Am J Hu m Genet 1 9 7 4 ; 2 6 : 5 8 8 - 9 7 .2 8 C o n n e a l l y PM, E d w a r d s J H , K i d d KK, e t a l . R e p o r t o f t h ec o m m i t t e e on m e t h o d s o f l i n k a g e a n a l y s i s a n d r e p o r t i n g .

Human G e n e M a p p i n g 8 . C y t o g e n e t i c C e l l Genet 1 9 8 5 ; 4 0 : 3 5 6 - 9 .2 9 H a r r i s o n C J , J a c k EM, A l l e n TD, H a r r i s R . The f r a g i l e X : as c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p e s t u d y . J Med G e n e t 1 9 8 3 ; 2 0 :2 8 0 - 5 .3 " K r a w c z u n MS, J e n k i n s E C , B r o w n WT. A n al y s i s o f t h e f r a g i l e -X c h r o m o s o m e : l o c a l i s a t i o n a n d d e t e c t i o n o f t h e f r a g i l e s i t e i nh i g h r e s o l u t i o n p r e p a r a t i o n s . Hu m Genet 1 9 8 5 ; 6 9 : 2 0 9 - 1 1 .3 ' M a t t e i MG , B a e t e m a n MA , H e i l i g R , e t a l . L o c a l i s a t i o n b y i ns i t u h y b r i d i s a t i o n o f t h e c o a g u l a t i o n f a c t o r I X gene a n d o f twop o l y m o r p h i c DNA p r o b e s w i t h r e s p e c t t o t h e f r a g i l e X s i t e .Hu m G e n e t 1 9 8 5 ; 6 9 : 3 2 7 - 3 1 .3 2 H a r t l e y D A, D a v i e s KE, D r a y n a D , W h i t e R L , W i l l i a m s o n R .A c y t o l o g i c a l map o f t h e human X c h r o m o s o m e - e v i d e n c e f o rn o n - r a n d o m r e c o m b i n a t i o n . N u c l e i c A c i d s R e s 1 9 8 4 ; 1 2 :5 2 7 7 - 8 5 .3 3 P u r r e l l o M, A l h a d e f f B , E s p o s i t o D , e t a l . T h e human genes f o rh a e m o p h i l i a A a n d h a e m o p h i l i a B f l a n k t h e X c h r o m o s o m ef r a g i l e s i t e a t Xq27 3 . EMBO J 1 9 8 5 ; 4 : 7 2 5 - 9 .` 4 B o t s t e i n D , W h i t e R , S k o l n i c k M, D a v i e s RW. C o n s t r u c t i o n o fa g e n e t i c l i n k a g e map i n man u s i n g r e s t r i c t i o n f r a g m e n t l e n g t hp o l y m o r p h i s m s . Am J Hum G e n e t 1 9 8 0 ; 3 2 : 3 1 4 - 3 1 .3 5 D r a y n a D, D a v i e s K , H a r t l e y D , e t a l . G e n e t i c m a p p i n g o f t he

h u m a n X c h r o m o s o m e b y u s i n g r e s t r i c t i o n f r a g m e n t l e n g t hp o l y m o r p h i s m s . P r o c N a t l A c a d S c i USA 1 9 8 4 ; 8 1 : 2 8 3 6 - 9 .3 ' K e a t s B . G e n e t i c m a p p i n g : X c h r o m o s o m e . Hu m G e n e t1 9 8 3 ; 6 4 : 2 8 - 3 2 .3 7 L a u r i e DA, P a l m e r RW, H u l t d n MA . C h i a s m a d e r i v e d g e n c t i cl e n g t h s a n d r e c o m b i n a t i o n f r a c t i o n : c h r o m o s o m e s 2 a n d 9 . An nHu m Genet 1 9 8 2 ; 4 6 : 2 3 3 - 4 4 .3 8 P u r r e l l o M , N u s s b a u m R , R i n a l d i A , e t a l . O l d a n d new g e n e t i c sh e l p o r d e r i n g l o c i a t t h e t e l o m e r e o f t h e human X - c h r o m o s o m el o n g a r m . Hu m G e n e t 1 9 8 4 ; 6 5 : 2 9 5 - 9 .3 9 J a n c o R L , P h i l l i p s J A , O r l a n d o P , D a v i e s K E , O l d J ,A n t o n a r a k i s S E . C a r r i e r t e s t i n g s t r a t e g y i n h a e m o p h i l i a A .L a n c e t 1 9 8 6 ; i : 1 4 8 - 9 .4 " F i l i p p i G , R i n a l d i A , P a l m a r i n o R , S e r a v e l l i E , S i n i s c a l c o M .L i n k a g e d i s e q u i l i b r i u m f o r two X - l i n k e d gcnes i n S a r d i n i a a n di t s b e a r i n g o n t h e s t a t i s t i c a l m a p p i n g o f t h e h u m a n X c h r o m o -some. G e n e t i c s 1 9 7 7 ; 8 6 : 1 9 9 - 2 2 2 .4 1 P u r r e l l o M , B a l a z s I, F i l i p p i G , e t a l . D a t a o n t h e l i n k a g er e l a t i o n s h i p b e t w e e n G6PD d e f i c i e n c y , two f o r m s o f X - l i n k e dm e n t a l r e t a r d a t i o n a n d t h e X q 2 6 Baml p o l y m o r p h i s m . HumanG e n e M a p p i n g 7 . C y t o g e n e t C e l l G e n e t 1 9 8 4 ; 3 7 : 5 6 7 .

C o r r e s p o n d e n c e a n d r e q u e s t s f o r r e p r i n t s t o Dr J MC o n n o r , U n i v e r s i t y D e p a r t m e n t o f M e d i c a l G e n e -t i c s , D u n c a n G u t h r i e I n s t i t u t e o f M e d i c a l G e n e t i c s ,Y o r k h i l l , G l a s g o w G3 8 S J .

D e t a i l s o f t h e r e s u l t s o f DNA a n a l y s e s o n t h e s e f a m i l i e s are a v a i l a b l e f r o m t h e a u t h o r s o n r e q u e s t .

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doi: 10.1136/jmg.24.1.141987 24: 14-22J Med Genet

J M Connor, L A Pirrit, J R Yates, et al.conditions.families with X linkedfragile X syndrome, and otherfamilies, families with thepolymorphisms in normal

multiple Xq DNALinkage analysis using

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J Med Genet 1987 Connor 14 22